Pharmacological Group
Latin name
Peginterferonum beta-1a ( Peginterferoni beta-1a).
Used in the treatment of
Characteristics of the substance
Действующим веществом описываемого средства является конъюгат интерферона бета-1а, который выделяют генно-инженерным путем из клеток яичников китайского хомячка, и одной линейной молекулы метоксиполиэтиленгликоль-О-2-метилпропиональдегида (мПЭГ) с молекулярной массой 20 кДа, в соотношении 1 моль белка/1 моль полимера. Средняя молекулярная масса конъюгата составляет примерно примерно 44 кДа, из которых масса белка составляет около 23 кДа.
Pharmacodynamics
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Пэгинтерферон бета-1а - интерферон бета-1а, конъюгированный по N-концевому аминокислотному остатку альфа-аминогруппы с одной линейной молекулой метоксиполиэтиленгликоля (20 кДа).
Точный механизм действия пэгинтерферона бета-1а при рассеянном склерозе неизвестен. Пэгинтерферон бета-1а связывается с рецепторами интерферона I типа на поверхности клеток и запускает каскад внутриклеточных реакций, приводящих к регулированию экспрессии генов, зависимых от интерферона. Биологические эффекты, возможно опосредованные этим средством, включают усиление экспрессии противовоспалительных цитокинов (например ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-27), снижение экспрессии провоспалительных цитокинов (например ИЛ-2, ИЛ-12, интерферона-?, ФНО-?) и подавление миграции активированных Т-клеток через ГЭБ; однако могут быть задействованы и дополнительные механизмы. Поскольку патофизиология рассеянного склероза выяснена лишь частично, точный механизм действия этого средства неизвестен.
Фармакодинамические эффекты.
Фармакологические свойства согласуются со свойствами природного интерферона бета-1а и, как считается, опосредуются белковой частью этой молекулы.
Фармакодинамические ответы оценивали путем измерения индукции интерферонзависимых генов, включая гены, кодирующие 2 ,5 -олигоаденилатсинтетазу (2 ,5 -OAS), белок А резистентности к миксовирусу (МхА), и несколько хемокинов и цитокинов, а также неоптерин (D-эритро-1,2,3-тригидроксипропилптерин), вещество, образующееся под действием интерферониндуцируемого фермента - гуанозинтрифосфатциклогидролазы 1 (ГТФ-циклогидролаза 1). Индуцирование генов у здоровых добровольцев было выше в отношении maxCmax и экспозиции (AUC) по сравнению с непэгилированным интерфероном бета-1а (в/м) при введении в одинаковой дозе, рассчитанной по активности (6 миллионов международных единиц, ММЕ). Этот ответ был более устойчив и дольше наблюдался на фоне применения пэгинтерферона бета-1а: повышенная концентрация сохранялась до 15 дней по сравнению с 4 днями при применении непэгилированного интерферона бета-1а. Повышенные концентрации неоптерина определяли как у здоровых добровольцев, так и пациентов с рассеянным склерозом, получавших пэгинтерферон бета-1а; при этом непрерывное и длительное повышение в течение 10 дней наблюдалось при применении пэгинтерферона бета-1а по сравнению с 5 днями для непэгилированного интерферона бета-1а. Концентрация неоптерина снижается до исходных значений через 2 нед после применения пэгинтерферона бета-1а.
Клиническая эффективность и безопасность.
Эффективность и безопасность пэгинтерферона бета-1а оценивали в течение 1 года в плацебо-контролируемой фазе двухлетнего рандомизированного двойного слепого исследования у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (ADVANCE). 1512 пациентов получали п/к пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) 1 раз в 2 нед (n=512) или 1 раз в 4 нед (n=500) или плацебо (n=500). Первичной конечной точкой была ежегодная частота рецидивов. План исследования и исходные показатели пациентов в исследовании представлены в таблице 1.
Прямых сравнительных исследований клинической эффективности и безопасности пэгилированного и непэгилированного интерферона бета-1а, а также перевода пациентов с лечения непэгилированным на лечение пэгилированным интерфероном не проводили.
Таблица 1.
План исследования.
1РШОИ: Расширенная Шкала Оценки Инвалидизации.
2ГД+: очаги, накапливающие гадолиний.
3Т2-очаги: очаги демиелинизации, определяемые в Т2-режиме МРТ-исследования ЦНС как гиперинтенсивные, обнаруживаются в 95% случаев достоверного рассеянного склероза.
Пэгинтерферон бета-1а, вводимый один раз в 2 нед в течение года, достоверно уменьшал ежегодную частоту рецидивов на 36% в сравнении с плацебо (р=0,0007). Эффект сохранялся при анализе по подгруппам, объединенным на основе демографических показателей и исходных характеристик заболевания. Также достоверно уменьшался риск рецидивов на 39% (р=0,0003), риск стойкого прогрессирования инвалидизации по оценке через 12 нед лечения на 38% (р=0,0383) и через 24 нед (по данным ретроспективного анализа) на 54% (р=0,0069), число новых или впервые увеличившихся Т2-очагов на 67% (р<0,0001), число ГД+-очагов - на 86% (р<0,0001), число Т1-гипоинтенсивных очагов в сравнении с плацебо - на 53% (р<0,0001). Клиническая эффективность была отмечена уже через 6 мес от начала введения средства в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) 1 раз в 2 нед, при этом число новых и впервые увеличившихся Т2-очагов снизилось на 61% в сравнении с плацебо. Более выраженное снижение числа рецидивов и конечных точек по данным МРТ за год отмечено в группе, получавшей пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед, в сравнении с группой, получавшей пэгинтерферон бета-1а каждые 4 нед.
Анализ данных, полученных за 2 года исследования, подтвердил сохранение эффективности, отмеченной через 1 год лечения (после завершения плацебо-контролируемой фазы). Ретроспективный анализ данных, полученных за 2 года исследования, показал, что в группе пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед, в сравнении с группой, получавшей пэгинтерферон бета-1а каждые 4 нед, была достоверно меньше частота развития конечных точек, включая ежегодную частоту рецидивов (на 24%, р=0,0209), риск рецидива (на 24%, р=0,0212), риск прогрессирования стойкой инвалидизации через 24 нед от начала терапии (на 36%, р=0,0459), конечных точек по данным МРТ (число новых/впервые увеличившихся Т2-очагов на 60%, ГД+-очагов на 71%, Т1-гипоинтенсивных очагов на 53%, для всех р<0,0001).
Пациентов с предшествующей неэффективной терапией рассеянного склероза в анамнезе в исследование не включали.
Был проведен анализ эффективности в подгруппах пациентов с повышенной активностью заболевания, выделенных по частоте рецидивов и МРТ-критериям (данные приведены ниже).
В подгруппе пациентов, имевших ?1 рецидива за последний год и ?9 Т2-очагов или ?1 ГД+-очага (n=1401), ежегодная частота рецидивов составила: 0,39 - у получавших плацебо; 0,29 - у получавших пэгинтерферон бета-1а каждые 4 нед и 0,25 - у получавших пэгинтерферон бета-1а каждые 2 нед. В данной подгруппе результаты были сопоставимы с общей популяцией, включенной в исследование.
