Xanthines

 Диметилксантины - это группа органических соединений, алкалоиды со сложным механизмом действия, к которым относятся теофиллин и его водорастворимый эфир - аминофиллин (эуфиллин).

 R03DA.

 Применение теофиллина при бронхообструктивном синдроме обусловлено его способностью вызывать расслабление гладкой мускулатуры бронхов. Теофиллин расслабляет крупные и средние бронхи, а также оказывает релаксирующее действие на изолированные бронхиолы человека диаметром от 0,5 до 1 В дыхательных путях, полученных посмертно от умерших от астмы пациентов, расслабляющий эффект β 2 -адреномиметиков снижен, а бронходилатирующий ответ на теофиллин не отличается от обычного. Выраженность бронхоспазмолитического эффекта зависит от концентрации теофиллина в крови. При терапевтической концентрации теофиллин увеличивает ОФВ 1 в среднем на 20% от исходного уровня. Отмечается хорошая обратимость бронхообструкции при назначении данного ЛС. Введение теофиллина здоровым лицам не вызывает изменения показателей ФВД.
 Механизм бронходилатирующего действия теофиллина частично обусловлен неселективным ингибированием ФДЭ. При терапевтических концентрациях теофиллина общая активность ФДЭ в экстрактах легких человека подавляется лишь на 20%. Следует отметить, что теофиллин подавляет высокомолекулярную фракцию ФДЭ лишь при ее высокой активности. Именно эта фракция увеличивается при приступе БА, вне приступа она достоверно ниже. То есть теофиллин ингибирует адениловую ФДЭ в основном в момент астматического приступа. Однако дериваты теофиллина, например, пентоксифиллин, являясь исключительно сильными ингибиторами ФДЭ, оказываются неэффективными бронхоспазмолитиками. Таким образом, механизм бронходилатирующего действия теофиллина не может быть объяснен только его способностью ингибировать ФДЭ.
 Большое значение, вероятно, имеет тот факт, что теофиллин является неизбирательным антагонистом А 1 - и А 2 -аденозиновых рецепторов. Стимуляция А 1 -рецепторов приводит к бронхоконстрикции, А 2 -рецепторов - к бронходилатации. При БА преобладают эффекты возбуждения А 1 -аденозиновых рецепторов. У больных бронхиальной астмой было обнаружено, что бронхообструкция связана со снижением концентрации А 2 -рецепторов и в меньшей степени - с увеличением числа А 1 -рецепторов.
 Блокада аденозиновых рецепторов наблюдается при терапевтической концентрации теофиллина в плазме крови. Теофиллин является эффективным антагонистом аденозина в концентрациях в 20-100 раз более низких, чем требуется для подавления активности ФДЭ.
 К расслаблению гладкой мускулатуры приводит также угнетение теофиллином транспорта ионов кальция через «медленные» каналы клеточных мембран и уменьшение его выхода из внутриклеточных депо.
 Однако после длительного, в течение 1 года, лечения теофиллином отмечено значительное снижение чувствительности к метахолину. При провокации аллергеном теофиллин оказывает достаточно слабый протективный эффект при немедленной астматической реакции. Показано значительное ослабление теофиллином поздней астматической реакции. Теофиллин подавляет бронхиальную гиперреактивность к гистамину, измеренную через 4,5 ч после исходной провокации аллергеном. У больных бронхиальной астмой ночное повышение гипереактивности бронхов, обусловленное активизацией воспалительного процесса в это время суток, подавляется однократной вечерней дозой теофиллина, что особенно заметно при выполнении провокационного теста в ранние утренние часы. Теофиллин также уменьшает чувствительность бронхов к фактору, активирующему тромбоциты (ФАТ).
 Теофиллин обладает также некоторыми противовоспалительными свойствами.
 Теофиллин оказывает иммуномодулирующее действие.
 У больных с необратимыми обструктивными и рестриктивными изменениями бронхов уменьшение диспноэ под действием теофиллина можно связать с повышением активности дыхательного центра. Стимуляция теофиллином дыхательного центра приводит к улучшению механики дыхания и увеличению вентиляции легких в связи с усилением сократительной способности межреберных мышц и диафрагмы.
 Кроме того, теофиллин усиливает мукоцилиарный транспорт, увеличивая выделение слизи бронхиальными железами и повышая скорость колебания ресничек в проксимальных отделах бронхов.
