Pharmacological Group
Latin name
Ofatumumabum ( Ofatumumabi).
Used in the treatment of
CAS Code
679818-59-8.
Pharmacological action
Противоопухолевое, цитотоксическое.
Characteristics of the substance
Человеческое моноклональное антитело (изотип IgG1).
Pharmacodynamics
Фармакодинамика.
Механизм действия. Офатумумаб специфически связывается с эпитопом, включающим малую и большую внеклеточные петли молекулы сD20. Антиген сD20 является трансмембранным фосфопротеином, который экспрессируется на всех стадиях дифференцировки В-лимфоцитов, с пре-В-клеток и до зрелых В-лимфоцитов, а также на клетках В-клеточных опухолей, к которым относятся неходжкинские лимфомы (высокий уровень экспрессии сD20 наблюдается в >90% опухолей) и хронический лимфоцитарный лейкоз (XЛЛ) (обычно сопровождающийся более низкой степенью экспрессии сD20). Экспрессированая на поверхности клетки молекула сD20 после связывания с антителом остается на мембране клетки, не удаляется с ее поверхности (шеддинг) и не поступает внутрь клетки (интернализация).
Связывание офатумумаба с расположенным вблизи мембраны специфическим эпитопом молекулы сD20 вызывает связывание и активацию системы комплемента на поверхности клетки, что приводит к развитию комплементзависимой цитотоксической реакции и лизису опухолевой клетки. Офатумумаб вызывает выраженный лизис клеток с высоким уровнем экспрессии молекул системы комплемента. Кроме того, связывание офатумумаба вызывает гибель клеток по механизму антителозависимой клеточной цитотоксичности. Офатумумаб вызывает лизис клеток как с высокой, так и с низкой экспрессией сD20, а также клеток, устойчивых к ритуксимабу.
Фармакодинамические свойства. Уже после первого введения офатумумаба у пациентов со злокачественными заболеваниями крови количество В-клеток в крови снижалось. У пациентов с XЛЛ, устойчивым к ранее проводимому лечению, среднее уменьшение количества В-клеток в крови после первого введения составляло 22%, а после восьмого еженедельного введения - 92%. У большинства пациентов, отвечающих на терапию офатумумабом, количество В-клеток в крови оставалось низким на протяжении всего курса лечения до 15 мес после последнего введения.
У пациентов с XЛЛ, ранее не получавших лечение, медиана снижения количества В-лимфоцитов после первого цикла введения офатумумаба в комбинации с хлорамбуцилом и до начала шестого ежемесячного цикла составила 94 и >99% , при применении только хлорамбуцила аналогичные показатели составили 73 и 97%. Через 6 мес после последнего введения медиана снижения количества В-лимфоцитов составила >99% для офатумумаба в комбинации с хлорамбуцилом и 94% при применении только хлорамбуцила.
У пациентов с ХЛЛ, получавших поддерживающую терапию офатумумабом после ответа на индукцию, среднее снижение количества В-лимфоцитов составляло 61% после первого цикла терапии и 80% перед шестым еженедельным циклом терапии по сравнению с увеличением данного показателя на 32 и 1328 % в тех же временных точках в группе контроля.
Иммуногенность. Белковые ЛС, подобные офатумумабу, обладают иммуногенным потенциалом. В клинических исследованиях были изучены образцы сыворотки крови более чем 550 пациентов с XЛЛ на предмет выработки антител к офатумумабу на протяжении терапии, а также в период от 8 нед до 2 лет после прекращения терапии (метод электрохемилюминесцентного иммуноанализа). Антитела к офатумумабу выявлены менее чем у 1% пациентов с ХЛЛ после окончания терапии офатумумабом.
Механизм действия. Офатумумаб специфически связывается с эпитопом, включающим малую и большую внеклеточные петли молекулы сD20. Антиген сD20 является трансмембранным фосфопротеином, который экспрессируется на всех стадиях дифференцировки В-лимфоцитов, с пре-В-клеток и до зрелых В-лимфоцитов, а также на клетках В-клеточных опухолей, к которым относятся неходжкинские лимфомы (высокий уровень экспрессии сD20 наблюдается в >90% опухолей) и хронический лимфоцитарный лейкоз (XЛЛ) (обычно сопровождающийся более низкой степенью экспрессии сD20). Экспрессированая на поверхности клетки молекула сD20 после связывания с антителом остается на мембране клетки, не удаляется с ее поверхности (шеддинг) и не поступает внутрь клетки (интернализация).
Связывание офатумумаба с расположенным вблизи мембраны специфическим эпитопом молекулы сD20 вызывает связывание и активацию системы комплемента на поверхности клетки, что приводит к развитию комплементзависимой цитотоксической реакции и лизису опухолевой клетки. Офатумумаб вызывает выраженный лизис клеток с высоким уровнем экспрессии молекул системы комплемента. Кроме того, связывание офатумумаба вызывает гибель клеток по механизму антителозависимой клеточной цитотоксичности. Офатумумаб вызывает лизис клеток как с высокой, так и с низкой экспрессией сD20, а также клеток, устойчивых к ритуксимабу.
