|
|
Другие названия и синонимы
Volibris.Действующие вещества
Фармакологическая группа
Описание лекарственной формы
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Дозировка 5 мг: квадратные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-розового цвета; на одной стороне выгравировано «GS», на другой стороне - «К2С».
Дозировка 10 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-розового цвета; на одной стороне выгравировано «GS», на другой стороне - «КЕЗ».
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг и 10 мг.
По 10 таблеток в блистере из комбинированной пленки ПВХ/ПВДХ/А1 фольги. По 3 блистера с инструкцией по применению в картонной пачке.
Дозировка 5 мг: квадратные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-розового цвета; на одной стороне выгравировано «GS», на другой стороне - «К2С».
Дозировка 10 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-розового цвета; на одной стороне выгравировано «GS», на другой стороне - «КЕЗ».
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг и 10 мг.
По 10 таблеток в блистере из комбинированной пленки ПВХ/ПВДХ/А1 фольги. По 3 блистера с инструкцией по применению в картонной пачке.
Состав
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
1) Приведено примерное количество пленочной оболочки, производственная формула включает 50 % допустимого избытка.
Состав пленочной оболочки:
| Наименование компонентов | Количество, мг | |
| Дозировка 5 мг | Дозировка 10 мг | |
| Действующее вещество | ||
| Амбризентан | 5,0 | 10,0 |
| Вспомогательные вещества | ||
| Лактозы моногидрат | 95,0 | 90,0 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 35,0 | 35,0 |
| Кроскармеллоза натрия | 4,0 | 4,0 |
| Магния стеарат | 1,0 | 1,0 |
| Пленочная оболочка 1) | ||
| Опадрай II розовый | 7,0 | - |
| Опадрай II красный | - | 7,0 |
1) Приведено примерное количество пленочной оболочки, производственная формула включает 50 % допустимого избытка.
Состав пленочной оболочки:
| Цвет | Код Опадрай | Наименование компонентов | Количество, мг |
| Розовый | Опадрай II | Спирт поливиниловый частично гидролизованный | 44,00 |
| Тальк | 20,00 | ||
| Титана диоксид | 18,65 | ||
| Макрогол 3350 | 12,35 | ||
| Лецитин соевый | 3,50 | ||
| Лак алюминиевый на основе красителя красного очаровательного | 1,50 | ||
| Красный | Опадрай II | Спирт поливиниловый частично гидролизованный | 44,00 |
| Тальк | 20,00 | ||
| Титана диоксид | 13,74 | ||
| Макрогол 3350 | 12,35 | ||
| Лецитин соевый | 3,50 | ||
| Лак алюминиевый на основе красителя красного очаровательного | 6,41 | ||
Фармакодинамика
Механизм действия.
Амбризентан является антагонистом рецепторов эндотелина класса пропановой кислоты, селективным в отношении рецепторов эндотелина подтипа А (ЕТА), активным при приеме внутрь. Эндотелии играет значительную роль в патофизиологии легочной артериальной гипертензии (ЛАГ).
• Амбризентан блокирует ЕТА-рецепторы, расположенные преимущественно на поверхности гладкомышечных клеток стенки сосудов и кардиомиоцитов. Это предотвращает эндотелин-опосредованную активацию систем вторичных мессенджеров, что приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.
• Селективность амбризентана в отношении ЕТА-рецепторов по сравнению с рецепторами эндотелина подтипа В (ЕТВ), как ожидается, сохраняет опосредованную ЕТВ- рецепторами продукцию вазодилататоров (оксида азота и простациклина).
Применение амбризентана приводит к существенному повышению сердечного индекса у пациентов с ЛАГ.
Анализ результатов плацебо-контролируемых исследований показал, что при применении амбризентана внутрь в течение 12 недель отмечается улучшение функционального класса по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в корреляции со снижением концентрации В-натрийуретического пептида (BNP).
Отсутствие эффективности лечения и увеличение случаев госпитализаций при идиопатическом легочном фиброзе.
Было проведено исследование с участием пациентов с идиопатическим легочным фиброзом, 11 % из которых имели вторичную легочную гипертензию (ВОЗ, 3-я группа), но исследование было прекращено в связи с неэффективностью терапии амбризентаном у таких пациентов.
Оценка компонентов первичного исхода эффективности в исследовании показала, что в группе амбризентана в сравнении с группой плацебо у пациентов чаще отмечались случаи госпитализации, связанные с дыхательной недостаточностью, смертельные исходы и снижение дыхательной функции.
Поэтому амбризентан противопоказан больным с идиопатическим фиброзом легких, а также с или без вторичной легочной гипертензии.
У пациентов с ЛАГ, получавших амбризентан и тадалафил в составе комбинированной терапии первой линии, наблюдалось более выраженное снижение уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNP) по сравнению с объединенными результатами при монотерапии (геометрическое среднее значение, полученное методом наименьших квадратов и выраженное в процентах, снизилось на 67% по сравнению с 50 %, соответственно; р < 0,0001). Похожие результаты были получены при сравнении группы комбинированной терапии с группой монотерапии амбризентаном (снижение на 56%; р = 0,0111) и с группой монотерапии тадалафилом (снижение на 44%; р.
Эффективность/клинические исследования.
Амбризентан в комбинации с тадалафилом в терапии ЛАГ.
Эффект амбризентана и тадалафила в составе комбинированной терапии первой линии был продемонстрирован в много центровом двойном слепом активно-контролируемом исследовании, в котором проводили сравнение комбинации амбризентана и тадалафила и монотерапии амбризентаном или тадалафилом у пациентов с ЛАГ II-III функционального класса по ВОЗ. В исследование было включено 610 пациентов: 605 пациентов получили не менее 1 дозы исследуемого препарата, и 500 пациентов соответствовали критериям для анализа первичной конечной точки эффективности. Пациентов рандомизировали по группам в соотношении 2:1:1 для получения 1 раз в сутки амбризентана 10 мг и тадалафила 40 мг, амбризентана 10 мг или тадалафила 40 мг. Амбризентан начинали применять в дозе 5 мг в течение 8 недель, а тадалафил в дозе 20 мг в течение 4 недель, затем дозу каждого из препаратов повышали при условии хорошей переносимости.
Первичной конечной точкой исследования служило время до наступления первого случая неэффективности лечения, по мнению независимого комитета. Кроме того, изменение уровня NT-pro-BNP, процент пациентов с удовлетворительным клиническим ответом и изменение результатов теста 6МХ (6-минутной ходьбы) по сравнению с исходным значением оценивали на 24 неделе. Пациенты страдали идиопатической ЛАГ (53%), наследственной ЛАГ (3%) или ЛАГ, обусловленной заболеваниями соединительной ткани, врожденным пороком сердца, ВИЧ-инфекцией, лекарственными препаратами или токсинами (АЛАГ 44%). Медиана времени от постановки диагноза до первого введения исследуемого препарата составляла 22 дня. Состояние примерно 31% и 69% пациентов было оценено как II или III функциональный класс по ВОЗ, соответственно. Средний возраст пациентов составлял 54,4 года (32% пациентов были в возрасте 65 лет и старше). Большинство пациентов принадлежали к белой расе (90%) и к женскому полу (78%); 46% пациентов проживали в Северной Америке.
Время до наступления неэффективности лечения.
Время до наступления неэффективности лечения при ЛАГ являлось комбинированной конечной точкой, определяемой как время до наступления смерти (по любым причинам), госпитализации по поводу ухудшения ЛАГ, прогрессирования заболевания или неудовлетворительного долгосрочного клинического ответа. Госпитализация по поводу ухудшения ЛАГ определялась как любая госпитализация по поводу ухудшения ЛАГ, для проведения трансплантации легких или сердца/легких, предсердной септостомии или начало парентеральной терапии простаноидами. Прогрессирование заболевания определялось как снижение результатов теста 6МХ более чем на 15% по сравнению с исходным уровнем в сочетании с симптомами III или IV функционального класса по ВОЗ (на двух последовательных визитах после исходной оценки с интервалом 14 дней и более). Неудовлетворительный долгосрочный клинический ответ определялся как снижение результатов теста 6МХ ниже исходного уровня в сочетании с оценкой статуса, соответствующей III функциональному классу, измеренному на визитах с 6-месячным интервалом.