В подгруппе пациентов, имевших ?2 рецидивов за последний год и по крайней мере один ГД+-очаг (n=273), ежегодная частота рецидивов составила: 0,47 - у получавших плацебо; 0,35 - у получавших средство каждые 4 нед и 0,33 - у получавших средство каждые 2 нед. В данной подгруппе результаты в числовом выражении были сопоставимы с общей популяцией, включенной в исследование, но без статистически значимых различий.
Механизм действия.
Пэгинтерферон бета-1а - интерферон бета-1а, конъюгированный по N-концевому аминокислотному остатку альфа-аминогруппы с одной линейной молекулой метоксиполиэтиленгликоля (20 кДа).
Точный механизм действия пэгинтерферона бета-1а при рассеянном склерозе неизвестен. Пэгинтерферон бета-1а связывается с рецепторами интерферона I типа на поверхности клеток и запускает каскад внутриклеточных реакций, приводящих к регулированию экспрессии генов, зависимых от интерферона. Биологические эффекты, возможно опосредованные этим средством, включают усиление экспрессии противовоспалительных цитокинов (например ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-27), снижение экспрессии провоспалительных цитокинов (например ИЛ-2, ИЛ-12, интерферона-?, ФНО-?) и подавление миграции активированных Т-клеток через ГЭБ; однако могут быть задействованы и дополнительные механизмы. Поскольку патофизиология рассеянного склероза выяснена лишь частично, точный механизм действия этого средства неизвестен.
Фармакодинамические эффекты.
Фармакологические свойства согласуются со свойствами природного интерферона бета-1а и, как считается, опосредуются белковой частью этой молекулы.
Фармакодинамические ответы оценивали путем измерения индукции интерферонзависимых генов, включая гены, кодирующие 2 ,5 -олигоаденилатсинтетазу (2 ,5 -OAS), белок А резистентности к миксовирусу (МхА), и несколько хемокинов и цитокинов, а также неоптерин (D-эритро-1,2,3-тригидроксипропилптерин), вещество, образующееся под действием интерферониндуцируемого фермента - гуанозинтрифосфатциклогидролазы 1 (ГТФ-циклогидролаза 1). Индуцирование генов у здоровых добровольцев было выше в отношении maxCmax и экспозиции (AUC) по сравнению с непэгилированным интерфероном бета-1а (в/м) при введении в одинаковой дозе, рассчитанной по активности (6 миллионов международных единиц, ММЕ). Этот ответ был более устойчив и дольше наблюдался на фоне применения пэгинтерферона бета-1а: повышенная концентрация сохранялась до 15 дней по сравнению с 4 днями при применении непэгилированного интерферона бета-1а. Повышенные концентрации неоптерина определяли как у здоровых добровольцев, так и пациентов с рассеянным склерозом, получавших пэгинтерферон бета-1а; при этом непрерывное и длительное повышение в течение 10 дней наблюдалось при применении пэгинтерферона бета-1а по сравнению с 5 днями для непэгилированного интерферона бета-1а. Концентрация неоптерина снижается до исходных значений через 2 нед после применения пэгинтерферона бета-1а.
Клиническая эффективность и безопасность.
Эффективность и безопасность пэгинтерферона бета-1а оценивали в течение 1 года в плацебо-контролируемой фазе двухлетнего рандомизированного двойного слепого исследования у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (ADVANCE). 1512 пациентов получали п/к пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) 1 раз в 2 нед (n=512) или 1 раз в 4 нед (n=500) или плацебо (n=500). Первичной конечной точкой была ежегодная частота рецидивов. План исследования и исходные показатели пациентов в исследовании представлены в таблице 1.
Прямых сравнительных исследований клинической эффективности и безопасности пэгилированного и непэгилированного интерферона бета-1а, а также перевода пациентов с лечения непэгилированным на лечение пэгилированным интерфероном не проводили.
Таблица 1.
План исследования.
| Анамнез заболевания | Пациенты с ремиттирующим рассеянным склерозом, имеющие не менее 2 рецидивов за последние 3 года и 1 рецидив за последний год, сумма баллов по РШОИ1 ?5 |
| Продолжительность наблюдения | 1 год |
| Исследуемая популяция | 83% - нелеченные 47% - ?2 рецидивов в год 38% - не менее 1 ГД+2 очага исходно 92% - ?9 Т2-очагов3 исходно 16% - РШОИ ?4 17% - ранее леченные |
| Исходные показатели | |
| Средний возраст (лет) | 37 |
| Продолжительность заболевания (средняя/медиана, лет) | 3,6/2 |
| Среднее число рецидивов за последние 3 года | 2,5 |
| Средняя сумма баллов по РШОИ | 2,5 |
1РШОИ: Расширенная Шкала Оценки Инвалидизации.
2ГД+: очаги, накапливающие гадолиний.
3Т2-очаги: очаги демиелинизации, определяемые в Т2-режиме МРТ-исследования ЦНС как гиперинтенсивные, обнаруживаются в 95% случаев достоверного рассеянного склероза.
Пэгинтерферон бета-1а, вводимый один раз в 2 нед в течение года, достоверно уменьшал ежегодную частоту рецидивов на 36% в сравнении с плацебо (р=0,0007). Эффект сохранялся при анализе по подгруппам, объединенным на основе демографических показателей и исходных характеристик заболевания. Также достоверно уменьшался риск рецидивов на 39% (р=0,0003), риск стойкого прогрессирования инвалидизации по оценке через 12 нед лечения на 38% (р=0,0383) и через 24 нед (по данным ретроспективного анализа) на 54% (р=0,0069), число новых или впервые увеличившихся Т2-очагов на 67% (р<0,0001), число ГД+-очагов - на 86% (р<0,0001), число Т1-гипоинтенсивных очагов в сравнении с плацебо - на 53% (р<0,0001). Клиническая эффективность была отмечена уже через 6 мес от начала введения средства в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) 1 раз в 2 нед, при этом число новых и впервые увеличившихся Т2-очагов снизилось на 61% в сравнении с плацебо. Более выраженное снижение числа рецидивов и конечных точек по данным МРТ за год отмечено в группе, получавшей пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед, в сравнении с группой, получавшей пэгинтерферон бета-1а каждые 4 нед.
Анализ данных, полученных за 2 года исследования, подтвердил сохранение эффективности, отмеченной через 1 год лечения (после завершения плацебо-контролируемой фазы). Ретроспективный анализ данных, полученных за 2 года исследования, показал, что в группе пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед, в сравнении с группой, получавшей пэгинтерферон бета-1а каждые 4 нед, была достоверно меньше частота развития конечных точек, включая ежегодную частоту рецидивов (на 24%, р=0,0209), риск рецидива (на 24%, р=0,0212), риск прогрессирования стойкой инвалидизации через 24 нед от начала терапии (на 36%, р=0,0459), конечных точек по данным МРТ (число новых/впервые увеличившихся Т2-очагов на 60%, ГД+-очагов на 71%, Т1-гипоинтенсивных очагов на 53%, для всех р<0,0001).
