Pharmacological Group
Latin name
Tioguaninum ( Tioguanini).
Chemical name
2-Амино-1,7-дигидро-6Н-пурин-6-он.
Used in the treatment of
CAS Code
154-42-7.
Pharmacological action
Противоопухолевое.
Characteristics of the substance
Аналог гуанина, по структуре и свойствам близок к меркаптопурину.
Бледно-желтый или зеленовато-желтый кристаллический порошок без запаха или со слабым запахом. Практически нерастворим в воде, спирте и хлороформе; растворим в разбавленных растворах щелочей. Молекулярная масса 167,19 (безводный).
Бледно-желтый или зеленовато-желтый кристаллический порошок без запаха или со слабым запахом. Практически нерастворим в воде, спирте и хлороформе; растворим в разбавленных растворах щелочей. Молекулярная масса 167,19 (безводный).
Pharmacodynamics
Является антиметаболитом группы аналогов пурина, обладает S-фазовой специфичностью. В организме человека тиогуанин быстро метаболизируется в активные внутриклеточные производные, основным из которых является 6-тиогуаниловая кислота. Эта кислота ингибирует ферменты, участвующие в синтезе и утилизации пуриновых нуклеотидов: после превращения в ди- и трифосфатные производные встраивается в виде «ложных» фосфодиэфирных мостиков в растущие цепи ДНК и РНК, нарушая таким образом их синтез. В пользу этого механизма свидетельствуют данные о корреляции устойчивости экспериментальных опухолей у животных к действию тиогуанина с потерей активности фермента, превращающего тиогуанин в тиогуаниловую кислоту. Другим механизмом резистентности к действию тиогуанина может быть увеличение катаболизма тиогуаниловой кислоты неспецифическими фосфатазами. Угнетает гемопоэз.
В опытах на крысах показано тератогенное действие тиогуанина в дозе, в пять раз превышающей дозу для человека.
Применяют преимущественно в комбинированной терапии острых и хронических лейкозов. Эффективность применения зависит от возраста и предшествующей химиотерапии. Особенно эффективен в комбинации с цитарабином и преднизолоном при острых и хронических миелолейкозах (в предбластной стадии и при бластном кризе). Может применяться также в комбинации с противоопухолевыми антибиотиками.
Эксперименты, проведенные в ходе клинического изучения с радиомеченным тиогуанином, показали, что после перорального применения он абсорбируется не полностью и вариабельно, в среднем из ЖКТ всасывается приблизительно 30% принятой дозы (колебания от 14 до 46%). Максимум радиоактивности в плазме достигался через 8 и впоследствии уровень радиоактивности медленно снижался. При этом сам тиогуанин практически не определялся в плазме в течение всего периода измерений.
Метаболизируется в печени, превращаясь сначала в активные производные, а затем подвергаясь катаболизму, преимущественно путем метилирования. Выводится почками практически полностью в виде метаболитов (исходный препарат обнаруживается в моче в следовых количествах). Метилированный метаболит тиогуанина - 2-амино−6-метилтиопурин - появляется в моче очень быстро, и его количество достигает в ней максимума через 6-8 а экскреция продолжается и через 12-22 ч после приема. Неорганические сульфаты (продукты дальнейшего катаболизма метилированного производного) появляются в моче несколько позднее, но через 8 ч после приема становятся основными метаболитами. В небольших количествах в моче обнаруживаются также тиомочевая кислота и некоторые неидентифицированные соединения.
В опытах на крысах показано тератогенное действие тиогуанина в дозе, в пять раз превышающей дозу для человека.
Применяют преимущественно в комбинированной терапии острых и хронических лейкозов. Эффективность применения зависит от возраста и предшествующей химиотерапии. Особенно эффективен в комбинации с цитарабином и преднизолоном при острых и хронических миелолейкозах (в предбластной стадии и при бластном кризе). Может применяться также в комбинации с противоопухолевыми антибиотиками.
Эксперименты, проведенные в ходе клинического изучения с радиомеченным тиогуанином, показали, что после перорального применения он абсорбируется не полностью и вариабельно, в среднем из ЖКТ всасывается приблизительно 30% принятой дозы (колебания от 14 до 46%). Максимум радиоактивности в плазме достигался через 8 и впоследствии уровень радиоактивности медленно снижался. При этом сам тиогуанин практически не определялся в плазме в течение всего периода измерений.
