Ревацио

• Силденафил (20 мг)

Другие сердечно-сосудистые средства || Ингибиторы ФДЭ-5

 G04BE03 Силденафил.

• I27 Другие формы легочно-сердечной недостаточности

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	1 табл.
активное вещество:
силденафил (в виде силденафила цитрата)	20 мг
вспомогательные вещества: МКЦ - 62,632 мг; кальция гидрофосфат - 20,878 мг; кроскармеллоза натрия - 6 мг; магния стеарат - 2,4 мг
оболочка пленочная: Opadry белый II OY-LS-28914 (гипромеллоза, титана диоксид, лактозы моногидрат и триацетин) - 3 мг; Opadry прозрачный YS-2-19114-A (гипромеллоза и триацетин) - 0,9 мг

 Таблетки. Покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «RVT 20» на одной стороне и «Pfizer» - на другой.
 Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг. В блистере из ПВХ/алюминиевой фольги, 15 шт. 6 блистеров в картонной пачке. На лицевую сторону картонной пачки с обоих краев справа и слева наносятся перфорированные строчки контроля первого вскрытия в виде полуокружностей. Защитный голографический стакер располагается в правом нижнем углу передней поверхности пачки. Боковые поверхности пачки плотно склеиваются при упаковке препарата.

 Фармакологическое действие -.
 Вазодилатирующее.

