Pharmacological Group
Latin name
Dornasum alfa* ( Dornasi alfa*).
Used in the treatment of
CAS Code
9003-98-9.
Pharmacological action
Муколитическое.
Characteristics of the substance
Рекомбинантная человеческая дезоксирибонуклеаза I - фермент, который селективно расщепляет ДНК. Дорназа альфа представляет собой белок, полученный методами генной инженерии с использованием клеток яичника китайских хомячков. Очищенный продукт - гликопротеин, содержащий 260 аминокислот, первичная последовательность которых идентична таковой природного фермента человека - дезоксирибонуклеазе I (ДНКазе), примерная молекулярная масса 37 кД.
Pharmacodynamics
Гнойный легочный секрет содержит очень высокие концентрации внеклеточной ДНК - вязкого полианиона, высвобождающегося из разрушающихся лейкоцитов, которые накапливаются при инфекции. In vitro дорназа альфа гидролизирует ДНК в мокроте и снижает вязкость мокроты при муковисцидозе.
Pharmacokinetics
При ингаляционном введении 2,5 мг дорназы альфа пациентам с муковисцидозом (n=18) средняя концентрация в мокроте через 15 мин достигала 3 мкг/мл, затем она постепенно снижалась и спустя 2 ч после ингаляции составляла 0,6 мкг/мл. Ингаляции в дозах по 10 мг трижды в день у 4 пациентов с муковисцидозом в течение 6 дней не вызывали достоверного повышения концентрации ДНКазы в сыворотке крови по сравнению с нормальными эндогенными уровнями. После применения дорназы альфа по 2,5 мг 2 раза в сутки на протяжении 6 мес кумуляции вещества в сыворотке не выявлено (n=321).
У 98 пациентов в возрасте от 3 мес до 10 лет после ежедневных ингаляций (2,5 мг) дорназы альфа проводилось бронхоальвеолярное орошение жидкостью спустя 90 мин после 1-й дозы. Концентрации ДНКазы в полученной бронхоальвеолярной жидкости определялись у всех пациентов, но их значения находились в широком диапазоне: от 0,07 до 1,8 мкг/мл. На протяжении примерно 14 дней применения сывороточные концентрации ДНКазы увеличились в группе детей в возрасте от 3 мес до 5 лет на (1,3±1,3) нг/мл и в группе детей от 5 лет до 10 лет на (0,8±1,2) нг/мл. Взаимосвязь между концентрациями в бронхоальвеолярной жидкости или сывороточными концентрациями дорназы альфа и клиническими эффектами не выявлена.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Канцерогенность. В длительных исследованиях у крыс Sprague Dawley, которые получали дорназу альфа в дозах до 246 мкг/кг/сут, канцерогенного эффекта не выявлено. Дорназу альфа применяли в виде аэрозоля до 30 мин в день ежедневно в течение двух лет в дозе до 246 мкг/кг/сут, что соответствует дозе, в 28,8 раз превышающей клиническую. После длительного воздействия у крыс не было выявлено увеличения развития доброкачественных или злокачественных опухолей, не отмечалось развития необычных типов опухолей.
Мутагенность. Не проявлял мутагенных свойств в тесте Эймса с использованием 6 различных штаммов бактерий для тестирования (4 штамма S.typhimurium и 2 штамма E.coli) при концентрациях до 5000 мкг на чашку Петри, в цитогенетическом тесте с использованием периферических человеческих лимфоцитов при концентрациях до 2000 мкг на чашку Петри и в тесте с использованием лимфомы мышей при концентрациях до 1000 мкг на чашку Петри, с/без метаболической активации. Не отмечено хромосомных повреждений in vivo >in vivo в микроядерном тесте на клетках костного мозга у мышей после болюсного в/в введения дорназы альфа в дозе 10 мг/кг в течение двух дней подряд.
Влияние на фертильность. В исследованиях у крыс, получавших до 10 мг/кг/сут, что в 600 раз превышает системную экспозицию у человека при использовании в рекомендуемых дозах, нарушения фертильности не выявлено как у самцов, так и у самок.
Клинические исследования.
