Конвульсофин

Противопоказания Valproic acid.

 Вальпроевую кислоту не следует назначать пациентам с заболеваниями печени или значительной печеночной дисфункцией ( см «Меры предосторожности»).
 Применение вальпроевой кислоты противопоказано:
 - пациентам с диагностированными митохондриальными нарушениями. Вызванными мутациями в митохондриальной ДНК-полимеразе (POLG. Например. Синдром Альперса-Хуттенлохера). И детям в возрасте младше 2 лет с подозрением на наличие нарушений. Обусловленных мутацией гена γ-полимеразы ( см «Меры предосторожности»);
 - пациентам с диагностированной гиперчувствительностью к вальпроевой кислоте ( см «Меры предосторожности»);
 - пациентам с диагностированными нарушениями цикла мочевины ( см «Меры предосторожности»).
 В целях профилактики приступов мигренозных головных болей применение вальпроевой кислоты противопоказано беременным женщинам и женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом. Не использующим надежные методы контрацепции ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Использование препарата Valproic acid при кормлении грудью.

 Беременность.
 Обзор рисков.
 Применение вальпроата противопоказано беременным женщинам и женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующим надежные методы контрацепции, для профилактики приступов мигренозных головных болей ( см «Противопоказания»).
 При эпилепсии или биполярном расстройстве вальпроат не следует применять для лечения беременных или планирующих беременность женщин, за исключением случаев, когда применение других ЛС оказалось неэффективным для обеспечения адекватного контроля симптомов или является неприемлемым по другим причинам ( см «Меры предосторожности»). Женщинам с эпилепсией, забеременевшим во время приема вальпроата, не следует резко прекращать прием вальпроата, так как это может спровоцировать эпилептический статус с последующей гипоксией матери и плода и угрозой для жизни.
 Применение вальпроата у женщин во время беременности по любым показаниям повышает риск врожденных пороков развития, особенно дефектов нервной трубки, включая расщепление позвоночника, а также пороков развития, затрагивающих другие системы организма (например, черепно-лицевые деформации, включая расщелины губы и неба, гипоспадия, пороки развития ССС и конечностей). Данный риск является дозозависимым, однако пороговая доза, ниже которой риск отсутствует, не установлена. Внутриутробное воздействие вальпроата также может привести к нарушению слуха или его потере. Политерапия вальпроатом с другими противоэпилептическими ЛС ассоциируется с повышенной частотой врожденных пороков развития по сравнению с монотерапией противоэпилептическими ЛС. Риск развития серьезных структурных аномалий наиболее высок в I триместре беременности; однако при применении вальпроатов на протяжении всей беременности могут возникать и другие серьезные последствия для развития. Было доказано, что частота врожденных пороков развития среди детей, родившихся у матерей с эпилепсией, принимавших вальпроат во время беременности, примерно в 4 раза выше по сравнению с таковой среди детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших монотерапию другими противосудорожными ЛС ( см Данные, полученные у человека и «Меры предосторожности»).
 Эпидемиологические исследования показали, что дети, подвергавшиеся воздействию вальпроата внутриутробно, имеют более низкие показатели умственного развития (IQ) и более высокий риск нарушения нервно-психического развития по сравнению с детьми, либо подвергавшимися внутриутробному воздействию другого противоэпилептического ЛС, либо не подвергавшимися такому воздействию ( см Данные, полученные у человека и «Меры предосторожности»).
 На основании данных обсервационного исследовании можно предположить, что воздействие ЛС, содержащих вальпроат, во время беременности повышает риск развития расстройств аутистического спектра ( см Данные, полученные у человека).
 В исследованиях на животных применение вальпроата во время беременности в клинически значимых дозах приводило к структурным порокам развития плода, аналогичным таковым у человека, и нейроповеденческим нарушениям у потомства ( см Данные, полученные на животных).
 Сообщалось о случаях развития гипогликемии у новорожденных и печеночной недостаточности с летальным исходом среди детей первого года жизни, родившихся у матерей, принимавших вальпроат во время беременности.
 У беременных женщин, принимающих вальпроат, может развиться печеночная недостаточность или нарушения свертываемости крови, включая тромбоцитопению, гипофибриногенемию и/или снижение других факторов свертывания крови, что может привести к геморрагическим осложнениям у новорожденного, включая смерть ( см «Меры предосторожности).
 Беременным женщинам, принимающим вальпроаты, следует проводить регулярную специальную пренатальную диагностику для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода.
 Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что прием фолиевой кислоты до зачатия и в течение I триместра беременности снижает риск врожденных пороков развития нервной трубки в общей популяции. Неизвестно, снижается ли риск врожденных пороков развития нервной трубки или показатель IQ у детей, родившихся у женщин, принимавших во время беременности вальпроат, на фоне приема фолиевой кислоты. Пациенткам, принимающим вальпроаты, следует рекомендовать повседневный прием фолиевой кислоты как до зачатия, так и во время беременности ( см «Меры предосторожности»).
 Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
 Рассмотрение клинической значимости.
 Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. Для предотвращения сильных припадков женщинам с эпилепсией не следует резко прекращать прием вальпроата, так как это может спровоцировать эпилептический статус с последующей гипоксией матери и плода и угрозой для жизни. Даже слабые припадки могут представлять определенную опасность для развивающегося эмбриона или плода ( см «Меры предосторожности»). Однако в отдельных случаях можно рассмотреть возможность отмены приема вальпроевой кислоты до и во время беременности, если тяжесть и частота эпилептических припадков не представляют серьезной угрозы для пациентки.
 Побочные эффекты у матери. У беременных женщин, принимающих вальпроат, могут развиться нарушения свертываемости крови, включая тромбоцитопению, гипофибриногенемию и/или снижение других факторов свертывания крови, что может привести к геморрагическим осложнениям у новорожденного, включая смерть ( см «Меры предосторожности). При применении вальпроата во время беременности следует тщательно контролировать показатели свертывания крови у матери. Если данные показатели имеют отклонения от нормы у матери, то их также следует контролировать у новорожденного.
 У пациенток, принимающих вальпроат, может развиться печеночная недостаточность ( см «Меры предосторожности»). Также сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности с летальным исходом среди детей первого года жизни, подвергшихся воздействию вальпроата внутриутробно.
 Сообщалось о случаях развития гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время беременности.
 Данные, полученные у человека.
 Пороки развития нервной трубки и другие структурные аномалии. Существует обширная база данных, свидетельствующих о том, что воздействие вальпроата внутриутробно повышает риск пороков развития нервной трубки и других структурных аномалий. Согласно опубликованным данным Национальной сети профилактики врожденных пороков развития (National вirth Defects Prevention Network, NBDPN) Центра по контролю (и профилактике) заболеваний США (Center for Disease сontrol (and Prevention), сDC), риск развития расщепления позвоночника в общей популяции составляет 0,06-0,07% (6-7 случаев на 10000 родов) по сравнению с данным риском вследствие внутриутробного воздействия вальпроата, который, по оценкам, составляет примерно в 1-2% (100-200 случаев на 10000 родов).
 Согласно данным Регистра беременных Североамериканского реестра противоэпилептических препаратов (North American Antiepileptic Drug, NAAED), частота серьезных врожденных пороков развития составляет 9-11% у потомства женщин, получавших во время беременности монотерапию вальпроатом в средней дозе 1000 мг/сут. Эти данные свидетельствуют о 5-кратном увеличении риска возникновения каких-либо серьезных врожденных пороков развития после внутриутробного воздействия вальпроата по сравнению таковым после внутриутробного воздействия других противоэпилептических ЛС, принимаемых в качестве монотерапии. Серьезные врожденные пороки развития включают в себя дефект нервной трубки, пороки развития ССС, черепно-лицевые деформации (например, расщелина губы и/или неба, краниосиностоз), гипоспадию, пороки развития конечностей (например, косолапость, полидактилия) и другие пороки развития различной степени тяжести, затрагивающие другие системы организма ( см «Меры предосторожности»).
 Данные, полученные у человека.
 Влияние на показатель умственного развития (IQ) и нарушения нервно-психического развития. Опубликованные данные эпидемиологических исследований показали, что дети, подвергавшиеся воздействию вальпроата внутриутробно, имеют более низкие показатели умственного развития (IQ), по сравнению с детьми, либо подвергавшимися внутриутробному воздействию другого противоэпилептического ЛС, либо не подвергавшимися такому воздействию. Результаты крупнейшего из проведенных исследований¹ - проспективного когортного исследования, проведенного на территории США и Великобритании, показали, что дети, подвергавшиеся пренатальному воздействию вальпроата (n=62), имели более низкие показатели IQ в возрасте 6 лет (97 [95% ДИ: 94-101]) по сравнению с таковыми у детей, подвергавшихся пренатальному воздействию других оцениваемых противоэпилептических ЛС для монотерапии: ламотриджина (108 [95% ДИ: 105-110]), карбамазепина (105 [95% ДИ: 102-108]) и фенитоина (108 [95% ДИ: 104-112]). Неизвестно, на каком сроке беременности возникают когнитивные эффекты у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата. Поскольку женщины в этом исследовании получали противоэпилептические ЛС на протяжении всего срока беременности, невозможно определить, связан ли риск снижения показателя IQ с каким-либо конкретным периодом беременности ( см «Меры предосторожности»).