Пациентов с предшествующей неэффективной терапией рассеянного склероза в анамнезе в исследование не включали.
Был проведен анализ эффективности в подгруппах пациентов с повышенной активностью заболевания, выделенных по частоте рецидивов и МРТ-критериям (данные приведены ниже).
В подгруппе пациентов, имевших ?1 рецидива за последний год и ?9 Т2-очагов или ?1 ГД+-очага (n=1401), ежегодная частота рецидивов составила: 0,39 - у получавших плацебо; 0,29 - у получавших пэгинтерферон бета-1а каждые 4 нед и 0,25 - у получавших пэгинтерферон бета-1а каждые 2 нед. В данной подгруппе результаты были сопоставимы с общей популяцией, включенной в исследование.
В подгруппе пациентов, имевших ?2 рецидивов за последний год и по крайней мере один ГД+-очаг (n=273), ежегодная частота рецидивов составила: 0,47 - у получавших плацебо; 0,35 - у получавших средство каждые 4 нед и 0,33 - у получавших средство каждые 2 нед. В данной подгруппе результаты в числовом выражении были сопоставимы с общей популяцией, включенной в исследование, но без статистически значимых различий.
Pharmacokinetics
По сравнению с непэгилированным интерфероном бета-1а Т1/2 пэгинтерферона бета-1а из плазмы крови более длительный. Концентрация пэгилированного интерферона бета-1а в плазме крови зависела от дозы в диапазоне доз от 63 до 188 мкг, как отмечено в исследовании с однократным и многократным введением здоровым добровольцам. Параметры фармакокинетики, определяемые у пациентов с рассеянным склерозом, согласовывались с параметрами у здоровых добровольцев.
Всасывание.
После п/к введения пэгинтерферона бета-1а пациентам с рассеянным склерозом Сmax достигалась через 1-1,5 дня. После многократного введения (каждые 2 нед) дозы 125 мкг Сmax (средняя ± стандартная ошибка) составила (280±79) пг/мл.
П/к введение пэгинтерферона бета-1а в однократных дозах 63 (6 ММЕ), 125 (12 ММЕ) и 188 (18 ММЕ) мкг соответственно обеспечивало примерно в 4, 9 и 13 раз бoльшую экспозицию (AUC168) и примерно в 2, 3,5 и 5 раз более высокое значение Сmax по сравнению с в/м введением непэгилированного интерферона бета-1а в дозе 30 мкг (6 ММЕ).
Распределение.
После многократного п/к введения средства в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед пациентам с рассеянным склерозом dVd пэгинтерферона бета-1а без коррекции на биодоступность (среднее ± стандартная ошибка) составил (481±105) л.
Метаболизм и выведение.
Почечный клиренс определен как основной путь выведения пэгинтерферона бета-1а. Ковалентно связанный с белком (интерфероном бета-1а) фрагмент полиэтиленгликоля может изменять in vivo >in vivo свойства немодифицированного белка, включая снижение почечного клиренса и уменьшение протеолиза, тем самым продлевая Т1/2 из кровотока. Соответственно, у здоровых добровольцев Т1/2 для пэгинтерферона бета-1а примерно в 2 раза больше, чем для непэгилированного интерферона бета-1а. У пациентов с рассеянным склерозом Т1/2 (среднее ± стандартная ошибка) пэгинтерферона бета-1а в равновесном состоянии составил (78±15) Среднее значение клиренса в равновесном состоянии пэгинтерферона бета-la составило (4,1±0,4) л/час.
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. Исследование с однократным введением пэгинтерферона бета-1а здоровым добровольцам и пациентам с почечной недостаточностью разной степени тяжести показало избирательное увеличение AUC (30-53%) и Сmax (26-42%) у пациентов с легкой (Cl креатинина от 50 до ?80 мл/мин), средней (Cl креатинина от 30 до <50 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) почечной недостаточностью по сравнению с добровольцами с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин). У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым гемодиализ требовался 2-3 раза в неделю, AUC и Сmax были схожими со значениями этих показателей у добровольцев с нормальной функцией почек. Концентрация пэгинтерферона бета-1а снижалась примерно на 24% после каждого сеанса гемодиализа, из чего можно сделать вывод, что гемодиализ способствует частичному выведению пэгинтерферона бета-1а из системного кровотока.
Печеночная недостаточность. Параметры фармакокинетики пэгинтерферона бета-1а у пациентов с печеночной недостаточностью не оценивали.
Пожилые пациенты. Опыт клинического применения пэгинтерферона бета-1а у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен. Однако результаты популяционного анализа фармакокинетических данных (у пациентов в возрасте до 65 лет) показывают, что возраст не влияет на клиренс пэгинтерферона бета-1а.
Пол. Популяционный анализ фармакокинетических данных не выявил влияния пола пациентов на параметры фармакокинетики пэгинтерферона бета-1а.
Раса. Популяционный анализ фармакокинетических данных не выявил влияния расы пациентов на параметры фармакокинетики пэгинтерферона бета-1а.
Результаты доклинического изучения безопасности.
Еженедельное в течение 5 нед п/к введение пэгинтерферона бета-1а макакам резус в дозах, в 55 раз превышающих терапевтическую дозу, рассчитанную в мг/кг массы тела (принимая за среднюю массу тела 70 кг), не выявило признаков токсичности у животных.
Пэгинтерферон бета-1а не проявлял мутагенной активности в испытаниях на обратные мутации у бактерий in vitro >in vitro (тест Эймса), а также кластогенной активности в исследовании лимфоцитов человека in vitro. Исследования канцерогенности пэгинтерферона бета-1а на животных не проводились. Еженедельное п/к введение пэгинтерферона бета-1а половозрелым самкам макаки резус в дозах, в 70 раз превышающих терапевтическую, рассчитанную в мг/кг массы тела (принимая за среднюю массу тела 70 кг), в течение одного менструального цикла (до 5 нед) привело к нарушению регулярности менструального цикла, ановуляции и снижению концентрации прогестерона в плазме крови. Эти эффекты схожи с эффектами непэгилированного интерферона бета и носят обратимый характер после прекращения применения пэгинтерферона бета-1а.
Всасывание.
После п/к введения пэгинтерферона бета-1а пациентам с рассеянным склерозом Сmax достигалась через 1-1,5 дня. После многократного введения (каждые 2 нед) дозы 125 мкг Сmax (средняя ± стандартная ошибка) составила (280±79) пг/мл.
П/к введение пэгинтерферона бета-1а в однократных дозах 63 (6 ММЕ), 125 (12 ММЕ) и 188 (18 ММЕ) мкг соответственно обеспечивало примерно в 4, 9 и 13 раз бoльшую экспозицию (AUC168) и примерно в 2, 3,5 и 5 раз более высокое значение Сmax по сравнению с в/м введением непэгилированного интерферона бета-1а в дозе 30 мкг (6 ММЕ).
Распределение.
После многократного п/к введения средства в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед пациентам с рассеянным склерозом dVd пэгинтерферона бета-1а без коррекции на биодоступность (среднее ± стандартная ошибка) составил (481±105) л.