Эффективность и безопасность дорназы альфа оценивали в рандомизированном плацебо-контролируемом испытании у пациентов с клинически стабильным муковисцидозом в возрасте 5 лет и старше, при форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) не менее 40% от нормы, получающих стандартную лекарственную терапию. Пациенты принимали плацебо 1 раз в день (n=325), или 2,5 мг дорназы альфа 1 раз в день (n=322), или по 2,5 мг дорназы альфа 2 раза в день (n=321) в течение 6 мес. Обе дозы ЛС приводили к значимому уменьшению числа пациентов, у которых наблюдались инфекции респираторного тракта, требовавшие парентерального использования антибиотиков, в сравнении с плацебо-группой. Применение дорназы альфа снижало относительный риск развития инфекции респираторного тракта на 27 и 29% при дозах 2,5 мг однократно или по 2,5 мг дважды в день соответственно. Данные свидетельствуют, что влияние дорназы альфа на развитие инфекций респираторного тракта у больных старше 21 года может быть меньше, чем у более молодых пациентов, и для пациентов старше 21 года может быть необходим прием ЛС 2 раза в сутки. Для пациентов с начальным показателем ФЖЕЛ >85% также может быть полезен прием ЛС 2 раза в день. Снижение риска респираторной инфекции, отмечавшееся у пациентов, леченных дорназой альфа, не коррелирует напрямую с улучшением объема форсированного выдоха (ОФВ1) за период первых двух недель терапии.
В течение первых 8 дней лечения дорназой альфа величина ОФВ1 увеличилась на 7,9% у пациентов, получавших одну дозу в сутки, и на 9,0% у пациентов, принимавших ЛС дважды в сутки, по сравнению с начальными показателями. Суммарное значение ОФВ1 во время длительной терапии увеличилось на 5,8% в сравнении с начальным при ежедневном приеме 2,5 мг и на 5,6% при приеме по 2,5 мг дважды в день.
Исследование показало, что у пациентов старше 5 лет, с начальным показателем ФЖЕЛ не менее 40% от нормы прием дорназы альфа не только приводит к снижению частоты развития инфекций респираторного тракта, для лечения которых требуется парентеральное введение антибиотиков, но и улучшает показатели ОФВ1 вне зависимости от возраста пациентов или показателя ФЖЕЛ в группах пациентов, участвующих в исследовании.
В другом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с клинически стабильным муковисцидозом при ФЖЕЛ менее 40% от нормы, пациенты получали плацебо (n=162) или по 2,5 мг дорназы альфа 4 раза в день (n=158) на протяжении 12 недель. У пациентов, получавших дорназу альфа, отмечалось увеличение среднего изменения ОФВ1 (как процент по отношению к начальному показателю) в сравнении с плацебо (9,4 и 2,1%; p<0,01) и ФЖЕЛ (12,4 и 7,3%; p<0,01).
Другие клинические исследования показали, что терапия дорназой альфа может быть продолжена или начата при обострении респираторного процесса.
Кратковременные исследования по изучению режимов дозирования продемонстрировали, что дозы, превышающие 2,5 мг дважды в день, не обеспечивают дальнейшего улучшения показателя ОФВ1. Исследования, в которых пациентам назначали ЛС в прерывистом режиме ( применение дорназы альфа 10 мг дважды в день в течение 14 дней и 14-дневный перерыв), показали, что после прекращения терапии улучшение функции легких быстро исчезает (отмечалось быстрое улучшение ОФВ1 в начале каждого цикла и возвращение к исходным показателям после прекращения терапии).
Применение у детей. Поскольку опыт использования дорназы альфа у детей младше 5 лет ограничен, следует применять это ЛС у данной группы пациентов только в случае предполагаемой пользы для дыхательной функции легких или при риске развития инфекции респираторного тракта.
Применение у пожилых пациентов. Муковисцидоз - заболевание, встречающееся главным образом у детей и молодых людей (до 21 года). В клинические исследования не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше для оценки различий эффекта по сравнению с таковым у молодых пациентов.