 ¹ MeadorK.J., вaker G.A., вrowning N., et al. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. Lancet Neurology 2013; 12 (3): 244-252 [Мидор Дж., Бейкер Г.А., Браунинг Н. Воздействие противоэпилептических препаратов на плод и когнитивные последствия в возрасте 6 лет (исследование NEAD): проспективное наблюдательное исследование. Ланцет Неврологии 2013; 12 (3): 244-252].
 Несмотря на то что все проведенные исследования имеют методологические ограничения, совокупность доказательств подтверждает причинно-следственную связь между внутриутробным воздействием вальпроатов и последующими негативными последствиями для нервно-психического развития, включая увеличение числа расстройств аутистического спектра и синдрома дефицита внимания и гиперактивности (Attention Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD). На основании данных наблюдательного исследования, можно предположить, что воздействие ЛС, содержащих вальпроат, во время беременности повышает риск развития расстройств аутистического спектра. В этом исследовании риск развития расстройств аутистического спектра у детей, родившихся у матерей, которые принимали ЛС, содержащие вальпроат, во время беременности, был в 2,9 раза выше (95% ДИ: 1,7-4,9) по сравнению с таковым у детей, родившихся у матерей, не принимавших ЛС, содержащих вальпроат, во время беременности. Абсолютный риск развития расстройств аутистического спектра составлял 4,4% (95% ДИ: 2,6%-7,5%) у детей, подвергавшихся воздействию вальпроатов, и 1,5% (95% ДИ: 1,5%-1,6%) у детей, не подвергавшихся такому воздействию. Согласно данным еще одного наблюдательного исследования у детей, которые подвергались воздействию вальпроата внутриутробно, был повышен риск развития синдрома дефицита внимания и гиперактивности (скорректированное отношение рисков 1,48; 95% ДИ: 1,09-2,00) по сравнению с таковым у детей, не подвергавшихся воздействию. Поскольку эти исследования носили наблюдательный характер, выводы относительно причинно-следственной связи между внутриутробным воздействием вальпроата и повышенным риском развития расстройств аутистического спектра и синдрома дефицита внимания и гиперактивности нельзя считать окончательными.
 Прочие. Имеются опубликованные данные о случаях развития печеночной недостаточности с летальным исходом у потомства женщин, принимавших вальпроат во время беременности.
 Данные, полученные на животных.
 В исследованиях неблагоприятного воздействия на внутриутробное развитие, проведенных на мышах, крысах, кроликах и обезьянах, после введения вальпроата беременным самкам в период органогенеза в клинически значимых дозах (рассчитанных на основе площади поверхности тела (мг/м²) наблюдалось увеличение частоты возникновения структурных аномалий плода, внутриутробная задержка развития плода и гибель эмбриона/плода. Вальпроат вызывал пороки развития многих систем органов, включая деформации скелета, пороки развития сердечно-сосудистой и мочеполовой системы. У мышей, помимо других пороков развития, наблюдалось развитие дефектов нервной трубки плода после введения вальпроата в критические периоды органогенеза, причем тератогенный ответ коррелировал с с_max вещества в организме самки. Поведенческие нарушения (включая когнитивные, локомоторные нарушения и дефицит социального взаимодействия) и гистопатологические изменения головного мозга также наблюдались у потомства мышей и крыс, подвергавшегося пренатальному воздействию клинически значимых доз вальпроата.
 Период лактации.
 Обзор рисков.
 Вальпроат выделяется в грудное молоко у женщин. В опубликованных литературных данных описано присутствие вальпроата в грудном молоке у женщин (диапазон: от 0,4 до 3,9 мкг/мл), что соответствует 1-10% от концентрации в сыворотке крови матери. Концентрация вальпроата в сыворотке крови младенцев, находящихся на грудном вскармливании, в возрасте от 3 дней до 12 нед после рождения, варьировала от 0,7 до 4 мкг/мл, что составляло от 1 до 6% от концентрации вальпроата в сыворотке крови матери. Согласно опубликованным результатам исследования, проведенного среди детей в возрасте до 6 лет, не сообщалось о неблагоприятном влиянии на развитие или когнитивные функции после воздействия вальпроата через грудное молоко ( см Данные, полученные у человека).