Фармакодинамические свойства. Уже после первого введения офатумумаба у пациентов со злокачественными заболеваниями крови количество В-клеток в крови снижалось. У пациентов с XЛЛ, устойчивым к ранее проводимому лечению, среднее уменьшение количества В-клеток в крови после первого введения составляло 22%, а после восьмого еженедельного введения - 92%. У большинства пациентов, отвечающих на терапию офатумумабом, количество В-клеток в крови оставалось низким на протяжении всего курса лечения до 15 мес после последнего введения.
У пациентов с XЛЛ, ранее не получавших лечение, медиана снижения количества В-лимфоцитов после первого цикла введения офатумумаба в комбинации с хлорамбуцилом и до начала шестого ежемесячного цикла составила 94 и >99% , при применении только хлорамбуцила аналогичные показатели составили 73 и 97%. Через 6 мес после последнего введения медиана снижения количества В-лимфоцитов составила >99% для офатумумаба в комбинации с хлорамбуцилом и 94% при применении только хлорамбуцила.
У пациентов с ХЛЛ, получавших поддерживающую терапию офатумумабом после ответа на индукцию, среднее снижение количества В-лимфоцитов составляло 61% после первого цикла терапии и 80% перед шестым еженедельным циклом терапии по сравнению с увеличением данного показателя на 32 и 1328 % в тех же временных точках в группе контроля.
Иммуногенность. Белковые ЛС, подобные офатумумабу, обладают иммуногенным потенциалом. В клинических исследованиях были изучены образцы сыворотки крови более чем 550 пациентов с XЛЛ на предмет выработки антител к офатумумабу на протяжении терапии, а также в период от 8 нед до 2 лет после прекращения терапии (метод электрохемилюминесцентного иммуноанализа). Антитела к офатумумабу выявлены менее чем у 1% пациентов с ХЛЛ после окончания терапии офатумумабом.
Pharmacokinetics
Всасывание. Офатумумаб вводят путем в/в инфузии, поэтому термин «всасывание» неприменим.
Сmах офатумумаба в сыворотке крови обычно достигается к концу введения или сразу после него. Фармакокинетика оценена в исследованиях у 215 пациентов с ХЛЛ, устойчивым к ранее проводимому лечению. Среднее геометрическое Сmах офатумумаба в плазме крови после первого введения (300 мг) составило 61 мкг/мл, после восьмого еженедельного введения (седьмое введение в дозе 2000 мг) среднее геометрическое Сmах было равно 1391 мкг/мл, среднее геометрическое AUQ0-∞ составило 463,418 мкг·ч/мл; после двенадцатого введения (четвертое ежемесячное введение в дозе 2000 мг) среднее геометрическое Сmах было равно 827 мкг/мл, а среднее геометрическое AUC0-∞ составило 203,536 мкг·ч/мл. У пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших терапию, после лечения офатумумабом и хлорамбуцилом, средние геометрические значения Сmах после первого введения (300 мг), введения 1000 мг на 8-й день, и введения 1000 мг в четвертом ежемесячном цикле составили 52, 241 и 285 мкг/мл соответственно; среднее геометрическое значение AUC0-τ в четвертом ежемесячном цикле составило 65,1 мкг·ч/мл. У пациентов с ХЛЛ, получающих поддерживающую терапию офатумумабом после ответа на индукционную терапию средние геометрические значения Сmах после первого введения (300 мг), введения 1000 мг на 8-й день и введения 1000 мг в четвертом восьминедельном цикле составили 74, 264 и 275 мкг/мл соответственно; среднее геометрическое значение AUC0-τ в четвертом восьминедельном цикле составило 122,782 мкг·ч/мл.
Распределение. dVd офатумумаба невелик. Средний dVd в стационарном состоянии (ssVss) в различных исследованиях варьировал от 1,7 до 8,1 л, в зависимости от величины и количества доз.
Метаболизм. Офатумумаб - белок, для которого обычный путь метаболизма состоит в разрушении протеолитическими ферментами до пептидов и отдельных аминокислот. В связи с этим специальные исследования биотрансформации офатумумаба не проводились.
Выведение. Выведение офатумумаба осуществляется двумя путями: не связанным с мишенью, как и все прочие молекулы IgG, и опосредованным взаимодействием с мишенью, а именно связыванием с В-клетками. После первого введения наблюдалось быстрое и стойкое уменьшение количества сD20+ В-клеток. В связи с этим при повторном введении офатумумаб связывается со значительно меньшим количеством сD20+ В-клеток, которые доступны для образования комплексов с антителом. В результате при последующих введениях офатумумаба скорость клиренса снижается, а величина 1/2T1/2 существенно увеличивается по сравнению с первым введением; при повторных еженедельных введениях AUC и Сmах увеличивались в значительно большей степени, чем это ожидалось для предполагаемого накопления офатумумаба, рассчитанного на основе данных, полученных при его первом введении.