У 98 пациентов в возрасте от 3 мес до 10 лет после ежедневных ингаляций (2,5 мг) дорназы альфа проводилось бронхоальвеолярное орошение жидкостью спустя 90 мин после 1-й дозы. Концентрации ДНКазы в полученной бронхоальвеолярной жидкости определялись у всех пациентов, но их значения находились в широком диапазоне: от 0,07 до 1,8 мкг/мл. На протяжении примерно 14 дней применения сывороточные концентрации ДНКазы увеличились в группе детей в возрасте от 3 мес до 5 лет на (1,3±1,3) нг/мл и в группе детей от 5 лет до 10 лет на (0,8±1,2) нг/мл. Взаимосвязь между концентрациями в бронхоальвеолярной жидкости или сывороточными концентрациями дорназы альфа и клиническими эффектами не выявлена.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Канцерогенность. В длительных исследованиях у крыс Sprague Dawley, которые получали дорназу альфа в дозах до 246 мкг/кг/сут, канцерогенного эффекта не выявлено. Дорназу альфа применяли в виде аэрозоля до 30 мин в день ежедневно в течение двух лет в дозе до 246 мкг/кг/сут, что соответствует дозе, в 28,8 раз превышающей клиническую. После длительного воздействия у крыс не было выявлено увеличения развития доброкачественных или злокачественных опухолей, не отмечалось развития необычных типов опухолей.
Мутагенность. Не проявлял мутагенных свойств в тесте Эймса с использованием 6 различных штаммов бактерий для тестирования (4 штамма S.typhimurium и 2 штамма E.coli) при концентрациях до 5000 мкг на чашку Петри, в цитогенетическом тесте с использованием периферических человеческих лимфоцитов при концентрациях до 2000 мкг на чашку Петри и в тесте с использованием лимфомы мышей при концентрациях до 1000 мкг на чашку Петри, с/без метаболической активации. Не отмечено хромосомных повреждений in vivo >in vivo в микроядерном тесте на клетках костного мозга у мышей после болюсного в/в введения дорназы альфа в дозе 10 мг/кг в течение двух дней подряд.
Влияние на фертильность. В исследованиях у крыс, получавших до 10 мг/кг/сут, что в 600 раз превышает системную экспозицию у человека при использовании в рекомендуемых дозах, нарушения фертильности не выявлено как у самцов, так и у самок.
Клинические исследования.
Эффективность и безопасность дорназы альфа оценивали в рандомизированном плацебо-контролируемом испытании у пациентов с клинически стабильным муковисцидозом в возрасте 5 лет и старше, при форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) не менее 40% от нормы, получающих стандартную лекарственную терапию. Пациенты принимали плацебо 1 раз в день (n=325), или 2,5 мг дорназы альфа 1 раз в день (n=322), или по 2,5 мг дорназы альфа 2 раза в день (n=321) в течение 6 мес. Обе дозы ЛС приводили к значимому уменьшению числа пациентов, у которых наблюдались инфекции респираторного тракта, требовавшие парентерального использования антибиотиков, в сравнении с плацебо-группой. Применение дорназы альфа снижало относительный риск развития инфекции респираторного тракта на 27 и 29% при дозах 2,5 мг однократно или по 2,5 мг дважды в день соответственно. Данные свидетельствуют, что влияние дорназы альфа на развитие инфекций респираторного тракта у больных старше 21 года может быть меньше, чем у более молодых пациентов, и для пациентов старше 21 года может быть необходим прием ЛС 2 раза в сутки. Для пациентов с начальным показателем ФЖЕЛ >85% также может быть полезен прием ЛС 2 раза в день. Снижение риска респираторной инфекции, отмечавшееся у пациентов, леченных дорназой альфа, не коррелирует напрямую с улучшением объема форсированного выдоха (ОФВ1) за период первых двух недель терапии.
В течение первых 8 дней лечения дорназой альфа величина ОФВ1 увеличилась на 7,9% у пациентов, получавших одну дозу в сутки, и на 9,0% у пациентов, принимавших ЛС дважды в сутки, по сравнению с начальными показателями. Суммарное значение ОФВ1 во время длительной терапии увеличилось на 5,8% в сравнении с начальным при ежедневном приеме 2,5 мг и на 5,6% при приеме по 2,5 мг дважды в день.
Исследование показало, что у пациентов старше 5 лет, с начальным показателем ФЖЕЛ не менее 40% от нормы прием дорназы альфа не только приводит к снижению частоты развития инфекций респираторного тракта, для лечения которых требуется парентеральное введение антибиотиков, но и улучшает показатели ОФВ1 вне зависимости от возраста пациентов или показателя ФЖЕЛ в группах пациентов, участвующих в исследовании.
