Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
C09DX04 Валсартан и сакубитрил.
Used in the treatment
Composition
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| действующие вещества: | |
| валсартан (в виде валсартана динатрия - 28,30 мг) | 25,7 мг |
| сакубитрил (в виде сакубитрила натрия - 25,60 мг) | 24,3 мг |
| вспомогательные вещества, наличие которых нужно учитывать в составе лекарственного препарата: натрий ( см «особые указания») | |
| вспомогательные вещества (полный перечень) | |
| ядро: целлюлоза микрокристаллическая тип 102; кросповидон; магния стеарат; кремния диоксид коллоидный готовое пленочное покрытие: поливиниловый спирт; титана диоксид (Е171); макрогол 3350; тальк; краситель железа оксид желтый (Е172) |
Description of the dosage form
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого с коричневатым оттенком цвета.
На поперечном разрезе - ядро таблетки от белого до почти белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. По 7 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки комбинированной поливинилхлорид/поливинилиденхлорид) и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 28 таблеток помещают в банку полимерную (из полиэтилена высокой плотности) для лекарственных средств, укупоренную крышкой полимерной (из полипропилена) с контролем первого вскрытия.
На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или самоклеящуюся этикетку.
Каждую банку или 4 контурные ячейковые упаковки вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона коробочного.
На поперечном разрезе - ядро таблетки от белого до почти белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. По 7 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки комбинированной поливинилхлорид/поливинилиденхлорид) и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 28 таблеток помещают в банку полимерную (из полиэтилена высокой плотности) для лекарственных средств, укупоренную крышкой полимерной (из полипропилена) с контролем первого вскрытия.
На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или самоклеящуюся этикетку.
Каждую банку или 4 контурные ячейковые упаковки вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона коробочного.
Pharmacological action
Подавляющее активность неприлизина,.
Блокирующее рецепторы AT1 ангиотензина II.
Блокирующее рецепторы AT1 ангиотензина II.
Pharmacodynamics
Механизм действия.
Препарат ВАЛСЕРЕПИН содержит солевой комплекс анионных форм сакубитрила и валсартана, катионов натрия и молекулы воды в молярном соотношении 1:1:3:2,5 соответственно.
Действие препарата ВАЛСАРЕПИН опосредовано новым механизмом, а именно одновременным подавлением активности неприлизина (нейтральной эндопептидазы (neutral endopeptidase, NEP) сакубитрилатом (активным метаболитом сакубитрила) и блокадой рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (AT1) валсартаном, являющимся АРА II. Под влиянием сакубитрилата происходит увеличение количества пептидов, разрушаемых неприлизином (таких как натрийуретические пептиды (НУП), что при одновременном подавлении негативных эффектов ангиотензина II валсартаном обусловливает взаимодополняющие благоприятные эффекты сакубитрила и валсартана на состояние сердечно-сосудистой системы и почек у пациентов с сердечной недостаточностью.
НУП активируют мембраносвязанные рецепторы, сопряженные с гуанилатциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывающего явления вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие.
Валсартан, избирательно блокируя AT1-рецептор, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин-II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующее дезадаптивное ремоделирование сердечно-сосудистой системы.
Фармакодинамические эффекты.
Фармакодинамические эффекты комбинации сакубитрила и валсартана, входящих в состав препарата, оценивали после его однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.
Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комбинации действующих веществ, состоящему в одновременном ингибировании неприлизина и блокаде РААС. В 7-дневном исследовании у пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ), в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение комбинации сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации среднерегионального предшественника предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВЛЖ применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение комбинации сакубитрила и валсартана блокирует AT1-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В исследовании PARADIGM-HF комбинация сакубитрила и валсартана вызывала более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как вNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является, в связи с чем NT-proBNP, в отличие от вNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комбинацию сакубитрила и валсартана. В исследовании PARAGON-HF прием комбинации валсартан + сакубитрил значимо снижал уровни NT-proBNP, тропонина, растворимого ST2 (белка - маркера сердечной недостаточности) и увеличивал концентрацию цГМФ в моче по сравнению с монотерапией валсартаном.
В исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола применение комбинации сакубитрила и валсартана однократно в дозах 400 и 1200 мг не оказывало влияния на реполяризацию миокарда.
Неприлизин - один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения комбинации сакубитрила и валсартана в дозе 400 мг один раз в сутки в течение 2 недель у здоровых добровольцев концентрация Aβ 1-38 в СМЖ увеличивалась; при этом концентрации Aβ 1-40 и 1-42 в СМЖ не менялись. Клиническое значение этого факта неизвестно.