 Теофиллин снижает давление в системе легочной артерии (уменьшает транзиторную гипертензию малого круга кровообращения во время приступа БА), вызывая расширение легочных сосудов, что приводит к уменьшению гиперкапнии и увеличению насыщаемости крови кислородом.
 Теофиллин уменьшает отек слизистой оболочки бронхов. Он оказывает диуретический эффект, повышая почечный кровоток и клубочковую фильтрацию. ЛС расширяет коронарные артерии, улучшает систолическую насосную функцию правого и левого желудочков и снижает конечное диастолическое давление в них.
 Теофиллин повышает синтез и секрецию эндогенных катехоламинов мозговым слоем надпочечников, уменьшает высвобождение гистамина и других медиаторов аллергии вследствие стабилизации мембран тучных клеток. Он также угнетает агрегацию тромбоцитов и высвобождение из них биологически активных веществ.
 Под влиянием теофиллина происходит увеличение числа глюкокортикоидных рецепторов. При этом прирост их количества тем больше, чем меньше их исходное количество.
 Терапия теофиллином корректирует нарушение соотношения подклассов аденозиновых рецепторов у больных БА.

 Теофиллин является слабым основанием, плохо растворим в холодной (1:180) и хорошо - в горячей воде (1:85), спирте, щелочах и кислотах. Растворимость теофиллина повышает этилендиамин. Поэтому в современных условиях в качестве ЛС короткого действия используется не «чистый» теофиллин, а эуфиллин (аминофиллин), содержащий 805 теофиллина и 20% этилендиамина, или окстрифиллин, содержащий 60% теофиллина и 40% холина.
 При пероральном приеме теофиллин быстро и практически полностью всасывается, однако абсорбция и биодоступность в значительной степени зависят от лекарственной формы. Биодоступность (f) ЛС короткого действия в таблетках и водных растворах составляет 90-99%, в спиртовых растворах - 100%.
 При приеме внутрь 7,6 мг/кг теофиллина в таблетках максимальная концентрация (C max ) составляет 15,3 мкг/мл, в водном растворе - 14,6±0,6 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (T max ) - 2±0,3 и 1,4±0,3 ч соответственно, по другим данным - 0,5-2.
 При ректальном введении растворы теофиллина также быстро и легко всасываются, а абсорбция из суппозиториев, как правило, снижена, отсрочена и непостоянна.
 Пища в большинстве случаев не влияет на полноту всасывания теофиллина. Однако прием пищи приводит к замедлению абсорбции теофиллина из ЛС короткого действия на 2-3 ч вследствие задержки эвакуации из желудка. Прием пищи существенно замедляет скорость всасывания многих теофиллинсодержащих ЛС пролонгированного действия.
 При приеме пролонгированных ЛС биодоступность теофиллина зависит от особенностей лекарственной формы. Эти ЛС характеризуются медленным и постепенным высвобождением действующего вещества, отсутствием пиковой концентрации, большим периодом полуэлиминации (T 1/2 ) и при 1-2-кратном приеме позволяют поддерживать концентрацию теофиллина в плазме крови в пределах терапевтического интервала. При регулярном приеме через 4-5 дней после начала лечения наступает динамическое равновесие с постоянной концентрацией теофиллина в течение суток.
 ЛС пролонгированного действия, в зависимости от скорости абсорбции и величины периода полуэлиминации, подразделяются на 2 поколения: ЛС 1-го поколения действуют до 12 ч и требуют двукратного применения, ЛС 2-го поколения действуют 20-24 ч и назначаются 1 раз в сутки. При использовании идеального пролонгированного ЛС абсорбция теофиллина должна быть полной, не зависеть от pH содержимого желудочно-кишечного тракта и протекать с постоянной скоростью (для препаратов 1-го поколения - 8% дозы в час в течение 12 ч). Концентрация теофиллина в плазме крови, составляющая 75% от пиковых значений, должна поддерживаться не менее 6 Имеют значение также время всасывания 75% дозы (t), среднее время всасывания (MAT), среднее время удерживания в организме (MRT).
 Удельный объем распределения (V d ) теофиллина составляет 0,5 ±0,16 (0,3-0,7) л/кг. Это значит, что у лиц с массой тела (M) 70 кг объем распределения (V d ) равен 35 л. При суммарном объеме крови и экстрацеллюлярной жидкости около 14 л, 60-65% введенной дозы находится в тканях.