В другом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с клинически стабильным муковисцидозом при ФЖЕЛ менее 40% от нормы, пациенты получали плацебо (n=162) или по 2,5 мг дорназы альфа 4 раза в день (n=158) на протяжении 12 недель. У пациентов, получавших дорназу альфа, отмечалось увеличение среднего изменения ОФВ1 (как процент по отношению к начальному показателю) в сравнении с плацебо (9,4 и 2,1%; p<0,01) и ФЖЕЛ (12,4 и 7,3%; p<0,01).
Другие клинические исследования показали, что терапия дорназой альфа может быть продолжена или начата при обострении респираторного процесса.
Кратковременные исследования по изучению режимов дозирования продемонстрировали, что дозы, превышающие 2,5 мг дважды в день, не обеспечивают дальнейшего улучшения показателя ОФВ1. Исследования, в которых пациентам назначали ЛС в прерывистом режиме ( применение дорназы альфа 10 мг дважды в день в течение 14 дней и 14-дневный перерыв), показали, что после прекращения терапии улучшение функции легких быстро исчезает (отмечалось быстрое улучшение ОФВ1 в начале каждого цикла и возвращение к исходным показателям после прекращения терапии).
Применение у детей. Поскольку опыт использования дорназы альфа у детей младше 5 лет ограничен, следует применять это ЛС у данной группы пациентов только в случае предполагаемой пользы для дыхательной функции легких или при риске развития инфекции респираторного тракта.
Применение у пожилых пациентов. Муковисцидоз - заболевание, встречающееся главным образом у детей и молодых людей (до 21 года). В клинические исследования не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше для оценки различий эффекта по сравнению с таковым у молодых пациентов.
Indications for use
Улучшение функции дыхания у больных муковисцидозом в возрасте старше 5 лет с показателем ФЖЕЛ не менее 40% от нормы (в составе комплексной терапии). Может применяться для лечения больных некоторыми хроническими заболеваниями легких (в тч бронхоэктатическая болезнь. ХОБЛ. врожденный порок развития легких у детей. хроническая пневмония. иммунодефицитные состояния. протекающие с поражением легких). если по оценке врача муколитическое действие дорназы альфа обеспечивает преимущества для пациентов.
Contraindications
Гиперчувствительность, аллергические реакции на препараты из клеток яичника китайских хомячков.
Restrictions on use
Детский возраст до 5 лет, а также пациенты с показателем ФЖЕЛ менее 40%. Безопасность и эффективность препарата не доказаны.
Use during pregnancy and lactation
При беременности следует назначать только по абсолютным показаниям, в случае если польза для матери превышает риск для ребенка (адекватных и строго контролируемых исследований у человека не проведено). Исследования дорназы альфа на крысах и кроликах при в/в введении в дозах до 10 мг/кг/сут (системная экспозиция более чем в 600 раз превышала ожидаемую после приема рекомендованной дневной дозы для человека) не свидетельствовали о нарушении фертильности, тератогенности или влиянии на развитие плода.
Категория действия на плод по FDA. в.
Неизвестно, проникает ли ЛС в грудное молоко женщин. Небольшое количество дорназы альфа определялось в материнском молоке у обезьян сynomolgus при болюсной дозе (100 мг/кг) дорназы альфа после 6 ч в/в инфузии (80 мг/кг/сут). При использовании в соответствии с рекомендациями попадание дорназы альфа в системный кровоток минимально, однако применение у кормящих матерей не рекомендуется.
Категория действия на плод по FDA. в.
Неизвестно, проникает ли ЛС в грудное молоко женщин. Небольшое количество дорназы альфа определялось в материнском молоке у обезьян сynomolgus при болюсной дозе (100 мг/кг) дорназы альфа после 6 ч в/в инфузии (80 мг/кг/сут). При использовании в соответствии с рекомендациями попадание дорназы альфа в системный кровоток минимально, однако применение у кормящих матерей не рекомендуется.
Side effects
В клинических испытаниях пациенты применяли дорназу альфа до 12 мес.
