|
|
Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
C02KX04 Мацитентан.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2015 и www.rxlist.com, 2015.
Характеристика вещества
Антагонист эндотелиновых рецепторов.
RxLixt.com.
Молекулярная масса 588,27. Представляет собой кристаллический порошок, нерастворимый в воде. В твердом состоянии обладает высокой стабильностью, негигроскопичен, несветочувствителен.
RxLixt.com.
Молекулярная масса 588,27. Представляет собой кристаллический порошок, нерастворимый в воде. В твердом состоянии обладает высокой стабильностью, негигроскопичен, несветочувствителен.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Мацитентан является антагонистом рецепторов к эндотелину-1, способным связываться с рецепторами эндотелина типов А и В. Эндотелин-1 является медиатором различных эффектов, включая вазоконстрикцию, индукцию фиброза, клеточную пролиферацию, гипертрофию и воспаление. Мацитентан обладает высокой активностью и продолжительно блокирует рецепторы к эндотелину-1 гладкомышечных клеток легочных артерий. Это предотвращает эндотелинопосредованную активацию системы вторичных мессенджеров, действие которых приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.
Эффективность.
Эффективность у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ). В рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом с оценкой клинических событий в параллельных группах исследовании 3-й фазы (АС-055-302/SERAPHIN) 742 пациента с симптоматической ЛАГ были рандомизированы в 3 группы - плацебо (250 пациентов); мацитентан 3 мг (250 пациентов) и мацитентан 10 мг 1 раз в день (242 пациента). Функциональный класс (ФК) ЛАГ по классификации ВОЗ был определен как II, III и IV у 52, 46 и 2% пациентов соответственно. Средний возраст пациентов составлял 46 лет (диапазон 12-85 лет). 20 пациентов были в возрасте от 12 до 18 лет.
Идиопатическая или наследственная ЛАГ была определена в качестве наиболее частой этиологии заболевания (у 57% пациентов), ЛАГ вследствие заболеваний соединительной ткани - у 31% пациентов, ЛАГ, ассоциированная с врожденными пороками сердца и шунтами, - у 8% пациентов, ЛАГ другой этиологии (лекарства и токсины) - 3% и ВИЧ-инфекция - 1% пациентов.
Риск развития первичной комбинированной конечной точки (заболеваемость и смертность, связанные с ЛАГ) к моменту завершения терапии снизился на 45% на фоне лечения мацитентаном по сравнению с плацебо. Клинический эффект отмечался на ранних сроках лечения, был продолжительным и не зависел от возраста, пола, расы, страны проживания, этиологии заболевания, вида сопутствующего лечения, а также выраженности симптомов ЛАГ (I/II или III/IV ФК по классификации ВОЗ).
К моменту завершения исследования у пациентов, получавших мацитентан, риск смертельного исхода или число случаев госпитализации, связанной с ухудшением течения ЛАГ, снизились на 50% по сравнению с группой плацебо.
Толерантность к физической нагрузке оценивали как вторичную конечную точку. Через 6 мес лечения мацитентаном в дозе 10 мг отмечено увеличение средней дистанции (СД) на 22 м по результатам теста с 6-минутной ходьбой (97,5% ДИ: 3-41; р=0,0078). При оценке динамики СД в зависимости от ФК ЛАГ установлено, что через 6 мес лечения мацитентаном СД увеличилась на 37 м у пациентов с ЛАГ III/IV класса (97,5% ДИ: 5-69) и на 12 м у пациентов с ЛАГ I/II класса (97,5% ДИ: 8-33) по сравнению с плацебо. Прирост СД на фоне приема мацитентана продолжался в течение всего исследования.
Также отмечено, что лечение мацитентаном в дозе 10 мг в течение 6 мес сопровождалось улучшением ФК ЛАГ в 74% случаев и повышением качества жизни пациентов (по результатам оценки опросника SF-36) по сравнению с плацебо.
После 6 мес лечения мацитентаном легочное сосудистое сопротивление снизилось в среднем на 36,5%, а сердечный индекс повысился на 0,58 л/мин/м2 в сравнении с плацебо.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические параметры мацитентана и его активного метаболита изучали в основном у здоровых добровольцев. Концентрация мацитентана в плазме крови у пациентов с ЛАГ была в 1,2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация в плазме крови активного метаболита, который приблизительно в 5 раз менее активен, чем мацитентан, была приблизительно в 1,3 раза выше у пациентов с ЛАГ, чем у здоровых добровольцев. На фармакокинетику мацитентана у пациентов с ЛАГ не влияла тяжесть заболевания.
После повторного применения фармакокинетические параметры мацитентана изменялись пропорционально в дозах до 30 мг.
Всасывание. После приема внутрь мацитентан всасывается в ЖКТ, maxCmax в плазме крови достигается приблизительно через 8 Снижение концентрации мацитентана и его активного метаболита в плазме крови происходит медленно - 1/2T1/2 мацитентана и его активного метаболита составляет 16 и 48 ч соответственно.
Прием пищи не влияет на всасывание мацитентана, поэтому его можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Мацитентан и его активный метаболит в высокой степени (>99%) связываются с белками плазмы крови, главным образом с альбумином и в меньшей степени с альфа1-кислым гликопротеином. Мацитентан и его активный метаболит свободно распределяются в тканях, кажущийся dVd составляет 50 и 40 л соответственно.
Метаболизм. В основном осуществляется путем окислительного депропилирования сульфамидной группы при участии изоферментов цитохрома Р450 сYP3A4 (99%) и в меньшей степени изоферментов сYP2C8, сYP2C9 и сYP2C19 и завершается образованием активного метаболита. Активный метаболит мацитентана циркулирует в плазме крови и может оказывать фармакологическое действие, сходное с действием мацитентана. Как мацитентан, так и его активный метаболит, в клинически значимых концентрациях не оказывают выраженного ингибирующего или индуцирующего действия на изоферменты цитохрома Р450; они также не являются ингибиторами транспортных систем печени и почек, включая OATP1B1 и ОАТР1B3. Несмотря на то что мацитентан и его активный метаболит не являются субстратами ОАТР1В1 и ОАТР1В3, они проникают в клетки печени путем пассивной диффузии. Как мацитентан, так и его активный метаболит, в клинически значимых концентрациях не являются ингибиторами выводящих печеночных или почечных транспортеров, включая белок, ассоциированный с лекарственной мультирезистентностью (P-gp, MDR-1) и белки-переносчики семейства MATE (MATE1 и МАТК2-К). Мацитентан ингибирует белок резистентности рака молочной железы (BCRP) в клинически значимой концентрации в кишечнике. Мацитентан не является субстратом P-gp/MDR-1. В клинически значимых концентрациях мацитентан и его активный метаболит не взаимодействуют с белками-переносчиками солей желчных кислот печени, в тч экспортной помпой желчных кислот (BSEP) и натрий-таурохолатным полипептидным котранспортером (NТСР).
Выведение. Мацитентан выводится в процессе активного метаболизма, который происходит преимущественно в печени. Около 50% принятой дозы выводится почками.