 У недоношенных детей с гестационным возрастом 25-32 недели удельный объем распределения составляет в среднем 0,69 (0,43-1,07) л/кг. По мере роста он снижается. Так, у грудных детей в возрасте 10-20 недель этот показатель составляет в среднем 0,5 л/кг. У детей в возрасте 1 года - 0,45 л/кг, приближается к таковому у взрослых. У пожилых людей отмечается тенденция к снижению объема распределения.
 При внутривенном введении распределение теофиллина может быть описано с помощью двухкамерной открытой модели. При пероральном приеме ЛС быстро распределяется в тканях (фаза раннего распределения) и распределение описывается с помощью однокамерной модели.
 Теофиллин обратимо связывается с белками плазмы крови. Степень связывания вариабельна и подвержена многочисленным влияниям. При гипоальбуминемии связывание уменьшается. Связывание зависит от возраста. Теофиллин хорошо проникает в материнское молоко, цереброспинальную жидкость, слюну (50-70% от уровня в плазме крови), мокроту и другие секреты организма, а также через плаценту. Он определяется в крови плода в той же концентрации, что и у беременной женщины.
 Теофиллин имеет узкий терапевтический интервал. Оптимальный фармакодинамический эффект (около 80% прироста ФВД) достигается при концентрации теофиллина в плазме крови 10-20 мкг/мл.
 При этом эффект зависит не от дозы, а от концентрации: ОФВ 1 прямо пропорционален логарифму концентрации теофиллина в плазме крови. Однако в конкретных клинических ситуациях эффективность зависит от многих факторов (возраст, тяжесть заболевания).
 Биотрансформация теофиллина на 85-90% происходит в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов с участием микросомальных ферментов системы цитохромов P450. В печени образуется несколько метаболитов, активным из которых является лишь один 3-метилксантин (30-50% от активности теофиллина).
 Около 10% выводится с мочой в неизмененном виде.
 Скорость биотрансформации теофиллина зависит от возраста. У новорожденных из-за незрелости печеночных ферментов интенсивность метаболизма значительно снижена, в связи с чем увеличивается доля теофиллина, выводящаяся с теофиллином в неизмененном виде: 60% у детей и 10% у взрослых. Низкая скорость биотрансформации теофиллина у новорожденных сопровождается низкой скоростью его экскреции. Кроме того, у недоношенных существует корреляция между скоростью выведения теофиллина и гестационным возрастом. Общий клиренс теофиллина при внутривенной инфузии составляет в среднем 63,4 мл/мин (0,65 мл/кг/мин). У мужчин он на 20-30% выше, чем у женщин. Общий клиренс теофиллина у детей 14-17 лет равен 1,4 мл/кг/мин, 1-4 лет - 1,7 мл/кг/мин.
 У детей T 1/2 теофиллина в среднем составляет 3-3,5 ч в возрасте от 1 до 6 лет, 6 ч - в возрасте от 6 до 12 лет. У взрослых T 1/2 около 8 (3-13 ч). Курение ускоряет элиминацию теофиллина, что приводит к уменьшению T 1/2 до 5,5 Нормализация T 1/2 происходит через 5 мес - 2 года после прекращения курения.
 Существенных отличий в при пероральном и внутривенном введении теофиллина не найдено (в среднем 6,6 и 6,1 ч).
 БА не оказывает влияния на фармакокинетику теофиллина.

 Теофиллин широко применяется для лечения бронхообструктивных заболеваний, хотя постепенно вытесняется селективными β 2 -адреномиметиками и ингаляционными глюкокортикоидами. Создание препаратов пролонгированного действия позволило существенно повысить эффективность и безопасность длительной терапии теофиллином.
 Показаниями к назначению теофиллина являются БА (для купирования и профилактики приступов), бронхообструктивный синдром при других заболеваниях (хронический обструктивный бронхит, ХОБЛ), легочная гипертензия, легочное сердце, расстройство дыхания по типу Чейн-Стокса, ночное апноэ, острое ишемическое нарушение мозгового кровообращения, хроническая цереброваскулярная недостаточность, гломерулонефрит (для повышения почечного кровотока и клубочковой фильтрации, улучшения микроциркуляции в почках).

 Фармацевтическое (физико-химическое взаимодействие).