У пациентов, получавших амбризентан в комбинации с тадалафилом, наблюдалось достоверное снижение риска неэффективности лечения по сравнению с совокупными данными у пациентов, получавших монотерапию амбризентаном или тадалафилом (р=0,0002), монотерапию амбризентаном (р=0,0004) или монотерапию тадалафилом (р=0,0045). Снижение риска возникновения события неэффективности лечения составило 50% (отношение рисков (ОР) = 0,50, 95% доверительный интервал (ДИ): 0,348, 0,724) в группе комбинированной терапии по сравнению с объединенными данными групп монотерапии.
Амбризентан является антагонистом рецепторов эндотелина класса пропановой кислоты, селективным в отношении рецепторов эндотелина подтипа А (ЕТА), активным при приеме внутрь. Эндотелии играет значительную роль в патофизиологии легочной артериальной гипертензии (ЛАГ).
• Амбризентан блокирует ЕТА-рецепторы, расположенные преимущественно на поверхности гладкомышечных клеток стенки сосудов и кардиомиоцитов. Это предотвращает эндотелин-опосредованную активацию систем вторичных мессенджеров, что приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.
• Селективность амбризентана в отношении ЕТА-рецепторов по сравнению с рецепторами эндотелина подтипа В (ЕТВ), как ожидается, сохраняет опосредованную ЕТВ- рецепторами продукцию вазодилататоров (оксида азота и простациклина).
Применение амбризентана приводит к существенному повышению сердечного индекса у пациентов с ЛАГ.
Анализ результатов плацебо-контролируемых исследований показал, что при применении амбризентана внутрь в течение 12 недель отмечается улучшение функционального класса по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в корреляции со снижением концентрации В-натрийуретического пептида (BNP).
Отсутствие эффективности лечения и увеличение случаев госпитализаций при идиопатическом легочном фиброзе.
Было проведено исследование с участием пациентов с идиопатическим легочным фиброзом, 11 % из которых имели вторичную легочную гипертензию (ВОЗ, 3-я группа), но исследование было прекращено в связи с неэффективностью терапии амбризентаном у таких пациентов.
Оценка компонентов первичного исхода эффективности в исследовании показала, что в группе амбризентана в сравнении с группой плацебо у пациентов чаще отмечались случаи госпитализации, связанные с дыхательной недостаточностью, смертельные исходы и снижение дыхательной функции.
Поэтому амбризентан противопоказан больным с идиопатическим фиброзом легких, а также с или без вторичной легочной гипертензии.
У пациентов с ЛАГ, получавших амбризентан и тадалафил в составе комбинированной терапии первой линии, наблюдалось более выраженное снижение уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNP) по сравнению с объединенными результатами при монотерапии (геометрическое среднее значение, полученное методом наименьших квадратов и выраженное в процентах, снизилось на 67% по сравнению с 50 %, соответственно; р < 0,0001). Похожие результаты были получены при сравнении группы комбинированной терапии с группой монотерапии амбризентаном (снижение на 56%; р = 0,0111) и с группой монотерапии тадалафилом (снижение на 44%; р.
Эффективность/клинические исследования.
Амбризентан в комбинации с тадалафилом в терапии ЛАГ.
Эффект амбризентана и тадалафила в составе комбинированной терапии первой линии был продемонстрирован в много центровом двойном слепом активно-контролируемом исследовании, в котором проводили сравнение комбинации амбризентана и тадалафила и монотерапии амбризентаном или тадалафилом у пациентов с ЛАГ II-III функционального класса по ВОЗ. В исследование было включено 610 пациентов: 605 пациентов получили не менее 1 дозы исследуемого препарата, и 500 пациентов соответствовали критериям для анализа первичной конечной точки эффективности. Пациентов рандомизировали по группам в соотношении 2:1:1 для получения 1 раз в сутки амбризентана 10 мг и тадалафила 40 мг, амбризентана 10 мг или тадалафила 40 мг. Амбризентан начинали применять в дозе 5 мг в течение 8 недель, а тадалафил в дозе 20 мг в течение 4 недель, затем дозу каждого из препаратов повышали при условии хорошей переносимости.
Первичной конечной точкой исследования служило время до наступления первого случая неэффективности лечения, по мнению независимого комитета. Кроме того, изменение уровня NT-pro-BNP, процент пациентов с удовлетворительным клиническим ответом и изменение результатов теста 6МХ (6-минутной ходьбы) по сравнению с исходным значением оценивали на 24 неделе. Пациенты страдали идиопатической ЛАГ (53%), наследственной ЛАГ (3%) или ЛАГ, обусловленной заболеваниями соединительной ткани, врожденным пороком сердца, ВИЧ-инфекцией, лекарственными препаратами или токсинами (АЛАГ 44%). Медиана времени от постановки диагноза до первого введения исследуемого препарата составляла 22 дня. Состояние примерно 31% и 69% пациентов было оценено как II или III функциональный класс по ВОЗ, соответственно. Средний возраст пациентов составлял 54,4 года (32% пациентов были в возрасте 65 лет и старше). Большинство пациентов принадлежали к белой расе (90%) и к женскому полу (78%); 46% пациентов проживали в Северной Америке.
Время до наступления неэффективности лечения.
Время до наступления неэффективности лечения при ЛАГ являлось комбинированной конечной точкой, определяемой как время до наступления смерти (по любым причинам), госпитализации по поводу ухудшения ЛАГ, прогрессирования заболевания или неудовлетворительного долгосрочного клинического ответа. Госпитализация по поводу ухудшения ЛАГ определялась как любая госпитализация по поводу ухудшения ЛАГ, для проведения трансплантации легких или сердца/легких, предсердной септостомии или начало парентеральной терапии простаноидами. Прогрессирование заболевания определялось как снижение результатов теста 6МХ более чем на 15% по сравнению с исходным уровнем в сочетании с симптомами III или IV функционального класса по ВОЗ (на двух последовательных визитах после исходной оценки с интервалом 14 дней и более). Неудовлетворительный долгосрочный клинический ответ определялся как снижение результатов теста 6МХ ниже исходного уровня в сочетании с оценкой статуса, соответствующей III функциональному классу, измеренному на визитах с 6-месячным интервалом.
У пациентов, получавших амбризентан в комбинации с тадалафилом, наблюдалось достоверное снижение риска неэффективности лечения по сравнению с совокупными данными у пациентов, получавших монотерапию амбризентаном или тадалафилом (р=0,0002), монотерапию амбризентаном (р=0,0004) или монотерапию тадалафилом (р=0,0045). Снижение риска возникновения события неэффективности лечения составило 50% (отношение рисков (ОР) = 0,50, 95% доверительный интервал (ДИ): 0,348, 0,724) в группе комбинированной терапии по сравнению с объединенными данными групп монотерапии.
Фармакокинетика
|
|
Амбризентан быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, достигая максимальной концентрации в плазме крови (С max ) примерно через 1,5 ч после приема внутрь независимо от времени приема пищи. Величина С max и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются пропорционально дозе во всем диапазоне терапевтических доз. Равновесное состояние обычно достигается через 4 дня после начала регулярного приема препарата.
В исследовании по изучению влияния приема пищи при применении амбризентана натощак и во время приема пищи с высоким содержанием жира было показано, что С max снижалась на 12%, в то время как показатель AUC не изменялся. Это снижение С max клинически не значимо, таким образом, амбризентан можно принимать независимо от времени приема пищи.
Распределение.
Амбризентан в высокой степени связывается с белками плазмы крови. Связь с белками плазмы крови in vitro достигает в среднем 98,8% и не зависит от концентрации в плазме крови в диапазоне 0,2-20 мкг/мл. Амбризентан связывается, главным образом, с альбумином (96,5%) и, в меньшей степени, с α1-кислым гликопротеином.
Распределение амбризентана в эритроцитах снижено при среднем соотношении форменных элементов крови к плазме 0,57 у мужчин и 0,61 у женщин.
Метаболизм.
Амбризентан подвергается глюкуронидации под влиянием нескольких UGT-ферментов (уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза) (UGT1A9S, UGT2B7S и UGT1A3S) с образованием глюкуронида амбризентана. Амбризентан подвергается также метаболическому окислению под влиянием, главным образом, изофермента сYP3A4 и, в меньшей степени, изоферментов сYP3A5 и сYP2C19 с образованием 4-гидроксиметил- амбризентана, который в процессе последующей глюкуронидации превращается в 4- гидроксиметил-амбризентан глюкуронид. В плазме крови AUC 4-гидроксиметил- амбризентана составляет примерно 4% от исходной AUC амбризентана. Более того, связывающая способность 4-гидроксиметил-амбризентана в отношении ЕТ -рецепторов более чем в 100 раз ниже, чем у амбризентана. В связи с этим можно считать, что 4- гидроксиметил-амбризентан не играет значимой роли в фармакологической активности амбризентана.