В рандомизированном плацебо-контролируемом испытании по сравнению дорназы альфа с плацебо у пациентов с показателем ФЖЕЛ не менее 40% от нормы свыше 600 пациентов получали дорназу альфа 1 или 2 раза в сутки ежедневно в течение 6 мес. большинство наблюдавшихся нежелательных явлений. возможно. представляли собой проявления или осложнения основного заболевания. В большинстве случаев эти побочные эффекты были слабо выраженными, транзиторными, и не требовали отмены ЛС. Нежелательные явления. приведшие к полному прекращению лечения дорназой альфа. наблюдались у очень небольшого числа больных. а частота прерывания терапии была одинаковой в группе плацебо (2%) и в группе. получавшей дорназу альфа (3%). Побочные эффекты, наблюдавшиеся более часто (более 3%) у пациентов с муковисцидозом, получавших дорназу альфа, по сравнению с плацебо, представлены в таблице.
В рандомизированном плацебо-контролируемом испытании у пациентов с клинически выраженным муковисцидозом (ФЖЕЛ менее 40% от нормы) профиль нежелательных явлений был сходным с отмеченным в испытаниях у пациентов с муковисцидозом от слабой до умеренной степени выраженности. В этом исследовании побочные эффекты, которые были отмечены с большей частотой (более 3%) у пациентов, леченных дорназой альфа, также представлены в таблице.
Таблица.
Побочные эффекты, встречавшиеся с частотой более 3% у больных муковисцидозом при проведении клинических испытаний дорназы альфа.
* Только однократное изменение, не отражает все изменения ФЖЕЛ.
Нежелательные явления, наблюдавшиеся с одинаковой частотой у больных муковисцидозом с показателем ФЖЕЛ не менее 40% от нормы при ингаляциях дорназы альфа и плацебо.
Организм в целом. Абдоминальная боль. астения. лихорадка. гриппоподобный синдром. недомогание. сепсис.
Пищеварительная система. Кишечная непроходимость, заболевания желчного пузыря, печени, поджелудочной железы.
Метаболизм. Сахарный диабет, гипоксия, снижение массы тела.
Респираторная система. Апноэ. бронхоэктаз. бронхит. изменение характеристик мокроты. усиление кашля. диспноэ. кровохарканье. снижение функции легких. назальные полипы. пневмония. пневмоторакс. ринит. синусит. повышенное отделение мокроты. свистящее дыхание.
В контролируемых испытаниях смертность была сходной в группе пациентов, принимавших дорназу альфа, и в группе плацебо. Причины летальных исходов были связаны с прогрессированием муковисцидоза и включали апноэ. остановку сердца. сердечно-легочную недостаточность. легочное сердце. сердечную недостаточность. массивное кровохарканье. пневмонию. пневмоторакс. дыхательную недостаточность.
Переносимость дорназы альфа 2,5 мг в виде ингаляций была исследована при двухнедельном ежедневном назначении у 98 пациентов с муковисцидозом (65 в возрасте от 3 мес до 5 лет, 33 в возрасте от 5 лет до 10 лет). Применяли небулайзер многократного использования. Число пациентов. у которых отмечался кашель. было выше в более младшей возрастной группе (29/65. 45% в сравнении с 10/33. 30%) так же. как и число случаев средней и тяжелой степени выраженности кашля (24/65. 37% в сравнении с 6/33. 18%).
Другие побочные эффекты имели слабую или среднюю степень выраженности. Число пациентов. у которых отмечался ринит. было выше в более младшей возрастной группе (23/65. 35% в сравнении с 9/33. 27%) так же. как и число пациентов. у которых отмечалась сыпь (4/65. 6% в сравнении с 0/33).
Аллергические реакции.
Не было сообщений о случаях анафилаксии, которую можно было бы связать с назначением дорназы альфа. Наблюдались преходящие крапивница слабой или средней степени выраженности и слабо выраженная кожная сыпь. На протяжении всех исследований примерно у 2-4% пациентов обнаруживались антитела к дорназе альфа. Ни у одного из этих пациентов не развивалась анафилаксия и клиническая важность сывороточных антител к дорназе альфа неизвестна.
В рандомизированном плацебо-контролируемом испытании по сравнению дорназы альфа с плацебо у пациентов с показателем ФЖЕЛ не менее 40% от нормы свыше 600 пациентов получали дорназу альфа 1 или 2 раза в сутки ежедневно в течение 6 мес. большинство наблюдавшихся нежелательных явлений. возможно. представляли собой проявления или осложнения основного заболевания. В большинстве случаев эти побочные эффекты были слабо выраженными, транзиторными, и не требовали отмены ЛС. Нежелательные явления. приведшие к полному прекращению лечения дорназой альфа. наблюдались у очень небольшого числа больных. а частота прерывания терапии была одинаковой в группе плацебо (2%) и в группе. получавшей дорназу альфа (3%). Побочные эффекты, наблюдавшиеся более часто (более 3%) у пациентов с муковисцидозом, получавших дорназу альфа, по сравнению с плацебо, представлены в таблице.