Метаболизм и выведение.
Почечный клиренс определен как основной путь выведения пэгинтерферона бета-1а. Ковалентно связанный с белком (интерфероном бета-1а) фрагмент полиэтиленгликоля может изменять in vivo >in vivo свойства немодифицированного белка, включая снижение почечного клиренса и уменьшение протеолиза, тем самым продлевая Т1/2 из кровотока. Соответственно, у здоровых добровольцев Т1/2 для пэгинтерферона бета-1а примерно в 2 раза больше, чем для непэгилированного интерферона бета-1а. У пациентов с рассеянным склерозом Т1/2 (среднее ± стандартная ошибка) пэгинтерферона бета-1а в равновесном состоянии составил (78±15) Среднее значение клиренса в равновесном состоянии пэгинтерферона бета-la составило (4,1±0,4) л/час.
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. Исследование с однократным введением пэгинтерферона бета-1а здоровым добровольцам и пациентам с почечной недостаточностью разной степени тяжести показало избирательное увеличение AUC (30-53%) и Сmax (26-42%) у пациентов с легкой (Cl креатинина от 50 до ?80 мл/мин), средней (Cl креатинина от 30 до <50 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) почечной недостаточностью по сравнению с добровольцами с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин). У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым гемодиализ требовался 2-3 раза в неделю, AUC и Сmax были схожими со значениями этих показателей у добровольцев с нормальной функцией почек. Концентрация пэгинтерферона бета-1а снижалась примерно на 24% после каждого сеанса гемодиализа, из чего можно сделать вывод, что гемодиализ способствует частичному выведению пэгинтерферона бета-1а из системного кровотока.
Печеночная недостаточность. Параметры фармакокинетики пэгинтерферона бета-1а у пациентов с печеночной недостаточностью не оценивали.
Пожилые пациенты. Опыт клинического применения пэгинтерферона бета-1а у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен. Однако результаты популяционного анализа фармакокинетических данных (у пациентов в возрасте до 65 лет) показывают, что возраст не влияет на клиренс пэгинтерферона бета-1а.
Пол. Популяционный анализ фармакокинетических данных не выявил влияния пола пациентов на параметры фармакокинетики пэгинтерферона бета-1а.
Раса. Популяционный анализ фармакокинетических данных не выявил влияния расы пациентов на параметры фармакокинетики пэгинтерферона бета-1а.
Результаты доклинического изучения безопасности.
Еженедельное в течение 5 нед п/к введение пэгинтерферона бета-1а макакам резус в дозах, в 55 раз превышающих терапевтическую дозу, рассчитанную в мг/кг массы тела (принимая за среднюю массу тела 70 кг), не выявило признаков токсичности у животных.
Пэгинтерферон бета-1а не проявлял мутагенной активности в испытаниях на обратные мутации у бактерий in vitro >in vitro (тест Эймса), а также кластогенной активности в исследовании лимфоцитов человека in vitro. Исследования канцерогенности пэгинтерферона бета-1а на животных не проводились. Еженедельное п/к введение пэгинтерферона бета-1а половозрелым самкам макаки резус в дозах, в 70 раз превышающих терапевтическую, рассчитанную в мг/кг массы тела (принимая за среднюю массу тела 70 кг), в течение одного менструального цикла (до 5 нед) привело к нарушению регулярности менструального цикла, ановуляции и снижению концентрации прогестерона в плазме крови. Эти эффекты схожи с эффектами непэгилированного интерферона бета и носят обратимый характер после прекращения применения пэгинтерферона бета-1а.
Indications for use
Ремиттирующий рассеянный склероз у взрослых.
Contraindications
Гиперчувствительность к естественному или рекомбинантному интерферону бета или пэгинтерферону. начало терапии во время беременности (в связи с отсутствием клинических данных. см «Применение при беременности и кормлении грудью»). выраженная депрессия и/или суицидальные мысли ( см «Меры предосторожности». Побочные действия»). детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных).
Use during pregnancy and lactation
Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции. Если пациентка забеременела или планирует беременность во время лечения, она должна быть проинформирована о потенциальных рисках; также следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии. У женщин с высокой частотой рецидивов до начала лечения риск выраженного рецидива после отмены терапии в связи с беременностью следует оценить в сравнении с повышенным риском спонтанного аборта на фоне лечения.
Данные по применению у беременных ограничены. Полученные данные указывают на повышение риска спонтанного аборта. Начинать лечение во время беременности противопоказано ( см «Противопоказания»).
Не установлено, выделяется ли пэгинтерферон бета-1а с грудным молоком человека. Учитывая возможность развития серьезных нежелательных реакций у новорожденного, необходимо прекратить либо грудное вскармливание, либо лечение.
Данные о влиянии пэгинтерферона бета-1а на фертильность человека отсутствуют. У животных ановуляторные эффекты наблюдались при его введении в очень высоких дозах. Данные об изучении влияния пэгинтерферона бета-1а на фертильность самцов также отсутствуют.
Данные по применению у беременных ограничены. Полученные данные указывают на повышение риска спонтанного аборта. Начинать лечение во время беременности противопоказано ( см «Противопоказания»).
Не установлено, выделяется ли пэгинтерферон бета-1а с грудным молоком человека. Учитывая возможность развития серьезных нежелательных реакций у новорожденного, необходимо прекратить либо грудное вскармливание, либо лечение.
Данные о влиянии пэгинтерферона бета-1а на фертильность человека отсутствуют. У животных ановуляторные эффекты наблюдались при его введении в очень высоких дозах. Данные об изучении влияния пэгинтерферона бета-1а на фертильность самцов также отсутствуют.
Side effects
Наиболее частыми (чаще. чем при применении плацебо) нежелательными реакциями (НР) при п/к применении пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед были эритема в месте инъекции. гриппоподобный синдром. лихорадка. головная боль. миалгия. озноб. боль в месте инъекции. астения. зуд в месте инъекции. артралгия. Наиболее частой НР, приведшей к отмене терапии при этой дозировке, был гриппоподобный синдром (<1%).
В ходе клинических исследований 1468 пациентов получали пэгинтерферон бета-1а в течение 177 нед (общая экспозиция эквивалентна 1932 пациенто-годам). 1093 пациента получали терапию в течение как минимум 1 года, и 415 пациентов - как минимум в течение 2 лет.
Сопоставимые данные были получены в ходе плацебо-контролируемой фазы рандомизированного исследования ADVANCE. длившейся 1 год. неконтролируемой фазы того же исследования. длившейся еще 1 год. а также продленного исследования по безопасности ATTAIN. продолжавшегося 2 года.
Ниже приведены обобщенные данные о HP. чаще выявлявшихся у пациентов. которым п/к вводили пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед (n=512). в сравнении с пациентами. получавшими плацебо (n=500) в течение 48 нед. НР представлены в виде предпочтительных терминов MedDRA >MedDRA, распределенных по классу систем и органов MedDRA >MedDRA.
Частота НР. приведенных ниже. определялась соответственно следующей классификации: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). неизвестно (невозможно оценить согласно имеющимся данным).