В исследованиях in vitro с культурами крысиных и человеческих гепатоцитов было показано, что амбризентан является возможным субстратом для печеночного захватывающего (influx) транспортера органических анионно-транспортных полипептидов (ОАТР) и выводящего (efflux) транспортера Р-гликопротеина (P-gp), но не для печеночного influx или efflux Na + -зависимого транспортера конъюгированных с глицином или таурином желчных кислот (NTCP) или экспортирующей помпы желчных кислот (BSEP), соответственно.
Данные in vitro свидетельствуют о том, что амбризентан в концентрации до 300 мкМ не вызывает выраженного ингибирования ферментов UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 или изоферментов сYP1A2, сYP2A6, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6, сYP2E1, сYP3A4 системы цитохрома Р450. Кроме того, в исследованиях in vitro с использованием трансфицированных клеточных линий с человеческими транспортерами генов было показано, что амбризентан в концентрациях до 100 мкМ не ингибирует P-gp, белок резистентности рака молочной железы (BCRP), изоформу-2 белка множественной лекарственной резистентности (MRP2) и вSEP. Амбризентан in vitro демонстрирует слабое ингибирование ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и NTCP с концентрацией полумаксимального ингибирования (IC50) при значениях 47 мкМ, 45 мкМ и приблизительно 100 мкМ, соответственно. В исследованиях in vitro с культурами крысиных и человеческих гепатоцитов не было продемонстрировано доказательств того, что амбризентан ингибирует NTCP, ОАТР, вSEP и MRP2. Кроме этого, амбризентан не стимулирует MRP2, P-gp или вSEP экспрессии белка в культурах крысиных гепатоцитов. На основании данных, полученных in vitro на обеих культурах, не ожидается, что амбризентан в клинически значимых концентрациях может влиять на UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 или изоферменты сYP1A2, сYP2A6, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6, сYP2E1, сYP3A4 системы цитохрома Р450 или транспорт через вSEP, вCRP, Р-gp, MRP2, ОАТР1В1/3 или NTCP.
Выведение.
Амбризентан и его метаболиты выводятся преимущественно через кишечник с желчью в процессе печеночного и/или внепеченочного метаболизма. 40% принятой дозы обнаруживаются в каловых массах в виде исходного амбризентана, а 21 % - в виде метаболита 4-гидроксиметил-амбризентана. После приема внутрь приблизительно 22 % принятой дозы обнаруживается в моче: 3,3 % в виде неизмененного амбризентана, а остальное - в виде глюкуронидных метаболитов. Период полувыведения из плазмы крови в равновесном состоянии составляет 13,6-16,5 ч у здоровых добровольцев и 12,9-17,9 ч у пациентов с ЛАГ.
Особые группы пациентов.
Возраст и пол.
По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных у здоровых добровольцев и у пациентов с ЛАГ, такие факторы, как пол и возраст, не оказывали значительного влияния на фармакокинетику амбризентана.
Пациенты с нарушением функции печени.
При тяжелой печеночной недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью) или при клинически значимом повышении активности «печеночных» трансаминаз (повышение активности ACT и/или АЛТ более чем в 3 раза от ВГН) фармакокинетика амбризентана не изучалась. Тем не менее, считается, что при нарушении функции печени может иметь место увеличение экспозиции амбризентана (С max и AUC), поскольку его основными путями метаболизма являются глюкуронидация и, в меньшей степени, окисление с последующим выведением через кишечник с желчью. Выраженность этого эффекта, а также его связь с эффективностью и безопасностью не изучалась. Таким образом, амбризентан противопоказан для данной группы пациентов.
По данным конечной популяционной фармакокинетической модели, разработанной на основе фармакокинетических данных клинических исследований у пациентов, получавших амбризентан, наблюдалась значимая связь между клиренсом амбризентана и функцией печени (с оценкой концентрации общего билирубина).
Однако значение изменений концентрации общего билирубина при этом относительно небольшое.
Пациенты с нарушением функции почек.
При почечной недостаточности фармакокинетика амбризентана не изучалась. Однако, на основании того, что почечный метаболизм и выведение амбризентана почками незначительны, считается, что почечная недостаточность вряд ли приведет к значимому увеличению экспозиции амбризентана.
По данным конечной популяционной фармакокинетической модели, разработанной на основе фармакокинетических данных клинических исследований у пациентов, получавших амбризентан, наблюдалась значимая взаимосвязь между клиренсом амбризентана и функцией почек (с оценкой клиренса креатинина). Однако изменения клиренса амбризентана были относительно небольшими и вряд ли имели клиническое значение.
Показания к применению
Препарат Волибрис показан для лечения легочной артериальной гипертензии II-III функциональных классов по классификации ВОЗ. В комбинации с тадалафилом препарат применяется для снижения риска проводимой терапии (комбинированная конечная точка. включающая летальный исход. госпитализацию при ЛАГ. прогрессирование заболевания и неудовлетворительный клинический ответ). а также для повышения клинической эффективности и способности переносить физическую нагрузку*.
* - препарат тадалафил зарегистрирован в РФ только в качестве средства для лечения эректильной дисфункции.
* - препарат тадалафил зарегистрирован в РФ только в качестве средства для лечения эректильной дисфункции.
Противопоказания
• Повышенная чувствительность к амбризентану или любому из компонентов препарата;
• идиопатический легочный фиброз с вторичной легочной гипертензии;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет;
• применение препарата у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции;
• тяжелая степень печеночной недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд- Пью);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу);
• повышение активности «печеночных» трансаминаз: ACT (аспартатаминотрансфераза) и/или АЛТ (аланинаминотрансфераза) более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН).
Препарат содержит лецитин соевый в составе пленочной оболочки.
С осторожностью.
У пациентов с нарушением функции печени, при одновременном применении с циклоспорином А.
• идиопатический легочный фиброз с вторичной легочной гипертензии;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет;
• применение препарата у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции;
• тяжелая степень печеночной недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд- Пью);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу);
• повышение активности «печеночных» трансаминаз: ACT (аспартатаминотрансфераза) и/или АЛТ (аланинаминотрансфераза) более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН).
Препарат содержит лецитин соевый в составе пленочной оболочки.
С осторожностью.
У пациентов с нарушением функции печени, при одновременном применении с циклоспорином А.
При беременности и кормлении грудью
|
|
В доклинических исследованиях выявлено, что амбризентан обладает тератогенным действием. Клинических исследований по применению препарата во время беременности не проводили. Препарат Волибрис противопоказан во время беременности.
Перед началом лечения препаратом Волибрис врач должен провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности. Женщины репродуктивного возраста должны быть информированы о риске неблагоприятного воздействия амбризентана на плод во время беременности. Диагностирование беременности рекомендовано контролировать ежемесячно тестом на беременность во время всего лечения препаратом Волибрис как клиническое показание.
Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции во время терапии препаратом Волибрис и в течение не менее 3 месяцев после ее завершения.
Женщины репродуктивного возраста должны быть информированы о необходимости незамедлительного обращения к своему врачу в случае наступления беременности или возникновения подозрений о ее наличии.
Период грудного вскармливания.
Неизвестно, выделяется ли амбризентан с грудным молоком. Если в период грудного вскармливания необходимо проведение терапии препаратом Волибрис, то грудное вскармливание рекомендуется прекратить.
Фертильность.
Развитие канальцевой атрофии яичек у животных мужского пола связано с длительным применением антагонистов рецепторов эндотелина, включая амбризентан. Влияние препарата на мужскую фертильность у человека не установлено.
Способ применения и дозы
Внутрь вне зависимости от времени приема пищи, запивая водой.
На начальном этапе терапию и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения ЛАГ.
Взрослые.
В монотерапии лечение препаратом Волибрис следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. При хорошей переносимости дозы 5 мг допускается ее увеличение до максимальной суточной дозы 10 мг 1 раз в сутки.
При применении препарата в комбинации с тадалафилом дозу амбризентана следует титровать до 10 мг 1 раз в сутки.
Особые группы пациентов.
Дети и подростки.
Сведения о безопасности и эффективности применения препарата Волибрис у пациентов в возрасте до 18 лет отсутствуют, поэтому применение препарата у данной возрастной категории пациентов не рекомендовано.