 Силденафил - мощный селективный ингибитор цГМФ-специфической ФДЭ-5. Поскольку ФДЭ-5, ответственная за распад цГМФ, содержится не только в кавернозных телах полового члена, но и в сосудах легких, силденафил, являясь ингибитором этого фермента, увеличивает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов и вызывает их расслабление. У пациентов с легочной гипертензией прием силденафила приводит к расширению сосудов легких и в меньшей степени - других сосудов.
 Силденафил селективен в отношении ФДЭ-5 in vitro >in vitro. Его активность в отношении ФДЭ-5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов ФДЭ: ФДЭ-6, участвующей в передаче светового сигнала в сетчатой оболочке глаза, - в 10 раз; ФДЭ-1 - в 80 раз; ФДЭ-2, ФДЭ-4, ФДЭ-7 - ФДЭ-11 - более чем в 700 раз. Активность силденафила в отношении ФДЭ-5 примерно в 4000 раз превосходит его активность в отношении ФДЭ-3, цАМФ-специфической ФДЭ, участвующей в сокращении сердца.
 Силденафил вызывает небольшое и преходящее снижение АД, которое в большинстве случаев не сопровождается клиническими симптомами. После приема силденафила внутрь в дозе 100 мг максимальное снижение сАД и дАД в положении лежа составило в среднем 8,3 и 5,3 мм соответственно. После приема силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки у здоровых мужчин-добровольцев отмечалось максимальное снижение сАД и дАД в положении лежа в среднем на 9 и 8,4 мм соответственно.
 После приема силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с системной артериальной гипертензией сАД и дАД снижалось в среднем на 9,4 и 9,1 мм соответственно.
 У пациентов с легочной гипертензией, получавших силденафил в дозе 80 мг 3 раза в сутки, снижение АД было менее выраженным: сАД и дАД снижалось на 2 мм.
 При однократном приеме внутрь в дозах до 100 мг здоровыми добровольцами силденафил не оказывал существенное влияние на показатели ЭКГ. При применении препарата в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с легочной гипертензией клинически значимые изменения ЭКГ не выявлялись.
 При изучении гемодинамических эффектов силденафила при однократном приеме внутрь в дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжелым коронарным атеросклерозом (стеноз по крайней мере одной коронарной артерии более 70%) среднее сАД и дАД в покое снизилось на 7 и 6% соответственно по сравнению с исходным уровнем. Систолическое давление в легочной артерии снижалось в среднем на 9%. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не ухудшал кровоток в стенозированных коронарных артериях.
 У некоторых пациентов через 1 ч после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фарнсуорта-Манселла 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности цветовосприятия (синий/зеленый цвет); через 2 ч после приема препарата эти изменения исчезали. Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ-6, участвующей в процессе передачи света в сетчатой оболочке глаза. Силденафил не оказывает влияние на остроту зрения, восприятие контрастности, данные электроретинографии, ВГД или диаметр зрачка.
 У пациентов с подтвержденной начальной возрастной дегенерацией макулы силденафил при однократном приеме в дозе 100 мг не вызывал существенных изменений зрительных функций, в частности остроты зрения, оцениваемой с помощью решетки Амслера, способности различать цвета светофора, оцениваемые методом периметрии Хамфри, и преходящих нарушений зрительных функций, оцениваемых с помощью метода фотостресса.
 Эффективность у взрослых пациентов с легочной гипертензией. Исследовали эффективность силденафила у 278 пациентов с первичной легочной гипертензией (63%), ассоциировавшейся с диффузными заболеваниями соединительной ткани (30%), и легочной гипертензией, развившейся после хирургического лечения врожденных пороков сердца (7%). У большинства пациентов имелся II (107; 39%) или III (160; 58%) функциональный класс легочной гипертензии по классификации ВОЗ, реже определялись I (1; 0,4%) или IV (9; 3%) функциональные классы. Пациентов с фракцией выброса левого желудочка менее 45% или фракцией укорочения размера левого желудочка менее 0,2 в исследование не включали, так же как и пациентов, для которых оказалась неэффективной терапия бозентаном. Силденафил в дозах 20, 40 или 80 мг применяли вместе со стандартной терапией (пациенты контрольной группы получали плацебо). Первичной конечной точкой было повышение толерантности к физической нагрузке по тесту 6-минутной ходьбы через 12 нед после начала лечения. Во всех трех группах пациентов, получавших силденафил в разных дозах, она достоверно увеличивалась по сравнению с плацебо. Увеличение пройденной дистанции (с поправкой на плацебо) составило 45, 46 и 50 м у пациентов, получавших силденафил в дозах 20, 40 и 80 мг соответственно. Достоверные различия между группами больных, принимавших силденафил, не выявлены.
