Pharmacological Group
Latin name
Ceftolozanum + Tazobactamum ( сeftolozani + Tazobactami).
Used in the treatment of
Pharmacological action
Антибактериальное.
Characteristics of the substance
Комбинация цефалоспоринового антибиотика и ингибитора бета-лактамаз.
Pharmacodynamics
Фармакодинамика.
Бактерицидная активность цефтолозана обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки бактерий и опосредована его связыванием с ПСБ. Цефтолозан - ингибитор ПСБ Р. aeruginosa (в частности, ПСБ-lb, ПСБ-1с и ПСБ-3) и Е. coli (в частности, ПСБ-3). Тазобактам - бета-лактамный антибиотик, структурно относящийся к пенициллину. Тазобактам in vitro >in vitro обладает низкой клинически значимой активностью против бактерий в связи со сниженной аффинностью к ПСБ. Он является ингибитором многих бета-лактамаз молекулярного класса А, включая ферменты СТХ-М, SHV и ТЕМ.
Комбинация цефтолозан + [тазобактам] продемонстрировала in vitro >in vitro активность против Enterobacteriaceae в присутствии некоторых бета-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС) и других бета-лактамаз следующих групп: ТЕМ, SHV, СТХ-М и ОХА.
Комбинация цефтолозан + [тазобактам] также продемонстрировала in vitro >in vitro активность в отношении изученных изолятов Р. aeruginosa, у которых наблюдается хромосомная АтрС, утрата порина наружной мембраны (OprD) или стимуляция эффлюксного насоса (МехХУ, МехАВ).
Резистентность.
Механизмы бактериальной резистентности к цефтолозану и тазобактаму включают продукцию бета-лактамаз, разрушающих цефтолозан, которые не ингибируются тазобактамом; модификацию ПСБ.
Тазобактам ингибирует не все ферменты класса А. Кроме того, тазобактам не ингибирует следующие типы бета-лактамаз:
- карбапенемазы на основе серина (например, карбапенемазы Klebsiella pneumoniae (KPQ);
- металло-бета-лактамазы (например, металло-бета-лактамаза Нью-Дели (NDM));
- бета-лактамазы класса D по классификации Ambler (ОХА-карбапенемазы);
- некоторые АтрС, продуцируемые Enterobacteriaceae.
При выборе или изменении антибактериальной терапии следует учитывать информацию о чувствительности бактерий, вызывающих инфекцию, а также локальную эпидемиологию.
Перекрестная резистентность.
Изоляты, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к комбинации цефтолозан + [тазобактам], хотя может наблюдаться перекрестная резистентность.
Микроорганизмы.
Комбинация цефтолозан + [тазобактам] продемонстрировала активность против следующих микроорганизмов как in vitro >in vitro, так и при инфекциях, вызванных этими возбудителями ( см «Применение»).
Осложненные интраабдоминальные инфекции.
Грамотрицательные микроорганизмы: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa.
Грамположительные микроорганизмы: Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Streptococcus salivarius.
Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит.
Грамотрицателъные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis.
Нозокомиальная пневмония, включая вентиляторассоциированную пневмонию.
Грамотрицательные микроорганизмы: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.
Клиническая эффективность в отношении указанных ниже микроорганизмов не установлена, хотя исследования in vitro >in vitro предполагают их чувствительность к комбинации цефтолозан + [тазобактам] в отсутствие приобретенных механизмов резистентности.
Грамотрицательные микроорганизмы: сitrobacter freundii, сitrobacter koseri, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia liquefaciens, Klebsiella (Enterobacter) aerogenes.
Резистентные микроорганизмы.
Согласно данным in vitro >in vitro, следующие виды микроорганизмов нечувствительны к комбинации цефтолозан + [тазобактам]: Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium.
Таблица 1.
Критерии чувствительности для комбинации цефтолозан + [тазобактам] (на основании критериев Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI).
1 3 г в/в каждые 8.
2 1,5 г в/в каждые 8.
Категория «чувствительные» указывает на высокую вероятность подавления роста микроорганизма при достижении ожидаемой концентрации комбинации цефтолозан + [тазобактам] в очаге инфекции. Категория «умеренные» указывает, что результат следует рассматривать как неоднозначный, и в случае если микроорганизм демонстрирует аналогичные показатели чувствительности к другим антимикробным ЛС, доступным в клинике, то тест следует повторить. Эта категория предполагает возможную клиническую активность в органах и тканях в случае создания там более высоких концентраций комбинации цефтолозан + [тазобактам]. Эта категория также обеспечивает буферную зону, которая позволяет избежать влияния незначительных неконтролируемых технических факторов на интерпретацию результатов. Категория «резистентные» указывает на высокую вероятность отсутствия подавления роста микроорганизма при достижении ожидаемой концентрации комбинации цефтолозан + [тазобактам] в очаге инфекции. В этом случае следует выбрать другую терапию.
Контроль качества.
Стандартизованные процедуры теста определения чувствительности требуют использования лабораторного контроля качества для наблюдения и обеспечения правильности и точности используемых в анализе образцов и реагентов, а также методов, используемых персоналом для проведения теста. Комбинация цефтолозан + [тазобактам] должна обеспечить диапазон величин МПК, указанный в табл. 2. Для диско-диффузионного метода при использовании диска с 30 мкг цефтолозана + 10 мкг тазобактама должны быть достигнуты критерии, указанные в табл. 2.
Таблица 2.
Диапазон приемлемых показателей контроля качества для теста определения чувствительности.
1 АТСС - американская коллекция типовых культур.
2 Исходные культуры Е. coli АТСС 35218 и pneumoniae АТСС 700603 следует хранить при минус 60 °C или ниже, и рабочие исходные культуры следует готовить еженедельно.
3 Этот штамм может утратить свои плазмиды и восстановить чувствительность к бета-лактамным антибактериальным препаратам после повторных переносов в среду культуры. Минимизировать этот эффект можно путем изъятия новой культуры из коллекции по крайней мере ежемесячно или как только штамм начинает демонстрировать увеличение диаметра зоны подавления роста для ампициллина, пиперациллина или тикарциллина.
Таблица 3.
Критерии интерпретации результатов определения чувствительности (на основании пограничных значений МПК Европейского Комитета по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST).
1 1 г цефтолозана + 0,5 г тазобактама в/в каждые 8.
2 2 г цефтолозана + 1 г тазобактама в/в каждые 8.
Как и в отношении других бета-лактамных антибактериальных ЛС, время, когда концентрация цефтолозана в плазме крови превышает МПК микроорганизма, вызывающего инфекцию, является наиболее надежным показателем эффективности в инфекционных моделях у животных.
Для тазобактама фармакодинамический индекс, связанный с эффективностью, представляет собой процент интервала между введением доз, во время которого концентрация тазобактама в плазме крови превышает пороговую величину (%Т>пороговой величины). Время, в течение которого концентрация комбинации цефтолозан + [тазобактам] превышает пороговую величину, представляет собой параметр, который наилучшим образом предсказывает эффективность тазобактама в доклинических моделях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo.
Кардиоэлектрофизиология.
В рандомизированном позитивном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании, направленном на оценку интервала QT, 51 здоровый доброволец получал разовую терапевтическую дозу комбинации цефтолозан + [тазобактам] 1,5 г (1 г цефтолозана + 0,5 г тазобактама) и дозу, превышающую терапевтическую, - 4,5 г (3 г цефтолозана + 1,5 г тазобактама). Не обнаружено значимого влияния комбинации цефтолозан + [тазобактам] на ЧСС, морфологию ЭКГ, интервалы PR, QRS или QT. Следовательно, комбинация цефтолозан + [тазобактам] не влияет на процессы реполяризации в миокарде.