 Теофиллин образует с барбамилом, амидопирином, анастезином, димедролом, никотиновой и аскорбиновой кислотами смеси, интенсивно впитывающие воду. Он несовместим с солями кальция, алкалоидами и дибазолом. Инактивирует бензилпенициллина натриевую соль.
 Фармакокинетической взаимодействие.
 Антациды снижают скорость всасывания теофиллина, не влияя на величину абсорбции. Это не относится к ЛС - слофиллину и теодуру.
 Аллопуринол, ингибируя микросомальные ферменты печени (ксантиновую оксидазу), приводит к повышению концентрации теофиллина и его активного метаболита в плазме крови. В дозе 300 мг/сут у взрослых аллопуринол незначительно снижает клиренс теофиллина, но в дозе 600 мг/сут клиренс теофиллина снижается на 25%. Что может привести к появлению токсических эффектов и требует коррекции режима дозирования.
 Циметидин, ингибирующий цитохром P450, замедляет инактивацию теофиллина в печени, снижает его общий клиренс на 39-40%, увеличивает период полуэлиминации на 73%. В результате концентрация теофиллина в плазме крови возрастает через 24 ч на 30-40%, а через 2-3 суток - в 2 раза. Поэтому при необходимости одновременного лечения теофиллином и H 2 -гистаминолитиками во избежание нежелательных эффектов рекомендуется снижать дозу теофиллина на 30% и более, либо вместо циметидина следует назначать ранитидин, который на концентрацию теофиллина в крови не влияет.
 Эритромицин, олеандомицин и тетрациклин, ингибируя систему цитохромов, также замедляют биотрансформацию теофиллина в печени и уменьшают его общий клиренс. Это приводит к повышению концентрации теофиллина в плазме крови на 50% за первые сутки под влиянием олеандомицина и на 25% (9-40%), а у детей - на 100% через 5-7 дней под влиянием эритромицина, а также к увеличению T 1/2 на 15-60%. Это требует снижения дозы теофиллина на 25%, а у детей - на 30-50%. Когда эритромицин применялся менее 5 дней, существенного взаимодействия не отмечалось.
 Аналогично с теофиллином взаимодействуют некоторые фторхинолоны. В частности, под влиянием эноксацина уровень теофиллина в крови повышается с 4,4 до 15,1 мкг/мл на 6 день совместного применения. В меньшей степени это характерно для ципрофлоксацина. Офлоксацин не вызывает повышения концентрации теофиллина в крови.
 Антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем) также вызывают снижение клиренса теофиллина, но значительно меньше, чем циметидин, эритромицин, олеандомицин, эноксацин.
 Общий клиренс теофиллина снижается в среднем на 30% на фоне приема пероральных контрацептивов, содержащих преимущественно эстрогены, что требует снижения дозы теофиллина также на 30%.
 Пропранолол снижает клиренс креатинина на 37%.
 Под влиянием кофеина период полуэлиминации теофиллина удлиняется, а его общий клиренс уменьшается почти вдвое, что обусловлено, видимо, идентичной локализацией биотрансформации этих ЛС в микросомальной ферментной системе печени и конкуренцией субстратов. В случае необходимости совместного применения кофеина и теофиллина дозу последнего следует уменьшить.
 Рекомбинантный человеческий интерферон альфа-а2 вызывает длительное (до 4 недель) и значительное (на 33-81%) снижение клиренса теофиллина и увеличение периода его полуэлиминации, что может приводить к существенному повышению концентрации теофиллина в крови, развитию токсических эффектов и требует снижения дозы ЛС.
 Средства, подщелачивающие мочу, снижают ионизацию теофиллина и облегчают его канальцевую реабсорбцию. В результате экскреция теофиллина почками снижается, а концентрация его в крови повышается. Средства, подкисляющие мочу, оказывают противоположный эффект.
 Фенобарбитал и другие барбитураты, карбамазепин (финлепсин), производные бензодиазепина и дифенин, являясь индукторами микросомального окисления, ускоряют биотрансформацию теофиллина в печени и могут ослаблять его терапевтическое действие при БА. Клинически значимый эффект взаимодействия может развиваться через 10-14 дней совместного применения этих ЛС. Так, фенобарбитал увеличивает клиренс теофиллина на 25% через 3-4 недели, карбамазепин увеличивает его в 2 раза со снижением плазменной концентрации на 50%, дифенин увеличивает клиренс теофиллина на 50-75% через 10 дней. То есть при длительном совместном применении этих ЛС необходима коррекция дозы теофиллина. В свою очередь, под влиянием теофиллина действие дифенина уменьшается, так как снижается его всасывание и ускоряется биотрансформация. Теофиллин приводит также к ослаблению препаратов лития, поскольку снижает их концентрацию в крови, ускоряя их выведение через почки.