 Улучшение в результатах теста 6-минутной ходьбы отмечалось после 4 нед терапии. Данный эффект сохранялся на 8-й и 12-й нед терапии. Средний терапевтический эффект последовательно наблюдался в результатах теста 6-минутной ходьбы во всех группах силденафила по сравнению с плацебо в популяциях пациентов, специально отобранных по следующим признакам: демографическим, географическим и по особенностям заболевания. Базовые параметры (тест ходьбы и гемодинамика) и эффекты в основном были схожими в группах пациентов с легочной гипертензией различных функциональных классов по ВОЗ и различных этиологий.
 Статистически значимое повышение результатов теста 6-минутной ходьбы наблюдалось в группе пациентов, получавших 20 мг силденафила. Для пациентов с легочной гипертензией функциональных классов II и III улучшение результатов теста 6-минутной ходьбы, скорректированные по плацебо, составляет 49 и 45 м соответственно.
 У пациентов, получавших силденафил во всех дозах, среднее давление в легочной артерии достоверно снижалось по сравнению с плацебо. С поправкой на эффект плацебо снижение давления в легочной артерии составило у получавших силденафил в дозах 20, 40 и 80 мг пациентов, 2,7, 3 и 5,1 мм соответственно. Статистически достоверная разница между эффектом различных доз силденафила не отмечалась. Кроме того, выявлялось улучшение следующих показателей: сопротивление легочных сосудов, давление в правом предсердии и сердечный выброс. Изменения ЧСС и сАД были незначительными. Степень снижения сопротивления легочных сосудов превосходила степень снижения периферического сосудистого сопротивления. У пациентов, получавших силденафил, выявили тенденцию к улучшению клинического течения заболевания, в частности снижение частоты госпитализаций по поводу легочной гипертензии. Доля пациентов, состояние которых улучшилось, по крайней мере, на один функциональный класс по классификации ВОЗ в течение 12 нед, в группах силденафила была выше (28, 36 и 42% пациентов, получавших силденафил в дозах 20, 40 и 80 мг соответственно), чем в группе плацебо (7%). Кроме того, лечение силденафилом по сравнению с плацебо приводило к улучшению качества жизни, особенно по показателям физической активности, и тенденции к улучшению индекса одышки Борга. Процент пациентов, которым к стандартной терапии пришлось добавить препарат еще одного класса, в группе плацебо был выше (20%), чем в группах пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг (13%), 40 мг (16%) и 80 мг (10%).
 Информация по долгосрочной выживаемости. В продленном исследовании было установлено, что Ревацио повышает выживаемость пациентов с легочной гипертензией.
 Эффективность у взрослых пациентов с легочной гипертензией при совместном применении с эпопростенолом. Эффективность силденафила изучали у 267 пациентов со стабильным течением легочной гипертензии на фоне в/в введения эпопростенола. В исследование включали пациентов с первичной легочной гипертензией и легочной гипертензией, ассоциировавшейся с диффузными заболеваниями соединительной ткани.
 Пациенты были рандомизированы на группы плацебо и силденафила (с фиксированной титрацией, начиная с дозы 20, до 40 и затем 80 мг, 3 раза в сутки) при комбинированной терапии с в/в введением эпопростенола. Первичной конечной точкой было повышение толерантности к физической нагрузке по тесту 6-минутной ходьбы через 16 нед после начала лечения. Увеличение пройденной дистанции в группе силденафила составило 30,1 м против 4,1 м в группе плацебо. У пациентов, принимавших силденафил, среднее давление в легочной артерии достоверно снижалось на 3,9 мм по сравнению с группой плацебо.
 Клинические исходы. Терапия силденафилом значительно увеличивала время до клинического ухудшения легочной гипертензии по сравнению с плацебо. По оценке Каплана-Майера, у пациентов, получающих плацебо, риск развития ухудшения был в три раза выше. Период времени до клинического ухудшения определялся как время от рандомизации пациентов до первых признаков ухудшения (летальный исход, трансплантация легкого, инициирование терапии бозентаном или изменение дозы эпопростенола из-за клинического ухудшения). У 23 пациентов из группы плацебо отмечали признаки клинического ухудшения (17,6%), в то время как в группе силденафила ухудшение отмечалось у 8 пациентов (6%). Пропорция пациентов с ухудшением (расчет по методу Каплана-Майера, доверительный интервал 95%) была следующей: плацебо - 0,187 (0,12-0,26); Ревацио - 0,062 (0,002-0,1).
 У пациентов с первичной легочной гипертензией отмечали среднее отклонение в тесте 6-минутной ходьбы: при одновременном применении с силденафилом - 26,39 м, при применении с плацебо - 11,84 м. У пациентов с легочной гипертензией, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани, - 18,32 и 17,5 м соответственно.
 Эффективность и безопасность применения силденафила у взрослых пациентов с легочной гипертензией (при одновременном применении с бозентаном). В целом, профиль побочных эффектов в двух группах (одновременное применение силденафила и бозентана и монотерапия бозентаном) был одинаковый и соответствовал профилю побочных эффектов при применении силденафила.