Пациенты пожилого возраста.
Коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется ( см раздел «Фармакологические свойства»).
Пациенты с нарушением функции почек.
Метаболизм и выведение амбризентана почками минимальны, поэтому необходимость в коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек маловероятна.
Пациенты с нарушением функции печени.
Применение препарата Волибрис у пациентов с тяжелым нарушением функции печени или с клинически значимым повышением активности «печеночных» трансаминаз не изучалось. Тем не менее, можно ожидать, что нарушение функции печени приведет к увеличению экспозиции (С max и AUC) амбризентана, поскольку его основными путями метаболизма являются глюкуронидация и, в меньшей степени, окисление с последующим выведением через кишечник с желчью. Поэтому применение препарата Волибрис у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не рекомендовано ( см разделы «Противопоказания», «Особые указания» и «Фармакологические свойства»).
Применение с циклоспорином А.
При одновременном применении с циклоспорином А доза препарата Волибрис должна быть снижена до 5 мг 1 раз в сутки ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
На начальном этапе терапию и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения ЛАГ.
Взрослые.
В монотерапии лечение препаратом Волибрис следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. При хорошей переносимости дозы 5 мг допускается ее увеличение до максимальной суточной дозы 10 мг 1 раз в сутки.
При применении препарата в комбинации с тадалафилом дозу амбризентана следует титровать до 10 мг 1 раз в сутки.
Особые группы пациентов.
Дети и подростки.
Сведения о безопасности и эффективности применения препарата Волибрис у пациентов в возрасте до 18 лет отсутствуют, поэтому применение препарата у данной возрастной категории пациентов не рекомендовано.
Пациенты пожилого возраста.
Коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется ( см раздел «Фармакологические свойства»).
Пациенты с нарушением функции почек.
Метаболизм и выведение амбризентана почками минимальны, поэтому необходимость в коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек маловероятна.
Пациенты с нарушением функции печени.
Применение препарата Волибрис у пациентов с тяжелым нарушением функции печени или с клинически значимым повышением активности «печеночных» трансаминаз не изучалось. Тем не менее, можно ожидать, что нарушение функции печени приведет к увеличению экспозиции (С max и AUC) амбризентана, поскольку его основными путями метаболизма являются глюкуронидация и, в меньшей степени, окисление с последующим выведением через кишечник с желчью. Поэтому применение препарата Волибрис у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не рекомендовано ( см разделы «Противопоказания», «Особые указания» и «Фармакологические свойства»).
Применение с циклоспорином А.
При одновременном применении с циклоспорином А доза препарата Волибрис должна быть снижена до 5 мг 1 раз в сутки ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Побочные эффекты
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥1/1 000 и.
Данные основных клинических исследований.
Безопасность амбризентана изучалась в ряде клинических исследований с участием более 480 пациентов с ЛАГ. Частота встречаемости нежелательных реакций, описанных ниже, скорректирована по плацебо. Категории частоты, сформированные на основании результатов клинических исследований препарата, могут не отражать частоту нежелательных реакций, встречающихся в клинической практике.
Частота встречаемости нежелательных реакций.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Часто: анемия (снижение гемоглобина и/или гематокрита).
Нарушения со стороны иммунной системы.
Нечасто: гиперчувствительность (например, ангионевротический отек, кожная сыпь).
Нарушения со стороны нервной системы.
Часто: головная боль.
Нарушения со стороны сердца.
Часто: ощущение сердцебиения.
Нарушения со стороны сосудов.
Часто: гиперемия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Часто: заложенность носа (дозозависимая нежелательная реакция), синусит, ринофарингит.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Часто: боль в животе, запор.
Общие расстройства и нарушения в месте введения.
Часто: задержка жидкости, периферический отек.
Данные долгосрочных клинических исследований.
Долгосрочную безопасность применения амбризентана (более 3 месяцев) оценивали в исследованиях с участием более 500 пациентов с ЛАГ. Нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях без применения плацебо, описаны ниже.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто: анемия (снижение гемоглобина и/или гематокрита).
Нарушения со стороны иммунной системы.
Часто: гиперчувствительность (включая лекарственную гиперчувствительность).
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто: головокружение, головная боль.
Нарушения со стороны органа зрения.
Часто: нарушения зрения (включая расфокусированное зрение).
Нарушения со стороны сердца.
Очень часто: ощущение сердцебиения.
Нарушения со стороны сосудов.
Очень часто: гиперемия (включая «приливы» крови к голове и верхней части тела).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Очень часто: заложенность носа, синусит, ринофарингит, одышка (включая одышку при физической нагрузке).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто: боль в животе (включая боль в верхнем и нижнем отделах живота), тошнота.
Часто: рвота, запор.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Часто: кожная сыпь (эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, кожный зуд).
Общие расстройства и нарушения в месте введения.
Очень часто: слабость, задержка жидкости (включая гиперволемию), периферические отеки.
Часто: астения.
Данные клинических исследований амбризентана в комбинации с тадалафилом.
Безопасность применения амбризентана в комбинации с тадалафилом оценивали в двойном слепом активно-контролируемом клиническом исследовании с участием 302 пациентов с ЛАГ (более 3 месяцев; медиана экспозиции - 534 дня). Наблюдавшиеся нежелательные реакции в целом соответствовали профилю безопасности амбризентана при применении в монотерапии. Следующие нежелательные реакции наблюдались чаще при введении амбризентана в комбинации с тадалафилом, чем во время монотерапии любым из препаратов:
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения.
Часто: шум в ушах.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто: рвота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто: кожная сыпь (эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, кожный зуд).
Пострегистрационное наблюдение.
Помимо нежелательных реакций, определенных в клинических исследованиях, были получены следующие сведения о нежелательных реакциях в период пострегистрационного наблюдения. Так как эти сообщения были получены от неизвестного количества пациентов, частоту их встречаемости оценить невозможно.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Неизвестно: анемия, требующая переливания крови.
Нарушения со стороны сердца.
Неизвестно: сердечная недостаточность (связанная с задержкой жидкости).
Нарушения со стороны сосудов.
Неизвестно: выраженное снижение артериального давления.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз.
Неизвестно: нарушение функции печени, аутоиммунный гепатит ( см раздел «Особые указания»).
Сообщалось о случаях возникновения или обострения аутоиммунного гепатита и нарушениях функции печени неясной этиологии во время терапии амбризентаном.
Данные основных клинических исследований.
Безопасность амбризентана изучалась в ряде клинических исследований с участием более 480 пациентов с ЛАГ. Частота встречаемости нежелательных реакций, описанных ниже, скорректирована по плацебо. Категории частоты, сформированные на основании результатов клинических исследований препарата, могут не отражать частоту нежелательных реакций, встречающихся в клинической практике.
Частота встречаемости нежелательных реакций.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Часто: анемия (снижение гемоглобина и/или гематокрита).
Нарушения со стороны иммунной системы.
Нечасто: гиперчувствительность (например, ангионевротический отек, кожная сыпь).
Нарушения со стороны нервной системы.
Часто: головная боль.
Нарушения со стороны сердца.
Часто: ощущение сердцебиения.
Нарушения со стороны сосудов.
Часто: гиперемия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Часто: заложенность носа (дозозависимая нежелательная реакция), синусит, ринофарингит.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Часто: боль в животе, запор.
Общие расстройства и нарушения в месте введения.
Часто: задержка жидкости, периферический отек.
Данные долгосрочных клинических исследований.
Долгосрочную безопасность применения амбризентана (более 3 месяцев) оценивали в исследованиях с участием более 500 пациентов с ЛАГ. Нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях без применения плацебо, описаны ниже.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто: анемия (снижение гемоглобина и/или гематокрита).
Нарушения со стороны иммунной системы.
Часто: гиперчувствительность (включая лекарственную гиперчувствительность).
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто: головокружение, головная боль.
Нарушения со стороны органа зрения.
Часто: нарушения зрения (включая расфокусированное зрение).
Нарушения со стороны сердца.
Очень часто: ощущение сердцебиения.
Нарушения со стороны сосудов.
Очень часто: гиперемия (включая «приливы» крови к голове и верхней части тела).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Очень часто: заложенность носа, синусит, ринофарингит, одышка (включая одышку при физической нагрузке).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто: боль в животе (включая боль в верхнем и нижнем отделах живота), тошнота.
Часто: рвота, запор.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Часто: кожная сыпь (эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, кожный зуд).