Среднее геометрическое клиренса и 1/2T1/2 у пациентов с рецидивирующим или резистентным ХЛЛ составляли 64 мл/ч (от 4,3 до 1122 мл/ч) и 1,3 дня (от 0,2 до 6 дней) после первого введения, 8,5 мл/ч (от 1,3 до 41,5 мл/ч) и 11,5 дня (от 2,3 до 30,6 дня) после четвертого введения, 11,7 мл/ч (от 3,9 до 54,2 мл/ч) и 13,6 дня (от 2,4 до 36 дней) после восьмого введения и 12,1 мл/ч (от 3 до 233 мл/ч) и 11,5 дня (от 1,8 до 36,4 дня) после двенадцатого введения.
У пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечение, после терапии офатумумабом и хлорамбуцилом средние геометрические значения клиренса и 1/2T1/2 офатумумаба составляли 15,4 мл/ч (от 4,1 до 146 мл/ч) и 18,5 дня (от 2,7 до 82,6 дня) после четвертого введения. Средние геометрические значения скорости клиренса и 1/2T1/2 у пациентов с ХЛЛ, получавших поддерживающую терапию офатумумабом, составляли 8,1 мл/ч (от 1,8 до 58,5 мл/ч) и 22,6 дня (от 3,7 до 100,9 дня) после четвертого восьминедельного цикла.
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст (65 лет и старше). По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов в возрасте от 21 года до 87 лет не выявлено значительное влияние возраста на фармакокинетику офатумумаба.
Дети и подростки (до 18 лет включительно). Применение офатумумаба у пациентов младше 18 лет не изучено ( см «Противопоказания»).
Пол. По данным популяционного анализа, пол оказывает умеренное влияние (12%) на центральный dVd офатумумаба с более высокими показателями Сmах и AUC у женщин (52% пациентов). Данные различия не являлись клинически значимыми, в связи с чем коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.
Нарушение функции почек. При популяционном анализе у пациентов с сl креатинина от 26 до 287 мл/мин не выявлено значимое влияние исходного сl креатинина на фармакокинетику офатумумаба. Не требуется коррекция дозы офатумумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени (Cl креатинина >30 мл/мин). Ограничено количество данных по фармакокинетике офатумумаба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30мл/мин).
Нарушение функции печени. Специальные исследования, направленные на изучение влияния нарушения функции печени на фармакокинетику офатумумаба, не проводились. Поскольку метаболизм офатумумаба, как и других IgG1 осуществляется с участием протеолитических ферментов, которые присутствуют не только в ткани печени, влияние нарушения функции печени на скорость выведения офатумумаба из организма маловероятно.
Сmах офатумумаба в сыворотке крови обычно достигается к концу введения или сразу после него. Фармакокинетика оценена в исследованиях у 215 пациентов с ХЛЛ, устойчивым к ранее проводимому лечению. Среднее геометрическое Сmах офатумумаба в плазме крови после первого введения (300 мг) составило 61 мкг/мл, после восьмого еженедельного введения (седьмое введение в дозе 2000 мг) среднее геометрическое Сmах было равно 1391 мкг/мл, среднее геометрическое AUQ0-∞ составило 463,418 мкг·ч/мл; после двенадцатого введения (четвертое ежемесячное введение в дозе 2000 мг) среднее геометрическое Сmах было равно 827 мкг/мл, а среднее геометрическое AUC0-∞ составило 203,536 мкг·ч/мл. У пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших терапию, после лечения офатумумабом и хлорамбуцилом, средние геометрические значения Сmах после первого введения (300 мг), введения 1000 мг на 8-й день, и введения 1000 мг в четвертом ежемесячном цикле составили 52, 241 и 285 мкг/мл соответственно; среднее геометрическое значение AUC0-τ в четвертом ежемесячном цикле составило 65,1 мкг·ч/мл. У пациентов с ХЛЛ, получающих поддерживающую терапию офатумумабом после ответа на индукционную терапию средние геометрические значения Сmах после первого введения (300 мг), введения 1000 мг на 8-й день и введения 1000 мг в четвертом восьминедельном цикле составили 74, 264 и 275 мкг/мл соответственно; среднее геометрическое значение AUC0-τ в четвертом восьминедельном цикле составило 122,782 мкг·ч/мл.
Распределение. dVd офатумумаба невелик. Средний dVd в стационарном состоянии (ssVss) в различных исследованиях варьировал от 1,7 до 8,1 л, в зависимости от величины и количества доз.