Особые группы пациентов.
На фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита не оказывают клинически значимое влияние такие показатели, как возраст, пол и этническая принадлежность.
Нарушение функции почек. Отмечено, что концентрация мацитентана и его активного метаболита в плазме крови пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (Cl креатинина <30 мл/мин) повышалась в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Тем не менее, это повышение расценивается как не имеющее клинической значимости.
Нарушение функци печени. Концентрация мацитентана в плазме крови пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести снижалась на 21, 34 и 6% соответственно, а его активного метаболита - на 20, 25 и 25% соответственно. Данное изменение расценивается как не имеющее клинической значимости.
RxList.com.
Фармакодинамика.
Гемодинамика легких. В клиническом исследовании эффективности мацитентана у пациентов с ЛАГ оценивались гемодинамические параметры в подгруппе пациентов после 6 мес лечения. У пациентов, получавших мацитентан в дозе 10 мг (N=57), отмечалось среднее уменьшение легочного сосудистого сопротивления на 37% (95% ДИ: 22-49) и увеличение сердечного индекса на 0,6 л/мин/м2 (95% ДИ: 0,3-0,9), по сравнению с плацебо (N=67).
Электрофизиология сердца. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с четырьмя перекрестными группами с положительным контролем у здоровых добровольцев повторяющиеся дозы мацитентана 10 и 30 мг (в 3 раза выше рекомендуемой) не оказывали значительное влияние на интервал QTc.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика мацитентана и его активного метаболита изучалась главным образом у здоровых добровольцев с повторяющимися дозами 10 и 30 мг (в 3 раза выше рекомендуемой) 1 раз в день.
Сравнение данных, полученных в перекрестных группах, показывает что экспозиция мацитентана и его активного метаболита у пациентов с ЛАГ аналогична наблюдаемой у здоровых добровольцев.
Абсорбция и распределение. maxTmax мацитентана составляет около 8 ч после перорального применения. Абсолютная биодоступность после перорального применения неизвестна. В исследовании у здоровых добровольцев экспозиция мацитентана и его активного метаболита не изменялась после завтрака с высоким содержанием жиров. Таким образом мацитентан можно применять независимо от приема пищи.
Мацитентан и его активный метаболит обладают высокой степенью связывания с белками плазмы (>99%), главным образом с альбумином и в меньшей степени с альфа1-кислым гликопротеином. Кажущийся dVd мацитентана и его активного метаболита у здоровых добровольцев составлял около 50 и 40 л соответственно.
Метаболизм и выведение. После перорального применения кажущийся 1/2T1/2 мацитентана и его активного метаболита составляет приблизительно 16 и 48 ч соответственно. Мацитентан метаболизируется главным образом путем окислительного депропилирования сульфамидной группы до фармакологически неактивного производного. Эта реакция осуществляется при участии изоферментов системы цитохрома P450, в основном сYP3A4 и в меньшей степени сYP2C19. В состоянии равновесия у пациентов с ЛАГ системная экспозиция активного метаболита в 3 раза превышает экспозицию мацитентана, и предполагается, что этот метаболит обеспечивает приблизительно 40% общей фармакологической активности. В исследовании у здоровых добровольцев с радиоактивно меченным мацитентаном приблизительно 50% радиоактивности элиминировалось с мочой, но не в виде неизмененного мацитентана, или его активного метаболита. Около 24% радиоактивности обнаруживалось в кале.
Особые группы пациентов.
Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике мацитентана и его активного метаболита у пациентов различного возраста, пола или расы.
Недостаточность функции почек. Экспозиция мацитентана и его активного метаболита у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 15-29 мл/мин) увеличивалась на 30 и 60% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Это изменение не рассматривается как клинически значимое.
Недостаточность функции печени. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (классы A, в и с по шкале Чайлд-Пью) экспозиция мацитентана и его активного метаболита уменьшалась соответственно на 21, 34 и 6% и 20, 25 и 25%. Это уменьшение не рассматривалось как имеющее клиническое значение.
Мацитентан является антагонистом рецепторов к эндотелину-1, способным связываться с рецепторами эндотелина типов А и В. Эндотелин-1 является медиатором различных эффектов, включая вазоконстрикцию, индукцию фиброза, клеточную пролиферацию, гипертрофию и воспаление. Мацитентан обладает высокой активностью и продолжительно блокирует рецепторы к эндотелину-1 гладкомышечных клеток легочных артерий. Это предотвращает эндотелинопосредованную активацию системы вторичных мессенджеров, действие которых приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.
Эффективность.
Эффективность у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ). В рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом с оценкой клинических событий в параллельных группах исследовании 3-й фазы (АС-055-302/SERAPHIN) 742 пациента с симптоматической ЛАГ были рандомизированы в 3 группы - плацебо (250 пациентов); мацитентан 3 мг (250 пациентов) и мацитентан 10 мг 1 раз в день (242 пациента). Функциональный класс (ФК) ЛАГ по классификации ВОЗ был определен как II, III и IV у 52, 46 и 2% пациентов соответственно. Средний возраст пациентов составлял 46 лет (диапазон 12-85 лет). 20 пациентов были в возрасте от 12 до 18 лет.
Идиопатическая или наследственная ЛАГ была определена в качестве наиболее частой этиологии заболевания (у 57% пациентов), ЛАГ вследствие заболеваний соединительной ткани - у 31% пациентов, ЛАГ, ассоциированная с врожденными пороками сердца и шунтами, - у 8% пациентов, ЛАГ другой этиологии (лекарства и токсины) - 3% и ВИЧ-инфекция - 1% пациентов.
Риск развития первичной комбинированной конечной точки (заболеваемость и смертность, связанные с ЛАГ) к моменту завершения терапии снизился на 45% на фоне лечения мацитентаном по сравнению с плацебо. Клинический эффект отмечался на ранних сроках лечения, был продолжительным и не зависел от возраста, пола, расы, страны проживания, этиологии заболевания, вида сопутствующего лечения, а также выраженности симптомов ЛАГ (I/II или III/IV ФК по классификации ВОЗ).
К моменту завершения исследования у пациентов, получавших мацитентан, риск смертельного исхода или число случаев госпитализации, связанной с ухудшением течения ЛАГ, снизились на 50% по сравнению с группой плацебо.
Толерантность к физической нагрузке оценивали как вторичную конечную точку. Через 6 мес лечения мацитентаном в дозе 10 мг отмечено увеличение средней дистанции (СД) на 22 м по результатам теста с 6-минутной ходьбой (97,5% ДИ: 3-41; р=0,0078). При оценке динамики СД в зависимости от ФК ЛАГ установлено, что через 6 мес лечения мацитентаном СД увеличилась на 37 м у пациентов с ЛАГ III/IV класса (97,5% ДИ: 5-69) и на 12 м у пациентов с ЛАГ I/II класса (97,5% ДИ: 8-33) по сравнению с плацебо. Прирост СД на фоне приема мацитентана продолжался в течение всего исследования.