Бактерицидная активность цефтолозана обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки бактерий и опосредована его связыванием с ПСБ. Цефтолозан - ингибитор ПСБ Р. aeruginosa (в частности, ПСБ-lb, ПСБ-1с и ПСБ-3) и Е. coli (в частности, ПСБ-3). Тазобактам - бета-лактамный антибиотик, структурно относящийся к пенициллину. Тазобактам in vitro >in vitro обладает низкой клинически значимой активностью против бактерий в связи со сниженной аффинностью к ПСБ. Он является ингибитором многих бета-лактамаз молекулярного класса А, включая ферменты СТХ-М, SHV и ТЕМ.
Комбинация цефтолозан + [тазобактам] продемонстрировала in vitro >in vitro активность против Enterobacteriaceae в присутствии некоторых бета-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС) и других бета-лактамаз следующих групп: ТЕМ, SHV, СТХ-М и ОХА.
Комбинация цефтолозан + [тазобактам] также продемонстрировала in vitro >in vitro активность в отношении изученных изолятов Р. aeruginosa, у которых наблюдается хромосомная АтрС, утрата порина наружной мембраны (OprD) или стимуляция эффлюксного насоса (МехХУ, МехАВ).
Резистентность.
Механизмы бактериальной резистентности к цефтолозану и тазобактаму включают продукцию бета-лактамаз, разрушающих цефтолозан, которые не ингибируются тазобактамом; модификацию ПСБ.
Тазобактам ингибирует не все ферменты класса А. Кроме того, тазобактам не ингибирует следующие типы бета-лактамаз:
- карбапенемазы на основе серина (например, карбапенемазы Klebsiella pneumoniae (KPQ);
- металло-бета-лактамазы (например, металло-бета-лактамаза Нью-Дели (NDM));
- бета-лактамазы класса D по классификации Ambler (ОХА-карбапенемазы);
- некоторые АтрС, продуцируемые Enterobacteriaceae.
При выборе или изменении антибактериальной терапии следует учитывать информацию о чувствительности бактерий, вызывающих инфекцию, а также локальную эпидемиологию.
Перекрестная резистентность.
Изоляты, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к комбинации цефтолозан + [тазобактам], хотя может наблюдаться перекрестная резистентность.
Микроорганизмы.
Комбинация цефтолозан + [тазобактам] продемонстрировала активность против следующих микроорганизмов как in vitro >in vitro, так и при инфекциях, вызванных этими возбудителями ( см «Применение»).
Осложненные интраабдоминальные инфекции.
Грамотрицательные микроорганизмы: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa.
Грамположительные микроорганизмы: Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Streptococcus salivarius.
Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит.
Грамотрицателъные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis.
Нозокомиальная пневмония, включая вентиляторассоциированную пневмонию.
Грамотрицательные микроорганизмы: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.
Клиническая эффективность в отношении указанных ниже микроорганизмов не установлена, хотя исследования in vitro >in vitro предполагают их чувствительность к комбинации цефтолозан + [тазобактам] в отсутствие приобретенных механизмов резистентности.
Грамотрицательные микроорганизмы: сitrobacter freundii, сitrobacter koseri, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia liquefaciens, Klebsiella (Enterobacter) aerogenes.
Резистентные микроорганизмы.
Согласно данным in vitro >in vitro, следующие виды микроорганизмов нечувствительны к комбинации цефтолозан + [тазобактам]: Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium.
Таблица 1.
Критерии чувствительности для комбинации цефтолозан + [тазобактам] (на основании критериев Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI).
| Микрорганизмы | МПК, мкг/мл | Диаметр зоны (диско-диффузный метод), мм | ||||
| Чувствительные | Умеренные | Резистентные | Чувствительные | Умеренные | Резистентные | |
| Enterobacteriaceae | ≤2/4 | 4/4 | ≥8/4 | ≥22 | 19-21 | ≤18 |
| Pseudomonas aeruginosa | ≤4/4 | 8/4 | ≥16/4 | ≥21 | 17-20 | ≤16 |
| Haemophilus influenzae (нозокомиальная пневмония, включая вентиляторассоциированную пневмонию)1 | ≤0,5/4 | - | - | - | - | - |
| Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Streptococcus salivarius (осложненные интраабдоминальные инфекции и осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит)2 | ≤8/4 | 16/4 | ≥32/4 | - | - | - |
| вacteroides fragilis (осложненные интраабдоминальные инфекции и осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит)2 | ≤8/4 | 16/4 | ≥32/4 | - | - | - |
1 3 г в/в каждые 8.
2 1,5 г в/в каждые 8.
Категория «чувствительные» указывает на высокую вероятность подавления роста микроорганизма при достижении ожидаемой концентрации комбинации цефтолозан + [тазобактам] в очаге инфекции. Категория «умеренные» указывает, что результат следует рассматривать как неоднозначный, и в случае если микроорганизм демонстрирует аналогичные показатели чувствительности к другим антимикробным ЛС, доступным в клинике, то тест следует повторить. Эта категория предполагает возможную клиническую активность в органах и тканях в случае создания там более высоких концентраций комбинации цефтолозан + [тазобактам]. Эта категория также обеспечивает буферную зону, которая позволяет избежать влияния незначительных неконтролируемых технических факторов на интерпретацию результатов. Категория «резистентные» указывает на высокую вероятность отсутствия подавления роста микроорганизма при достижении ожидаемой концентрации комбинации цефтолозан + [тазобактам] в очаге инфекции. В этом случае следует выбрать другую терапию.
Контроль качества.
Стандартизованные процедуры теста определения чувствительности требуют использования лабораторного контроля качества для наблюдения и обеспечения правильности и точности используемых в анализе образцов и реагентов, а также методов, используемых персоналом для проведения теста. Комбинация цефтолозан + [тазобактам] должна обеспечить диапазон величин МПК, указанный в табл. 2. Для диско-диффузионного метода при использовании диска с 30 мкг цефтолозана + 10 мкг тазобактама должны быть достигнуты критерии, указанные в табл. 2.
Таблица 2.
Диапазон приемлемых показателей контроля качества для теста определения чувствительности.
| Штамм для контроля качества | МПК, мкг/мл | Диаметр зоны (диско-диффузионный метод), мм |
| Escherichia coli АТСС1 25922 | 0,12/-0,5/4 | 24-32 |
| Escherichia coli2 АТСС 35218 | 0,06/4-0,25/4 | 25-31 |
| Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853 | 0,25/4-1/4 | 25-31 |
| Haemophilus influenzae3 АТСС 49247 | 0,5/4-2/4 | 23-29 |
| Klebsiella pneumoniae2 АТСС 700603 | 0,5/4-2/4 | 17-25 |
| Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 | 0,25/4-1/4 | 21-29 |
| вacteroides fragilis ATCC 25285 (агар и бульон) | 0,12/4-1/4 | не применимо |
1 АТСС - американская коллекция типовых культур.
2 Исходные культуры Е. coli АТСС 35218 и pneumoniae АТСС 700603 следует хранить при минус 60 °C или ниже, и рабочие исходные культуры следует готовить еженедельно.
3 Этот штамм может утратить свои плазмиды и восстановить чувствительность к бета-лактамным антибактериальным препаратам после повторных переносов в среду культуры. Минимизировать этот эффект можно путем изъятия новой культуры из коллекции по крайней мере ежемесячно или как только штамм начинает демонстрировать увеличение диаметра зоны подавления роста для ампициллина, пиперациллина или тикарциллина.
Таблица 3.
Критерии интерпретации результатов определения чувствительности (на основании пограничных значений МПК Европейского Комитета по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST).
| Микрорганизм | Тип инфекции | МПК, мг/л | |
| Чувствительные | Резистентные | ||
| Enterobacteriaceae | Осложненные интраабдоминальные инфекции1 Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит1 | ≤1 | >1 |
| Enterobacteriaceae | Нозокомиальная пневмония, включая вентиляторассоциированную пневмонию2 | ≤2 | >2 |
| P. aeruginosa | Осложненные интраабдоминальные инфекции1 Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит1 Нозокомиальная пневмония, включая вентиляторассоциированную пневмонию2 | ≤4 | >4 |
| H. influenzae | Нозокомиальная пневмония, включая вентиляторассоциированную пневмонию2 | ≤0,5 | >0,5 |
1 1 г цефтолозана + 0,5 г тазобактама в/в каждые 8.