Метаболизм. Офатумумаб - белок, для которого обычный путь метаболизма состоит в разрушении протеолитическими ферментами до пептидов и отдельных аминокислот. В связи с этим специальные исследования биотрансформации офатумумаба не проводились.
Выведение. Выведение офатумумаба осуществляется двумя путями: не связанным с мишенью, как и все прочие молекулы IgG, и опосредованным взаимодействием с мишенью, а именно связыванием с В-клетками. После первого введения наблюдалось быстрое и стойкое уменьшение количества сD20+ В-клеток. В связи с этим при повторном введении офатумумаб связывается со значительно меньшим количеством сD20+ В-клеток, которые доступны для образования комплексов с антителом. В результате при последующих введениях офатумумаба скорость клиренса снижается, а величина 1/2T1/2 существенно увеличивается по сравнению с первым введением; при повторных еженедельных введениях AUC и Сmах увеличивались в значительно большей степени, чем это ожидалось для предполагаемого накопления офатумумаба, рассчитанного на основе данных, полученных при его первом введении.
Среднее геометрическое клиренса и 1/2T1/2 у пациентов с рецидивирующим или резистентным ХЛЛ составляли 64 мл/ч (от 4,3 до 1122 мл/ч) и 1,3 дня (от 0,2 до 6 дней) после первого введения, 8,5 мл/ч (от 1,3 до 41,5 мл/ч) и 11,5 дня (от 2,3 до 30,6 дня) после четвертого введения, 11,7 мл/ч (от 3,9 до 54,2 мл/ч) и 13,6 дня (от 2,4 до 36 дней) после восьмого введения и 12,1 мл/ч (от 3 до 233 мл/ч) и 11,5 дня (от 1,8 до 36,4 дня) после двенадцатого введения.
У пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечение, после терапии офатумумабом и хлорамбуцилом средние геометрические значения клиренса и 1/2T1/2 офатумумаба составляли 15,4 мл/ч (от 4,1 до 146 мл/ч) и 18,5 дня (от 2,7 до 82,6 дня) после четвертого введения. Средние геометрические значения скорости клиренса и 1/2T1/2 у пациентов с ХЛЛ, получавших поддерживающую терапию офатумумабом, составляли 8,1 мл/ч (от 1,8 до 58,5 мл/ч) и 22,6 дня (от 3,7 до 100,9 дня) после четвертого восьминедельного цикла.
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст (65 лет и старше). По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов в возрасте от 21 года до 87 лет не выявлено значительное влияние возраста на фармакокинетику офатумумаба.
Дети и подростки (до 18 лет включительно). Применение офатумумаба у пациентов младше 18 лет не изучено ( см «Противопоказания»).
Пол. По данным популяционного анализа, пол оказывает умеренное влияние (12%) на центральный dVd офатумумаба с более высокими показателями Сmах и AUC у женщин (52% пациентов). Данные различия не являлись клинически значимыми, в связи с чем коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.
Нарушение функции почек. При популяционном анализе у пациентов с сl креатинина от 26 до 287 мл/мин не выявлено значимое влияние исходного сl креатинина на фармакокинетику офатумумаба. Не требуется коррекция дозы офатумумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени (Cl креатинина >30 мл/мин). Ограничено количество данных по фармакокинетике офатумумаба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30мл/мин).
Нарушение функции печени. Специальные исследования, направленные на изучение влияния нарушения функции печени на фармакокинетику офатумумаба, не проводились. Поскольку метаболизм офатумумаба, как и других IgG1 осуществляется с участием протеолитических ферментов, которые присутствуют не только в ткани печени, влияние нарушения функции печени на скорость выведения офатумумаба из организма маловероятно.
Indications for use
Хронический лимфоцитарный лейкоз у пациентов. ранее не получавших лечение (в составе комбинированной терапии с алкилирующими соединениями при невозможности применения терапии с включением флударабина). поддерживающая терапия у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом с полным или частичным ответом на фоне минимум двух линий индукционной терапии. рецидивирующий или резистентный хронический лимфоцитарный лейкоз при неэффективности ранее проводимой терапии с флударабином и/или алемтузумабом.
Contraindications
Повышенная чувствительность к офатумумабу; нарушение функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин); беременность; кормление грудью; возраст до 18 лет.
Restrictions on use
Гепатит В в анамнезе; нарушение функции легких; заболевания сердца в анамнезе.
Use during pregnancy and lactation
Категория действия на плод по FDA. с.
Противопоказано применение офатумумаба у беременных в связи с отсутствием данных по безопасности такой терапии.
Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендовано использовать надежные методы контрацепции во время терапии и как минимум в течение 6 мес после прекращения применения офатумумаба.
В исследованиях у животных не отмечено явлений репродуктивной токсичности.