 Всасывание. Силденафил быстро всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 41% (25-63%). maxT_max силденафила в плазме крови - 30-120 мин (в среднем 60 мин) после приема внутрь натощак. После приема силденафила 3 раза в сутки в диапазоне доз от 20 до 40 мг AUC и maxC_max увеличиваются пропорционально дозе. При приеме силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки его концентрация в плазме крови увеличивается нелинейно. При одновременном приеме с жирной пищей: maxT_max увеличивается на 60 мин, а maxC_max уменьшается в среднем на 29%, однако степень всасывания существенно не изменяется (AUC снижается на 11%).
 Распределение. ssV_ss силденафила составляет в среднем 105 л. После приема внутрь силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки maxC_max силденафила в плазме крови в равновесном состоянии составляет около 113 нг/мл. Связывание силденафила и его основного циркулирующего N-деметильного метаболита с белками плазмы крови составляет около 96% и не зависит от общей концентрации силденафила. Через 90 мин после приема препарата в сперме здоровых добровольцев обнаружено менее 0,0002% дозы силденафила (в среднем - 188 нг).
 Метаболизм. Силденафил метаболизируется главным образом в печени под действием микросомальных изоферментов цитохрома Р450: сYP3A4 (основной путь) и сYP2C9 (минорный путь). Основной циркулирующий активный метаболит образуется в результате N-деметилирования силденафила. Селективность действия этого метаболита на ФДЭ сопоставима с таковой силденафила, а его активность в отношении ФДЭ-5 in vitro >in vitro составляет около 50% активности силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови составляет около 40% концентрации силденафила. N-деметильный метаболит подвергается дальнейшему превращению; конечный 1/2T₁/2 его составляет около 4 У пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) соотношение концентраций N-деметильного метаболита и силденафила выше. Концентрация N-деметильного метаболита в плазме крови составляет около 72% от таковой силденафила (20 мг 3 раза в сутки). Вклад метаболита в фармакологическую активность силденафила составляет 36%, его вклад в клинический эффект препарата неизвестен.
 Выведение. Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ а конечный T₁/2 - 3-5 После приема внутрь силденафил выводится в виде метаболитов, в основном через кишечник (около 80% дозы) и в меньшей степени - почками (около 13% дозы).
 Пожилые пациенты. У пожилых пациентов (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила и его активного N-деметильного метаболита в плазме крови примерно на 90% выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-45 лет). Поскольку связывание силденафила с белками плазмы крови зависит от возраста пациента, концентрация свободного силденафила в плазме крови у пожилых пациентов выше примерно на 40%.
 Нарушение функции почек. При легкой и умеренной степени почечной недостаточности (Cl креатинина 30-80 мл/мин) фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменяется. При тяжелой почечной недостаточности (Cl креатинина менее 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к увеличению AUC на 100% и maxC_max на 88% по сравнению с показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC и maxC_max N-деметильного метаболита выше на 200 и 79% соответственно, чем у пациентов с нормальной функцией почек.
 Нарушение функции печени. У добровольцев с нарушениями функции печени легкой или средней степени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению AUC (85%) и maxC_max (47%) по сравнению с показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.
 Популяционная фармакокинетика. При изучении фармакокинетики силденафила у пациентов с ЛАГ в популяционную фармакокинетическую модель включали возраст, пол, расовую принадлежность, показатели функции почек и печени. Данные, которые использовали для популяционного анализа, включали в себя широкий спектр демографических и лабораторных параметров, связанных с состоянием функции печени и почек. Демографические показатели, а также параметры функции печени или почек не оказывали статистически значимое влияние на фармакокинетику силденафила у пациентов с ЛАГ.
 У пациентов с ЛАГ после приема силденафила в дозах от 20 до 80 мг 3 раза в сутки его средние ssC_ss были на 20-50% выше, чем у здоровых добровольцев. с_min силденафила в плазме крови была в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Полученные данные указывают на снижение клиренса и/или увеличение биодоступности силденафила после приема внутрь у пациентов с ЛАГ по сравнению со здоровыми добровольцами.