Метаболизируется в печени, превращаясь сначала в активные производные, а затем подвергаясь катаболизму, преимущественно путем метилирования. Выводится почками практически полностью в виде метаболитов (исходный препарат обнаруживается в моче в следовых количествах). Метилированный метаболит тиогуанина - 2-амино−6-метилтиопурин - появляется в моче очень быстро, и его количество достигает в ней максимума через 6-8 а экскреция продолжается и через 12-22 ч после приема. Неорганические сульфаты (продукты дальнейшего катаболизма метилированного производного) появляются в моче несколько позднее, но через 8 ч после приема становятся основными метаболитами. В небольших количествах в моче обнаруживаются также тиомочевая кислота и некоторые неидентифицированные соединения.
Indications for use
Острый миелобластный, монобластный, лимфобластный и недифференцированный лейкоз; хронический миелолейкоз.
Contraindications
Гиперчувствительность. угнетение функции костного мозга (лейкопения - менее 3х109/л. тромбоцитопения - до 100х109/л). в тч вследствие предшествующей лучевой терапии. подагра или нефроуролитиаз в анамнезе. недостаточность гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (катализирует образование активного метаболита). нарушение функции печени и почек. острые инфекционные заболевания (в тч ветряная оспа. опоясывающий лишай).
Restrictions on use
Пожилой возраст (более вероятны возрастные нарушения функции почек, что может потребовать снижения дозы), предшествующая лучевая терапия.
Use during pregnancy and lactation
Противопоказано при беременности (особенно I триместр).
Категория действия на плод по FDA. D.
Грудное вскармливание не рекомендуется из-за возможного риска для грудных детей (неблагоприятные эффекты, мутагенное и канцерогенное действие).
Категория действия на плод по FDA. D.
Грудное вскармливание не рекомендуется из-за возможного риска для грудных детей (неблагоприятные эффекты, мутагенное и канцерогенное действие).
Side effects
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз: угнетение функции костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения (обычно бессимптомная).
Со стороны органов ЖКТ. Тошнота. рвота. диарея. анорексия. изъязвление слизистых оболочек ЖКТ. гепатотоксическое действие. фиброз печени или токсический гепатит (желтушность склер или кожи) дозозависимый стоматит. облитерирующий эндофлебит печеночных вен. интестинальный некроз и перфорация (при комбинированных схемах химиотерапии).
Со стороны мочеполовой системы. Гиперурикемия или нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты (боль, в тч в суставах, в области поясницы, отечность стоп и лодыжек),.
Со стороны кожных покровов. Кожная сыпь, зуд.
Прочие. Угнетение иммунитета или инфекция (обычно бессимптомные. менее часто - повышенная температура тела или озноб. кашель или охриплость. боль в нижней части спины или в боку. болезненное или затрудненное мочеиспускание). менее часто - неустойчивость при ходьбе.
Со стороны органов ЖКТ. Тошнота. рвота. диарея. анорексия. изъязвление слизистых оболочек ЖКТ. гепатотоксическое действие. фиброз печени или токсический гепатит (желтушность склер или кожи) дозозависимый стоматит. облитерирующий эндофлебит печеночных вен. интестинальный некроз и перфорация (при комбинированных схемах химиотерапии).
Со стороны мочеполовой системы. Гиперурикемия или нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты (боль, в тч в суставах, в области поясницы, отечность стоп и лодыжек),.
Со стороны кожных покровов. Кожная сыпь, зуд.
Прочие. Угнетение иммунитета или инфекция (обычно бессимптомные. менее часто - повышенная температура тела или озноб. кашель или охриплость. боль в нижней части спины или в боку. болезненное или затрудненное мочеиспускание). менее часто - неустойчивость при ходьбе.
Interaction
Эффект усиливают глюкокортикоиды (преднизолон), цитарабин, противоопухолевые антибиотики (взаимно). В сочетании с бусульфаном индуцирует развитие узловой регенеративной гиперплазии, портальной гипертензии, варикозного расширения вен пищевода; колхицин, сульфинпиразон или аллопуринол - увеличивают гиперурикемию. Препараты, вызывающие иммуносупрессию, усиливают индуцированную тиогуанином лейкопению и/или тромбоцитопению.
При введении живых вирусных вакцин возможна интенсификация репликации вакцинного вируса и усиление побочных эффектов или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины, при введении инактивированных вакцин возможно снижение выработки противовирусных антител.
При введении живых вирусных вакцин возможна интенсификация репликации вакцинного вируса и усиление побочных эффектов или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины, при введении инактивированных вакцин возможно снижение выработки противовирусных антител.
Overdose
Симптомы. Ранние - тошнота. рвота. недомогание. гипертензия. потоотделение. поздние - миелосупрессия. азотемия.