 Данные о влиянии вальпроевой кислоты на выработку молока или выведение отсутствуют.
 Рассмотрение клинической значимости.
 Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в вальпроевой кислоте и любыми потенциальными побочными эффектами воздействия вальпроевой кислоты или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
 Следует наблюдать детей, находящихся на грудном вскармливании, на предмет признаков поражения печени, включая желтуху и необычные кровоподтеки или кровотечения. Имеются сообщения о случаях развития печеночной недостаточности и нарушениях свертываемости крови у потомства женщин, принимавших вальпроат во время беременности.
 Данные, полученные у человека.
 Согласно опубликованным результатам исследования, забор образцов грудного молока и материнской крови был произведен у 11 пациенток с эпилепсией, принимавших вальпроат в дозах от 300 до 2400 мг/сут, в дни с 3-го по 6-й постнатального периода. У 4 пациенток, получавших монотерапию вальпроатом, средняя концентрация вальпроата в грудном молоке составляла 1,8 мкг/мл (диапазон: от 1,1 до 2,2 мкг/мл), что соответствовало 4,8% от концентрации в плазме крови матери (диапазон: от 2,7% до 7,4%). У всех пациенток (7 из которых одновременно принимали другие противоэпилептические ЛС) были получены сходные результаты для концентрации вальпроевой кислоты в грудном молоке (1,8 мкг/мл, диапазон: от 0,4 до 3,9 мкг/мл) и плазме крови матери (5,1%, диапазон: от 1,3% до 9,6%).
 Согласно опубликованным результатам исследования у 6 пар «кормящая мать-ребенок» измеряли концентрацию вальпроата в сыворотке крови во время лечения матери от биполярного расстройства (в дозах 750 или 1000 мг/сут). Ни одна из матерей не принимала вальпроат во время беременности, а возраст детей на момент исследования составлял от 4 до 19 нед. Показатель концентрации в сыворотке крови младенцев варьировал от 0,7 до 1,5 мкг/мл. При показателях концентрации вальпроата в сыворотке крови матери, близких к терапевтическим или находящихся в пределах терапевтического диапазона, воздействие на младенцев составляло от 0,9 до 2,3% от материнского уровня. Аналогичным образом, в двух опубликованных отчетах о случаях применения вальпроевой кислоты у матерей в дозах 500 или 750 мг/сут во время грудного вскармливания младенцев в возрасте 3 и 1 мес, воздействие на младенцев составляло 1,5% и 6% от материнского уровня соответственно.
 В проспективном наблюдательном многоцентровом исследовании оценивали долгосрочные последствия применения противоэпилептических ЛС на нервно-психическое развитие у детей. В исследование были включены беременные женщины, получавшие монотерапию эпилепсии, а оценку состояния детей проводили в возрасте 3 и 6 лет. Матери продолжали терапию противоэпилептическими ЛС в период грудного вскармливания. Скорректированный показатель IQ, измеренный через 3 года у детей, находившихся и не находившихся на грудном вскармливании, составлял 93 (n=11) и 90 (n=24) соответственно. В 6 лет показатели для детей, находившихся и не находившихся на грудном вскармливании, составляли 106 (n=11) и 94 (n=25) соответственно (p=0,04).
 Что касается других когнитивных функций, оцениваемых в 6 лет, каких-либо негативных когнитивных эффектов от продолжающегося воздействия противоэпилептических ЛС (включая вальпроат) через грудное молоко не наблюдалось.
 Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом.
 Контрацепция. Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции во время приема вальпроата ( см «Меры предосторожности», «Взаимодействие»). Это особенно важно, когда рассматривается возможность применения вальпроата для лечения состояний, обычно не связанных с невозместимым ущербом для здоровья или смертью, например для профилактики приступов мигренозных головных болей ( см «Противопоказания).
 Бесплодие. Имеются сообщения о мужском бесплодии, по времени совпадающим с терапией вальпроатом ( см «Побочные действия»).
 В исследованиях на животных пероральное применение вальпроата в клинически значимых дозах приводило к неблагоприятным последствиям для репродуктивной функции у самцов ( см «Фармакология», Доклиническая токсикология).