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - тромбоцитопения; редко - тромботическая микроангиопатия, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру/гемолитический уремический синдром.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - реакция гиперчувствительности.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; нечасто - судорожные припадки.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Неизвестно - легочная артериальная гипертензия.
Со стороны ЖКТ. Часто - тошнота, рвота.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - зуд; нечасто - крапивница.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей. Очень часто - миалгия, артралгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Редко - нефротический синдром, гломерулосклероз.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - гриппоподобный синдром. лихорадка. озноб. астения. эритема. боль. зуд в месте инъекции. часто - гипертермия. боль. отек. ощущение тепла. гематома. высыпания. припухлость. изменение цвета кожи. воспаление в месте инъекции. редко - некроз в месте инъекции.
Лабораторные и инструментальные данные. Часто - повышение температуры тела. повышение активности АЛТ. АСТ и ГГТ. снижение концентрации Hb. снижение числа лейкоцитов. нечасто - снижение числа тромбоцитов.
Со стороны психики. Часто - депрессия.
Описание отдельных HP.
Гриппоподобные симптомы. Гриппоподобный синдром отмечали у 47% пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед, и у 13% пациентов, получавших плацебо. Частота гриппоподобных симптомов (например гриппоподобное состояние. озноб. гиперпирексия. мышечно-скелетная боль. миалгия. боль и лихорадка) была наибольшей в начале терапии и обычно снижалась в течение первых 6 мес. 90% случаев отмеченных гриппоподобных симптомов были легкими или средними по своей тяжести. Не было случаев регистрации гриппоподобного симптома как серьезной HP. Менее 1% пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а во время плацебо-контролируемой фазы исследования ADVANCE, прекратили терапию вследствие гриппоподобных симптомов.
Реакции в месте инъекции. Реакции в месте инъекции (например эритема. боль. зуд или отек) были зарегистрированы у 66% пациентов. получавших пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед. по сравнению с 11% пациентов. получавших плацебо. Эритема в месте инъекции была наиболее частой реакцией. Из отмеченных реакций в месте инъекции 95% были легкими или средними по тяжести. У одного из 1468 пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а во время клинических исследований, развился некроз в месте инъекции, который разрешился после стандартной терапии.
Изменения активности печеночных трансаминаз. Частота случаев повышения активности ферментов печени была выше у пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а, по сравнению с частотой в группе плацебо. В большинстве случаев активность ферментов печени превышала ВГН менее чем в 3 раза. Повышение активности АЛТ и АСТ более чем в 5 раз выше ВГН отмечены у 1% и <1% пациентов, получавших плацебо, и 2% и <1% пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а соответственно. Сочетанное повышение активности ферментов печени и концентрации билирубина в плазме крови наблюдалось у 2 пациентов. у которых ранее. до получения пэгинтерферона бета-1а в рамках клинических исследований. выявлены отклонения в функциональных пробах печени. Оба случая разрешились после отмены терапии.
Гематологические нарушения. Снижение числа лейкоцитов <3·109/л отмечены у 7% пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а, и у 1% пациентов, получавших плацебо. Среднее число лейкоцитов оставалось в пределах нормы у пациентов, получавших терапию. Снижение числа лейкоцитов не сопровождалось повышенным риском развития инфекций, в тч серьезных. Частота потенциально клинически значимого снижения числа лимфоцитов (<0,5·109/л) (<1%). числа нейтрофилов (<1·109/л) (<1%) и числа тромбоцитов (<100·109/л) (<1%) была схожей у пациентов. получавших пэгинтерферон бета-1а. и получавших плацебо. Два серьезных случая были зарегистрированы у пациентов. получавших пэгинтерферон бета-1а: у одного пациента (<1%) развилась тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов <10·109/л). у другого пациента (<1%) развилась тяжелая нейтропения (число нейтрофилов <0,5·109/л). У обоих пациентов число клеток крови восстановилось после отмены терапии. Незначительное снижение числа эритроцитов отмечено у пациентов, получавших лечение. Частота потенциально клинически значимых случаев снижения числа эритроцитов (<3,3·1012/л) была схожей у пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Реакции гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности были зарегистрированы у 16% пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед, и у 14% пациентов, получавших плацебо. Менее чем у 1% больных. получавших пэгинтерферон бета-1а. развились серьезные реакции гиперчувствительности (например ангионевротический отек. крапивница). но они быстро купировались после применения антигистаминных и/или глюкокортикостероидных средств.
Депрессия и суицидальные мысли. Общая частота НР. проявляющихся депрессией и суицидальными мыслями. составила 8% у пациентов. получавших пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед. и у пациентов. получавших плацебо. Частота серьезных HP. связанных с депрессией и суицидальными мыслями. была низкой (<1%) как у пациентов. получавших терапию. так и у пациентов. получавших плацебо.
Судорожные припадки. Частота судорожных припадков была низкой и сопоставимой у пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед и плацебо (<1% в каждой группе).
Легочная артериальная гипертензия. Имеются сообщения о случаях развития легочной артериальной гипертензии при применении интерферонов бета. О развитии таких случаев сообщали в различных временных рамках, включая период до нескольких лет после начала лечения интерфероном бета.
В ходе клинических исследований 1468 пациентов получали пэгинтерферон бета-1а в течение 177 нед (общая экспозиция эквивалентна 1932 пациенто-годам). 1093 пациента получали терапию в течение как минимум 1 года, и 415 пациентов - как минимум в течение 2 лет.
Сопоставимые данные были получены в ходе плацебо-контролируемой фазы рандомизированного исследования ADVANCE. длившейся 1 год. неконтролируемой фазы того же исследования. длившейся еще 1 год. а также продленного исследования по безопасности ATTAIN. продолжавшегося 2 года.
Ниже приведены обобщенные данные о HP. чаще выявлявшихся у пациентов. которым п/к вводили пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед (n=512). в сравнении с пациентами. получавшими плацебо (n=500) в течение 48 нед. НР представлены в виде предпочтительных терминов MedDRA >MedDRA, распределенных по классу систем и органов MedDRA >MedDRA.
Частота НР. приведенных ниже. определялась соответственно следующей классификации: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). неизвестно (невозможно оценить согласно имеющимся данным).
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - тромбоцитопения; редко - тромботическая микроангиопатия, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру/гемолитический уремический синдром.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - реакция гиперчувствительности.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; нечасто - судорожные припадки.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Неизвестно - легочная артериальная гипертензия.
Со стороны ЖКТ. Часто - тошнота, рвота.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - зуд; нечасто - крапивница.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей. Очень часто - миалгия, артралгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Редко - нефротический синдром, гломерулосклероз.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - гриппоподобный синдром. лихорадка. озноб. астения. эритема. боль. зуд в месте инъекции. часто - гипертермия. боль. отек. ощущение тепла. гематома. высыпания. припухлость. изменение цвета кожи. воспаление в месте инъекции. редко - некроз в месте инъекции.
Лабораторные и инструментальные данные. Часто - повышение температуры тела. повышение активности АЛТ. АСТ и ГГТ. снижение концентрации Hb. снижение числа лейкоцитов. нечасто - снижение числа тромбоцитов.