 Легочная гипертензия.

 Внутрь. Рекомендуемая доза препарата Ревацио - 20 мг 3 раза в сутки с интервалом около 6-8 ч независимо от приема пищи. Максимальная рекомендуемая доза составляет 60 мг.
 Нарушение функции почек. Коррекция дозы не требуется, однако при плохой переносимости препарата дозу снижают до 20 мг 2 раза в сутки.
 Нарушение функции печени. Коррекция дозы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется, однако при плохой переносимости препарата дозу снижают до 20 мг 2 раза в сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) применение препарата не исследовалось ( см «Противопоказания»).
 Пожилые пациенты (≥65 лет). Коррекция дозы не требуется.
 Дети. Применение силденафила у детей младше 18 лет не рекомендуется (недостаточно данных по эффективности и безопасности).
 Применение у пациентов, получающих сопутствующую терапию. Сочетанное применение силденафила и эпопростенола рассматривается в разделах «Фармакодинамика» и «Побочные эффекты».
 Контролируемые исследования по оценке эффективности и безопасности применения силденафила в сочетании с другими препаратами (бозентан, илопрост) для лечения легочной гипертензии не проводились. Комбинированную терапию препаратом Ревацио с указанными препаратами следует проводить с осторожностью, возможно, может потребоваться коррекция дозы силденафила. Тем не менее, нет данных о необходимости повышения дозы силденафила при одновременном применении с бозентаном.
 Эффективность и безопасность применения препарата Ревацио в сочетании с другими ингибиторами ФДЭ-5 у пациентов с ЛАГ не изучена.
 Одновременное применение силденафила с сильными ингибиторами изофермента сYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, ритонавир) не рекомендуется. Однако в случае необходимости такого сочетания, дозу препарата Ревацио следует уменьшить до 20 мг 2 раза в сутки у пациентов, которые уже получают такие ингибиторы изофермента сYP3A4, как эритромицин и саквинавир. При необходимости одновременного применения с более мощными индукторами изофермента сYP3A4, такими как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, дозу препарата Ревацио следует уменьшить до 20 мг 1 раз в сутки.