В клиническом исследовании PARADIGM-HF применение комбинации сакубитрила и валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью статистически достоверно снижало риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21,8% в группе исследуемого препарата против 26,5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составляло 4,7% (3,1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2,8% для первой госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20% (отношение шансов (ОШ) 0,80; p=0,0000002). Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования.
Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (ОШ 0,80; p=0,008). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции миокарда, которая являлась причиной летального исхода в 26% случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таковой в группе эналаприла (ОШ 0,79; p=0,0004).
В исследовании PARAGON-HF прием комбинации валсартан + сакубитрил снизил частоту комбинированной конечной точки общих (первых и повторных) госпитализаций вследствие сердечной недостаточности и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 13% по сравнению с валсартаном (относительный риск (ОР) 0,87; 95% доверительный интервал (ДИ) [0,75, 1,01]; p=0,059). Эффект лечения был в первую очередь обусловлен сокращением общего числа госпитализаций у пациентов с сердечной недостаточностью, рандомизированных в группу приема комбинации валсартан + сакубитрил, на 15% (ОР 0,85; 95% ДИ [0,72, 1,00]). Прием комбинации валсартан + сакубитрил снизил на 14% частоту комбинированной конечной точки общего обострения сердечной недостаточности (госпитализации по поводу сердечной недостаточности и срочные посещения врачей по поводу сердечной недостаточности) и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ОР 0,86; 95% ДИ [0,75, 0,99]). При анализе взаимосвязи между ФВЛЖ и исходами в исследованиях PARADIGM-HF и PARAGON-HF у пациентов с ФВЛЖ ниже нормы, получавших комбинацию валсартан + сакубитрил, наблюдалось большее снижение риска.
ФВЛЖ - это переменный показатель, который может меняться со временем, нормальный диапазон различается в зависимости от характеристик пациента и метода оценки. Врачи, назначающие препараты, должны ориентироваться на оценку клинической ситуации при принятии решения о лечении. В обоих исследованиях терапевтический эффект комбинации валсартан + сакубитрил был продемонстрирован уже на ранних этапах и сохранялся на протяжении всех периодов исследований.
Антигипертензивный эффект комбинации валсартан + сакубитрил был оценен в 2 рандомизированных двойных слепых с активным контролем 8-недельных исследованиях, оценивающих эффективность и безопасность комбинации валсартан + сакубитрил по сравнению с олмесартаном (CLCZ696A2315 и сLCZ696A1306) более чем у 2500 взрослых пациентов, из которых более 1700 пациентов получали комбинацию валсартан + сакубитрил. Оба исследования продемонстрировали не только сравнимую, но и превосходящую эффективность снижения среднего систолического артериального давления (сАД) сидя у обеих дозировок - комбинации валсартан + сакубитрил 200 мг один раз в день (2,3 и 5,0 мм в каждом исследовании, соответственно) и комбинации валсартан + сакубитрил 400 мг один раз в день (3,5 и 7,0 мм ) по сравнению с олмесартаном 20 мг один раз в день.
Соответствующие результаты наблюдались и в отношении среднего диастолического АД (дАД).
Препарат ВАЛСЕРЕПИН содержит солевой комплекс анионных форм сакубитрила и валсартана, катионов натрия и молекулы воды в молярном соотношении 1:1:3:2,5 соответственно.
Действие препарата ВАЛСАРЕПИН опосредовано новым механизмом, а именно одновременным подавлением активности неприлизина (нейтральной эндопептидазы (neutral endopeptidase, NEP) сакубитрилатом (активным метаболитом сакубитрила) и блокадой рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (AT1) валсартаном, являющимся АРА II. Под влиянием сакубитрилата происходит увеличение количества пептидов, разрушаемых неприлизином (таких как натрийуретические пептиды (НУП), что при одновременном подавлении негативных эффектов ангиотензина II валсартаном обусловливает взаимодополняющие благоприятные эффекты сакубитрила и валсартана на состояние сердечно-сосудистой системы и почек у пациентов с сердечной недостаточностью.
НУП активируют мембраносвязанные рецепторы, сопряженные с гуанилатциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывающего явления вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие.
Валсартан, избирательно блокируя AT1-рецептор, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин-II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующее дезадаптивное ремоделирование сердечно-сосудистой системы.
Фармакодинамические эффекты.
Фармакодинамические эффекты комбинации сакубитрила и валсартана, входящих в состав препарата, оценивали после его однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.
Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комбинации действующих веществ, состоящему в одновременном ингибировании неприлизина и блокаде РААС. В 7-дневном исследовании у пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ), в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение комбинации сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации среднерегионального предшественника предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВЛЖ применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение комбинации сакубитрила и валсартана блокирует AT1-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В исследовании PARADIGM-HF комбинация сакубитрила и валсартана вызывала более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как вNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является, в связи с чем NT-proBNP, в отличие от вNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комбинацию сакубитрила и валсартана. В исследовании PARAGON-HF прием комбинации валсартан + сакубитрил значимо снижал уровни NT-proBNP, тропонина, растворимого ST2 (белка - маркера сердечной недостаточности) и увеличивал концентрацию цГМФ в моче по сравнению с монотерапией валсартаном.
В исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола применение комбинации сакубитрила и валсартана однократно в дозах 400 и 1200 мг не оказывало влияния на реполяризацию миокарда.
Неприлизин - один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения комбинации сакубитрила и валсартана в дозе 400 мг один раз в сутки в течение 2 недель у здоровых добровольцев концентрация Aβ 1-38 в СМЖ увеличивалась; при этом концентрации Aβ 1-40 и 1-42 в СМЖ не менялись. Клиническое значение этого факта неизвестно.
В клиническом исследовании PARADIGM-HF применение комбинации сакубитрила и валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью статистически достоверно снижало риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21,8% в группе исследуемого препарата против 26,5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составляло 4,7% (3,1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2,8% для первой госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20% (отношение шансов (ОШ) 0,80; p=0,0000002). Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования.
Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (ОШ 0,80; p=0,008). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции миокарда, которая являлась причиной летального исхода в 26% случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таковой в группе эналаприла (ОШ 0,79; p=0,0004).
В исследовании PARAGON-HF прием комбинации валсартан + сакубитрил снизил частоту комбинированной конечной точки общих (первых и повторных) госпитализаций вследствие сердечной недостаточности и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 13% по сравнению с валсартаном (относительный риск (ОР) 0,87; 95% доверительный интервал (ДИ) [0,75, 1,01]; p=0,059). Эффект лечения был в первую очередь обусловлен сокращением общего числа госпитализаций у пациентов с сердечной недостаточностью, рандомизированных в группу приема комбинации валсартан + сакубитрил, на 15% (ОР 0,85; 95% ДИ [0,72, 1,00]). Прием комбинации валсартан + сакубитрил снизил на 14% частоту комбинированной конечной точки общего обострения сердечной недостаточности (госпитализации по поводу сердечной недостаточности и срочные посещения врачей по поводу сердечной недостаточности) и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ОР 0,86; 95% ДИ [0,75, 0,99]). При анализе взаимосвязи между ФВЛЖ и исходами в исследованиях PARADIGM-HF и PARAGON-HF у пациентов с ФВЛЖ ниже нормы, получавших комбинацию валсартан + сакубитрил, наблюдалось большее снижение риска.
ФВЛЖ - это переменный показатель, который может меняться со временем, нормальный диапазон различается в зависимости от характеристик пациента и метода оценки. Врачи, назначающие препараты, должны ориентироваться на оценку клинической ситуации при принятии решения о лечении. В обоих исследованиях терапевтический эффект комбинации валсартан + сакубитрил был продемонстрирован уже на ранних этапах и сохранялся на протяжении всех периодов исследований.
Антигипертензивный эффект комбинации валсартан + сакубитрил был оценен в 2 рандомизированных двойных слепых с активным контролем 8-недельных исследованиях, оценивающих эффективность и безопасность комбинации валсартан + сакубитрил по сравнению с олмесартаном (CLCZ696A2315 и сLCZ696A1306) более чем у 2500 взрослых пациентов, из которых более 1700 пациентов получали комбинацию валсартан + сакубитрил. Оба исследования продемонстрировали не только сравнимую, но и превосходящую эффективность снижения среднего систолического артериального давления (сАД) сидя у обеих дозировок - комбинации валсартан + сакубитрил 200 мг один раз в день (2,3 и 5,0 мм в каждом исследовании, соответственно) и комбинации валсартан + сакубитрил 400 мг один раз в день (3,5 и 7,0 мм ) по сравнению с олмесартаном 20 мг один раз в день.
Соответствующие результаты наблюдались и в отношении среднего диастолического АД (дАД).