2 2 г цефтолозана + 1 г тазобактама в/в каждые 8.
Как и в отношении других бета-лактамных антибактериальных ЛС, время, когда концентрация цефтолозана в плазме крови превышает МПК микроорганизма, вызывающего инфекцию, является наиболее надежным показателем эффективности в инфекционных моделях у животных.
Для тазобактама фармакодинамический индекс, связанный с эффективностью, представляет собой процент интервала между введением доз, во время которого концентрация тазобактама в плазме крови превышает пороговую величину (%Т>пороговой величины). Время, в течение которого концентрация комбинации цефтолозан + [тазобактам] превышает пороговую величину, представляет собой параметр, который наилучшим образом предсказывает эффективность тазобактама в доклинических моделях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo.
Кардиоэлектрофизиология.
В рандомизированном позитивном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании, направленном на оценку интервала QT, 51 здоровый доброволец получал разовую терапевтическую дозу комбинации цефтолозан + [тазобактам] 1,5 г (1 г цефтолозана + 0,5 г тазобактама) и дозу, превышающую терапевтическую, - 4,5 г (3 г цефтолозана + 1,5 г тазобактама). Не обнаружено значимого влияния комбинации цефтолозан + [тазобактам] на ЧСС, морфологию ЭКГ, интервалы PR, QRS или QT. Следовательно, комбинация цефтолозан + [тазобактам] не влияет на процессы реполяризации в миокарде.
Pharmacokinetics
В табл. 4 представлены средние фармакокинетические параметры цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых людей с нормальной функцией почек после многократных 1-часовых в/в инфузий комбинации цефтолозан + [тазобактам] 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) или 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г), вводимых каждые 8.
Фармакокинетические параметры цефтолозана и тазобактама являются схожими при последующем однократном и многократном применении.
Сmах и AUC цефтолозана и тазобактама увеличиваются пропорционально дозе. Т1/2 цефтолозана и тазобактама не зависят от дозы.
Таблица 4.
Средние равновесные значения фармакокинетических параметров цефтолозана и тазобактама в плазме крови у здоровых людей после многократных 1-часовых в/в инфузий комбинации цефтолозан + [тазобактам] 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) или 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г), вводимых каждые 8 ч.
В табл. 5 представлены средние равновесные значения фармакокинетических параметров цефтолозана и тазобактама у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями и осложненными инфекциями мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, после 1-часовых в/в инфузий комбинации цефтолозан + [тазобактам] 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) или у пациентов с нозокомиальной пневмонией, включая вентиляторассоциированную пневмонию, после 1-часовых в/в инфузий комбинации цефтолозан + [тазобактам] 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г), вводимых каждые 8.
Таблица 5.
Средние равновесные значения фармакокинетических параметров цефтолозана и тазобактама в плазме крови у пациентов с сl креатинина >50 мл/мин после многократных 1-часовых в/в инфузий комбинации цефтолозан + [тазобактам] 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) или 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г), вводимых каждые 8 ч.
Распределение.
Связывание цефтолозана и тазобактама с белками плазмы составляет примерно от 16 до 21 и 30% соответственно. Средний dVd цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых мужчин (N=51) после однократного в/в введения комбинации цефтолозан + [тазобактам] в дозе 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) составил 13,5 (21%) и 18,2 л (25%) соответственно, что аналогично объему внеклеточной жидкости.
При последующих 1-часовых в/в инфузиях комбинации цефтолозан + [тазобактам] в дозе 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г) или в дозе, скорректированной на основании функции почек, вводимой каждые 8 ч пациентам на ИВЛ с подтвержденной или подозреваемой пневмонией (N=22), средние значения отношений AUC легочный эпителий/свободный препарат в плазме крови цефтолозана и тазобактама составляли около 50 и 62% соответственно и были схожими с аналогичными показателями у здоровых людей (около 61 и 63% соответственно), получавших комбинацию цефтолозан + [тазобактам] 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г). сmin цефтолозана и тазобактама в жидкости эпителиальной выстилки легких у пациентов на ИВЛ в конце интервала дозирования составляли 8,2 и 1 мкг/мл соответственно.
Метаболизм.
Цефтолозан в основном выводится почками в неизмененном виде и, по-видимому, не метаболизируется в значительной степени. Бета-лактамное кольцо тазобактама гидролизуется с образованием фармакологически неактивного метаболита M1.
Выведение.
Цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама М1 выводятся почками. После введения однократной в/в дозы комбинации цефтолозан + [тазобактам] 1/0,5 г здоровым взрослым мужчинам более 95% цефтолозана выводилось почками в неизмененном виде. Более 80% тазобактама выводилось в виде исходного соединения, при этом оставшееся количество выводилось в виде метаболита тазобактама M1. После введения однократной дозы комбинации цефтолозан + [тазобактам] почечный клиренс цефтолозана (3,41-6,69 л/ч) был сопоставим с плазменным клиренсом (4,1-6,73 л/ч) и с СКФ для несвязанной фракции, указывая на то, что цефтолозан выводится почками посредством КФ. Средний 1/2T1/2 цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых людей с нормальной функцией почек составляет примерно 3 и 1 час соответственно.
Отдельные группы пациентов.
Нарушение функции почек. Цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама M1 выводятся почками. Нормализованная с учетом дозы цефтолозана геометрическая средняя AUC была увеличена в 1,26, 2,5 и 5 раз у добровольцев с нарушением функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести соответственно в сравнении с теми же показателями у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек. Соответствующая геометрическая средняя AUC, нормализованная с учетом дозы тазобактама, повышалась примерно в 1,3, 2 и 4 раза. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, примерно две трети вводимой дозы комбинации цефтолозан + [тазобактам] выводилось при гемодиализе. Для поддержания системного воздействия, соответствующего нормальной функции почек, необходима коррекция дозы.
Увеличенный почечный клиренс. При последующих однократных 1-часовых в/в инфузиях комбинации цефтолозан + [тазобактам] 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г) у тяжелобольных пациентов с сl креатинина >80 мл/мин (N=10) значения среднего терминального 1/2T1/2 цефтолозана и тазобактама составляли 2,6 и 1,5 ч соответственно. Концентрация свободного цефтолозана в плазме крови была выше 8 мкг/мл в течение 70% 8-часового интервала дозирования, концентрация свободного тазобактама была выше 1 мкг/мл в течение 60% 8-часового интервала дозирования. Коррекция дозы комбинации цефтолозан + [тазобактам] при увеличенном почечном клиренсе у пациентов с нозокомиальной пневмонией не требуется.
Нарушение функции печени. Поскольку комбинация цефтолозан + [тазобактам] не подвергается метаболизму в печени, можно ожидать, что нарушение функции печени не должно влиять на системный клиренс цефтолозана и тазобактама. Коррекция дозы комбинации цефтолозан + [тазобактам] у пациентов с нарушением функции печени не требуется.
Пожилой возраст. По данным популяционного фармакокинетического анализа комбинации цефтолозан + [тазобактам], клинически значимого отклонения AUC в зависимости от возраста не наблюдалось. Коррекция дозы в зависимости только от возраста не требуется. Коррекция дозы комбинации цефтолозан + [тазобактам] у пожилых пациентов должна основываться на функции почек.
Дети. Безопасность и эффективность применения комбинации цефтолозан + [тазобактам] у детей не установлены.