 Исследования взаимодействия силденафила с другими ЛС проводились на здоровых добровольцах, за исключением случаев, указанных отдельно. Данные результаты справедливы для других групп пациентов и методов введения.
 Влияние других ЛС на фармакокинетику силденафила.
 Исследования in vitro.
 Метаболизм силденафила происходит в основном под действием изоферментов цитохрома Р450: сYP3A4 (основной путь) и сYP2C9 (минорный путь), поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила, а индукторы - повышать его клиренс.
 Исследования in vivo.
 В исследовании здоровых мужчин-добровольцев применение антагониста эндотелина бозентана, который является умеренным индуктором изоферментов сYP3A4, сYP2C9 и, возможно, сYP2C19, в равновесном состоянии (125 мг 2 раза в сутки) приводило к снижению AUC и maxC_max силденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) на 62,6 и 55,4% соответственно. Хотя совместный прием двух препаратов не сопровождался клинически значимыми изменениями АД в положении лежа и стоя и хорошо переносился здоровыми добровольцами, силденафил совместно с бозентаном следует применять с осторожностью.
 Применение ритонавира (500 мг 2 раза в сутки), ингибитора протеазы ВИЧ и мощного ингибитора изофермента сYP3A4, в комбинации с силденафилом (100 мг однократно) приводило к увеличению maxC_max силденафила на 300% (в 4 раза) и AUC на 1000% (в 11 раз). Через 24 ч концентрация силденафила в плазме крови составила около 200 против 5 нг/мл при назначении только силденафила, что согласуется с информацией о выраженном эффекте ритонавира на фармакокинетику различных субстратов цитохрома Р450. Сочетанное применение силденафила с ритонавиром не рекомендуется.
 Совместное применение саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки), ингибитора протеазы ВИЧ и изофермента сYP3A4, с силденафилом (100 мг однократно) приводит к увеличению maxC_max силденафила на 140% и AUC на 210% соответственно. Силденафил не оказывал влияние на фармакокинетику саквинавира ( см «Способ применения и дозы»).
 Наиболее сильные ингибиторы изофермента сYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут оказывать действие, сходное с действием ритонавира.
 При однократном приеме силденафила в дозе 100 мг на фоне терапии эритромицином, являющимся умеренным ингибитором изофермента сYP3A4, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) выявлено увеличение AUC силденафила на 182% ( см «Способ применения и дозы»).
 Такие ингибиторы изофермента сYP3A4, как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, предположительно могут оказать эффект, сходный с эффектом ритонавира. Такие ингибиторы изофермента сYP3A4, как саквинавир или эритромицин, могут увеличить AUC в 7 раз. В связи с этим при одновременном применении с силденафилом следует корректировать дозу ингибиторов изофермента сYP3A4 ( см «Способ применения и дозы»).
 У здоровых мужчин-добровольцев азитромицин (500 мг/сут в течение 3 дней) не оказывал влияние на AUC, maxC_max, maxT_max, константу скорости элиминации или 1/2T₁/2 силденафила и его основного циркулирующего метаболита.
 Циметидин (800 мг), ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор изофермента сYP3A4, вызывал увеличение концентраций силденафила (50 мг) в плазме крови здоровых добровольцев на 56%.
 Однократный прием антацидов (магния гидроксид и алюминия гидроксид) не оказывал влияние на биодоступность силденафила.
 Совместное применение пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрел 150 мкг) не оказывало влияние на фармакокинетику силденафила.
 Ингибиторы изофермента сYP3A4 и β-адреноблокаторы.
 Установлено, что у пациентов с ЛАГ снижается клиренс силденафила приблизительно на 30% при одновременном применении со слабыми или средними ингибиторами изофермента сYP3A4 и на 34% при одновременном применении с β-адреноблокаторами. AUC силденафила при его применении в дозе 80 мг 3 раза в сутки была в 5 раз выше, чем при назначении препарата в дозе 20 мг 3 раза в сутки. В исследованиях взаимодействия с ингибиторами изофермента сYP3A4, такими как саквинавир и эритромицин (исключая самые сильные ингибиторы изофермента сYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир), AUC силденафила в этом диапазоне концентраций увеличивалась.
 Индукторы изофермента сYP3A4.
 Клиренс силденафила увеличивается приблизительно в 3 раза при одновременном применении со слабыми индукторами изофермента сYP3A4, что соответствует эффекту бозентана на клиренс силденафила у здоровых добровольцев. Ожидается, что одновременное применение силденафила с мощными индукторами изофермента сYP3A4 приведет к значительному снижению концентрации силденафила в плазме крови. При одновременном применении силденафила (в дозе 20 мг 3 раза в сутки) у взрослых пациентов с ЛАГ и бозентана в стабильной дозе (62,5-125 мг 2 раза в сутки) отмечалось такое же снижение экспозиции силденафила, как и при применении у здоровых добровольцев.
 Влияние силденафила на фармакокинетику других ЛС.
 Исследования in vitro.
 Силденафил является слабым ингибитором изоферментов сYP1A2, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6, сYP2E1 и сYP3A4 цитохрома Р450 (IC₅₀ ≥150 мкмоль). Не ожидается, что силденафил будет оказывать влияние на соединения, являющиеся субстратами этих изоферментов, в клинически значимых концентрациях.
 Исследования in vivo.
 Силденафил оказывает действие на систему NO/цГМФ и усиливает гипотензивное действие нитратов. Его совместное применение с донаторами оксида азота или нитратами в любых формах противопоказано.
 При одновременном назначении α-адреноблокатора доксазозина (4 и 8 мг) и силденафила (25, 50 и 100 мг) пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы дополнительное снижение сАД/дАД в положении лежа составило 7/7, 9/5 и 8/4 мм , а в положении стоя - 6/6, 11/4 и 4/5 мм соответственно. При назначении силденафила пациентам, получающим доксазозин, отмечены редкие случаи развития ортостатической гипотензии, сопровождавшейся головокружением, но не обмороком.
 Применение силденафила у пациентов, принимающих α-адреноблокаторы, может привести к клинически значимой артериальной гипотензии у пациентов с лабильностью АД.
 При изучении взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией было отмечено в положении лежа дополнительное снижение сАД и дАД на 8 и 7 мм соответственно. Сходное снижение АД отмечалось при применении одного силденафила у здоровых добровольцев.
 Признаки взаимодействия силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются под действием изофермента сYP2C9, не выявлены.
 Силденафил (50 мг) не вызывал дополнительное увеличение времени кровотечения, вызванного ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства (150 мг).
 Силденафил (50 мг) не усиливал гипотензивное действие этанола у здоровых добровольцев при maxC_max этанола в крови 80 мг/дл.
 У здоровых добровольцев силденафил в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) вызывал увеличение AUC и maxC_max бозентана (125 мг 2 раза в сутки) на 49,8 и 42% соответственно.
 При одновременном применении бозентана в начальной дозе 62,5-125 мг 2 раза в сутки у взрослых пациентов с ЛАГ и силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки отмечается меньшее увеличение AUC бозентана по сравнению со здоровыми добровольцами, получающими силденафил в дозе 80 мг 3 раза в сутки.
 Силденафил в однократной дозе 100 мг не оказывал влияние на равновесную фармакокинетику ингибиторов протеазы ВИЧ - саквинавира и ритонавира - которые являются субстратами изофермента сYP3A4.
 Силденафил не оказывал клинически значимое влияние на концентрацию пероральных контрацептивов в плазме крови (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрел 150 мкг).