 Рифампицин, стимулируя систему цитохромов, увеличивает клиренс теофиллина на 25-82%, по другим данным - на 50-75%.
 Изониазид, сульфинпиразон, аминоглутетимид и морацизин также ускоряют элиминацию теофиллина, а этанол, дисульфирам, метотрексат, мексилетин, пропафенон, тиабендазол и тиклопидин ее замедляют.
 Тербуталин при парентеральном введении снижает концентрацию теофиллина в крови за счет повышения его системного клиренса. Изопреналин вызывает увеличение клиренса теофиллина на 21±13,5% и снижение его концентрации в крови на 30%.
 Фуросемид не приводит к существенному изменению концентрации теофиллина в крови и моче.
 При совместном приеме теофиллина и витамина в 6 уровень последнего снижается.
 У больных с менингококковым менингитом отмечается почти двукратное увеличение концентрации бензилпенициллина в ликворе при сочетании его с внутривенным введением эуфиллина.
 Фармакодинамическое взаимодействие.
 При сочетании ЛС теофиллина с β 2 -адреномиметиками наблюдается синергизм их бронходилатирующего действия. По сравнению с применением одних β 2 -адреномиметиков, эта комбинация вызывает тахикардию, но не сопровождается количественными и качественными сдвигами предсердной или желудочковой эктопической активности. Эфедрин усиливает токсичность теофиллина, что проявляется возбуждением, особенно у детей, бессонницей, нервозностью, тремором рук, тахикардией, аритмией, абдоминальным дискомфортом.
 Теофиллин и глюкокортикоиды также проявляют синергизм.
 У страдающих БА детей при комбинированном применении теофиллина с кетотифеном сопротивление дыхательных путей и потребность в β 2 -адреностимуляторах намного меньше, чем при лечении только теофиллином. Кроме того, совместное назначение этих ЛС уменьшает кожные воспалительные явления и зуд, если они наблюдались.
 Эффективность терапии БА возрастает и при сочетании теофиллина с кромолин-натрием.
 Теофиллин и β 2 -адренолитики являются умеренными двусторонними фармакодинамическими антагонистами. В частности, пропранолол снижает бронхоспазмолитическое действие теофиллина, но может быть использован при передозировке последнего.
 Теофиллин потенцирует действие мочегонных ЛС за счет увеличения клубочковой фильтрации и уменьшения канальцевой реабсорбции.
 Теофиллин усиливает эффект ЛС, стимулирующих секрецию в желудке пепсина и соляной кислоты, препятствует повышению тонуса гладкой мускулатуры кишечника под действием опиатов.
 При сочетании теофиллина с сердечными гликозидами возможно развитие гликозидной интоксикации и желудочковых аритмий.
 Теофиллин снижает коронарорасширяющий эффект дипиридамола.
 Комбинация теофиллина с фенигидином эффективна и безопасна для лечения больных БА и артериальной гипертензией.

• J98.8.0* Bronchospasm
• G43 Migraine
• G46 Vascular syndromes of brain in cerebrovascular diseases (I60-I67+)
• G93.6 Cerebral oedema
• I27 Other pulmonary heart diseases
• I27.0 Primary pulmonary hypertension
• I50 Heart failure
• I50.1 Left ventricular failure
• I63 Cerebral infarction
• I99 Other and unspecified disorders of circulatory system
• J40 Bronchitis, not specified as acute or chronic
• J42 Unspecified chronic bronchitis
• J43 Emphysema
• J44 Other chronic obstructive pulmonary disease
• J44.9 Chronic obstructive pulmonary disease, unspecified
• J45 Asthma
• J45.0 Predominantly allergic asthma
• J45.1 Nonallergic asthma
• J45.8 Mixed asthma
• J46 Status asthmaticus
• N04 Nephrotic syndrome
• N28.9 Disorder of kidney and ureter, unspecified
• R06 Abnormalities of breathing
• R60 Oedema, not elsewhere classified