Пол. По данным популяционного фармакокинетического анализа комбинации цефтолозан + [тазобактам], не было обнаружено клинически значимых различий AUC для цефтолозана и тазобактама. Коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.
Раса. По данным популяционного фармакокинетического анализа комбинации цефтолозан + [тазобактам], не было обнаружено клинически значимых различий AUC для цефтолозана и тазобактама у пациентов европеоидной расы в сравнении с данными пациентов других рас. Коррекция дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.
Фармакокинетические параметры цефтолозана и тазобактама являются схожими при последующем однократном и многократном применении.
Сmах и AUC цефтолозана и тазобактама увеличиваются пропорционально дозе. Т1/2 цефтолозана и тазобактама не зависят от дозы.
Таблица 4.
Средние равновесные значения фармакокинетических параметров цефтолозана и тазобактама в плазме крови у здоровых людей после многократных 1-часовых в/в инфузий комбинации цефтолозан + [тазобактам] 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) или 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г), вводимых каждые 8 ч.
| Фармакокинетический параметр | Комбинации цефтолозан + [тазобактам] 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) | Комбинации цефтолозан + [тазобактам] 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г) | ||
| Цефтолозан (N=10) | Тазобактам (N=10) | Цефтолозан (N=7) | Тазобактам (N=7) | |
| сmax, мкг/мл | 74,4 | 18 | 112 | 25,8 |
| Tmax, ч | 1,07 (1; 1,1) | 1,01 (1; 1,1) | 1 ( 1; 1) | 1 (0,5; 1) |
| AUC0-8ss, мкг·ч/мл | 182 | 25 | 300 | 40,5 |
| T1/2, ч | 3,12 | 1,03 | 2,8 | 1 |
В табл. 5 представлены средние равновесные значения фармакокинетических параметров цефтолозана и тазобактама у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями и осложненными инфекциями мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, после 1-часовых в/в инфузий комбинации цефтолозан + [тазобактам] 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) или у пациентов с нозокомиальной пневмонией, включая вентиляторассоциированную пневмонию, после 1-часовых в/в инфузий комбинации цефтолозан + [тазобактам] 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г), вводимых каждые 8.
Таблица 5.
Средние равновесные значения фармакокинетических параметров цефтолозана и тазобактама в плазме крови у пациентов с сl креатинина >50 мл/мин после многократных 1-часовых в/в инфузий комбинации цефтолозан + [тазобактам] 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) или 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г), вводимых каждые 8 ч.
| Фармакокинетический параметр | Комбинация цефтолозан + [тазобактам] 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) Пациенты с осложненными интраабдоминальными инфекциями и осложненными инфекциями мочевыводящих путей, включая пиелонефрит | Комбинация цефтолозан + [тазобактам] 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г) Пациенты с нозокомиальной пневмонией, включая вентиляторассоциированную пневмонию | ||
| Цефтолозан (N=317) | Тазобактам (N=244) | Цефтолозан (N=247) | Тазобактам (N=247) | |
| сmax, мкг/мл | 65,7 | 17,8 | 105 | 26,4 |
| AUC0-8ss, мкг·ч/мл | 186 | 35,8 | 392 | 73,3 |
| T1/2, ч | 2,7 | 1,8 | 3,9 | 3,2 |
Распределение.
Связывание цефтолозана и тазобактама с белками плазмы составляет примерно от 16 до 21 и 30% соответственно. Средний dVd цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых мужчин (N=51) после однократного в/в введения комбинации цефтолозан + [тазобактам] в дозе 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) составил 13,5 (21%) и 18,2 л (25%) соответственно, что аналогично объему внеклеточной жидкости.
При последующих 1-часовых в/в инфузиях комбинации цефтолозан + [тазобактам] в дозе 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г) или в дозе, скорректированной на основании функции почек, вводимой каждые 8 ч пациентам на ИВЛ с подтвержденной или подозреваемой пневмонией (N=22), средние значения отношений AUC легочный эпителий/свободный препарат в плазме крови цефтолозана и тазобактама составляли около 50 и 62% соответственно и были схожими с аналогичными показателями у здоровых людей (около 61 и 63% соответственно), получавших комбинацию цефтолозан + [тазобактам] 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г). сmin цефтолозана и тазобактама в жидкости эпителиальной выстилки легких у пациентов на ИВЛ в конце интервала дозирования составляли 8,2 и 1 мкг/мл соответственно.
Метаболизм.
Цефтолозан в основном выводится почками в неизмененном виде и, по-видимому, не метаболизируется в значительной степени. Бета-лактамное кольцо тазобактама гидролизуется с образованием фармакологически неактивного метаболита M1.
Выведение.
Цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама М1 выводятся почками. После введения однократной в/в дозы комбинации цефтолозан + [тазобактам] 1/0,5 г здоровым взрослым мужчинам более 95% цефтолозана выводилось почками в неизмененном виде. Более 80% тазобактама выводилось в виде исходного соединения, при этом оставшееся количество выводилось в виде метаболита тазобактама M1. После введения однократной дозы комбинации цефтолозан + [тазобактам] почечный клиренс цефтолозана (3,41-6,69 л/ч) был сопоставим с плазменным клиренсом (4,1-6,73 л/ч) и с СКФ для несвязанной фракции, указывая на то, что цефтолозан выводится почками посредством КФ. Средний 1/2T1/2 цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых людей с нормальной функцией почек составляет примерно 3 и 1 час соответственно.
Отдельные группы пациентов.
Нарушение функции почек. Цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама M1 выводятся почками. Нормализованная с учетом дозы цефтолозана геометрическая средняя AUC была увеличена в 1,26, 2,5 и 5 раз у добровольцев с нарушением функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести соответственно в сравнении с теми же показателями у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек. Соответствующая геометрическая средняя AUC, нормализованная с учетом дозы тазобактама, повышалась примерно в 1,3, 2 и 4 раза. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, примерно две трети вводимой дозы комбинации цефтолозан + [тазобактам] выводилось при гемодиализе. Для поддержания системного воздействия, соответствующего нормальной функции почек, необходима коррекция дозы.
Увеличенный почечный клиренс. При последующих однократных 1-часовых в/в инфузиях комбинации цефтолозан + [тазобактам] 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г) у тяжелобольных пациентов с сl креатинина >80 мл/мин (N=10) значения среднего терминального 1/2T1/2 цефтолозана и тазобактама составляли 2,6 и 1,5 ч соответственно. Концентрация свободного цефтолозана в плазме крови была выше 8 мкг/мл в течение 70% 8-часового интервала дозирования, концентрация свободного тазобактама была выше 1 мкг/мл в течение 60% 8-часового интервала дозирования. Коррекция дозы комбинации цефтолозан + [тазобактам] при увеличенном почечном клиренсе у пациентов с нозокомиальной пневмонией не требуется.
Нарушение функции печени. Поскольку комбинация цефтолозан + [тазобактам] не подвергается метаболизму в печени, можно ожидать, что нарушение функции печени не должно влиять на системный клиренс цефтолозана и тазобактама. Коррекция дозы комбинации цефтолозан + [тазобактам] у пациентов с нарушением функции печени не требуется.
Пожилой возраст. По данным популяционного фармакокинетического анализа комбинации цефтолозан + [тазобактам], клинически значимого отклонения AUC в зависимости от возраста не наблюдалось. Коррекция дозы в зависимости только от возраста не требуется. Коррекция дозы комбинации цефтолозан + [тазобактам] у пожилых пациентов должна основываться на функции почек.
Дети. Безопасность и эффективность применения комбинации цефтолозан + [тазобактам] у детей не установлены.
Пол. По данным популяционного фармакокинетического анализа комбинации цефтолозан + [тазобактам], не было обнаружено клинически значимых различий AUC для цефтолозана и тазобактама. Коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.