Со стороны психики. Часто - депрессия.
Описание отдельных HP.
Гриппоподобные симптомы. Гриппоподобный синдром отмечали у 47% пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед, и у 13% пациентов, получавших плацебо. Частота гриппоподобных симптомов (например гриппоподобное состояние. озноб. гиперпирексия. мышечно-скелетная боль. миалгия. боль и лихорадка) была наибольшей в начале терапии и обычно снижалась в течение первых 6 мес. 90% случаев отмеченных гриппоподобных симптомов были легкими или средними по своей тяжести. Не было случаев регистрации гриппоподобного симптома как серьезной HP. Менее 1% пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а во время плацебо-контролируемой фазы исследования ADVANCE, прекратили терапию вследствие гриппоподобных симптомов.
Реакции в месте инъекции. Реакции в месте инъекции (например эритема. боль. зуд или отек) были зарегистрированы у 66% пациентов. получавших пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед. по сравнению с 11% пациентов. получавших плацебо. Эритема в месте инъекции была наиболее частой реакцией. Из отмеченных реакций в месте инъекции 95% были легкими или средними по тяжести. У одного из 1468 пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а во время клинических исследований, развился некроз в месте инъекции, который разрешился после стандартной терапии.
Изменения активности печеночных трансаминаз. Частота случаев повышения активности ферментов печени была выше у пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а, по сравнению с частотой в группе плацебо. В большинстве случаев активность ферментов печени превышала ВГН менее чем в 3 раза. Повышение активности АЛТ и АСТ более чем в 5 раз выше ВГН отмечены у 1% и <1% пациентов, получавших плацебо, и 2% и <1% пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а соответственно. Сочетанное повышение активности ферментов печени и концентрации билирубина в плазме крови наблюдалось у 2 пациентов. у которых ранее. до получения пэгинтерферона бета-1а в рамках клинических исследований. выявлены отклонения в функциональных пробах печени. Оба случая разрешились после отмены терапии.
Гематологические нарушения. Снижение числа лейкоцитов <3·109/л отмечены у 7% пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а, и у 1% пациентов, получавших плацебо. Среднее число лейкоцитов оставалось в пределах нормы у пациентов, получавших терапию. Снижение числа лейкоцитов не сопровождалось повышенным риском развития инфекций, в тч серьезных. Частота потенциально клинически значимого снижения числа лимфоцитов (<0,5·109/л) (<1%). числа нейтрофилов (<1·109/л) (<1%) и числа тромбоцитов (<100·109/л) (<1%) была схожей у пациентов. получавших пэгинтерферон бета-1а. и получавших плацебо. Два серьезных случая были зарегистрированы у пациентов. получавших пэгинтерферон бета-1а: у одного пациента (<1%) развилась тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов <10·109/л). у другого пациента (<1%) развилась тяжелая нейтропения (число нейтрофилов <0,5·109/л). У обоих пациентов число клеток крови восстановилось после отмены терапии. Незначительное снижение числа эритроцитов отмечено у пациентов, получавших лечение. Частота потенциально клинически значимых случаев снижения числа эритроцитов (<3,3·1012/л) была схожей у пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Реакции гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности были зарегистрированы у 16% пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед, и у 14% пациентов, получавших плацебо. Менее чем у 1% больных. получавших пэгинтерферон бета-1а. развились серьезные реакции гиперчувствительности (например ангионевротический отек. крапивница). но они быстро купировались после применения антигистаминных и/или глюкокортикостероидных средств.
Депрессия и суицидальные мысли. Общая частота НР. проявляющихся депрессией и суицидальными мыслями. составила 8% у пациентов. получавших пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед. и у пациентов. получавших плацебо. Частота серьезных HP. связанных с депрессией и суицидальными мыслями. была низкой (<1%) как у пациентов. получавших терапию. так и у пациентов. получавших плацебо.
Судорожные припадки. Частота судорожных припадков была низкой и сопоставимой у пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед и плацебо (<1% в каждой группе).
Легочная артериальная гипертензия. Имеются сообщения о случаях развития легочной артериальной гипертензии при применении интерферонов бета. О развитии таких случаев сообщали в различных временных рамках, включая период до нескольких лет после начала лечения интерфероном бета.
Interaction
Исследования взаимодействий пэгинтерферон бета-1а и других ЛС не проводились. Согласно клиническим данным, пациенты с рассеянным склерозом могут получать сочетанную терапию пэгинтерфероном бета-1а и ГКС во время рецидивов заболевания. Интерфероны понижют активность изоферментов системы цитохрома Р450 печени у человека и животных. Следует с осторожностью назначать пэгинтерферон бета-1а в комбинации с ЛС с узким терапевтическим индексом, у которых клиренс существенно зависит от системы цитохрома Р450 печени, например с некоторыми классами противоэпилептических средств и антидепрессантами.
Overdose
Случаев передозировки пэгинтерферона бета-1а не зафиксировано. Тем не менее при передозировке рекомендуется проводить соответствующую поддерживающую терапию.
Method of drug use and dosage
П/ Рекомендуемая терапевтическая доза пэгинтерферона бета-1а составляет 125 мкг (в пересчете на белок), которую вводят 1 раз в 2 нед (14 дней).
Application precautions
Поражение печени.
На фоне применения препаратов интерферона бета были зарегистрированы случаи повышения активности ферментов печени, гепатита, аутоиммунного гепатита и редко - тяжелой печеночной недостаточности. При применении пэгинтерферона бета-1а наблюдались случаи повышения активности ферментов печени. Пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления симптомов поражения печени ( см «Побочные действия»).
Депрессия.
Пэгинтерферон бета-1а следует вводить с осторожностью пациентам, у которых отмечены депрессивные расстройства в анамнезе ( см «Противопоказания»).
Депрессия развивается с повышенной частотой у пациентов с рассеянным склерозом и ассоциируется с применением интерферона. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о симптомах депрессии и/или суицидальных мыслях своему лечащему врачу. Во время терапии пэгинтерфероном бета-1а следует тщательно контролировать пациентов с депрессией и назначать им соответствующее лечение. Необходимо рассмотреть возможность прекращения терапии ( см «Побочные действия»).
Реакции гиперчувствительности.
Серьезные реакции гиперчувствительности регистрировали в редких случаях как осложнение терапии интерфероном бета, включая пэгинтерферон бета-1а. Применение пэгинтерферона бета-1а необходимо прекратить, если развилась серьезная реакция гиперчувствительности ( см «Побочные действия»).
Реакции в месте инъекции.
При п/к применении интерферона бета были отмечены случаи развития реакций в месте инъекции, включая некроз в месте инъекции.
Для сведения до минимума риска развития реакций в месте инъекции пациентов необходимо проинструктировать о необходимости введения пэгинтерферона бета-1а в асептических условиях. Следует периодически проверять выполнение самостоятельного введения пэгинтерферона бета-1а пациентом, особенно если регистрировались HP в месте инъекций. Если появилось поражение кожи, которое может сопровождаться припухлостью или оттоком жидкости из области инъекции, то пациенту следует обратиться к врачу.