Также отмечено, что лечение мацитентаном в дозе 10 мг в течение 6 мес сопровождалось улучшением ФК ЛАГ в 74% случаев и повышением качества жизни пациентов (по результатам оценки опросника SF-36) по сравнению с плацебо.
После 6 мес лечения мацитентаном легочное сосудистое сопротивление снизилось в среднем на 36,5%, а сердечный индекс повысился на 0,58 л/мин/м2 в сравнении с плацебо.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические параметры мацитентана и его активного метаболита изучали в основном у здоровых добровольцев. Концентрация мацитентана в плазме крови у пациентов с ЛАГ была в 1,2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация в плазме крови активного метаболита, который приблизительно в 5 раз менее активен, чем мацитентан, была приблизительно в 1,3 раза выше у пациентов с ЛАГ, чем у здоровых добровольцев. На фармакокинетику мацитентана у пациентов с ЛАГ не влияла тяжесть заболевания.
После повторного применения фармакокинетические параметры мацитентана изменялись пропорционально в дозах до 30 мг.
Всасывание. После приема внутрь мацитентан всасывается в ЖКТ, maxCmax в плазме крови достигается приблизительно через 8 Снижение концентрации мацитентана и его активного метаболита в плазме крови происходит медленно - 1/2T1/2 мацитентана и его активного метаболита составляет 16 и 48 ч соответственно.
Прием пищи не влияет на всасывание мацитентана, поэтому его можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Мацитентан и его активный метаболит в высокой степени (>99%) связываются с белками плазмы крови, главным образом с альбумином и в меньшей степени с альфа1-кислым гликопротеином. Мацитентан и его активный метаболит свободно распределяются в тканях, кажущийся dVd составляет 50 и 40 л соответственно.
Метаболизм. В основном осуществляется путем окислительного депропилирования сульфамидной группы при участии изоферментов цитохрома Р450 сYP3A4 (99%) и в меньшей степени изоферментов сYP2C8, сYP2C9 и сYP2C19 и завершается образованием активного метаболита. Активный метаболит мацитентана циркулирует в плазме крови и может оказывать фармакологическое действие, сходное с действием мацитентана. Как мацитентан, так и его активный метаболит, в клинически значимых концентрациях не оказывают выраженного ингибирующего или индуцирующего действия на изоферменты цитохрома Р450; они также не являются ингибиторами транспортных систем печени и почек, включая OATP1B1 и ОАТР1B3. Несмотря на то что мацитентан и его активный метаболит не являются субстратами ОАТР1В1 и ОАТР1В3, они проникают в клетки печени путем пассивной диффузии. Как мацитентан, так и его активный метаболит, в клинически значимых концентрациях не являются ингибиторами выводящих печеночных или почечных транспортеров, включая белок, ассоциированный с лекарственной мультирезистентностью (P-gp, MDR-1) и белки-переносчики семейства MATE (MATE1 и МАТК2-К). Мацитентан ингибирует белок резистентности рака молочной железы (BCRP) в клинически значимой концентрации в кишечнике. Мацитентан не является субстратом P-gp/MDR-1. В клинически значимых концентрациях мацитентан и его активный метаболит не взаимодействуют с белками-переносчиками солей желчных кислот печени, в тч экспортной помпой желчных кислот (BSEP) и натрий-таурохолатным полипептидным котранспортером (NТСР).
Выведение. Мацитентан выводится в процессе активного метаболизма, который происходит преимущественно в печени. Около 50% принятой дозы выводится почками.
Особые группы пациентов.
На фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита не оказывают клинически значимое влияние такие показатели, как возраст, пол и этническая принадлежность.
Нарушение функции почек. Отмечено, что концентрация мацитентана и его активного метаболита в плазме крови пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (Cl креатинина <30 мл/мин) повышалась в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Тем не менее, это повышение расценивается как не имеющее клинической значимости.
Нарушение функци печени. Концентрация мацитентана в плазме крови пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести снижалась на 21, 34 и 6% соответственно, а его активного метаболита - на 20, 25 и 25% соответственно. Данное изменение расценивается как не имеющее клинической значимости.
RxList.com.
Фармакодинамика.
Гемодинамика легких. В клиническом исследовании эффективности мацитентана у пациентов с ЛАГ оценивались гемодинамические параметры в подгруппе пациентов после 6 мес лечения. У пациентов, получавших мацитентан в дозе 10 мг (N=57), отмечалось среднее уменьшение легочного сосудистого сопротивления на 37% (95% ДИ: 22-49) и увеличение сердечного индекса на 0,6 л/мин/м2 (95% ДИ: 0,3-0,9), по сравнению с плацебо (N=67).
Электрофизиология сердца. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с четырьмя перекрестными группами с положительным контролем у здоровых добровольцев повторяющиеся дозы мацитентана 10 и 30 мг (в 3 раза выше рекомендуемой) не оказывали значительное влияние на интервал QTc.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика мацитентана и его активного метаболита изучалась главным образом у здоровых добровольцев с повторяющимися дозами 10 и 30 мг (в 3 раза выше рекомендуемой) 1 раз в день.
Сравнение данных, полученных в перекрестных группах, показывает что экспозиция мацитентана и его активного метаболита у пациентов с ЛАГ аналогична наблюдаемой у здоровых добровольцев.
Абсорбция и распределение. maxTmax мацитентана составляет около 8 ч после перорального применения. Абсолютная биодоступность после перорального применения неизвестна. В исследовании у здоровых добровольцев экспозиция мацитентана и его активного метаболита не изменялась после завтрака с высоким содержанием жиров. Таким образом мацитентан можно применять независимо от приема пищи.
Мацитентан и его активный метаболит обладают высокой степенью связывания с белками плазмы (>99%), главным образом с альбумином и в меньшей степени с альфа1-кислым гликопротеином. Кажущийся dVd мацитентана и его активного метаболита у здоровых добровольцев составлял около 50 и 40 л соответственно.
Метаболизм и выведение. После перорального применения кажущийся 1/2T1/2 мацитентана и его активного метаболита составляет приблизительно 16 и 48 ч соответственно. Мацитентан метаболизируется главным образом путем окислительного депропилирования сульфамидной группы до фармакологически неактивного производного. Эта реакция осуществляется при участии изоферментов системы цитохрома P450, в основном сYP3A4 и в меньшей степени сYP2C19. В состоянии равновесия у пациентов с ЛАГ системная экспозиция активного метаболита в 3 раза превышает экспозицию мацитентана, и предполагается, что этот метаболит обеспечивает приблизительно 40% общей фармакологической активности. В исследовании у здоровых добровольцев с радиоактивно меченным мацитентаном приблизительно 50% радиоактивности элиминировалось с мочой, но не в виде неизмененного мацитентана, или его активного метаболита. Около 24% радиоактивности обнаруживалось в кале.
Особые группы пациентов.
Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике мацитентана и его активного метаболита у пациентов различного возраста, пола или расы.