В рандомизированном плацебо-контролируемом испытании у пациентов с клинически выраженным муковисцидозом (ФЖЕЛ менее 40% от нормы) профиль нежелательных явлений был сходным с отмеченным в испытаниях у пациентов с муковисцидозом от слабой до умеренной степени выраженности. В этом исследовании побочные эффекты, которые были отмечены с большей частотой (более 3%) у пациентов, леченных дорназой альфа, также представлены в таблице.
Таблица.
Побочные эффекты, встречавшиеся с частотой более 3% у больных муковисцидозом при проведении клинических испытаний дорназы альфа.
| Испытания у пациентов с муковисцидозом от слабой до умеренной степени выраженности (ФЖЕЛ ?40%), леченных в течение 24 нед | Испытания у пациентов с клинически выраженным муковисцидозом (ФЖЕЛ <40%), леченных в течение 12 нед | ||||
| Побочный эффект (любой выраженности и тяжести) | Плацебо (n=325), % | Дорназа альфа 2,5 мг 4 раза в день (n=322), % | Дорназа альфа 2,5 мг 2 раза в день (n=321), % | Плацебо (n=159), % | Дорназа альфа 2,5 мг 4 раза в день (n=161), % |
| Изменение голоса | 7 | 12 | 16 | 6 | 18 |
| Фарингит | 33 | 36 | 40 | 28 | 32 |
| Сыпь | 7 | 10 | 12 | 1 | 3 |
| Ларингит | 1 | 3 | 4 | 1 | 3 |
| Боль в груди | 16 | 18 | 21 | 23 | 25 |
| Конъюнктивит | 2 | 4 | 5 | 0 | 1 |
| Ринит | Разница в выраженности этих побочных эффектов составляла менее 3% | 24 | 30 | ||
| Снижение ФЖЕЛ ?10%* | 17 | 22 | |||
| Лихорадка | 28 | 32 | |||
| Диспепсия | 0 | 3 | |||
| Диспноэ (когда сообщается как о тяжелом) | Разница в выраженности этого побочного эффекта составляла менее 3% | Общее количество сообщений об одышке (вне зависимости от степени выраженности и тяжести) имело разницу менее 3% | |||
* Только однократное изменение, не отражает все изменения ФЖЕЛ.
Нежелательные явления, наблюдавшиеся с одинаковой частотой у больных муковисцидозом с показателем ФЖЕЛ не менее 40% от нормы при ингаляциях дорназы альфа и плацебо.
Организм в целом. Абдоминальная боль. астения. лихорадка. гриппоподобный синдром. недомогание. сепсис.
Пищеварительная система. Кишечная непроходимость, заболевания желчного пузыря, печени, поджелудочной железы.
Метаболизм. Сахарный диабет, гипоксия, снижение массы тела.
Респираторная система. Апноэ. бронхоэктаз. бронхит. изменение характеристик мокроты. усиление кашля. диспноэ. кровохарканье. снижение функции легких. назальные полипы. пневмония. пневмоторакс. ринит. синусит. повышенное отделение мокроты. свистящее дыхание.
В контролируемых испытаниях смертность была сходной в группе пациентов, принимавших дорназу альфа, и в группе плацебо. Причины летальных исходов были связаны с прогрессированием муковисцидоза и включали апноэ. остановку сердца. сердечно-легочную недостаточность. легочное сердце. сердечную недостаточность. массивное кровохарканье. пневмонию. пневмоторакс. дыхательную недостаточность.
Переносимость дорназы альфа 2,5 мг в виде ингаляций была исследована при двухнедельном ежедневном назначении у 98 пациентов с муковисцидозом (65 в возрасте от 3 мес до 5 лет, 33 в возрасте от 5 лет до 10 лет). Применяли небулайзер многократного использования. Число пациентов. у которых отмечался кашель. было выше в более младшей возрастной группе (29/65. 45% в сравнении с 10/33. 30%) так же. как и число случаев средней и тяжелой степени выраженности кашля (24/65. 37% в сравнении с 6/33. 18%).