Лечение. Прием препарата немедленно прекращают, проводят поддерживающую терапию, назначают переливание тромбоцитарной массы, колониестимулирующие факторы; при сепсисе - терапия антибиотиками. В настоящее время фармакологический антагонист тиогуанина неизвестен.
Лечение. Прием препарата немедленно прекращают, проводят поддерживающую терапию, назначают переливание тромбоцитарной массы, колониестимулирующие факторы; при сепсисе - терапия антибиотиками. В настоящее время фармакологический антагонист тиогуанина неизвестен.
Method of drug use and dosage
Внутрь, начальная доза 2 мг/кг или 75-100 мг/м2 /сут (с округлением до 20 мг) 1 раз в сутки в одно и тоже время. При отсутствии клинического улучшения и уменьшения числа лейкоцитов после 4 нед лечения возможно постепенное повышение дозы до 3 мг/кг/сут (максимальная суточная доза); поддерживающая доза - 2-3 мг/кг или 75-100 мг/м2 /сут. Курс 5-30 дней в зависимости от режима применения, эффективности, переносимости.
При комбинированной терапии (с цитарабином, антибиотиками) суточная доза - 2-2,5 мг/кг; курс лечения 5 дней.
В отличие от меркаптопурина и азатиоприна, тиогуанин при одновременном назначении больным аллопуринола с целью снижения образования мочевой кислоты можно продолжать принимать в обычной дозе (ксантиноксидаза не участвует в метаболизме тиогуанина).
При комбинированной терапии (с цитарабином, антибиотиками) суточная доза - 2-2,5 мг/кг; курс лечения 5 дней.
В отличие от меркаптопурина и азатиоприна, тиогуанин при одновременном назначении больным аллопуринола с целью снижения образования мочевой кислоты можно продолжать принимать в обычной дозе (ксантиноксидаза не участвует в метаболизме тиогуанина).
Application precautions
Необходимо регулярно (не реже 2 раз в неделю) контролировать гематологические показатели, показатели функции печени и при первых признаках выраженной лейкопении, тромбоцитопении, нарушениях функции печени (желтуха), почек, кровотечений прекратить лечение с возможным его возобновлением после восстановления лабораторных показателей и в более низкой дозе. При развитии лейкопении следует предупреждать развитие инфекции (лечение возможно только после ее купирования). Рекомендуется ограничить число венопункций, контролировать выделения на скрытую кровь, увеличить потребление жидкости, последующее усиление диуреза, назначение аллопуринола с целью выведения мочевой кислоты. Во время лечения исключается употребление алкоголя, ацетилсалициловой кислоты.
Стоматологические вмешательства следует по возможности завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость десен). В ходе лечения соблюдать осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток.
С осторожностью назначают больным, ранее получавшим цитотоксические препараты или лучевую терапию в течение 4-6 нед.
Соблюдать осторожность при комбинированной терапии; необходимо принимать каждый препарат в назначенное время.
В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами, избегать контакта с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, с больными бактериальными инфекциями. Применять живые вирусные вакцины у больных лейкозом в стадии ремиссии не следует по крайней мере в течение 3 мес после последнего курса химиотерапии. Иммунизацию пероральной вакциной против полиомиелита людей, находящихся в близком контакте с таким больным, особенно членов семьи, следует отсрочить.
Появление признаков угнетения функции костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требует немедленной консультации врача.
Соблюдать осторожность в избежание случайных порезов острыми предметами (безопасная бритва, ножницы), избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травмы.
В период терапии и в последующие 6 мес обязательно использование надежных контрацептивов.
Стоматологические вмешательства следует по возможности завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость десен). В ходе лечения соблюдать осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток.
С осторожностью назначают больным, ранее получавшим цитотоксические препараты или лучевую терапию в течение 4-6 нед.
Соблюдать осторожность при комбинированной терапии; необходимо принимать каждый препарат в назначенное время.
В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами, избегать контакта с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, с больными бактериальными инфекциями. Применять живые вирусные вакцины у больных лейкозом в стадии ремиссии не следует по крайней мере в течение 3 мес после последнего курса химиотерапии. Иммунизацию пероральной вакциной против полиомиелита людей, находящихся в близком контакте с таким больным, особенно членов семьи, следует отсрочить.
Появление признаков угнетения функции костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требует немедленной консультации врача.
Соблюдать осторожность в избежание случайных порезов острыми предметами (безопасная бритва, ножницы), избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травмы.
В период терапии и в последующие 6 мес обязательно использование надежных контрацептивов.
Included in the composition
- — Lanvis