Недостаточность функции почек. Экспозиция мацитентана и его активного метаболита у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 15-29 мл/мин) увеличивалась на 30 и 60% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Это изменение не рассматривается как клинически значимое.
Недостаточность функции печени. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (классы A, в и с по шкале Чайлд-Пью) экспозиция мацитентана и его активного метаболита уменьшалась соответственно на 21, 34 и 6% и 20, 25 и 25%. Это уменьшение не рассматривалось как имеющее клиническое значение.
Показания к применению
|
|
Для длительного лечения в монотерапии или в составе комбинации у взрослых пациентов:
- с первичной (идиопатической и наследственной) легочной артериальной гипертензией;
- легочной артериальной гипертензией и компенсированным врожденным неосложненным пороком сердца;
- легочной артериальной гипертензией и заболеваниями соединительной ткани.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к мацитентану. Редко встречающаяся врожденная непереносимость галактозы. Дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции или повышенная чувствительность к белку сои. Беременность. Грудное вскармливание. Применение у женщин с сохраненным детородным потенциалом. Не пользующихся надежными методами контрацепции. Тяжелая степень печеночной недостаточности (10 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью). Как в случае диагностированного цирроза печени. Так и без него. Исходное повышение активности печеночных трансаминаз АЛТ и/или ACT >3×ВГН. Почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин). В тч и при необходимости диализа. Возраст до 18 лет (ограниченный опыт клинического применения).
Ограничения к использованию
Анемия тяжелой степени перед началом лечения, пациенты с ЛАГ I ФК по классификации ВОЗ (недостаточно клинических данных), пациенты старше 75 лет (ограниченный опыт применения), нарушение функции печени умеренной степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), пациенты с ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, применением лекарств и токсинов (клинические данные ограничены), совместное применение с мощными ингибиторами изофермента сYP3A4 (например итраконазол, кетоконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, ритонавир и саквинавир), совместное применение с мощными индукторами изофермента сYP3A4 (например рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенитоин).
При беременности и кормлении грудью
Данные по применению мацитентана во время беременности отсутствуют. В доклинических исследованиях установлено тератогенное действие мацитентана. Применение мацитентана при беременности противопоказано ( см «Противопоказания»).
Лечение мацитентаном женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует начинать только после подтверждения отсутствия беременности. Врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациенткам следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 1 мес после его завершения.
Во время терапии мацитентаном рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.
Не установлено, проникает ли мацитентан в грудное молоко. При необходимости применения мацитентана в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.
Влияние на сперматогенез. Развитие тестикулярной атрофии было отмечено у самцов после применения мацитентана. Значимость результатов этих доклинических исследований для человека не установлена, но риск нарушения сперматогенеза исключить нельзя.
Лечение мацитентаном женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует начинать только после подтверждения отсутствия беременности. Врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациенткам следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 1 мес после его завершения.
Во время терапии мацитентаном рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.
Не установлено, проникает ли мацитентан в грудное молоко. При необходимости применения мацитентана в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.
Влияние на сперматогенез. Развитие тестикулярной атрофии было отмечено у самцов после применения мацитентана. Значимость результатов этих доклинических исследований для человека не установлена, но риск нарушения сперматогенеза исключить нельзя.
Побочные эффекты
Безопасность применения мацитентана оценивали в рамках клинического исследования с участием 742 пациентов с симптоматической ЛАГ. Наиболее часто встречающимися нежелательными лекарственными реакциями (НЛP) у пациентов с ЛАГ были назофарингит (14%), головная боль (13,6%) и анемия (13,2%). Большинство HЛP были от легкой до средней степени тяжести.
НЛP, связанные с применением мацитентана, представлены ниже и классифицированы согласно системе MedDRA >MedDRA.
Для обозначения частоты НЛР используется следующая градация: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота не установлена (частота не может быть определена из имеющихся данных).
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - назофарингит, бронхит; часто - фарингит, гриппоподобный синдром, инфекция мочевыводящих путей.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - анемия.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - реакции гиперчувствительности (например апгионеврогический отек, кожный зуд, сыпь).
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль.
Со стороны сосудов. Часто - выраженное снижение АД*.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - заложенность носа.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - периферические отеки/задержка жидкости**.
* Следует отметить, что появление артериальной гипотензии было связано с применением любых антагонистов рецепторов к эндотелину-1. У пациентов с ЛАГ случаи артериальной гипотензии наблюдались у 7% пациентов, получавших мацитентан, и 4,4% - в группе плацебо.
** Из других НЛР, связанных с приемом антагонистов рецепторов к эндотелину-1, отмечают периферические отеки/задержку жидкости. В долгосрочном двойном слепом исследовании у пациентов с ЛАГ частота периферических отеков как НЛР в группе мацитентана 10 мг и группе плацебо была определена в 21,9 и 20,5% случаях соответственно. В двойном слепом исследовании у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом периферические отеки как НЛР зарегистрированы в группе мацитентана и плацебо у 11,8 и 6,8% пациентов соответственно. В двух двойных слепых исследованиях у пациентов с дигитальными язвами, ассоциированными с системным склерозом, частота НЛР в виде периферических отеков определялась в 13,4-16,1% случаев в группе мацитентана 10 мг и 6,2-4,5% случаев в группе плацебо.
Отклонения в лабораторных показателях.
Печеночные трансаминазы. Частота повышения активности печеночных трансаминаз (АЛТ/АСТ) >3×ВГН составила 3,4% у пациентов с ЛАГ, принимавших мацитентан, и 4,5% - в группе плацебо. Повышение активности >5×ВГН наблюдалось у 2,5% пациентов, принимавших мацитентан, и 2% - в группе плацебо.
Hb. Применение мацитентана в дозе 10 мг сопровождалось снижением концентрации Hb по сравнению с плацебо в среднем на 10 г%. Снижение концентрации Hb ниже 100 г% наблюдалось у 8,7% пациентов, принимавших мацитентан в дозе 10 мг, и 3,4% пациентов - в группе плацебо.
Лейкоциты. У пациентов с ЛАГ, получавших мацитентан, наблюдалось снижение содержания лейкоцитов от исходных значений, в среднем на 0,7×109/л. В группе плацебо снижения содержания лейкоцитов не наблюдалось.
Тромбоциты. Лечение мацитентаном сопровождалось снижением содержания тромбоцитов, в среднем на 17×109/л, а в группе плацебо - на 11×109/л.
RxList.com.
Клинически значимые побочные реакции, обсуждаемые в других разделах описания, включают:
- токсическое действие на эмбрион и плод ( см «Меры предосторожности»);
- гепатотоксичность ( см «Меры предосторожности»);
- снижение уроня гемоглобина ( см «Меры предосторожности»).
Результаты клинических испытаний.
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Данные по безопасности мацитентана были получены в основном в ходе одного плацебо-контролируемого клинического исследования у 742 пациентов с ЛАГ (исследование SERAPHIN). Экспозиция мацитентана в этом исследовании составляла до 3,6 года, средняя экспозиция - 2 года (N=542 в течение 1 года,>3 лет). Общее число случаев отмены применения из-за побочных реакций было аналогичным в группе получавших 10 мг мацитентана и в группе плацебо (приблизительно 11%).