 Симптомы. Головная боль. Приливы крови к коже лица. Головокружение. Диспепсия. Заложенность носа. Нарушение со стороны органа зрения.
 Лечение. Симптоматическое. Гемодиализ неэффективен (силденафил активно связывается с белками плазмы крови).

 Во избежание осложнений применять строго по назначению врача.
 Эффективность и безопасность применения препарата Ревацио у пациентов с тяжелой легочной гипертензией (функциональный класс IV) не доказана. В случае ухудшения состояния пациента на фоне терапии препаратом Ревацио следует рассмотреть возможность перехода на терапию, используемую для лечения данной стадии легочной гипертензии (например эпопростенол) ( см «Способ применения и дозы»). При совместном применении препарата Ревацио с бозентаном или другими индукторами изофермента сYP3A4 может потребоваться коррекция дозы.
 Соотношение польза/риск силденафила у пациентов с легочной гипертензией I функционального класса не установлено. Исследования по применению силденафила в лечении вторичной легочной гипертензии, за исключением легочной гипертензии, связанной с заболеваниями соединительной ткани и резидуальной легочной гипертензии, не проводились.
 Артериальная гипотензия.
 Силденафил оказывает системное вазодилатирующее действие, приводящее к небольшому транзиторному снижению АД. До назначения препарата необходимо внимательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего эффекта у пациентов с гипотензией (АД <90/50 мм в состоянии покоя), гиповолемией, тяжелой обструкцией выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы.
 Поскольку совместное применение препарата Ревацио и α-адреноблокаторов может привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии у чувствительных пациентов, Ревацио следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим α-адреноблокаторы. Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих α-адреноблокаторы, начать принимать Ревацио следует только после того, как будет достигнута стабилизация показателей гемодинамики у этих пациентов. Врач должен проинформировать пациентов о том, какие действия следует предпринять в случае появления симптомов постуральной гипотензии.
 Сердечно-сосудистые осложнения.
 В ходе постмаркетингового применения препарата Ревацио для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как серьезные сердечно-сосудистые осложнения (в тч инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, гипертензия и гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приема препарата Ревацио без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными факторами или иными причинами.
 Зрительные нарушения. Были отмечены редкие случаи развития передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва как причины ухудшения или потери зрения на фоне применения всех ингибиторов ФДЭ-5, включая Ревацио. Большинство этих пациентов имели факторы риска, такие как экскавация (углубление) диска зрительного нерва, возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ИБС, гиперлипидемия и курение. В случае внезапной потери зрения пациентам следует немедленно прекратить прием препарата Ревацио и обратиться за медицинской помощью.
 У пациентов, у которых ранее отмечались случаи передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва, отмечается повышенный риск развития данного заболевания. В связи с этим врач должен обсудить с пациентом возможные риски при применении ингибиторов ФДЭ-5. У таких пациентов Ревацио следует применять с осторожностью и после тщательной оценки соотношения польза/риск.
 Нарушения слуха.
 В некоторых постмаркетинговых и клинических исследованиях сообщается о случаях внезапного ухудшения или потери слуха, связанных с применением всех ингибиторов ФДЭ-5, включая Ревацио. Большинство этих пациентов имели факторы риска внезапного ухудшения или потери слуха. Причинно-следственная связь между применением ингибиторов ФДЭ-5 и внезапным ухудшением слуха или потерей слуха не установлена. В случае внезапного ухудшения слуха или потери слуха на фоне приема препарата Ревацио следует немедленно проконсультироваться с врачом.
 Кровотечения.
 Ревацио усиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия, донатора оксида азота, на тромбоциты человека in vitro >in vitro. Данные о безопасности применения препарата Ревацио у пациентов со склонностью к кровоточивости или обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки отсутствуют, поэтому Ревацио у этих пациентов следует применять с осторожностью. Частота носовых кровотечений у пациентов с ЛАГ, связанной с диффузными заболеваниями соединительной ткани, была выше (Ревацио - 12,9%, плацебо - 0%), чем у пациентов с первичной ЛАГ (силденафил - 3%, плацебо - 2,4%). У пациентов, получавших Ревацио в сочетании с антагонистом витамина частота носовых кровотечений была выше (8,8%), чем у пациентов, не принимавших антагонист витамина К (1,7%).
 Приапизм.
 При длительности эрекции более 4 ч следует немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае, если не было проведено немедленное медицинское вмешательство, возможно повреждение тканей полового члена и полная потеря потенции.
 Одновременное применение с бозентаном.
 При применении препарата Ревацио на фоне начальной терапии бозентаном не отмечалось улучшение состояния пациентов (оценка с помощью теста 6-минутной ходьбы) по сравнению с применением монотерапии бозентаном. Результаты теста 6-минутной ходьбы отличались у пациентов с первичной ЛАГ и ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани. У пациентов с ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани, результат одновременного применения препарата Ревацио и бозентана был хуже, чем при применении монотерапии бозентаном, но лучше, чем у пациентов с первичной ЛАГ, получавших монотерапию бозентаном. Таким образом, врачу следует оценивать результат терапии при одновременном применении препарата Ревацио и бозентана у пациентов с первичной ЛАГ, опираясь на свой опыт терапии ЛАГ. Одновременное применение препарата Ревацио и бозентана у пациентов с ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани, не рекомендуется.
 Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ-5.
 Эффективность и безопасность одновременного применения препарата Ревацио с другими ингибиторами ФДЭ-5, в тч с препаратом Виагра, у пациентов с ЛАГ не изучались, поэтому применение такой комбинации не рекомендуется.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Ревацио незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Однако поскольку при приеме препарата Ревацио возможны выраженное снижение АД, головокружение, развитие хроматопсии, затуманенного зрения и других побочных явлений следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата в указанных ситуациях, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования.

 По рецепту.

 В сухом месте, при температуре не выше 30 °C.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 5 лет.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.