Общие расстройства и нарушения в месте введения.
Очень часто: слабость, задержка жидкости (включая гиперволемию), периферические отеки.
Часто: астения.
Данные клинических исследований амбризентана в комбинации с тадалафилом.
Безопасность применения амбризентана в комбинации с тадалафилом оценивали в двойном слепом активно-контролируемом клиническом исследовании с участием 302 пациентов с ЛАГ (более 3 месяцев; медиана экспозиции - 534 дня). Наблюдавшиеся нежелательные реакции в целом соответствовали профилю безопасности амбризентана при применении в монотерапии. Следующие нежелательные реакции наблюдались чаще при введении амбризентана в комбинации с тадалафилом, чем во время монотерапии любым из препаратов:
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения.
Часто: шум в ушах.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто: рвота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто: кожная сыпь (эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, кожный зуд).
Пострегистрационное наблюдение.
Помимо нежелательных реакций, определенных в клинических исследованиях, были получены следующие сведения о нежелательных реакциях в период пострегистрационного наблюдения. Так как эти сообщения были получены от неизвестного количества пациентов, частоту их встречаемости оценить невозможно.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Неизвестно: анемия, требующая переливания крови.
Нарушения со стороны сердца.
Неизвестно: сердечная недостаточность (связанная с задержкой жидкости).
Нарушения со стороны сосудов.
Неизвестно: выраженное снижение артериального давления.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз.
Неизвестно: нарушение функции печени, аутоиммунный гепатит ( см раздел «Особые указания»).
Сообщалось о случаях возникновения или обострения аутоиммунного гепатита и нарушениях функции печени неясной этиологии во время терапии амбризентаном.
Передозировка
|
|
У здоровых добровольцев применение однократных доз 50 и 100 мг препарата (в 5-10 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу) сопровождалось возникновением головной боли. приливов. головокружения. тошноты и заложенности носа. Учитывая механизм действия амбризентана, его передозировка может привести также к выраженному снижению артериального давления (АД).
Лечение.
Симптоматическое. В случае выраженного снижения АД может потребоваться проведение активных мероприятий (уложить пациента. приподнять ноги. восполнить объем циркулирующей крови введением кристаллогидратов). направленных на поддержку артериального давления. Специфического антидота нет.
Взаимодействие
Амбризентан подвергается метаболизму преимущественно в процессе глюкуронидации и, в меньшей степени, за счет окислительного метаболизма, в основном посредством изофермента сYP3A и, еще в более меньшей степени, посредством изофермента сYP2C19.
По результатам доклинических исследований амбризентан в терапевтических концентрациях не угнетает и не индуцирует ферменты I или II фазы метаболизма лекарственных средств, что свидетельствует в пользу его низкого потенциала воздействия на профиль препаратов, метаболизм которых осуществляется данным путем.
Способность амбризентана повышать активность изофермента сYP3A4 изучалась в исследовании с участием здоровых добровольцев, результаты исследования позволяют предположить отсутствие индуцирующего влияния амбризентана на изофермент сYP3A4.
Циклоспорин А: в исследовании с участием здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз циклоспорина А (100-150 мг 2 раза в сутки) на равновесную фармакокинетику амбризентана (5 мг 1 раз в сутки) и влияние повторных доз амбризентана (5 мг 1 раз в сутки) на равновесную фармакокинетику циклоспорина А (100-150 мг 2 раза в сутки). Значения С max и AUC(o-t) (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» от времени 0 до определенного промежутка времени сбора данных) для амбризентана увеличивались (на 48% и 121%, соответственно) на фоне многократного приема циклоспорина А. На основании этих изменений доза амбризентана должна быть снижена до 5 мг 1 раз в сутки при совместном применении с циклоспорином А. Однако многократный прием амбризентана не имеет клинически значимого влияния на экспозицию циклоспорина А и не требует коррекции дозы циклоспорина А.
Кетоконазол: в исследовании с участием 16 здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) на фармакокинетику амбризентана (10 мг 1 раз в сутки). Продолжительность экспозиции амбризентана по данным AUC(o-inf) (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время», экстраполируемая к бесконечности) и сmax выросли на 35% и 20%, соответственно. Маловероятно, чтобы эти изменения имели какое-либо клиническое значение, таким образом, амбризентан можно применять с кетоконазолом. На основании результатов этого исследования не требуется коррекции дозы амбризентана при совместном применении с ингибиторами изофермента сYP3A.
Рифампицин: влияние высоких и повторных доз рифампицина (600 мг 1 раз в сутки) на равновесную фармакокинетику амбризентана (10 мг 1 раз в сутки) изучалось у здоровых добровольцев.
С приемом начальных доз рифампицина появлялось временное увеличение AUC(o-t) амбризентана (на 87% и 79% после первичного и вторичного приема рифампицина, соответственно). Однако к 7-му дню клинически значимого влияния на экспозицию амбризентана при совместном многократном применении с рифампицином не было. Коррекции дозы амбризентана при совместном применении с рифампицином не требуется.
Ритоиавир: влияние ритонавира на равновесную фармакокинетику амбризентана и влияние амбризентана на равновесную фармакокинетику ритонавира были изучены на здоровых добровольцах. Совместное применение ритонавира (100 мг 1 раз в сутки) и амбризентана (5 мг 1 раз в сутки) в течение 10 дней привело к незначительному изменению экспозиции амбризентана с увеличением сmax на 7% и уменьшением AUC(o-t) на 5%, соответственно, для амбризентана. При совместном применении с амбризентаном значимых изменений экспозиции ритонавира (Cmax или AUC(o-t)) не наблюдалось. На основании данных результатов ритонавир не оказывает значимого влияния на фармакокинетику амбризентана, а амбризентан не оказывает значимого влияния на фармакокинетику ритонавира в испытанных дозах.
Такролимус: влияние такролимуса на равновесную фармакокинетику амбризентана было изучено на здоровых добровольцах. Совместное применение такролимуса (внутрь в дозе 0,05 мг/кг 2 раза в сутки) и амбризентана (5 мг 1 раз в сутки) в течение 6 дней привело к 3% уменьшению значения сmax без изменения AUC(0-t) амбризентана, что указывает на отсутствие значимого влияния такролимуса на фармакокинетику амбризентана.
Микофенолата мофетил : влияние микофенолата мофетила на равновесную фармакокинетику амбризентана и влияние амбризентана на равновесную фармакокинетику метаболитов микофенолата мофетила (микофеноловой кислоты и глюкуронида микофеноловой кислоты) было изучено на здоровых добровольцах. Совместное применение микофенолата мофетила (1000 мг 2 раза в сутки) и амбризентана (5 мг 1 раз в сутки) в течение 5 дней привело к незначительному уменьшению экспозиции амбризентана с уменьшением значений сmax и AUC(0-t) амбризентана на 8% и 4%, соответственно. При совместном применении микофенолата мофетила и амбризентана не наблюдалось значимого изменения параметров равновесной фармакокинетики микофеноловой кислоты и глюкуронида микофеноловой кислоты (Cmax или AUC(0-t)), за исключением статистически значимого увеличения сmax микофеноловой кислоты на 14%. Это небольшое статистически достоверное увеличение не было сочтено клинически значимым. На основании полученных результатов, микофенолата мофетил не оказывает значимого влияния на фармакокинетику амбризентана, а амбризентан не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метаболитов микофенолата мофетила (микофеноловой кислоты и глюкуронида микофеноловой кислоты).
Силденафил: в исследовании с участием 19 здоровых добровольцев было изучено влияние приема силденафила в течение 7 дней (20 мг 3 раза в сутки) на фармакокинетику амбризентана (разовой дозы), а также влияние приема амбризентана в течение 7 дней (10 мг 1 раз в сутки) на фармакокинетику силденафила (разовой дозы). За исключением повышения сmax силденафила на 13% при совместном применении с амбризентаном, никаких других изменений фармакокинетических параметров силденафила, N-десметил- силденафила и амбризентана выявлено не было. Такое небольшое повышение сmax силденафила не считается клинически значимым.
Тадалафил: прием тадалафила (40 мг 1 раз в сутки) в сочетании с однократным приемом амбризентана (10 мг) у здоровых добровольцев не вызывал клинически значимого изменения показателей фармакокинетики ни амбризентана, ни его метаболита 4- гидроксиметил-амбризентана. Аналогично многократное применение амбризентана (10 мг 1 раз в сутки) не влияло на фармакокинетику тадалафила (40 мг однократно в сутки).