Ниже перечислены побочные реакции, которые наблюдались в группе получавших мацитентан (N=242) с частотой на ≥3% выше, чем в группе плацебо (N=249).
Анемия 13 и 3%, назофарингит/фарингит 20 и 13%, бронхит 12 и 6%, головная боль 14 и 9%, ОРЗ 6 и 2%, инфекция мочевыводящих путей 9 и 6%.
Постмаркетинговый опыт.
В период после разрешения мацитентана к медицинскому применению были идентифицированы приведенные ниже побочные реакции. Так как эти данные получены в добровольном порядке и от популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек, зуд и сыпь).
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: заложенность носа.
Общие нарушения и состояния в месте применения: отек/задержка жидкости.
НЛP, связанные с применением мацитентана, представлены ниже и классифицированы согласно системе MedDRA >MedDRA.
Для обозначения частоты НЛР используется следующая градация: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота не установлена (частота не может быть определена из имеющихся данных).
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - назофарингит, бронхит; часто - фарингит, гриппоподобный синдром, инфекция мочевыводящих путей.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - анемия.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - реакции гиперчувствительности (например апгионеврогический отек, кожный зуд, сыпь).
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль.
Со стороны сосудов. Часто - выраженное снижение АД*.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - заложенность носа.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - периферические отеки/задержка жидкости**.
* Следует отметить, что появление артериальной гипотензии было связано с применением любых антагонистов рецепторов к эндотелину-1. У пациентов с ЛАГ случаи артериальной гипотензии наблюдались у 7% пациентов, получавших мацитентан, и 4,4% - в группе плацебо.
** Из других НЛР, связанных с приемом антагонистов рецепторов к эндотелину-1, отмечают периферические отеки/задержку жидкости. В долгосрочном двойном слепом исследовании у пациентов с ЛАГ частота периферических отеков как НЛР в группе мацитентана 10 мг и группе плацебо была определена в 21,9 и 20,5% случаях соответственно. В двойном слепом исследовании у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом периферические отеки как НЛР зарегистрированы в группе мацитентана и плацебо у 11,8 и 6,8% пациентов соответственно. В двух двойных слепых исследованиях у пациентов с дигитальными язвами, ассоциированными с системным склерозом, частота НЛР в виде периферических отеков определялась в 13,4-16,1% случаев в группе мацитентана 10 мг и 6,2-4,5% случаев в группе плацебо.
Отклонения в лабораторных показателях.
Печеночные трансаминазы. Частота повышения активности печеночных трансаминаз (АЛТ/АСТ) >3×ВГН составила 3,4% у пациентов с ЛАГ, принимавших мацитентан, и 4,5% - в группе плацебо. Повышение активности >5×ВГН наблюдалось у 2,5% пациентов, принимавших мацитентан, и 2% - в группе плацебо.
Hb. Применение мацитентана в дозе 10 мг сопровождалось снижением концентрации Hb по сравнению с плацебо в среднем на 10 г%. Снижение концентрации Hb ниже 100 г% наблюдалось у 8,7% пациентов, принимавших мацитентан в дозе 10 мг, и 3,4% пациентов - в группе плацебо.
Лейкоциты. У пациентов с ЛАГ, получавших мацитентан, наблюдалось снижение содержания лейкоцитов от исходных значений, в среднем на 0,7×109/л. В группе плацебо снижения содержания лейкоцитов не наблюдалось.
Тромбоциты. Лечение мацитентаном сопровождалось снижением содержания тромбоцитов, в среднем на 17×109/л, а в группе плацебо - на 11×109/л.
RxList.com.
Клинически значимые побочные реакции, обсуждаемые в других разделах описания, включают:
- токсическое действие на эмбрион и плод ( см «Меры предосторожности»);
- гепатотоксичность ( см «Меры предосторожности»);
- снижение уроня гемоглобина ( см «Меры предосторожности»).
Результаты клинических испытаний.
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Данные по безопасности мацитентана были получены в основном в ходе одного плацебо-контролируемого клинического исследования у 742 пациентов с ЛАГ (исследование SERAPHIN). Экспозиция мацитентана в этом исследовании составляла до 3,6 года, средняя экспозиция - 2 года (N=542 в течение 1 года,>3 лет). Общее число случаев отмены применения из-за побочных реакций было аналогичным в группе получавших 10 мг мацитентана и в группе плацебо (приблизительно 11%).
Ниже перечислены побочные реакции, которые наблюдались в группе получавших мацитентан (N=242) с частотой на ≥3% выше, чем в группе плацебо (N=249).
Анемия 13 и 3%, назофарингит/фарингит 20 и 13%, бронхит 12 и 6%, головная боль 14 и 9%, ОРЗ 6 и 2%, инфекция мочевыводящих путей 9 и 6%.
Постмаркетинговый опыт.
В период после разрешения мацитентана к медицинскому применению были идентифицированы приведенные ниже побочные реакции. Так как эти данные получены в добровольном порядке и от популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек, зуд и сыпь).
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: заложенность носа.
Общие нарушения и состояния в месте применения: отек/задержка жидкости.
Взаимодействие
|
|
Силденафил. При достижении равновесного состояния экспозиция силденафила, применяемого в дозе 20 мг 3 раза в день, повысилась на 15% при одновременном применении мацитентана в дозе 10 мг 1 раз в день. В свою очередь, силденафил, являющийся субстратом изофермента сYP3A4, не оказывал влияние на фармакокинетику мацитентана, но вызывал снижение экспозиции активного метаболита мацитентана на 15%. Данные изменения не имеют клинической значимости. Более того, эффективность и безопасность мацитентана в лечении ЛАГ при совместном применении с силденафилом были подтверждены в рамках плацебо-контролируемого исследования.
Кетоконазол. Совместное применение кетоконазола - мощного ингибитора изофермента сYP3A4 - в дозе 400 мг 1 раз в день сопровождалось двукратным повышением экспозиции мацитентана в плазме крови. Экспозиция активного метаболита мацитентана при этом уменьшалась на 26%. Предполагаемое приблизительно трехкратное увеличение экспозиции мацитентана при совместном применении кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в день было установлено при помощи метода фармакокинетического моделирования. Необходимо принимать во внимание неточности данного моделирования. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с мощными ингибиторами изофермента сYP3A4.
Циклоспорин А. Совместное применение с циклоспорином А в дозе 100 мг 2 раза в день - ингибитором изофермента сYP3A4 и транспортного полипептида органических анионов - не оказывало влияние на концентрации мацитентана и его активного метаболита в крови в клинически значимой степени.
Рифампицин. Совместное применение с рифампицином - мощным индуктором изофермента сYP3A4 - в дозе 600 мг в день, приводило к снижению равновесной экспозиции мацитентана на 79%, однако не изменяло экспозицию активного метаболита. Необходимо учитывать снижение эффективности мацитентана при совместном применении с мощными индукторами изофермента сYP3A4, такими как рифампицин. Следует избегать совместного применения мацитентана с мощными индукторами изофермента сYP3A4 (например рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенитоин).