Другие побочные эффекты имели слабую или среднюю степень выраженности. Число пациентов. у которых отмечался ринит. было выше в более младшей возрастной группе (23/65. 35% в сравнении с 9/33. 27%) так же. как и число пациентов. у которых отмечалась сыпь (4/65. 6% в сравнении с 0/33).
Аллергические реакции.
Не было сообщений о случаях анафилаксии, которую можно было бы связать с назначением дорназы альфа. Наблюдались преходящие крапивница слабой или средней степени выраженности и слабо выраженная кожная сыпь. На протяжении всех исследований примерно у 2-4% пациентов обнаруживались антитела к дорназе альфа. Ни у одного из этих пациентов не развивалась анафилаксия и клиническая важность сывороточных антител к дорназе альфа неизвестна.
Interaction
Совместим с другими ЛС, применяющимися при лечении муковисцидоза (включая антибиотики, бронходилататоры, пищеварительные ферменты, витамины, ингаляционные и системные глюкокортикоиды, анальгетики).
Фармацевтическая несовместимость: водный раствор дорназы альфа не обладает буферными свойствами и не должен разводиться или смешиваться в ингаляционных системах с другими ЛС (возможны нежелательные структурные и/или функциональные изменения).
Фармацевтическая несовместимость: водный раствор дорназы альфа не обладает буферными свойствами и не должен разводиться или смешиваться в ингаляционных системах с другими ЛС (возможны нежелательные структурные и/или функциональные изменения).
Overdose
Симптомы. Случаев передозировки не зафиксировано. В исследованиях на крысах и обезьянах показано, что однократная ингаляция препарата в дозах, превышающих обычно используемые в клинических исследованиях вплоть до 180 раз, переносилась хорошо. Однократное пероральное введение крысам дорназы альфа в дозах до 200 мг/кг также переносилось хорошо.
В клинических исследованиях больные муковисцидозом получали до 20 мг дорназы альфа 2 раза в сутки в течение 6 дней и по 10 мг 2 раза в сутки по прерывистой схеме (двухнедельный прием/двухнедельный перерыв) на протяжении 168 дней. Оба режима дозирования переносились хорошо.
В клинических исследованиях больные муковисцидозом получали до 20 мг дорназы альфа 2 раза в сутки в течение 6 дней и по 10 мг 2 раза в сутки по прерывистой схеме (двухнедельный прием/двухнедельный перерыв) на протяжении 168 дней. Оба режима дозирования переносились хорошо.
Method of drug use and dosage
Ингаляционно. Раствор в ампулах предназначен только для разового ингаляционного применения, вводится с помощью компрессорного воздушного небулайзера (джет-небулайзера); рекомендуемая доза - 2500 ЕД (2,5 мг) дорназы альфа 1 раз в сутки, что соответствует содержимому 1 ампулы (2,5 мг неразведенного раствора). У некоторых больных старше 21 года лучшего эффекта лечения можно добиться при применении препарата 2 раза в сутки.
У большинства больных оптимального эффекта удается достичь при постоянном ежедневном применении дорназы альфа. Исследования, в которых дорназу альфа назначали в прерывистом режиме, показывают, что после прекращения терапии улучшение функции легких быстро исчезает, поэтому рекомендуется ежедневный прием препарата. В настоящее время рекомендаций по оптимальному времени суток для приема препарата нет.
Безопасность и эффективность ежедневного применения в период времени более 12 месяцев не установлены.
При обострении инфекции дыхательных путей на фоне лечения применение препарата можно продолжать без какого-либо риска для больного.
У большинства больных оптимального эффекта удается достичь при постоянном ежедневном применении дорназы альфа. Исследования, в которых дорназу альфа назначали в прерывистом режиме, показывают, что после прекращения терапии улучшение функции легких быстро исчезает, поэтому рекомендуется ежедневный прием препарата. В настоящее время рекомендаций по оптимальному времени суток для приема препарата нет.
Безопасность и эффективность ежедневного применения в период времени более 12 месяцев не установлены.
При обострении инфекции дыхательных путей на фоне лечения применение препарата можно продолжать без какого-либо риска для больного.
Included in the composition
- 14€ Pulmozyme (4 firms)
- 67.2€ Тигераза (2 firms)
- — Dornase alfa