Противопоказано применение офатумумаба во время грудного вскармливания в связи с отсутствием соответствующих данных по безопасности. Неизвестно, выделяется ли офатумумаб в грудное молоко. Однако известно, что Ig человека класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком; опубликованные данные свидетельствуют о том, что потребление грудного молока не приводит к значительному проникновению материнских антител в кровяное русло ребенка. Риск для новорожденного и младенца не может быть исключен.
Фертильность. Данные о влиянии офатумумаба на фертильность отсутствуют. Исследования фертильности у животных не проводились.
Противопоказано применение офатумумаба у беременных в связи с отсутствием данных по безопасности такой терапии.
Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендовано использовать надежные методы контрацепции во время терапии и как минимум в течение 6 мес после прекращения применения офатумумаба.
В исследованиях у животных не отмечено явлений репродуктивной токсичности.
Противопоказано применение офатумумаба во время грудного вскармливания в связи с отсутствием соответствующих данных по безопасности. Неизвестно, выделяется ли офатумумаб в грудное молоко. Однако известно, что Ig человека класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком; опубликованные данные свидетельствуют о том, что потребление грудного молока не приводит к значительному проникновению материнских антител в кровяное русло ребенка. Риск для новорожденного и младенца не может быть исключен.
Фертильность. Данные о влиянии офатумумаба на фертильность отсутствуют. Исследования фертильности у животных не проводились.
Side effects
Профиль безопасности офатумумаба изучен в клинических исследованиях с участием 1021 пациента с ХЛЛ, 646 из которых получали монотерапию офатумумабом и 375 - офатумумаб в комбинации с химиотерапией. Наиболее часто (61%) встречающимися нежелательными реакциями были реакции, связанные с инфузией, большинство из которых были 1-й и 2-й степени тяжести. Инфузионные реакции 3-й степени тяжести или выше зарегистрированы у 6% пациентов, в 2% случаев развитие таких реакций привело к отмене терапии. Летальных случаев, связанных с развитием инфузионных реакций, не отмечено.
Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA >MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (>1/10). часто (>1/100. <1/10). нечасто (> 1/1000. <1/100). редко (>1/10000. <1/1000).
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - нейтропения. анемия. часто - фебрильная нейтропения. тромбоцитопения. лейкопения. нечасто - агранулоцитоз. коагулопатия. аплазия эритроцитарного ростка костного мозга. лимфопения.
Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность1; нечасто - анафилактические реакции, включая анафилактический шок1.
Со стороны обмена веществ и питания. Нечасто - синдром лизиса опухоли.
Со стороны сердца: часто - тахикардия1; редко - брадикардия1.
Со стороны сосудов: часто - артериальная гипертензия1, артериальная гипотензия1.
Со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки и средостения: часто - боль в области гортани и глотки1. одышка1. кашель1. бронхоспазм1. дискомфорт в грудной клетке1. заложенность носа1. гипоксия1. нечасто - отек легких1.
Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота1; часто - диарея1; нечасто - непроходимость тонкой кишки.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь1; часто - зуд1, крапивница1, приливы1.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - боль в спине1.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - гипертермия1. часто - усталость1. озноб1. дрожь1. гипергидроз1. синдром выброса цитокинов1.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - бронхит. пневмония. инфекции верхних дыхательных путей. часто - сепсис. в тч нейтропенический и септический шок. герпесвирусные инфекции. в тч опоясывающий лишай. инфекции мочевыводящих путей. частота неизвестна - прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.
1Указанные реакции вероятно связаны с введением офатумумаба и представляют собой инфузионные реакции. возникающие. как правило. после начала введения или в течение 24 ч после завершения инфузии ( см «Меры предосторожности»).
Пострегистрационные данные.
О возникновении указанных ниже нежелательных реакциях сообщалось при применении офатумумаба в пострегистрационном периоде.
Инфекции и паразитарные заболевания. Редко - гепатит В (инфицирование или реактивация) ( см «Меры предосторожности»).
Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA >MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (>1/10). часто (>1/100. <1/10). нечасто (> 1/1000. <1/100). редко (>1/10000. <1/1000).
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - нейтропения. анемия. часто - фебрильная нейтропения. тромбоцитопения. лейкопения. нечасто - агранулоцитоз. коагулопатия. аплазия эритроцитарного ростка костного мозга. лимфопения.
Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность1; нечасто - анафилактические реакции, включая анафилактический шок1.
Со стороны обмена веществ и питания. Нечасто - синдром лизиса опухоли.
Со стороны сердца: часто - тахикардия1; редко - брадикардия1.
Со стороны сосудов: часто - артериальная гипертензия1, артериальная гипотензия1.
Со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки и средостения: часто - боль в области гортани и глотки1. одышка1. кашель1. бронхоспазм1. дискомфорт в грудной клетке1. заложенность носа1. гипоксия1. нечасто - отек легких1.
Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота1; часто - диарея1; нечасто - непроходимость тонкой кишки.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь1; часто - зуд1, крапивница1, приливы1.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - боль в спине1.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - гипертермия1. часто - усталость1. озноб1. дрожь1. гипергидроз1. синдром выброса цитокинов1.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - бронхит. пневмония. инфекции верхних дыхательных путей. часто - сепсис. в тч нейтропенический и септический шок. герпесвирусные инфекции. в тч опоясывающий лишай. инфекции мочевыводящих путей. частота неизвестна - прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.
1Указанные реакции вероятно связаны с введением офатумумаба и представляют собой инфузионные реакции. возникающие. как правило. после начала введения или в течение 24 ч после завершения инфузии ( см «Меры предосторожности»).
Пострегистрационные данные.
О возникновении указанных ниже нежелательных реакциях сообщалось при применении офатумумаба в пострегистрационном периоде.
Инфекции и паразитарные заболевания. Редко - гепатит В (инфицирование или реактивация) ( см «Меры предосторожности»).
Interaction
Офатумумаб не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику хлорамбуцила или его активного метаболита фенилуксусного иприта. Возможно увеличение риска развития инфекционных заболеваний при одновременном применении офатумумаба с ЛС, обладающими иммуносупрессивной активностью.
Overdose
В клинических исследованиях случаев передозировки офатумумаба зарегистрировано не было.
Method of drug use and dosage
В/в, инфузионно, с проведением премедикации. Рекомендованная доза, режим дозирования и скорость введения зависят от клинической ситуации.
Application precautions
Перед введением офатумумаба необходимо заранее приготовить соответствующее реанимационное оборудование и ЛС, необходимые для купирования реакций гиперчувствительности.
Инфузионные реакции.
При введении офатумумаба могут наблюдаться инфузионные реакции, требующие временного прекращения лечения или же его отмены. При проведении премедикации выраженность инфузионных реакций уменьшается, но тем не менее развитие инфузионных реакций возможно, особенно при первой инфузии. Реакции при введении офатумумаба могут включать анафилактические реакции, нежелательные явления со стороны сердца, озноб, кашель, синдром выброса цитокинов, диарею, одышку, усталость, приливы, повышение или снижение АД, тошноту, боль, повышение температуры, сыпь и крапивницу. Случаи развития серьезных нежелательных реакций на введение офатумумаба, включая синдром выброса цитокинов, отмечены несмотря на проведение премедикации. В случае развития серьезной нежелательной реакции на введение следует немедленно прекратить инфузию и провести симптоматическое лечение.
Реакции на введение офатумумаба наиболее часто развиваются в день первого введения, при последующих введениях степень их выраженности уменьшается. У пациентов с нарушением функции легких в анамнезе может быть повышен риск развития осложнений со стороны дыхательной системы на фоне развития инфузионных реакций, в связи с чем во время введения офатумумаба необходимо тщательно наблюдать таких пациентов.
Синдром лизиса опухоли.
При применении офатумумаба у пациентов отмечено развитие синдрома лизиса опухоли. Лечение при развитии синдрома лизиса опухоли включает коррекцию нарушения содержания электролитов, контроль функции почек, поддержание водного баланса и симптоматическое лечение.
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.
У пациентов с ХЛЛ, получающих лечение цитотоксическими ЛС, в тч офатумумабом, отмечались случаи развития прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии, в тч с летальным исходом. При появлении жалоб на развитие неврологической симптоматики или изменение характера неврологических симптомов у пациентов, получающих лечение офатумумабом, необходимо провести обследование для исключения диагноза прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии. При подозрении на развитие данного состояния лечение офатумумабом следует прекратить и обратиться за консультацией к неврологу.
Вакцинация.
Нет данных по безопасности вакцинации живыми аттенуированными или инактивированными вакцинами, а также о возможности формирования первичного или вторичного иммунного ответа на них после вакцинации во время лечения офатумумабом. Поскольку при применении офатумумаба количество В-клеток снижается, ответ на вакцинацию может быть ослаблен. В связи с риском развития инфекции после проведения вакцинации у пациентов, получающих терапию офатумумабом, следует избегать вакцинации живыми аттенуированными вакцинами на фоне терапии, а также после ее окончания до момента восстановления количества В-клеток.
Инфицирование или реактивация гепатита В.
У некоторых пациентов, получавших ЛС на основе анти-СD20-цитолитических антител, к которым относится и офатумумаб, были зарегистрированы случаи инфицирования вирусом гепатита В (HBV) или его реактивация, приводящие в некоторых случаях к развитию фульминантного гепатита, печеночной недостаточности и летальному исходу. Случаи заболевания были зарегистрированы у пациентов с положительной реакцией на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), а также у пациентов с положительной реакцией на антитела к ядерному антигену вируса гепатита В (anti-HBc), но с отрицательной реакцией на HBsAg. Также реактивацию отмечали у пациентов, у которых инфекция разрешилась ( имеющих отрицательную реакцию на HBsAg, положительную реакцию на anti-HBc и антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В (anti-HBs).