Раса. По данным популяционного фармакокинетического анализа комбинации цефтолозан + [тазобактам], не было обнаружено клинически значимых различий AUC для цефтолозана и тазобактама у пациентов европеоидной расы в сравнении с данными пациентов других рас. Коррекция дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.
Indications for use
Комбинация цефтолозан + [тазобактам] показана для лечения следующих инфекций, вызванных чувствительными к ней микроорганизмами, у пациентов в возрасте 18 лет и старше.
Осложненные интраабдоминальные инфекции.
Комбинация цефтолозан + [тазобактам] в комбинации с метронидазолом показана для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций. вызванных следующими грамотрицательными и грамположительными микроорганизмами: Enterobacter cloacae. Escherichia coli. Klebsiella oxytoca. Klebsiella pneumoniae. Proteus mirabilis. Pseudomonas aeruginosa. вacteroides fragilis. Streptococcus anginosus. Streptococcus constellatus и Streptococcus salivarius.
Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит.
Комбинация цефтолозан + [тазобактам] показана для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей. включая пиелонефрит. вызванных следующими грамотрицательными микроорганизмами: Escherichia coli. Klebsiella pneumoniae. Proteus mirabilis и Pseudomonas aeruginosa.
Нозокомиальная пневмония, включая вентиляторассоциированную пневмонию.
Комбинация цефтолозан + [тазобактам] показана для лечения нозокомиальной пневмонии. включая вентиляторассоциированную пневмонию. вызванную следующими грамотрицательными микроорганизмами: Enterobacter cloacae. Escherichia coli. Haemophilus influenzae. Klebsiella oxytoca. Klebsiella pneumoniae. Proteus mirabilis. Pseudomonas aeruginosa и Serratia marcescens.
Для предупреждения развития резистентности у бактерий и сохранения эффективности комбинации цефтолозан + [тазобактам] и других антибактериальных ЛС ее следует применять только в случае. когда доказано или с высокой долей вероятности предполагается. что инфекция вызвана чувствительным к комбинации цефтолозан + [тазобактам] микроорганизмом. При наличии информации о возбудителе и его чувствительности следует учитывать эти данные при выборе или изменении антибактериальной терапии. В случае отсутствия таких данных выбору эмпирической терапии могут способствовать данные о локальной эпидемиологии и мониторинге чувствительности бактерий.
Осложненные интраабдоминальные инфекции.
Комбинация цефтолозан + [тазобактам] в комбинации с метронидазолом показана для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций. вызванных следующими грамотрицательными и грамположительными микроорганизмами: Enterobacter cloacae. Escherichia coli. Klebsiella oxytoca. Klebsiella pneumoniae. Proteus mirabilis. Pseudomonas aeruginosa. вacteroides fragilis. Streptococcus anginosus. Streptococcus constellatus и Streptococcus salivarius.
Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит.
Комбинация цефтолозан + [тазобактам] показана для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей. включая пиелонефрит. вызванных следующими грамотрицательными микроорганизмами: Escherichia coli. Klebsiella pneumoniae. Proteus mirabilis и Pseudomonas aeruginosa.
Нозокомиальная пневмония, включая вентиляторассоциированную пневмонию.
Комбинация цефтолозан + [тазобактам] показана для лечения нозокомиальной пневмонии. включая вентиляторассоциированную пневмонию. вызванную следующими грамотрицательными микроорганизмами: Enterobacter cloacae. Escherichia coli. Haemophilus influenzae. Klebsiella oxytoca. Klebsiella pneumoniae. Proteus mirabilis. Pseudomonas aeruginosa и Serratia marcescens.
Для предупреждения развития резистентности у бактерий и сохранения эффективности комбинации цефтолозан + [тазобактам] и других антибактериальных ЛС ее следует применять только в случае. когда доказано или с высокой долей вероятности предполагается. что инфекция вызвана чувствительным к комбинации цефтолозан + [тазобактам] микроорганизмом. При наличии информации о возбудителе и его чувствительности следует учитывать эти данные при выборе или изменении антибактериальной терапии. В случае отсутствия таких данных выбору эмпирической терапии могут способствовать данные о локальной эпидемиологии и мониторинге чувствительности бактерий.
Contraindications
Повышенная чувствительность к компонентам комбинации. цефалоспоринам. тяжелые реакции гиперчувствительности (например. анафилактическая реакция. тяжелая кожная реакция) на любой другой антибиотик класса бета-лактамов (например. пенициллины или карбапенемы).
Restrictions on use
Нарушение функции почек, нетяжелые реакции гиперчувствительности на любой другой антибиотик бета-лактамной группы (например, пенициллины или карбапенемы); диарея, вызванная сlostridium difficile (в анамнезе); пожилой возраст.
Use during pregnancy and lactation
Данные о применении комбинации цефтолозан + [тазобактам] у беременных женщин отсутствуют. Тазобактам проникает через плацентарный барьер. Неизвестно, проникает ли цефтолозан через плацентарный барьер.
Исследования тазобактама на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность без тератогенных эффектов. Исследования цефтолозана на мышах и крысах не выявили репродуктивной токсичности или тератогенности. Введение цефтолозана крысам во время беременности и лактации было связано со снижением акустической реакции испуга у потомства мужского пола на 60-й день после рождения.
Комбинации цефтолозан + [тазобактам] следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.
Нет сведений о проникновении комбинации цефтолозан + [тазобактам] в грудное молоко кормящих женщин. Нельзя исключать риск для новорожденных/грудных детей. Решение о необходимости прекращения грудного вскармливания или прекращения/приостановки применения должно быть принято, учитывая пользу грудного вскармливания ребенка и пользу для матери.
Исследования тазобактама на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность без тератогенных эффектов. Исследования цефтолозана на мышах и крысах не выявили репродуктивной токсичности или тератогенности. Введение цефтолозана крысам во время беременности и лактации было связано со снижением акустической реакции испуга у потомства мужского пола на 60-й день после рождения.
Комбинации цефтолозан + [тазобактам] следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.
Нет сведений о проникновении комбинации цефтолозан + [тазобактам] в грудное молоко кормящих женщин. Нельзя исключать риск для новорожденных/грудных детей. Решение о необходимости прекращения грудного вскармливания или прекращения/приостановки применения должно быть принято, учитывая пользу грудного вскармливания ребенка и пользу для матери.
Side effects
Обзор профиля безопасности.
В III фазе контролируемых клинических исследований с препаратом сравнения комбинация цефтолозан + [тазобактам] для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций и осложненных инфекций мочевыводящих путей. включая пиелонефрит. применялась у 1015 пациентов в течение до 14 дней в дозе 1,5 г в/в каждые 8 при необходимости с коррекцией дозы относительно функции почек.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (>3% в объединенных данных исследований III фазы при осложненных интраабдоминальных инфекциях и осложненных инфекциях мочевыводящих путей. включая пиелонефрит. у пациентов. получавших комбинацию цефтолозан + [тазобактам]. были тошнота. головная боль. запор. диарея и лихорадка. которые. как правило. были легкой или средней степени тяжести.
В III фазе контролируемых клинических исследований с препаратом сравнения комбинация цефтолозан + [тазобактам] для лечения нозокомиальной пневмонии применялась у 361 пациента с продолжительностью терапии до 14 дней в дозе 3 г в/в каждые 8 при необходимости с коррекцией дозы относительно функции почек.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (>5% в исследованиях III фазы при нозокомиальной пневмонии. включая вентиляторассоциированную пневмонию) у пациентов. получавших комбинацию цефтолозан + [тазобактам]. были диарея. повышение активности АЛТ и ACT. которые. как правило. были легкой или средней степени тяжести.
Перечень нежелательных реакций при осложненных интраабдоминальных инфекциях и осложненных инфекциях мочевыводящих путей. включая пиелонефрит. и при нозокомиальной пневмонии. включая вентиляторассоциированную пневмонию.