При применении пэгинтерферона бета-1а в рамках клинического исследования у одного пациента развился некроз в месте инъекции. Решение о прекращении терапии вследствие появления единственного участка некроза на коже зависит от величины некроза ( см «Побочные действия»).
Снижение числа форменных элементов периферической крови.
У пациентов, получавших интерферон бета, отмечено снижение числа всех форменных элементов периферической крови, включая редкие случаи панцитопении и тяжелой тромбоцитопении. Цитопении, включая редкие случаи тяжелой нейтропении и тромбоцитопении, наблюдались у пациентов, получавших лечение пэгинтерфероном бета-1а. На фоне лечения необходимо контролировать симптомы или признаки снижения числа форменных элементов периферической крови ( см «Побочные действия»).
Нарушение со стороны почек и мочевыводящей системы.
Нефротический синдром. При лечении интерфероном бета отмечены случаи развития нефротического синдрома на фоне различных нефропатий, включая склерозирующий, фокально-сегментарный гломерулосклероз, липоидный нефроз, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит и мембранозную гломерулопатию. Эти явления регистрировались на разных этапах лечения и могли возникать через несколько лет после лечения интерфероном бета. Рекомендуется периодическое обследование пациентов с целью выявления ранних признаков или симптомов, например отеков, протеинурии и нарушения функции почек, особенно у пациентов с повышенным риском поражения почек. Требуется своевременное лечение нефротического синдрома, а также оценка целесообразности прекращения терапии.
Тяжелая почечная недостаточность. Пэгинтерферон бета-1а применяют с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Тромботическая микроангиопатия (ТМА).
При применении интерферона бета зарегистрированы случаи ТМА (в тч и с летальным исходом), проявлявшиеся в виде тромботической тромбоцитопенической пурпуры или гемолитического уремического синдрома. Эти явления регистрировались на разных этапах лечения и могли возникать через несколько недель или лет после начала лечения интерфероном бета. Ранние клинические признаки включают тромбоцитопению, впервые развившуюся артериальную гипертензию, лихорадку, симптомы поражения ЦНС (например спутанность сознания, парезы) и нарушение функции почек. Лабораторные данные предполагаемой ТМА включают снижение числа тромбоцитов, повышение активности ЛДГ вследствие гемолиза и шистоцитоз (фрагментация эритроцитов) в мазке крови. Поэтому при выявлении клинических признаков ТМА рекомендуется провести дополнительные исследования числа тромбоцитов, концентрации ЛДГ, мазков крови и функции почек. Если диагноз ТМА подтвержден, требуется немедленное прекращение терапии пэгинтерфероном бета-1а и безотлагательное лечение, включающее обменное переливание плазмы.
Изменения лабораторных показателей.
Терапия интерферонами сопровождается изменениями лабораторных показателей. Помимо стандартных лабораторных тестов, которые обычно выполняют у пациентов с рассеянным склерозом, перед началом терапии, регулярно после начала терапии и далее периодически (при отсутствии клинических симптомов) рекомендуется выполнять полный клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови, включая число тромбоцитов, биохимический анализ крови, в тч функциональные печеночные пробы (например определение активности АСТ и АЛТ). Пациентам с миелосупрессией может потребоваться более интенсивный мониторинг показателей клинического анализа крови с подсчетом числа форменных элементов крови и числа тромбоцитов. Гипотиреоз и гипертиреоз наблюдались при применении интерферона бета. Оценку функции щитовидной железы рекомендуется проводить по клиническим показаниям, а пациентам с дисфункцией щитовидной железы в анамнезе - регулярно.
Судорожные припадки.
Пэгинтерферон бета-1а необходимо применять с осторожностью у пациентов с судорожными припадками в анамнезе у пациентов, получающих противоэпилептические ЛС, особенно если эпилепсия недостаточно контролируется ( см «Побочные действия»).
Заболевания сердца.
На фоне применения интерферона бета наблюдались случаи ухудшения заболевания сердца. Частота сердечно-сосудистых явлений была схожей при применении пэгинтерферона бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед и плацебо (7% в каждой группе). В ходе основного клинического исследования ADVANCE не зарегистрировано серьезных сердечно-сосудистых явлений у пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а. Тем не менее необходим постоянный контроль за пациентами с тяжелыми заболеваниями сердца в анамнезе, такими как застойная сердечная недостаточность, заболевание коронарных артерий или аритмия, для своевременного выявления возможного нарастания тяжести симптомов, особенно в начале терапии.
Иммуногенность.
При лечении пэгинтерфероном бета-1а у пациентов могут появиться к нему антитела. При длительности терапии до 2 лет были отмечены случаи появления персистирующих нейтрализующих антител к интерферону бета-1а в составе пэгинтерферона бета-1а (менее 1%, 5 случаев на 715 пациентов). Нейтрализующие антитела могут снизить эффективность терапии. Формирование антител к интерферону, входящему в состав пэгинтерферона бета-1а, не оказало очевидное влияние на безопасность и эффективность пэгинтерферона бета-1а, хотя достоверность проведенного анализа ограничена вследствие низкой его иммуногенности.
Появление персистирующих антител к пэгилирующему компоненту пэгинтерферона бета-1а было зарегистировано у 3% пациентов (у 18 из 681). В проведенном клиническом исследовании формирование антител к пэгилирующему компоненту пэгинтерферона бета-1а не оказало очевидное влияние на безопасность или эффективность (в тч ежегодную частоту рецидивов, появление новых и впервые увеличившихся патологических очагов по данным МРТ, прогрессирование стойкой инвалидизации).
Печеночная недостаточность.
Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью пэгинтерферон бета-1а следует назначать с осторожностью и тщательно контролировать его применение. Необходимо периодически обследовать пациентов на наличие симптомов поражения печени. Кроме того, следует с осторожностью применять интерфероны на фоне сопутствующего лечения другими ЛС, способными вызывать поражение печени ( см «Побочные действия» и «Фармакология»).
Влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами. HP со стороны ЦНС (тошнота) могут влиять на способность к управлению автомобилем и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций ( см «Побочные действия»).
На фоне применения препаратов интерферона бета были зарегистрированы случаи повышения активности ферментов печени, гепатита, аутоиммунного гепатита и редко - тяжелой печеночной недостаточности. При применении пэгинтерферона бета-1а наблюдались случаи повышения активности ферментов печени. Пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления симптомов поражения печени ( см «Побочные действия»).
Депрессия.
Пэгинтерферон бета-1а следует вводить с осторожностью пациентам, у которых отмечены депрессивные расстройства в анамнезе ( см «Противопоказания»).
Депрессия развивается с повышенной частотой у пациентов с рассеянным склерозом и ассоциируется с применением интерферона. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о симптомах депрессии и/или суицидальных мыслях своему лечащему врачу. Во время терапии пэгинтерфероном бета-1а следует тщательно контролировать пациентов с депрессией и назначать им соответствующее лечение. Необходимо рассмотреть возможность прекращения терапии ( см «Побочные действия»).