Гормональные контрацептивы. Мацитентан не оказывает влияние на фармакокинетику субстратов изофермента сYP3A4. Снижение эффективности гормональных контрацептивов не ожидается.
RxList.com.
Сильные индукторы сYP3A4. Сильные индукторы сYP3A4, такие как рифампицин, вызывают значительное уменьшение экспозиции мацитентана. Следует избегать сопутствующего применения мацитентана с сильными индукторами сYP3A4.
Сильные ингибиторы сYP3A4. Сопутствующее применение сильных ингибиторов сYP3A4 (например кетоконазол) приблизительно удваивает экспозицию мацитентана. Сильными ингибиторами сYP3A4 являются многие ЛС для лечения ВИЧ-инфекции (например ритонавир). Следует избегать сопутствующего применения мацитентана с сильными ингибиторами сYP3A4. Необходимо выбрать другой метод лечения ЛАГ, если применение сильных ингибиторов сYP3A4 требуется в составе антиретровирусной терапии.
Передозировка
Наиболее часто встречающимися симптомами передозировки при применении мацитентана в однократной дозе до 600 мг у здоровых добровольцев были головная боль, тошнота и рвота.
Лечение. Симптоматическая терапия. Принимая во внимание высокую степень связывания мацитентана с белками плазмы крови, применение гемодиализа малоэффективно.
RxList.com.
При однократном применении мацитентана в дозе 600 мг (в 60 раз выше разрешенной дозировки) у здоровых добровольцев наблюдались побочные реакции в виде головной боли, тошноты и рвоты. В случае передозировки при необходимости следует выполнить стандартные поддерживающие мероприятия. Из-за высокого связывания с белками плазмы применение диализа представляется малоэффективным.
Лечение. Симптоматическая терапия. Принимая во внимание высокую степень связывания мацитентана с белками плазмы крови, применение гемодиализа малоэффективно.
RxList.com.
При однократном применении мацитентана в дозе 600 мг (в 60 раз выше разрешенной дозировки) у здоровых добровольцев наблюдались побочные реакции в виде головной боли, тошноты и рвоты. В случае передозировки при необходимости следует выполнить стандартные поддерживающие мероприятия. Из-за высокого связывания с белками плазмы применение диализа представляется малоэффективным.
Способ применения и дозы
Внутрь, в дозе 10 мг 1 раз в день, в одно и то же время, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством воды.
Меры предосторожности применения
Функция печени. Повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ и ACT) ассоциируется с ЛАГ и применением других антагонистов рецепторов к эндотелину-1. Не следует начинать терапию мацитентаном при печеночной недостаточности тяжелой степени или исходном повышении активности печеночных трансаминаз >3×ВГН. Необходимо проводить тесты для определения активности печеночных ферментов до начала и в период лечения мацитентаном. Следует контролировать клиническое состояние пациентов для выявления признаков печеночной недостаточности и ежемесячно определять активность АЛТ и АСТ. В случае длительного необъяснимого повышения активности печеночных трансаминаз, а также когда такое повышение сопровождается повышением концентрации билирубина >2×ВГН или клиническими симптомами поражения печени (например желтуха), применение мацитентана необходимо прекратить. Возобновить терапию можно лишь у пациентов без клинических симптомов поражения печени при нормализации активности печеночных трансаминаз.
Hb. Как и при применении других антагонистов рецепторов к эндотелину-1, лечение мацитентаном может сопровождаться снижением уровня Hb. В плацебо-контролируемых исследованиях мацитентанзависимое снижение Hb не было прогрессирующим, показатели стабилизировались после первых 4-12 нед лечения и оставались стабильными в течение длительного лечения. Имеются сообщения о случаях анемии, при которой требовалось проведение гемотрансфузии в период лечения мацитентаном. Применение мацитентана не рекомендуется у пациентов с анемией тяжелой степени до начала лечения. Следует проводить определение Hb до начала лечения мацитентаном и периодически - в течение лечения.
Веноокклюзионная болезнь легких. Имеются сообщения о случаях отека легких при применении сосудорасширяющих средств (в основном простациклина) у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких. Следовательно, если на фоне применения мацитентана у пациентов с ЛАГ появляются признаки отека легких, необходимо учитывать возможность веноокклюзионного заболевания.
Функция почек. Пациенты с почечной недостаточностью средней (Cl креатинина ≥30-<50 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) степени имеют более высокий риск развития артериальной гипотензии и анемии при применении мацитентана. В связи с этим необходимо регулярно контролировать АД и гемоглобин у таких пациентов.
Пациенты старше 75 лет. В связи с ограниченным опытом применения у пациентов старше 75 лет мацитентан следует применять с осторожностью у данной группы.
Женщины с сохраненным детородным потенциалом. Во время терапии мацитентаном рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.
Влияние на способность управления автомобилем и работу с механизмами. Мацитентан может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако при выполнении таких видов деятельности следует соблюдать осторожность, принимая во внимание клиническое состояние пациента и профиль НЛP на фоне применения мацитентана (головная боль, снижение АД).
RxList.com.
Токсическое действие на эмбрион и плод. Мацитентан может вызвать повреждение плода при применении во время беременности и противопоказан для использования у беременных женщин. Следует исключить беременность до начала терапии у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, убедиться в применении ими надлежащих методов контрацепции и ежемесячно проводить тесты на беременность.
Гепатотоксичность. Антагонисты рецепторов эндотелина вызывают повышение уровня аминотрансфераз, гепатотоксичность и повреждение печени. Ниже перечислены случаи увеличения уровня аминотрансфераз в исследовании мацитентана при лечении ЛАГ (исследование SERAPHIN). Данные приведены в процентах, первая цифра относится к применению мацитентана в дозе 10 мг (N=242), вторая - плацебо (N=249).
Увеличение >3×ВГН - 3,4 и 4,5%; >8×ВГН - 2,1 и 0,4%.
В плацебо-контролируемом исследовании с применением мацитентана прекращение лечения из-за случаев побочных действий со стороны печени произошло у 3,3% пациентов, получавших мацитентан в дозе 10 мг, по сравнению с 1,6% случаев в группе плацебо. Следует до начала лечения мацитентаном произвести печеночные пробы и в дальнейшем повторять их по мере клинической необходимости. Пациентов следует информировать о необходимости сообщать о симптомах, предполагающих повреждение печени (тошнота, рвота, боль в правой верхней четверти живота, повышенная утомляемость, анорексия, желтуха, темная окраска мочи, лихорадка или зуд). При развитии клинически значимого повышения уровня аминотрансфераз, или если это повышение сопровождается увеличением содержания билирубина >2×ВГН, или при наличии клинических симптомов гепатотоксичности применение мацитентана необходимо прекратить. Возобновление лечения возможно при нормализации уровня печеночных ферментов у пациентов с отсутствием клинических симптомов гепатотоксичности.