Ниже перечислены нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований комбинации цефтолозан + [тазобактам]. Нежелательные реакции классифицированы по системам органов и частоте: часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100).
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - колит. вызванный сlostridium difficile1. нечасто - кандидоз. в тч орофарингеальный и вульвовагинальный2. колит. вызванный сlostridium difficile2. грибковая инфекция мочевыводящих путей2. инфекция. вызванная сlostridium difficile1.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - тромбоцитоз2; нечасто - анемия2.
Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипокалиемия2; нечасто - гипергликемия2, гипомагниемия2, гипофосфатемия2.
Со стороны психики: часто - бессонница2, тревога2.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль2, головокружение2; нечасто - ишемический инсульт2.
Со стороны сердца: нечасто - фибрилляция предсердий2, тахикардия2, стенокардия2.
Со стороны сосудов: часто - снижение АД2; нечасто - флебит2, венозный тромбоз2.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - диспноэ2.
Со стороны ЖКТ: часто - тошнота2. диарея3. запор2. рвота3. боль в животе2. нечасто - гастрит2. вздутие живота2. диспепсия2. метеоризм2. паралитическая кишечная непроходимость2.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь2; нечасто - крапивница2.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - нарушение функции почек2, почечная недостаточность2.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка2, реакции в месте введения2.
Лабораторные показатели: часто - повышение активности АЛТ3. ACT3. повышение активности трансаминаз1. изменение лабораторных показателей функции печени1. повышение активности ЩФ1. ГГT1. нечасто - положительный тест Кумбса3. повышение активности ГГТП2. ЩФ2. положительный тест на сlostridium1.
1 Специфично для применения комбинации цефтолозан + [тазобактам] в дозе 3 г в/в каждые 8 ч при нозокомиальной пневмонии, включая вентиляторассоциированную пневмонию, с продолжительностью терапии до 14 дней.
2 Специфично для применения комбинации цефтолозан + [тазобактам] в дозе 1,5 г в/в каждые 8 ч при осложненных интраабдоминальных инфекциях и осложненных инфекциях мочевыводящих путей. включая пиелонефрит. с продолжительностью терапии до 14 дней.
3 Применимо для всех показаний: осложненные интраабдоминальные инфекции, осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, и нозокомиальная пневмония, включая вентиляторассоциированную пневмонию.
Лабораторная оценка.
При лечении комбинацией цефтолозан + [тазобактам] возможен положительный результат прямого теста Кумбса. В клинических исследованиях при лечении осложненных интраабдоминальных инфекций и осложненных инфекций мочевыводящих путей частота сероконверсии по результатам прямого теста Кумбса у пациентов. получавших комбинацию цефтолозан + [тазобактам]. составляла 0,2%. В клинических исследованиях при лечении нозокомиальной пневмонии частота сероконверсии по результатам прямого теста Кумбса у пациентов, получавших комбинацию цефтолозан + [тазобактам], составляла 31,2%. В клинических исследованиях ни в одной из групп лечения не было признаков гемолиза у пациентов с положительным результатом прямого теста Кумбса.
В III фазе контролируемых клинических исследований с препаратом сравнения комбинация цефтолозан + [тазобактам] для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций и осложненных инфекций мочевыводящих путей. включая пиелонефрит. применялась у 1015 пациентов в течение до 14 дней в дозе 1,5 г в/в каждые 8 при необходимости с коррекцией дозы относительно функции почек.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (>3% в объединенных данных исследований III фазы при осложненных интраабдоминальных инфекциях и осложненных инфекциях мочевыводящих путей. включая пиелонефрит. у пациентов. получавших комбинацию цефтолозан + [тазобактам]. были тошнота. головная боль. запор. диарея и лихорадка. которые. как правило. были легкой или средней степени тяжести.
В III фазе контролируемых клинических исследований с препаратом сравнения комбинация цефтолозан + [тазобактам] для лечения нозокомиальной пневмонии применялась у 361 пациента с продолжительностью терапии до 14 дней в дозе 3 г в/в каждые 8 при необходимости с коррекцией дозы относительно функции почек.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (>5% в исследованиях III фазы при нозокомиальной пневмонии. включая вентиляторассоциированную пневмонию) у пациентов. получавших комбинацию цефтолозан + [тазобактам]. были диарея. повышение активности АЛТ и ACT. которые. как правило. были легкой или средней степени тяжести.
Перечень нежелательных реакций при осложненных интраабдоминальных инфекциях и осложненных инфекциях мочевыводящих путей. включая пиелонефрит. и при нозокомиальной пневмонии. включая вентиляторассоциированную пневмонию.
Ниже перечислены нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований комбинации цефтолозан + [тазобактам]. Нежелательные реакции классифицированы по системам органов и частоте: часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100).
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - колит. вызванный сlostridium difficile1. нечасто - кандидоз. в тч орофарингеальный и вульвовагинальный2. колит. вызванный сlostridium difficile2. грибковая инфекция мочевыводящих путей2. инфекция. вызванная сlostridium difficile1.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - тромбоцитоз2; нечасто - анемия2.
Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипокалиемия2; нечасто - гипергликемия2, гипомагниемия2, гипофосфатемия2.
Со стороны психики: часто - бессонница2, тревога2.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль2, головокружение2; нечасто - ишемический инсульт2.
Со стороны сердца: нечасто - фибрилляция предсердий2, тахикардия2, стенокардия2.
Со стороны сосудов: часто - снижение АД2; нечасто - флебит2, венозный тромбоз2.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - диспноэ2.
Со стороны ЖКТ: часто - тошнота2. диарея3. запор2. рвота3. боль в животе2. нечасто - гастрит2. вздутие живота2. диспепсия2. метеоризм2. паралитическая кишечная непроходимость2.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь2; нечасто - крапивница2.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - нарушение функции почек2, почечная недостаточность2.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка2, реакции в месте введения2.
Лабораторные показатели: часто - повышение активности АЛТ3. ACT3. повышение активности трансаминаз1. изменение лабораторных показателей функции печени1. повышение активности ЩФ1. ГГT1. нечасто - положительный тест Кумбса3. повышение активности ГГТП2. ЩФ2. положительный тест на сlostridium1.
1 Специфично для применения комбинации цефтолозан + [тазобактам] в дозе 3 г в/в каждые 8 ч при нозокомиальной пневмонии, включая вентиляторассоциированную пневмонию, с продолжительностью терапии до 14 дней.
2 Специфично для применения комбинации цефтолозан + [тазобактам] в дозе 1,5 г в/в каждые 8 ч при осложненных интраабдоминальных инфекциях и осложненных инфекциях мочевыводящих путей. включая пиелонефрит. с продолжительностью терапии до 14 дней.
3 Применимо для всех показаний: осложненные интраабдоминальные инфекции, осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, и нозокомиальная пневмония, включая вентиляторассоциированную пневмонию.
Лабораторная оценка.
При лечении комбинацией цефтолозан + [тазобактам] возможен положительный результат прямого теста Кумбса. В клинических исследованиях при лечении осложненных интраабдоминальных инфекций и осложненных инфекций мочевыводящих путей частота сероконверсии по результатам прямого теста Кумбса у пациентов. получавших комбинацию цефтолозан + [тазобактам]. составляла 0,2%. В клинических исследованиях при лечении нозокомиальной пневмонии частота сероконверсии по результатам прямого теста Кумбса у пациентов, получавших комбинацию цефтолозан + [тазобактам], составляла 31,2%. В клинических исследованиях ни в одной из групп лечения не было признаков гемолиза у пациентов с положительным результатом прямого теста Кумбса.
Interaction
На основе результатов in vitro >in vitro и in vivo >in vivo исследований не предполагается существенного взаимодействия между комбинацией цефтолозан + [тазобактам] и субстратами, ингибиторами и индукторами изоферментов сYP450.