Пероральные контрацептивы: в исследовании с участием здоровых добровольцев- женщин изучалось влияние 12-дневного курса приема амбризентана (10 мг 1 раз в сутки) на фармакокинетику перорального контрацептива, содержащего 1 мг норэтиндрона и 35 мкг этинилэстрадиола, принятого однократно. Значения сmax и AUC(0-∞) для этинилэстрадиола несколько снижались (на 8% и 4%, соответственно), а для норэтиндрона - незначительно увеличивались (на 13% и 14%, соответственно). Эти изменения продолжительности действия этинилэстрадиола и норэтиндрона были незначительными и маловероятно будут иметь существенное клиническое значение. Базируясь на результатах фармакокинетических исследований не ожидается, что амбризентан может влиять на экспозицию эстроген- или прогестеронсодержащих контрацептивов.
Варфарин: в исследовании с участием 20 здоровых добровольцев изучалось влияние амбризентана (10 мг 1 раз в сутки) на фармакокинетику и фармакодинамику в равновесном состоянии однократной дозы варфарина (25 мг), измерялись протромбиновое время и международное нормализованное отношение. Амбризентан не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина. Также при совместном применении с варфарином не меняется фармакокинетика амбризентана.
Дигоксин: в исследовании с участием 15 здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз амбризентана (10 мг) на фармакокинетику однократной дозы дигоксина. Многократный прием амбризентана приводил к небольшому увеличению AUC0- l ast (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» от времени 0 до последнего промежутка времени сбора данных) дигоксина и его минимальных концентраций, а также к увеличению сmax на 29%. Увеличение продолжительности воздействия дигоксина в условиях многократного приема амбризентана было сочтено клинически незначительным, коррекции дозы амбризентана не требуется.
Амбризентан in vitro не оказывает ингибирующего воздействия на P-gp-опосредованное выведение дигоксина и является субстратом для P-gp опосредованного выведения. Кроме того, в дополнительных исследованиях in vitro с культурами крысиных и человеческих гепатоцитов не было продемонстрировано доказательств того, что амбризентан ингибирует NTCP, ОАТР, вSEP и MRP2. Согласно результатам исследованиям в изолированных гепатоцитах с использованием трансфицированных клеточных линий с человеческим транспортером генов, было показано, что амбризентан не ингибирует P-gp, вCRP, MRP2 или вSEP в концентрациях до 100 мкМ. В исследованиях in vitro амбризентан демонстрирует слабое ингибирование ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и NTCP при IC50 значениях 47 мкМ, 45 мкМ и приблизительно 100 мкМ, соответственно.
Исследования in vitro с культурами крысиных гепатоцитов также показали, что амбризентан не индуцирует экспрессию протеинов P-gp, вSEP или MRP2.
Применение амбризентана у здоровых добровольцев в постоянной дозе не сопровождалось клинически значимыми эффектами в отношении фармакокинетики дигоксина (субстрата P-gp) при его однократном применении.
Омепразол: в клинических исследованиях одновременное применение амбризентана с омепразолом (ингибитор изофермента сYP2C19) не сопровождалось существенными изменениями фармакокинетики амбризентана у пациентов с ЛАГ.
По результатам доклинических исследований амбризентан в терапевтических концентрациях не угнетает и не индуцирует ферменты I или II фазы метаболизма лекарственных средств, что свидетельствует в пользу его низкого потенциала воздействия на профиль препаратов, метаболизм которых осуществляется данным путем.
Способность амбризентана повышать активность изофермента сYP3A4 изучалась в исследовании с участием здоровых добровольцев, результаты исследования позволяют предположить отсутствие индуцирующего влияния амбризентана на изофермент сYP3A4.
Циклоспорин А: в исследовании с участием здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз циклоспорина А (100-150 мг 2 раза в сутки) на равновесную фармакокинетику амбризентана (5 мг 1 раз в сутки) и влияние повторных доз амбризентана (5 мг 1 раз в сутки) на равновесную фармакокинетику циклоспорина А (100-150 мг 2 раза в сутки). Значения С max и AUC(o-t) (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» от времени 0 до определенного промежутка времени сбора данных) для амбризентана увеличивались (на 48% и 121%, соответственно) на фоне многократного приема циклоспорина А. На основании этих изменений доза амбризентана должна быть снижена до 5 мг 1 раз в сутки при совместном применении с циклоспорином А. Однако многократный прием амбризентана не имеет клинически значимого влияния на экспозицию циклоспорина А и не требует коррекции дозы циклоспорина А.
Кетоконазол: в исследовании с участием 16 здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) на фармакокинетику амбризентана (10 мг 1 раз в сутки). Продолжительность экспозиции амбризентана по данным AUC(o-inf) (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время», экстраполируемая к бесконечности) и сmax выросли на 35% и 20%, соответственно. Маловероятно, чтобы эти изменения имели какое-либо клиническое значение, таким образом, амбризентан можно применять с кетоконазолом. На основании результатов этого исследования не требуется коррекции дозы амбризентана при совместном применении с ингибиторами изофермента сYP3A.
Рифампицин: влияние высоких и повторных доз рифампицина (600 мг 1 раз в сутки) на равновесную фармакокинетику амбризентана (10 мг 1 раз в сутки) изучалось у здоровых добровольцев.
С приемом начальных доз рифампицина появлялось временное увеличение AUC(o-t) амбризентана (на 87% и 79% после первичного и вторичного приема рифампицина, соответственно). Однако к 7-му дню клинически значимого влияния на экспозицию амбризентана при совместном многократном применении с рифампицином не было. Коррекции дозы амбризентана при совместном применении с рифампицином не требуется.
Ритоиавир: влияние ритонавира на равновесную фармакокинетику амбризентана и влияние амбризентана на равновесную фармакокинетику ритонавира были изучены на здоровых добровольцах. Совместное применение ритонавира (100 мг 1 раз в сутки) и амбризентана (5 мг 1 раз в сутки) в течение 10 дней привело к незначительному изменению экспозиции амбризентана с увеличением сmax на 7% и уменьшением AUC(o-t) на 5%, соответственно, для амбризентана. При совместном применении с амбризентаном значимых изменений экспозиции ритонавира (Cmax или AUC(o-t)) не наблюдалось. На основании данных результатов ритонавир не оказывает значимого влияния на фармакокинетику амбризентана, а амбризентан не оказывает значимого влияния на фармакокинетику ритонавира в испытанных дозах.
Такролимус: влияние такролимуса на равновесную фармакокинетику амбризентана было изучено на здоровых добровольцах. Совместное применение такролимуса (внутрь в дозе 0,05 мг/кг 2 раза в сутки) и амбризентана (5 мг 1 раз в сутки) в течение 6 дней привело к 3% уменьшению значения сmax без изменения AUC(0-t) амбризентана, что указывает на отсутствие значимого влияния такролимуса на фармакокинетику амбризентана.
Микофенолата мофетил : влияние микофенолата мофетила на равновесную фармакокинетику амбризентана и влияние амбризентана на равновесную фармакокинетику метаболитов микофенолата мофетила (микофеноловой кислоты и глюкуронида микофеноловой кислоты) было изучено на здоровых добровольцах. Совместное применение микофенолата мофетила (1000 мг 2 раза в сутки) и амбризентана (5 мг 1 раз в сутки) в течение 5 дней привело к незначительному уменьшению экспозиции амбризентана с уменьшением значений сmax и AUC(0-t) амбризентана на 8% и 4%, соответственно. При совместном применении микофенолата мофетила и амбризентана не наблюдалось значимого изменения параметров равновесной фармакокинетики микофеноловой кислоты и глюкуронида микофеноловой кислоты (Cmax или AUC(0-t)), за исключением статистически значимого увеличения сmax микофеноловой кислоты на 14%. Это небольшое статистически достоверное увеличение не было сочтено клинически значимым. На основании полученных результатов, микофенолата мофетил не оказывает значимого влияния на фармакокинетику амбризентана, а амбризентан не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метаболитов микофенолата мофетила (микофеноловой кислоты и глюкуронида микофеноловой кислоты).