Снижение уровня Hb. Уменьшение концентрации Hb и гематокрита наблюдались после применения других антагонистов рецепторов эндотелина и в клинических исследованиях мацитентана. Эти изменения возникали в начале лечения и впоследствии стабилизировались. В плацебо-контролируемом исследовании применение мацитентана в дозе 10 мг у пациентов с ЛАГ вызывало уменьшение концентрации Hb от исходного уровня в среднем до 1 г/дл за 18 мес, по сравнению с отсутствием изменений в группе плацебо. Уменьшение концентрации Hb до уровня <10 г/дл отмечалось у 8,7% пациентов, получавших мацитентан в дозе 10 мг, и 3,4% - в группе плацебо. В отдельных случаях снижение уровня Hb требует проведения трансфузии. Не рекомендуется начинать лечение мацитентаном у пациентов с тяжелой анемией. Перед началом лечения следует измерить концентрацию Hb и повторять определения в последующем по мере клинической необходимости.
Легочный отек с веноокклюзионной болезнью легких. При признаках легочного отека необходимо оценить возможность его связи с веноокклюзионной болезнью легких. При подтверждении данной связи лечение мацитентаном следует отменить.
Уменьшение количества сперматозоидов. Известно, что антагонисты рецепторов эндотелина оказывают побочные эффекты на сперматогенез. Следует предупреждать пациентов о потенциальном влиянии мацитентана на фертильность.
Hb. Как и при применении других антагонистов рецепторов к эндотелину-1, лечение мацитентаном может сопровождаться снижением уровня Hb. В плацебо-контролируемых исследованиях мацитентанзависимое снижение Hb не было прогрессирующим, показатели стабилизировались после первых 4-12 нед лечения и оставались стабильными в течение длительного лечения. Имеются сообщения о случаях анемии, при которой требовалось проведение гемотрансфузии в период лечения мацитентаном. Применение мацитентана не рекомендуется у пациентов с анемией тяжелой степени до начала лечения. Следует проводить определение Hb до начала лечения мацитентаном и периодически - в течение лечения.
Веноокклюзионная болезнь легких. Имеются сообщения о случаях отека легких при применении сосудорасширяющих средств (в основном простациклина) у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких. Следовательно, если на фоне применения мацитентана у пациентов с ЛАГ появляются признаки отека легких, необходимо учитывать возможность веноокклюзионного заболевания.
Функция почек. Пациенты с почечной недостаточностью средней (Cl креатинина ≥30-<50 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) степени имеют более высокий риск развития артериальной гипотензии и анемии при применении мацитентана. В связи с этим необходимо регулярно контролировать АД и гемоглобин у таких пациентов.
Пациенты старше 75 лет. В связи с ограниченным опытом применения у пациентов старше 75 лет мацитентан следует применять с осторожностью у данной группы.
Женщины с сохраненным детородным потенциалом. Во время терапии мацитентаном рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.
Влияние на способность управления автомобилем и работу с механизмами. Мацитентан может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако при выполнении таких видов деятельности следует соблюдать осторожность, принимая во внимание клиническое состояние пациента и профиль НЛP на фоне применения мацитентана (головная боль, снижение АД).
RxList.com.
Токсическое действие на эмбрион и плод. Мацитентан может вызвать повреждение плода при применении во время беременности и противопоказан для использования у беременных женщин. Следует исключить беременность до начала терапии у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, убедиться в применении ими надлежащих методов контрацепции и ежемесячно проводить тесты на беременность.
Гепатотоксичность. Антагонисты рецепторов эндотелина вызывают повышение уровня аминотрансфераз, гепатотоксичность и повреждение печени. Ниже перечислены случаи увеличения уровня аминотрансфераз в исследовании мацитентана при лечении ЛАГ (исследование SERAPHIN). Данные приведены в процентах, первая цифра относится к применению мацитентана в дозе 10 мг (N=242), вторая - плацебо (N=249).
Увеличение >3×ВГН - 3,4 и 4,5%; >8×ВГН - 2,1 и 0,4%.
В плацебо-контролируемом исследовании с применением мацитентана прекращение лечения из-за случаев побочных действий со стороны печени произошло у 3,3% пациентов, получавших мацитентан в дозе 10 мг, по сравнению с 1,6% случаев в группе плацебо. Следует до начала лечения мацитентаном произвести печеночные пробы и в дальнейшем повторять их по мере клинической необходимости. Пациентов следует информировать о необходимости сообщать о симптомах, предполагающих повреждение печени (тошнота, рвота, боль в правой верхней четверти живота, повышенная утомляемость, анорексия, желтуха, темная окраска мочи, лихорадка или зуд). При развитии клинически значимого повышения уровня аминотрансфераз, или если это повышение сопровождается увеличением содержания билирубина >2×ВГН, или при наличии клинических симптомов гепатотоксичности применение мацитентана необходимо прекратить. Возобновление лечения возможно при нормализации уровня печеночных ферментов у пациентов с отсутствием клинических симптомов гепатотоксичности.
Снижение уровня Hb. Уменьшение концентрации Hb и гематокрита наблюдались после применения других антагонистов рецепторов эндотелина и в клинических исследованиях мацитентана. Эти изменения возникали в начале лечения и впоследствии стабилизировались. В плацебо-контролируемом исследовании применение мацитентана в дозе 10 мг у пациентов с ЛАГ вызывало уменьшение концентрации Hb от исходного уровня в среднем до 1 г/дл за 18 мес, по сравнению с отсутствием изменений в группе плацебо. Уменьшение концентрации Hb до уровня <10 г/дл отмечалось у 8,7% пациентов, получавших мацитентан в дозе 10 мг, и 3,4% - в группе плацебо. В отдельных случаях снижение уровня Hb требует проведения трансфузии. Не рекомендуется начинать лечение мацитентаном у пациентов с тяжелой анемией. Перед началом лечения следует измерить концентрацию Hb и повторять определения в последующем по мере клинической необходимости.
Легочный отек с веноокклюзионной болезнью легких. При признаках легочного отека необходимо оценить возможность его связи с веноокклюзионной болезнью легких. При подтверждении данной связи лечение мацитентаном следует отменить.
Уменьшение количества сперматозоидов. Известно, что антагонисты рецепторов эндотелина оказывают побочные эффекты на сперматогенез. Следует предупреждать пациентов о потенциальном влиянии мацитентана на фертильность.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Macitentan.
Повышенная чувствительность к мацитентану. редко встречающаяся врожденная непереносимость галактозы. дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции или повышенная чувствительность к белку сои. беременность. грудное вскармливание. применение у женщин с сохраненным детородным потенциалом. не пользующихся надежными методами контрацепции. тяжелая степень печеночной недостаточности (10 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью). как в случае диагностированного цирроза печени. так и без него. исходное повышение активности печеночных трансаминаз АЛТ и/или ACT >3×ВГН. почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин). в тч и при необходимости диализа. возраст до 18 лет (ограниченный опыт клинического применения).Противопоказания Mafenide.