Реакции гиперчувствительности.
Серьезные реакции гиперчувствительности регистрировали в редких случаях как осложнение терапии интерфероном бета, включая пэгинтерферон бета-1а. Применение пэгинтерферона бета-1а необходимо прекратить, если развилась серьезная реакция гиперчувствительности ( см «Побочные действия»).
Реакции в месте инъекции.
При п/к применении интерферона бета были отмечены случаи развития реакций в месте инъекции, включая некроз в месте инъекции.
Для сведения до минимума риска развития реакций в месте инъекции пациентов необходимо проинструктировать о необходимости введения пэгинтерферона бета-1а в асептических условиях. Следует периодически проверять выполнение самостоятельного введения пэгинтерферона бета-1а пациентом, особенно если регистрировались HP в месте инъекций. Если появилось поражение кожи, которое может сопровождаться припухлостью или оттоком жидкости из области инъекции, то пациенту следует обратиться к врачу.
При применении пэгинтерферона бета-1а в рамках клинического исследования у одного пациента развился некроз в месте инъекции. Решение о прекращении терапии вследствие появления единственного участка некроза на коже зависит от величины некроза ( см «Побочные действия»).
Снижение числа форменных элементов периферической крови.
У пациентов, получавших интерферон бета, отмечено снижение числа всех форменных элементов периферической крови, включая редкие случаи панцитопении и тяжелой тромбоцитопении. Цитопении, включая редкие случаи тяжелой нейтропении и тромбоцитопении, наблюдались у пациентов, получавших лечение пэгинтерфероном бета-1а. На фоне лечения необходимо контролировать симптомы или признаки снижения числа форменных элементов периферической крови ( см «Побочные действия»).
Нарушение со стороны почек и мочевыводящей системы.
Нефротический синдром. При лечении интерфероном бета отмечены случаи развития нефротического синдрома на фоне различных нефропатий, включая склерозирующий, фокально-сегментарный гломерулосклероз, липоидный нефроз, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит и мембранозную гломерулопатию. Эти явления регистрировались на разных этапах лечения и могли возникать через несколько лет после лечения интерфероном бета. Рекомендуется периодическое обследование пациентов с целью выявления ранних признаков или симптомов, например отеков, протеинурии и нарушения функции почек, особенно у пациентов с повышенным риском поражения почек. Требуется своевременное лечение нефротического синдрома, а также оценка целесообразности прекращения терапии.
Тяжелая почечная недостаточность. Пэгинтерферон бета-1а применяют с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Тромботическая микроангиопатия (ТМА).
При применении интерферона бета зарегистрированы случаи ТМА (в тч и с летальным исходом), проявлявшиеся в виде тромботической тромбоцитопенической пурпуры или гемолитического уремического синдрома. Эти явления регистрировались на разных этапах лечения и могли возникать через несколько недель или лет после начала лечения интерфероном бета. Ранние клинические признаки включают тромбоцитопению, впервые развившуюся артериальную гипертензию, лихорадку, симптомы поражения ЦНС (например спутанность сознания, парезы) и нарушение функции почек. Лабораторные данные предполагаемой ТМА включают снижение числа тромбоцитов, повышение активности ЛДГ вследствие гемолиза и шистоцитоз (фрагментация эритроцитов) в мазке крови. Поэтому при выявлении клинических признаков ТМА рекомендуется провести дополнительные исследования числа тромбоцитов, концентрации ЛДГ, мазков крови и функции почек. Если диагноз ТМА подтвержден, требуется немедленное прекращение терапии пэгинтерфероном бета-1а и безотлагательное лечение, включающее обменное переливание плазмы.
Изменения лабораторных показателей.
Терапия интерферонами сопровождается изменениями лабораторных показателей. Помимо стандартных лабораторных тестов, которые обычно выполняют у пациентов с рассеянным склерозом, перед началом терапии, регулярно после начала терапии и далее периодически (при отсутствии клинических симптомов) рекомендуется выполнять полный клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови, включая число тромбоцитов, биохимический анализ крови, в тч функциональные печеночные пробы (например определение активности АСТ и АЛТ). Пациентам с миелосупрессией может потребоваться более интенсивный мониторинг показателей клинического анализа крови с подсчетом числа форменных элементов крови и числа тромбоцитов. Гипотиреоз и гипертиреоз наблюдались при применении интерферона бета. Оценку функции щитовидной железы рекомендуется проводить по клиническим показаниям, а пациентам с дисфункцией щитовидной железы в анамнезе - регулярно.
Судорожные припадки.
Пэгинтерферон бета-1а необходимо применять с осторожностью у пациентов с судорожными припадками в анамнезе у пациентов, получающих противоэпилептические ЛС, особенно если эпилепсия недостаточно контролируется ( см «Побочные действия»).
Заболевания сердца.
На фоне применения интерферона бета наблюдались случаи ухудшения заболевания сердца. Частота сердечно-сосудистых явлений была схожей при применении пэгинтерферона бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед и плацебо (7% в каждой группе). В ходе основного клинического исследования ADVANCE не зарегистрировано серьезных сердечно-сосудистых явлений у пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а. Тем не менее необходим постоянный контроль за пациентами с тяжелыми заболеваниями сердца в анамнезе, такими как застойная сердечная недостаточность, заболевание коронарных артерий или аритмия, для своевременного выявления возможного нарастания тяжести симптомов, особенно в начале терапии.
Иммуногенность.
При лечении пэгинтерфероном бета-1а у пациентов могут появиться к нему антитела. При длительности терапии до 2 лет были отмечены случаи появления персистирующих нейтрализующих антител к интерферону бета-1а в составе пэгинтерферона бета-1а (менее 1%, 5 случаев на 715 пациентов). Нейтрализующие антитела могут снизить эффективность терапии. Формирование антител к интерферону, входящему в состав пэгинтерферона бета-1а, не оказало очевидное влияние на безопасность и эффективность пэгинтерферона бета-1а, хотя достоверность проведенного анализа ограничена вследствие низкой его иммуногенности.
Появление персистирующих антител к пэгилирующему компоненту пэгинтерферона бета-1а было зарегистировано у 3% пациентов (у 18 из 681). В проведенном клиническом исследовании формирование антител к пэгилирующему компоненту пэгинтерферона бета-1а не оказало очевидное влияние на безопасность или эффективность (в тч ежегодную частоту рецидивов, появление новых и впервые увеличившихся патологических очагов по данным МРТ, прогрессирование стойкой инвалидизации).
Печеночная недостаточность.
Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью пэгинтерферон бета-1а следует назначать с осторожностью и тщательно контролировать его применение. Необходимо периодически обследовать пациентов на наличие симптомов поражения печени. Кроме того, следует с осторожностью применять интерфероны на фоне сопутствующего лечения другими ЛС, способными вызывать поражение печени ( см «Побочные действия» и «Фармакология»).
Влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами. HP со стороны ЦНС (тошнота) могут влиять на способность к управлению автомобилем и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций ( см «Побочные действия»).
References
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.
Included in the composition
- 253.1€ Плегриди (6 firms)