Исследования in vitro >in vitro продемонстрировали, что цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама M1 не ингибировали изоферменты сYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 или сYP3A4 и не индуцировали изоферменты сYP1A2, сYP2B6 или сYP3A4 в терапевтических концентрациях в плазме крови. По результатам клинических исследований, не предполагается взаимодействий, связанных с ингибированием изоферментов сYP1A2 и сYP3A4 комбинацией цефтолозан + [тазобактам].
Цефтолозан и тазобактам не являются субстратами Р-gp или вCRP, и тазобактам не является субстратом для транспортера ОСТ2 in vitro >in vitro в терапевтических концентрациях в плазме крови. Исследования in vitro >in vitro продемонстрировали, что цефтолозан не ингибировал транспортеры Р-gp, вCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, ОСТ2, MRP, вSEP, ОАТ1, ОАТ3, МАТЕ1 или МАТЕ2-К в терапевтических концентрациях в плазме крови. Исследования in vitro >in vitro продемонстрировали, что тазобактам и метаболит тазобактама Ml не ингибировали транспортеры Р-gp, вCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, ОСТ2 или вSEP в терапевтических концентрациях в плазме крови.
Тазобактам является субстратом ОAT1 и ОАТ3. In vitro тазобактам ингибировал транспортеры человека ОАТ1 и ОАТ3 со значением 50IC50 118 и 147 мкг/мл соответственно.
В клинических исследованиях одновременное применение комбинации цефтолозан + [тазобактам] с фуросемидом, являющимся субстратом ОАТ1 и ОАТ3, не увеличило в значительной степени экспозицию фуросемида в плазме крови (соотношение среднего геометрического Сmах и AUC составило 0,83 и 0,87 соответственно). Однако активные субстанции, которые ингибируют ОАТ1 или ОАТ3 (например, пробенецид), могут повышать концентрацию тазобактама в плазме крови. Одновременное применение тазобактама с ингибитором ОАТ1/ОАТ3 пробенецидом продемонстрировало увеличение 1/2T1/2 тазобактама на 71%. В исследованиях in vitro >in vitro продемонстрировано отсутствие антагонизма между комбинацией цефтолозан + [тазобактам] и другими антибактериальными ЛC (например, меропенем, амикацин, азтреонам, левофлоксацин, тигециклин, рифампицин, линезолид, даптомицин, ванкомицин и метронидазол).
Исследования in vitro >in vitro продемонстрировали, что цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама M1 не ингибировали изоферменты сYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 или сYP3A4 и не индуцировали изоферменты сYP1A2, сYP2B6 или сYP3A4 в терапевтических концентрациях в плазме крови. По результатам клинических исследований, не предполагается взаимодействий, связанных с ингибированием изоферментов сYP1A2 и сYP3A4 комбинацией цефтолозан + [тазобактам].
Цефтолозан и тазобактам не являются субстратами Р-gp или вCRP, и тазобактам не является субстратом для транспортера ОСТ2 in vitro >in vitro в терапевтических концентрациях в плазме крови. Исследования in vitro >in vitro продемонстрировали, что цефтолозан не ингибировал транспортеры Р-gp, вCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, ОСТ2, MRP, вSEP, ОАТ1, ОАТ3, МАТЕ1 или МАТЕ2-К в терапевтических концентрациях в плазме крови. Исследования in vitro >in vitro продемонстрировали, что тазобактам и метаболит тазобактама Ml не ингибировали транспортеры Р-gp, вCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, ОСТ2 или вSEP в терапевтических концентрациях в плазме крови.
Тазобактам является субстратом ОAT1 и ОАТ3. In vitro тазобактам ингибировал транспортеры человека ОАТ1 и ОАТ3 со значением 50IC50 118 и 147 мкг/мл соответственно.
В клинических исследованиях одновременное применение комбинации цефтолозан + [тазобактам] с фуросемидом, являющимся субстратом ОАТ1 и ОАТ3, не увеличило в значительной степени экспозицию фуросемида в плазме крови (соотношение среднего геометрического Сmах и AUC составило 0,83 и 0,87 соответственно). Однако активные субстанции, которые ингибируют ОАТ1 или ОАТ3 (например, пробенецид), могут повышать концентрацию тазобактама в плазме крови. Одновременное применение тазобактама с ингибитором ОАТ1/ОАТ3 пробенецидом продемонстрировало увеличение 1/2T1/2 тазобактама на 71%. В исследованиях in vitro >in vitro продемонстрировано отсутствие антагонизма между комбинацией цефтолозан + [тазобактам] и другими антибактериальными ЛC (например, меропенем, амикацин, азтреонам, левофлоксацин, тигециклин, рифампицин, линезолид, даптомицин, ванкомицин и метронидазол).
Overdose
Информация о случаях передозировки комбинации цефтолозан + [тазобактам] отсутствует.
Наивысшая однократная доза комбинации, которую вводили здоровым добровольцам в клинических исследованиях, составляла 3 + 1,5 г.
В случае передозировки комбинации цефтолозан + [тазобактам] следует ее отменить и провести общее поддерживающее лечение. Комбинация цефтолозан + [тазобактам] может выводиться при проведении гемодиализа. Приблизительно 66% цефтолозана, 56% тазобактама и 51% метаболита тазобактама M1 были удалены путем гемодиализа.
Наивысшая однократная доза комбинации, которую вводили здоровым добровольцам в клинических исследованиях, составляла 3 + 1,5 г.
В случае передозировки комбинации цефтолозан + [тазобактам] следует ее отменить и провести общее поддерживающее лечение. Комбинация цефтолозан + [тазобактам] может выводиться при проведении гемодиализа. Приблизительно 66% цефтолозана, 56% тазобактама и 51% метаболита тазобактама M1 были удалены путем гемодиализа.
Method of drug use and dosage
В/в, в виде инфузии в течение 1 ч каждые 8 ч. Продолжительность лечения и режим дозирования зависят от степени тяжести и локализации инфекционного процесса, а также клинической и микробиологической эффективности.
Application precautions
Реакции гиперчувствительности.
Возможно развитие тяжелых и в редких случаях летальных (анафилактических) реакций гиперчувствительности ( см «Противопоказания» и «Побочные действия»). При возникновении тяжелых аллергических реакций во время применения комбинации цефтолозан + [тазобактам] следует ее отменить и предпринять соответствующие меры.
Пациенты с гиперчувствительностью к цефалоспоринам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе могут также быть гиперчувствительными к комбинации цефтолозан + [тазобактам].
Комбинация цефтолозан + [тазобактам] противопоказана пациентам с гиперчувствительностью к цефтолозану, тазобактаму или цефалоспоринам в анамнезе ( см «Противопоказания»).
Комбинация цефтолозан + [тазобактам] также противопоказана пациентам с тяжелыми реакциями гиперчувствительности (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к любым другам типам антибиотиков бета-лактамной группы (например, пенициллины или карбапенемы) ( см «Противопоказания»).
Следует соблюдать осторожность при применении комбинации цефтолозан + [тазобактам] у пациентов с любыми другими типами реакций гиперчувствительности к пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе.
Влияние на функцию почек.
У пациентов, получавших комбинацию цефтолозан + [тазобактам], наблюдалось снижение функции почек.
Нарушение функции почек.
Режим дозирования комбинации цефтолозан + [тазобактам] необходимо корректировать с учетом функции почек.
В клинических исследованиях эффективность комбинации цефтолозан + [тазобактам] была ниже у пациентов с умеренным нарушением функции почек, чем у пациентов с исходно нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой степени тяжести. У пациентов с исходным нарушением функции почек следует регулярно отслеживать любые изменения функции почек в ходе лечения и при необходимости корректировать дозу комбинации цефтолозан + [тазобактам].
Ограниченность клинических данных.
Иммунокомпрометированные пациенты и пациенты с тяжелой нейтропенией были исключены из клинических исследований.