Гиперчувствительность, токсико-аллергические реакции на сульфаниламиды в анамнезе, период родов.Противопоказания Magaldrate.
Гиперчувствительность, почечная недостаточность, болезнь Альцгеймера, гипофосфатемия, беременность.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Macitentan.
Безопасность применения мацитентана оценивали в рамках клинического исследования с участием 742 пациентов с симптоматической ЛАГ. Наиболее часто встречающимися нежелательными лекарственными реакциями (НЛP) у пациентов с ЛАГ были назофарингит (14%), головная боль (13,6%) и анемия (13,2%). Большинство HЛP были от легкой до средней степени тяжести.НЛP, связанные с применением мацитентана, представлены ниже и классифицированы согласно системе MedDRA >MedDRA.
Для обозначения частоты НЛР используется следующая градация: очень часто (≥1/10 случаев). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000) и частота не установлена (частота не может быть определена из имеющихся данных).
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - назофарингит, бронхит; часто - фарингит, гриппоподобный синдром, инфекция мочевыводящих путей.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - анемия.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - реакции гиперчувствительности (например апгионеврогический отек, кожный зуд, сыпь).
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль.
Со стороны сосудов. Часто - выраженное снижение АД*.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - заложенность носа.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - периферические отеки/задержка жидкости**.
* Следует отметить, что появление артериальной гипотензии было связано с применением любых антагонистов рецепторов к эндотелину-1. У пациентов с ЛАГ случаи артериальной гипотензии наблюдались у 7% пациентов, получавших мацитентан, и 4,4% - в группе плацебо.
** Из других НЛР, связанных с приемом антагонистов рецепторов к эндотелину-1, отмечают периферические отеки/задержку жидкости. В долгосрочном двойном слепом исследовании у пациентов с ЛАГ частота периферических отеков как НЛР в группе мацитентана 10 мг и группе плацебо была определена в 21,9 и 20,5% случаях соответственно. В двойном слепом исследовании у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом периферические отеки как НЛР зарегистрированы в группе мацитентана и плацебо у 11,8 и 6,8% пациентов соответственно. В двух двойных слепых исследованиях у пациентов с дигитальными язвами. ассоциированными с системным склерозом. частота НЛР в виде периферических отеков определялась в 13,4-16,1% случаев в группе мацитентана 10 мг и 6,2-4,5% случаев в группе плацебо.
Отклонения в лабораторных показателях.
Печеночные трансаминазы. Частота повышения активности печеночных трансаминаз (АЛТ/АСТ) >3×ВГН составила 3,4% у пациентов с ЛАГ, принимавших мацитентан, и 4,5% - в группе плацебо. Повышение активности >5×ВГН наблюдалось у 2,5% пациентов, принимавших мацитентан, и 2% - в группе плацебо.
Hb. Применение мацитентана в дозе 10 мг сопровождалось снижением концентрации Hb по сравнению с плацебо в среднем на 10 г%. Снижение концентрации Hb ниже 100 г% наблюдалось у 8,7% пациентов, принимавших мацитентан в дозе 10 мг, и 3,4% пациентов - в группе плацебо.
Лейкоциты. У пациентов с ЛАГ, получавших мацитентан, наблюдалось снижение содержания лейкоцитов от исходных значений, в среднем на 0,7×109/л. В группе плацебо снижения содержания лейкоцитов не наблюдалось.
Тромбоциты. Лечение мацитентаном сопровождалось снижением содержания тромбоцитов, в среднем на 17×109/л, а в группе плацебо - на 11×109/л.
RxList.com.
Клинически значимые побочные реакции, обсуждаемые в других разделах описания, включают:
- токсическое действие на эмбрион и плод ( см «Меры предосторожности»);
- гепатотоксичность ( см «Меры предосторожности»);
- снижение уроня гемоглобина ( см «Меры предосторожности»).
Результаты клинических испытаний.
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдавшихся в этих исследованиях. может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Данные по безопасности мацитентана были получены в основном в ходе одного плацебо-контролируемого клинического исследования у 742 пациентов с ЛАГ (исследование SERAPHIN). Экспозиция мацитентана в этом исследовании составляла до 3,6 года, средняя экспозиция - 2 года (N=542 в течение 1 года,>3 лет). Общее число случаев отмены применения из-за побочных реакций было аналогичным в группе получавших 10 мг мацитентана и в группе плацебо (приблизительно 11%).
Ниже перечислены побочные реакции, которые наблюдались в группе получавших мацитентан (N=242) с частотой на ≥3% выше, чем в группе плацебо (N=249).
Анемия 13 и 3%. назофарингит/фарингит 20 и 13%. бронхит 12 и 6%. головная боль 14 и 9%. ОРЗ 6 и 2%. инфекция мочевыводящих путей 9 и 6%.
Постмаркетинговый опыт.
В период после разрешения мацитентана к медицинскому применению были идентифицированы приведенные ниже побочные реакции. Так как эти данные получены в добровольном порядке и от популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек, зуд и сыпь).
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: заложенность носа.
Общие нарушения и состояния в месте применения: отек/задержка жидкости.
Побочные эффекты Mafenide.
Местное раздражающее действие. жжение и боль в ране (длительностью от 20-30 мин до 1-3 ч). метаболический ацидоз (особенно при нарушении функции легких и почек). диапедезные кровоизлияния. аллергические реакции. при обширной площади поражения и. как следствие. значительном всасывании - синдром Стивенса-Джонсона. синдром Лайелла. патологические изменения крови. в тч гемолитическая анемия. кристаллурия.Побочные эффекты Magaldrate.
Cо стороны нервной системы и органов чувств. При длительном применении у больных с хронической почечной недостаточностью. которым проводят гемодиализ - нейротоксическое действие (изменения настроения или психические нарушения). энцефалопатия. ослабление рефлексов.Со стороны органов ЖКТ. Привкус мела во рту, тошнота, рвота, спазмы в желудке.
Со стороны мочеполовой системы. При длительном применении в высоких дозах - нефрокальциноз, почечная недостаточность.
Прочие. Гиперкальциемия. жажда. снижение АД (при почечной недостаточности). при длительном применении или приеме в высоких дозах - гиперкальциурия. гипофосфатемия (синдром дефицита фосфора - непрерывное ощущение дискомфорта. стойкая потеря аппетита. мышечная слабость. необычная потеря массы тела). гипералюминиемия. гипермагниемия (особенно на фоне заболевания почек). проявляющаяся головокружением. изменением настроения или психическими нарушениями. неритмичным сердцебиением. ощущением усталости. слабости.
Имеются сообщения о развитии остеомаляции и остеопороза вследствие дефицита фосфатов (боль в костях, отечность запястий и лодыжек) при длительном приеме алюминийсодержащих антацидов в высоких дозах. В связи с тем что in vivo >in vivo магалдрат превращается в гидроксиды алюминия и магния, считают, что остеомаляция и остеопороз могут отмечаться и при избыточном употреблении магалдрата.