Реактивация HBV определяется как резкое увеличение репликации HBV, которое проявляется в виде быстрого повышения количества ДНК HBV в сыворотке крови или HBsAg у пациентов с ранее отрицательной реакцией на HBsAg и положительной на anti-НВс. Реактивация репликации HBV часто сопровождается развитием гепатита, увеличением активности трансаминаз, и в тяжелых случаях - повышением концентрации билирубина, печеночной недостаточностью и смертельным исходом.
Перед началом терапии офатумумабом всех пациентов следует обследовать на наличие HBV инфекции путем определения содержания HBsAg и anti-HBc. Необходима консультация специалиста, имеющего опыт лечения вирусного гепатита В, относительно мониторинга заболевания и начала противовирусной терапии у всех пациентов с признаками инфекционного гепатита В в анамнезе (отрицательная реакция на HBsAg, положительная реакция на anti-HBc). Не следует начинать лечение офатумумабом у пациентов с признаками HBV-инфекции в настоящее время до проведения адекватной терапии. У пациентов с HBV-инфекцией в анамнезе следует проводить контроль клинических и лабораторных признаков гепатита или реактивации HBV во время терапии и в течение 6-12 мес после последней инфузии офатумумаба. Зарегистрированы случаи реактивации заболевания в течение 12 мес после завершения терапии. Прекращение противовирусной терапии HBV следует обсудить со специалистами, имеющими опыт лечения гепатита В.
В случае реактивации HBV во время лечения лфатумумабом следует немедленно отменить его применение, а также любые ЛС одновременно проводимой химиотерапии и начать соответствующее лечение. На данный момент нет достаточного количества данных о безопасности возобновления терапии офатумумабом после реактивации HBV. Перед возобновлением терапии офатумумабом у пациентов с разрешением HBV после реактивации необходимо проконсультироваться со специалистом, имеющим опыт лечения гепатита В.
Сердечно-сосудистые заболевания.
Необходим тщательный контроль состояния пациентов с заболеваниями сердца. В случае возникновения серьезных или угрожающих жизни нарушений ритма сердца лечение офатумумабом следует прекратить.
Непроходимость кишечника.
У пациентов, получавших лечение анти-СD20-моноклональными антителами, в тч офатумумабом, отмечалось развитие непроходимости кишечника. При развитии жалоб на боли в животе, особенно возникающих в начале курса лечения офатумумабом, необходимо провести обследование и соответствующую терапию.
Лабораторное обследование.
Во время терапии офатумумабом сообщалось о случаях развития цитопении, в тч длительной нейтропении и нейтропении с поздним началом. Во время лечения необходимо регулярно проводить контроль гемограммы, включая определение количества нейтрофилов; в случае развития цитопении исследование следует проводить чаще. При развитии цитопении необходимо проводить соответствующую терапию.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и/или работать с механизмами. Исследования, посвященные влиянию офатумумаба на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, не проводились. Исходя из фармакологических свойств офатумумаба какое-либо негативное влияние на деятельность такого рода маловероятно. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль токсичности офатумумаба.
Инфузионные реакции.
При введении офатумумаба могут наблюдаться инфузионные реакции, требующие временного прекращения лечения или же его отмены. При проведении премедикации выраженность инфузионных реакций уменьшается, но тем не менее развитие инфузионных реакций возможно, особенно при первой инфузии. Реакции при введении офатумумаба могут включать анафилактические реакции, нежелательные явления со стороны сердца, озноб, кашель, синдром выброса цитокинов, диарею, одышку, усталость, приливы, повышение или снижение АД, тошноту, боль, повышение температуры, сыпь и крапивницу. Случаи развития серьезных нежелательных реакций на введение офатумумаба, включая синдром выброса цитокинов, отмечены несмотря на проведение премедикации. В случае развития серьезной нежелательной реакции на введение следует немедленно прекратить инфузию и провести симптоматическое лечение.
Реакции на введение офатумумаба наиболее часто развиваются в день первого введения, при последующих введениях степень их выраженности уменьшается. У пациентов с нарушением функции легких в анамнезе может быть повышен риск развития осложнений со стороны дыхательной системы на фоне развития инфузионных реакций, в связи с чем во время введения офатумумаба необходимо тщательно наблюдать таких пациентов.
Синдром лизиса опухоли.
При применении офатумумаба у пациентов отмечено развитие синдрома лизиса опухоли. Лечение при развитии синдрома лизиса опухоли включает коррекцию нарушения содержания электролитов, контроль функции почек, поддержание водного баланса и симптоматическое лечение.
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.