Силденафил: в исследовании с участием 19 здоровых добровольцев было изучено влияние приема силденафила в течение 7 дней (20 мг 3 раза в сутки) на фармакокинетику амбризентана (разовой дозы), а также влияние приема амбризентана в течение 7 дней (10 мг 1 раз в сутки) на фармакокинетику силденафила (разовой дозы). За исключением повышения сmax силденафила на 13% при совместном применении с амбризентаном, никаких других изменений фармакокинетических параметров силденафила, N-десметил- силденафила и амбризентана выявлено не было. Такое небольшое повышение сmax силденафила не считается клинически значимым.
Тадалафил: прием тадалафила (40 мг 1 раз в сутки) в сочетании с однократным приемом амбризентана (10 мг) у здоровых добровольцев не вызывал клинически значимого изменения показателей фармакокинетики ни амбризентана, ни его метаболита 4- гидроксиметил-амбризентана. Аналогично многократное применение амбризентана (10 мг 1 раз в сутки) не влияло на фармакокинетику тадалафила (40 мг однократно в сутки).
Пероральные контрацептивы: в исследовании с участием здоровых добровольцев- женщин изучалось влияние 12-дневного курса приема амбризентана (10 мг 1 раз в сутки) на фармакокинетику перорального контрацептива, содержащего 1 мг норэтиндрона и 35 мкг этинилэстрадиола, принятого однократно. Значения сmax и AUC(0-∞) для этинилэстрадиола несколько снижались (на 8% и 4%, соответственно), а для норэтиндрона - незначительно увеличивались (на 13% и 14%, соответственно). Эти изменения продолжительности действия этинилэстрадиола и норэтиндрона были незначительными и маловероятно будут иметь существенное клиническое значение. Базируясь на результатах фармакокинетических исследований не ожидается, что амбризентан может влиять на экспозицию эстроген- или прогестеронсодержащих контрацептивов.
Варфарин: в исследовании с участием 20 здоровых добровольцев изучалось влияние амбризентана (10 мг 1 раз в сутки) на фармакокинетику и фармакодинамику в равновесном состоянии однократной дозы варфарина (25 мг), измерялись протромбиновое время и международное нормализованное отношение. Амбризентан не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина. Также при совместном применении с варфарином не меняется фармакокинетика амбризентана.
Дигоксин: в исследовании с участием 15 здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз амбризентана (10 мг) на фармакокинетику однократной дозы дигоксина. Многократный прием амбризентана приводил к небольшому увеличению AUC0- l ast (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» от времени 0 до последнего промежутка времени сбора данных) дигоксина и его минимальных концентраций, а также к увеличению сmax на 29%. Увеличение продолжительности воздействия дигоксина в условиях многократного приема амбризентана было сочтено клинически незначительным, коррекции дозы амбризентана не требуется.
Амбризентан in vitro не оказывает ингибирующего воздействия на P-gp-опосредованное выведение дигоксина и является субстратом для P-gp опосредованного выведения. Кроме того, в дополнительных исследованиях in vitro с культурами крысиных и человеческих гепатоцитов не было продемонстрировано доказательств того, что амбризентан ингибирует NTCP, ОАТР, вSEP и MRP2. Согласно результатам исследованиям в изолированных гепатоцитах с использованием трансфицированных клеточных линий с человеческим транспортером генов, было показано, что амбризентан не ингибирует P-gp, вCRP, MRP2 или вSEP в концентрациях до 100 мкМ. В исследованиях in vitro амбризентан демонстрирует слабое ингибирование ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и NTCP при IC50 значениях 47 мкМ, 45 мкМ и приблизительно 100 мкМ, соответственно.
Исследования in vitro с культурами крысиных гепатоцитов также показали, что амбризентан не индуцирует экспрессию протеинов P-gp, вSEP или MRP2.
Применение амбризентана у здоровых добровольцев в постоянной дозе не сопровождалось клинически значимыми эффектами в отношении фармакокинетики дигоксина (субстрата P-gp) при его однократном применении.
Омепразол: в клинических исследованиях одновременное применение амбризентана с омепразолом (ингибитор изофермента сYP2C19) не сопровождалось существенными изменениями фармакокинетики амбризентана у пациентов с ЛАГ.
Особые указания
|
|
Нарушение функции печени.
Повышение активности «печеночных» трансаминаз наблюдается при применении антагонистов рецепторов эндотелина ( см раздел «Фармакологические свойства»). Следует проводить мониторинг результатов функциональных проб печени в соответствии с клиническими показаниями. Если активность трансаминаз АЛТ (аланинаминотрансфераза) или ACT (аспартатаминотрансфераза) превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, то начинать терапию препаратом Волибрис не рекомендуется.
У пациентов с клинически значимой правожелудочковой сердечной недостаточностью, уже имеющимся заболеванием печени или возникшим ранее повышением активности трансаминаз, связанным с применением лекарственных препаратов для лечения основного заболевания либо применением сопутствующих лекарственных препаратов, которые могут повышать активность трансаминаз либо увеличивать риск их повышения при применении препарата Волибрис, следует проводить мониторинг активности трансаминаз в соответствии с клиническими показаниями.
В случае, если у пациентов в процессе проводимой терапии выявляется клинически значимое повышение активности «печеночных» трансаминаз, или если повышение активности «печеночных» трансаминаз сопровождается симптомами нарушения функции печени (например, желтухой), то лечение препаратом Волибрис необходимо прекратить. При отсутствии желтухи или клинических симптомов нарушения функции печени в случае нормализации активности «печеночных» трансаминаз можно рассмотреть вопрос о возобновлении применения препарата Волибрис.
Известно, что у пациентов с ЛАГ встречаются нарушения функции печени и развитие аутоиммунного гепатита, у пациентов с идиопатической ЛАГ часто обнаруживают аутоантитела. При терапии препаратом Волибрис были зарегистрированы случаи аутоиммунного гепатита, в том числе возможные обострения существующего аутоиммунного гепатита и нарушения функции печени, хотя связь препарата Волибрис с развитием этих случаев остается неясной.
Таким образом, пациенты должны проходить обследование на наличие нарушения функции печени и соблюдать осторожность во время применения препарата Волибрис в монотерапии или в сочетании с другими лекарственными препаратами, применение которых вызывает нарушение функции печени, так как неизвестны дополнительные эффекты при совместном применении препарата Волибрис с этими препаратами.
Лечение аутоиммунного гепатита у пациентов с ЛАГ должно быть оптимизировано до начала применения и во время лечения препаратом. Если у пациента развиваются признаки или симптомы гепатита, или обострение имеющегося аутоиммунного гепатита, применение препарата необходимо прекратить.
При применении других антагонистов рецепторов эндотелина были зарегистрированы случаи повышения активности трансаминаз (ACT, АЛТ), проявления гепатотоксичности и случаи развития печеночной недостаточности ( см раздел «Побочное действие»). Пациентов, у которых после начала лечения препаратом Волибрис развилось нарушение функции печени, следует тщательно обследовать. Лечение препаратом Волибрис необходимо прекратить, если активность «печеночных» трансаминаз составляет 5 ВГН, или если повышение данного показателя сопровождается увеличением концентрации билирубина 2 ВГН, или признаками или симптомами нарушения функции печени, при условии исключения других причин указанных нарушений.
Гематологические нарушения.
При применении антагонистов рецепторов эндотелина, включая препарат Волибрис, отмечено снижение показателей гематокрита и концентрации гемоглобина, причем имеются также сообщения о том, что в ряде случаев это приводило к развитию анемии, иногда требовавшей переливания крови. В клинических исследованиях в течение первых нескольких недель терапии наблюдалось снижение показателя гематокрита и концентрации гемоглобина, которые впоследствии возвращались к норме. В плацебо- контролируемых исследованиях продолжительностью 12 недель среднее снижение концентрации гемоглобина к концу курса лечения в сравнении с исходными значениями составило 0,8 г/дл.
По результатам долгосрочных открытых расширенных пилотных клинических исследований 3 фазы среднее снижение концентрации гемоглобина по сравнению с исходным значением (в диапазоне от 0,9 до 1,2 г/дл) сохранялось до 4-х лет лечения препаратом Волибрис.
Концентрацию гемоглобина рекомендуется контролировать перед началом применения препарата Волибрис, через месяц и в дальнейшем - периодически. Пациентам с клинически значимыми признаками анемии начинать терапию препаратом Волибрис не рекомендуется. Если в процессе лечения при исключении иных причин наблюдается клинически значимое снижение концентрации гемоглобина, то следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Волибрис.
Задержка жидкости.