В клиническом исследовании у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями наиболее распространенным диагнозом была перфорация червеобразного отростка или периаппендикулярный абсцесс (420/970 (43,3%) пациентов), из которых у 137/420 (32,6%) исходно был диффузный перитонит. Примерно у 82% всех пациентов в исследовании оценка по шкале APACHE II (шкала оценки острых и хронических функциональных изменений II) была <10, и 2,3% пациентов исходно имели бактериемию. У клинически оцениваемых пациентов частота клинического излечения при применении комбинации цефтолозан + [тазобактам] составила 95,9% у 293 пациентов в возрасте младше 65 лет и 87,8% у 82 пациентов в возрасте 65 лет или старше.
Данные по клинической эффективности у пациентов с осложненными инфекциями нижних мочевыводящих путей ограничены.
В рандомизированном клиническом исследовании с активным контролем 18,2% (126/693) популяции пациентов с микробиологической оценкой имели осложненные инфекции нижних мочевыводящих путей, включая 60/126 пациентов, которые получали комбинацию цефтолозан + [тазобактам]. У одного из этих 60 пациентов исходно была бактериемия.
Диарея, вызванная сlostridium difficile.
При применении комбинации цефтолозан + [тазобактам] были зарегистрированы случаи антибиотикоассоциированного колита и псевдомембранозного колита ( см «Побочное действие»). Эти виды инфекции могут по степени тяжести варьировать от легких до опасных для жизни. Поэтому важно рассматривать возможность такого диагноза у пациентов с диареей, возникшей на фоне или после применения комбинации цефтолозан + [тазобактам]. В этих случаях следует оценить возможность прекращения терапии комбинацией цефтолозан + [тазобактам] и применения поддерживающих мер вместе с назначением специфического лечения в отношении сlostridium difficile. Противопоказано применение ЛС, тормозящих перистальтику кишечника.
Нечувствительные микроорганизмы.
Применение комбинации цефтолозан + [тазобактам] может способствовать чрезмерному увеличению популяции нечувствительных микроорганизмов. При возникновении суперинфекции во время или после лечения следует предпринять соответствующие меры.
Комбинация цефтолозан + [тазобактам] неактивна в отношении бактерий, продуцирующих бета-лактамазы, которые не ингибируются тазобактамом.
Сероконверсия, по результатам прямого антиглобулинового теста (проба Кумбса) и потенциальный риск развития гемолитической анемии.
При применении комбинации цефтолозан + [тазобактам] возможен положительный результат прямого антиглобулинового теста (ПАТ). Частота сероконверсии, по результатам ПАТ, у пациентов, получавших комбинацию цефтолозан + [тазобактам], составляла 0,2% в клинических исследованиях. В клинических исследованиях не было признаков гемолиза у пациентов с положительным результатом ПАТ при лечении.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Комбинация цефтолозан + [тазобактам] может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После применения комбинации цефтолозан + [тазобактам] может возникнуть головокружение ( см «Побочные действия»).
Возможно развитие тяжелых и в редких случаях летальных (анафилактических) реакций гиперчувствительности ( см «Противопоказания» и «Побочные действия»). При возникновении тяжелых аллергических реакций во время применения комбинации цефтолозан + [тазобактам] следует ее отменить и предпринять соответствующие меры.
Пациенты с гиперчувствительностью к цефалоспоринам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе могут также быть гиперчувствительными к комбинации цефтолозан + [тазобактам].
Комбинация цефтолозан + [тазобактам] противопоказана пациентам с гиперчувствительностью к цефтолозану, тазобактаму или цефалоспоринам в анамнезе ( см «Противопоказания»).
Комбинация цефтолозан + [тазобактам] также противопоказана пациентам с тяжелыми реакциями гиперчувствительности (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к любым другам типам антибиотиков бета-лактамной группы (например, пенициллины или карбапенемы) ( см «Противопоказания»).
Следует соблюдать осторожность при применении комбинации цефтолозан + [тазобактам] у пациентов с любыми другими типами реакций гиперчувствительности к пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе.
Влияние на функцию почек.
У пациентов, получавших комбинацию цефтолозан + [тазобактам], наблюдалось снижение функции почек.
Нарушение функции почек.
Режим дозирования комбинации цефтолозан + [тазобактам] необходимо корректировать с учетом функции почек.
В клинических исследованиях эффективность комбинации цефтолозан + [тазобактам] была ниже у пациентов с умеренным нарушением функции почек, чем у пациентов с исходно нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой степени тяжести. У пациентов с исходным нарушением функции почек следует регулярно отслеживать любые изменения функции почек в ходе лечения и при необходимости корректировать дозу комбинации цефтолозан + [тазобактам].
Ограниченность клинических данных.
Иммунокомпрометированные пациенты и пациенты с тяжелой нейтропенией были исключены из клинических исследований.
В клиническом исследовании у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями наиболее распространенным диагнозом была перфорация червеобразного отростка или периаппендикулярный абсцесс (420/970 (43,3%) пациентов), из которых у 137/420 (32,6%) исходно был диффузный перитонит. Примерно у 82% всех пациентов в исследовании оценка по шкале APACHE II (шкала оценки острых и хронических функциональных изменений II) была <10, и 2,3% пациентов исходно имели бактериемию. У клинически оцениваемых пациентов частота клинического излечения при применении комбинации цефтолозан + [тазобактам] составила 95,9% у 293 пациентов в возрасте младше 65 лет и 87,8% у 82 пациентов в возрасте 65 лет или старше.
Данные по клинической эффективности у пациентов с осложненными инфекциями нижних мочевыводящих путей ограничены.
В рандомизированном клиническом исследовании с активным контролем 18,2% (126/693) популяции пациентов с микробиологической оценкой имели осложненные инфекции нижних мочевыводящих путей, включая 60/126 пациентов, которые получали комбинацию цефтолозан + [тазобактам]. У одного из этих 60 пациентов исходно была бактериемия.
Диарея, вызванная сlostridium difficile.
При применении комбинации цефтолозан + [тазобактам] были зарегистрированы случаи антибиотикоассоциированного колита и псевдомембранозного колита ( см «Побочное действие»). Эти виды инфекции могут по степени тяжести варьировать от легких до опасных для жизни. Поэтому важно рассматривать возможность такого диагноза у пациентов с диареей, возникшей на фоне или после применения комбинации цефтолозан + [тазобактам]. В этих случаях следует оценить возможность прекращения терапии комбинацией цефтолозан + [тазобактам] и применения поддерживающих мер вместе с назначением специфического лечения в отношении сlostridium difficile. Противопоказано применение ЛС, тормозящих перистальтику кишечника.
Нечувствительные микроорганизмы.
Применение комбинации цефтолозан + [тазобактам] может способствовать чрезмерному увеличению популяции нечувствительных микроорганизмов. При возникновении суперинфекции во время или после лечения следует предпринять соответствующие меры.
Комбинация цефтолозан + [тазобактам] неактивна в отношении бактерий, продуцирующих бета-лактамазы, которые не ингибируются тазобактамом.
Сероконверсия, по результатам прямого антиглобулинового теста (проба Кумбса) и потенциальный риск развития гемолитической анемии.
При применении комбинации цефтолозан + [тазобактам] возможен положительный результат прямого антиглобулинового теста (ПАТ). Частота сероконверсии, по результатам ПАТ, у пациентов, получавших комбинацию цефтолозан + [тазобактам], составляла 0,2% в клинических исследованиях. В клинических исследованиях не было признаков гемолиза у пациентов с положительным результатом ПАТ при лечении.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Комбинация цефтолозан + [тазобактам] может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После применения комбинации цефтолозан + [тазобактам] может возникнуть головокружение ( см «Побочные действия»).
References
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.
Included in the composition
- — Zerbaxa (2 firms)