У пациентов с ХЛЛ, получающих лечение цитотоксическими ЛС, в тч офатумумабом, отмечались случаи развития прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии, в тч с летальным исходом. При появлении жалоб на развитие неврологической симптоматики или изменение характера неврологических симптомов у пациентов, получающих лечение офатумумабом, необходимо провести обследование для исключения диагноза прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии. При подозрении на развитие данного состояния лечение офатумумабом следует прекратить и обратиться за консультацией к неврологу.
Вакцинация.
Нет данных по безопасности вакцинации живыми аттенуированными или инактивированными вакцинами, а также о возможности формирования первичного или вторичного иммунного ответа на них после вакцинации во время лечения офатумумабом. Поскольку при применении офатумумаба количество В-клеток снижается, ответ на вакцинацию может быть ослаблен. В связи с риском развития инфекции после проведения вакцинации у пациентов, получающих терапию офатумумабом, следует избегать вакцинации живыми аттенуированными вакцинами на фоне терапии, а также после ее окончания до момента восстановления количества В-клеток.
Инфицирование или реактивация гепатита В.
У некоторых пациентов, получавших ЛС на основе анти-СD20-цитолитических антител, к которым относится и офатумумаб, были зарегистрированы случаи инфицирования вирусом гепатита В (HBV) или его реактивация, приводящие в некоторых случаях к развитию фульминантного гепатита, печеночной недостаточности и летальному исходу. Случаи заболевания были зарегистрированы у пациентов с положительной реакцией на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), а также у пациентов с положительной реакцией на антитела к ядерному антигену вируса гепатита В (anti-HBc), но с отрицательной реакцией на HBsAg. Также реактивацию отмечали у пациентов, у которых инфекция разрешилась ( имеющих отрицательную реакцию на HBsAg, положительную реакцию на anti-HBc и антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В (anti-HBs).
Реактивация HBV определяется как резкое увеличение репликации HBV, которое проявляется в виде быстрого повышения количества ДНК HBV в сыворотке крови или HBsAg у пациентов с ранее отрицательной реакцией на HBsAg и положительной на anti-НВс. Реактивация репликации HBV часто сопровождается развитием гепатита, увеличением активности трансаминаз, и в тяжелых случаях - повышением концентрации билирубина, печеночной недостаточностью и смертельным исходом.
Перед началом терапии офатумумабом всех пациентов следует обследовать на наличие HBV инфекции путем определения содержания HBsAg и anti-HBc. Необходима консультация специалиста, имеющего опыт лечения вирусного гепатита В, относительно мониторинга заболевания и начала противовирусной терапии у всех пациентов с признаками инфекционного гепатита В в анамнезе (отрицательная реакция на HBsAg, положительная реакция на anti-HBc). Не следует начинать лечение офатумумабом у пациентов с признаками HBV-инфекции в настоящее время до проведения адекватной терапии. У пациентов с HBV-инфекцией в анамнезе следует проводить контроль клинических и лабораторных признаков гепатита или реактивации HBV во время терапии и в течение 6-12 мес после последней инфузии офатумумаба. Зарегистрированы случаи реактивации заболевания в течение 12 мес после завершения терапии. Прекращение противовирусной терапии HBV следует обсудить со специалистами, имеющими опыт лечения гепатита В.
В случае реактивации HBV во время лечения лфатумумабом следует немедленно отменить его применение, а также любые ЛС одновременно проводимой химиотерапии и начать соответствующее лечение. На данный момент нет достаточного количества данных о безопасности возобновления терапии офатумумабом после реактивации HBV. Перед возобновлением терапии офатумумабом у пациентов с разрешением HBV после реактивации необходимо проконсультироваться со специалистом, имеющим опыт лечения гепатита В.
Сердечно-сосудистые заболевания.
Необходим тщательный контроль состояния пациентов с заболеваниями сердца. В случае возникновения серьезных или угрожающих жизни нарушений ритма сердца лечение офатумумабом следует прекратить.
Непроходимость кишечника.
У пациентов, получавших лечение анти-СD20-моноклональными антителами, в тч офатумумабом, отмечалось развитие непроходимости кишечника. При развитии жалоб на боли в животе, особенно возникающих в начале курса лечения офатумумабом, необходимо провести обследование и соответствующую терапию.
Лабораторное обследование.
Во время терапии офатумумабом сообщалось о случаях развития цитопении, в тч длительной нейтропении и нейтропении с поздним началом. Во время лечения необходимо регулярно проводить контроль гемограммы, включая определение количества нейтрофилов; в случае развития цитопении исследование следует проводить чаще. При развитии цитопении необходимо проводить соответствующую терапию.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и/или работать с механизмами. Исследования, посвященные влиянию офатумумаба на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, не проводились. Исходя из фармакологических свойств офатумумаба какое-либо негативное влияние на деятельность такого рода маловероятно. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль токсичности офатумумаба.
References
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.