При лечении антагонистами рецепторов эндотелина, включая препарат Волибрис, было отмечено возникновение периферических отеков. Периферические отеки также могут быть клиническим следствием ЛАГ. В большинстве случаев при применении препарата Волибрис в клинических исследованиях периферические отеки носили легкий или умеренно выраженный характер.
В пострегистрационный период были зарегистрированы сообщения о случаях задержки жидкости в организме, резвившейся в течение нескольких недель после начала лечения препаратом Волибрис, потребовавших в некоторых случаях лечения диуретиками или госпитализации для проведения дегидратационной терапии или терапии декомпенсации сердечной недостаточности. При уже имеющейся задержке жидкости следует провести терапию в соответствии с ее клиническими проявлениями перед началом курса лечения препаратом Волибрис.
В ходе терапии препаратом Волибрис при возникновении клинически значимой задержки жидкости с приростом массы тела или без него необходимо провести дифференциальную диагностику, является ли данный симптом признаком сердечной недостаточности, либо проявлением действия препарата Волибрис, и назначить специфическую терапию или отменить препарат Волибрис.
Легочная вено-окклюзионная болезнь.
Если во время начала терапии вазодилатирующими средствами, такими как антагонисты рецепторов эндотелина, у пациента развивается острый отек легких, следует учесть возможность наличия веноокклюзионной болезни легких.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Исследований, направленных на изучение влияния препарата Волибрис на способность управлять автотранспортом и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось. Учитывая профиль безопасности препарата, его неблагоприятное влияние на данные виды деятельности считается маловероятным.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре 15-30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Ambrisentan.
Повышенная чувствительность к амбризентану. идиопатический легочный фиброз с вторичной легочной гипертензией или без нее. применение у женщин репродуктивного возраста. не пользующихся надежными методами контрацепции. тяжелая степень печеночной недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью). повышение активности печеночных трансаминаз: ACT и/или AЛT более чем в 3 раза от ВГН. беременность. период грудного вскармливания. возраст до 18 лет.Побочные эффекты компонентов
|
|
Побочные эффекты Ambrisentan.
Краткий обзор профиля безопасности.Безопасность амбризентана оценивали при применении в виде монотерапии и/или в составе комбинированной терапии в клинических исследованиях с участием более чем 1200 пациентов с ЛАГ. Нежелательные реакции, выявленные по данным 12-недельного плацебо-контролируемого клинического исследования, представлены ниже по классам систем органов и частоте встречаемости. Информация из долгосрочных, не плацебо контролируемых исследований (ARIES-E и AMBITION (в сочетании с тадалафилом) также представлена ниже. Не было выявлено ранее неизвестных нежелательных реакций при длительном лечении или при применении амбризентана в сочетании с тадалафилом. При длительном наблюдении в неконтролируемых исследованиях (средний период наблюдения 79 нед) профиль безопасности был аналогичен тому, который наблюдался в краткосрочных исследованиях. Также представлены данные рутинного фармаконадзора.
Периферические отеки, задержка жидкости и головная боль (включая головную боль в области придаточных пазух, мигрень) были наиболее часто встречавшимися нежелательными реакциями при применении амбризентана. Более высокие дозы (10 мг) были связаны с более высокой частотой встречаемости этих нежелательных реакций. и периферические отеки. как правило. были более тяжелыми у пациентов в возрасте ?65 лет в краткосрочных клинических исследованиях.
Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (?1/10); часто (?1/100 и <1/10); нечасто (?1/1000 и <1/100); редко (?1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000) и неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся данных). Для дозозависимых нежелательных реакций категория частоты встречаемости отражена для более высокой дозы амбризентана. Категории частоты не учитывают другие факторы, включая различную продолжительность исследования, фоновые условия и исходные характеристики пациента. Категории частоты встречаемости нежелательных реакций. присвоенные на основании опыта применения в клинических исследованиях. могут не отражать частоту нежелательных явлений. возникающих в обычной клинической практике. В пределах каждой группы частоты встречаемости нежелательные реакции перечислены в порядке уменьшения серьезности.
| Системы организма/Побочные эффекты | Амбризентан (ARIES-C и пострегистрационное применение) | Амбризентан (AMBITION и ARIES-E) | Комбинация с тадалафилом (AMBITION) |
| Со стороны крови и лимфатической системы | |||
| Анемия (снижение уровня Hb, снижение гематокрита) | Часто1 | Очень часто | Очень часто |
| Со стороны иммунной системы | |||
| Реакции гиперчувствительности (например ангионевротический отек, сыпь, зуд) | Нечасто | Часто | Часто |
| Со стороны нервной системы | |||
| Головная боль (включая головную боль в области придаточных пазух носа, мигрень) | Очень часто2 | Очень часто | Очень часто |
| Головокружение | Часто3 | Очень часто | Очень часто |
| Со стороны органа зрения | |||
| Нечеткость зрения, нарушение зрения | Неизвестно4 | Часто | Часто |
| Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | |||
| Шум в ушах | Не сообщалось | Не сообщалось | Часто |
| Внезапная потеря слуха | Не сообщалось | Не сообщалось | Нечасто |
| Со стороны сердца | |||
| Сердечная недостаточность5 | Часто | Часто | Часто |
| Ощущение сердцебиения | Часто | Очень часто | Очень часто |
| Со стороны сосудов | |||
| Выраженное снижение АД | Часто3 | Часто | Часто |
| Гиперемия | Часто | Часто | Очень часто |
| Обморок | Нечасто | Часто | Часто |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | |||
| Носовое кровотечение | Часто3 | Часто | Часто |
| Одышка | Часто3,6 | Очень часто | Очень часто |
| Заложенность верхних дыхательных путей (например носа, придаточных пазух), синусит, назофарингит, ринит | Часто7 | ||
| Назофарингит | Очень часто | Очень часто | |
| Синусит, ринит | Часто | Часто | |
| Заложенность носа | Очень часто | Очень часто | |
| Со стороны ЖКТ | |||
| Тошнота, рвота, диарея | Часто3 | ||
| Тошнота | Очень часто | Очень часто | |
| Рвота | Часто | Очень часто | |
| Диарея | Очень часто | Очень часто | |
| Боль в животе | Часто | Часто | Часто |
| Запор | Часто | Часто | Часто |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | |||
| Нарушение функции печени | Нечасто3,8 | Не сообщалось | Не сообщалось |
| Аутоиммунный гепатит | Нечасто3,8 | Не сообщалось | Не сообщалось |
| Повышение уровня печеночных трансаминаз | Часто3 | Не сообщалось | Не сообщалось |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | |||
| Сыпь | Не сообщалось | Часто9 | Очень часто9 |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | |||
| Периферические отеки, задержка жидкости | Очень часто | Очень часто | Очень часто |
| Боль в груди/дискомфорт | Часто | Часто | Очень часто |
| Астения | Часто3 | Часто | Часто |
| Утомляемость | Часто3 | Очень часто | Очень часто |
1 «Описание отдельных нежелательных реакций».
2Частота встречаемости головной боли была более высокой при применении 10 мг амбризентана.
3Данные, полученные по результатам планового фармаконадзора, и показатели частоты на основании опыта применения в плацебо-контролируемых клинических исследованиях.
4Данные, полученные по результатам планового фармаконадзора.
5Большинство зарегистрированных случаев сердечной недостаточности было связано с задержкой жидкости. Данные, полученные по результатам планового фармаконадзора, показатели частоты на основании статистического моделирования данных плацебо-контролируемых клинических исследований.
6Случаи нарастания одышки неясной этиологии были зарегистрированы вскоре после начала терапии амбризентаном.
7Частота встречаемости заложенности носа была дозозависимой при лечении амбризентаном.
8Во время терапии амбризентаном были зарегистрированы случаи аутоиммунного гепатита, включая случаи обострения аутоиммунного гепатита и поражения печени.
9Сыпь - включает эритематозную, генерализованную, папулезную и зудящую.
Описание отдельных нежелательных реакций.
В пострегистрационном периоде были зарегистрированы случаи анемии, требующей переливания крови. Частота снижения уровня Hb (анемии) была выше в группе 10 мг амбризентана. Во всех 12-недельных плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы снижение средних концентраций Hb у пациентов в группах амбризентана было выявлено уже на 4-й нед (снижение на 0,83 г/дл). средние изменения относительно исходного уровня. как представлялось. стабилизировалось в течение последующих 8 нед. В общей сложности, у 17 человек (6,5%) в группах лечения амбризентаном отмечалось снижение уровня Hb на ?15% относительно исходного уровня, который упал ниже НГН.