Pharmacokinetics
Абсорбция. После приема внутрь комплекс сакубитрила и валсартана распадается на сакубитрил, который затем метаболизируется с образованием метаболита (сакубитрилата) и валсартан; концентрации названных веществ в плазме крови достигают максимума через 0,5, 2 и 1,5 часа соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана после приема внутрь составляет ≥60 и 23% соответственно. Валсартан в составе комбинации валсартан + сакубитрил обладает большей биодоступностью по сравнению с другими таблетированными формами. В случае приема комплекса сакубитрила и валсартана дважды в сутки равновесные концентрации сакубитрила, сакубитрилата и валсартана достигаются через 3 дня. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время концентрация сакубитрилата при накоплении в организме превышает таковую при однократном применении в 1,6 раза. После однократного ежедневного приема комбинации валсартан + сакубитрил равновесные уровни сакубитрила, сакубитрилата и валсартана достигаются в течение 5 дней без накопления сакубитрила и валсартана и с 1,2-кратным накоплением сакубитрилата. Прием комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приемом пищи не оказывал клинически значимого влияния на показатели системного воздействия сакубитрила, сакубитрилата и валсартана. Снижение экспозиции валсартана в случае приема комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приемом пищи не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта. Время приема комплекса сакубитрила и валсартана не зависит от времени приема пищи.
Распределение. Комплекс сакубитрила и валсартана в значительной степени связан с белками плазмы крови (94-97%). Сравнение экспозиций в плазме крови и СМЖ показывает, что сакубитрилат в небольшой степени проникает через гематоэнцефалический барьер (в количестве 0,28%). Кажущийся объем распределения препаратов составляет от 75 до 103 л.
Биотрансформация. Сакубитрил под действием ферментов быстро превращается в сакубитрилат, который далее существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10%) обнаруживался гидроксильный метаболит валсартана. Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов сYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты сYP450, представляется маловероятным.
Элиминация. После приема внутрь 52-68% сакубитрила (главным образом в виде сакубитрилата) и примерно 13% валсартана и его метаболитов выводятся почками; 37-48% от дозы сакубитрила (главным образом в виде сакубитрилата) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся через кишечник.
Сакубитрил, сакубитрилат и валсартан выводятся из плазмы крови со средними периодами полувыведения (T1/2), составляющими приблизительно 1,43, 11,48 и 9,90 часа соответственно.
Линейность (нелинейность). В изученном диапазоне доз комплекса сакубитрила и валсартана (50-400 мг) фармакокинетические параметры сакубитрила, сакубитрилата и валсартана изменяются пропорционально дозе.
Фармакокинетика у пациентов особых групп.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Экспозиция сакубитрилата и валсартана у этих пациентов повышается на 42 и 30% соответственно по сравнению с более молодыми пациентами. Тем не менее это не сопровождается клинически значимыми эффектами и, следовательно, не требует коррекции дозировки.
Пациенты с нарушениями функции почек. Для сакубитрилата наблюдалась корреляция между функцией почек и AUC, для валсартана такой корреляции не наблюдалось. У пациентов с нарушением функции почек легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 89-60 мл/мин/1,73 м2) и умеренной степени тяжести (рСКФ 59-30 мл/мин/1,73 м2) AUC сакубитрилата была в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.
У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) AUC сакубитрилата увеличивалась в 2,7 раза, у пациентов данной группы рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 2 раза в сутки. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени в связи с ограниченностью соответствующих данных. Безопасность и эффективность комбинации валсартан + сакубитрил у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) не установлены. Данных по применению препарата у пациентов, находящихся на гемодиализе, нет. Однако и сакубитрилат, и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы крови, поэтому их эффективное удаление из крови при гемодиализе маловероятно.
Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза соответственно, экспозиция сакубитрилата - в 1,5 и 1,9 раза, валсартана - в 1,2 и 2,1 раза (по сравнению со здоровыми добровольцами). У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью), включая пациентов с обструкцией желчевыводящих путей, коррекции дозы препарата не требуется.
У пациентов с сердечной недостаточностью и нарушением функции печени умеренной степени (класс в по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 2 раза в сутки.
У пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и нарушением функции печени умеренной степени (класс в по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 100 мг один раз в сутки. В связи с отсутствием данных применение у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не рекомендуется.
Этническая принадлежность. Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана (сакубитрил, сакубитрилат и валсартан) у пациентов разных расовых и этнических групп существенно не различается.
Пол. Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана (сакубитрила, сакубитрилата и валсартана) у мужчин и женщин существенно не различается.
Дети (в возрасте до 18 лет). Применение препарата у пациентов данной категории не изучено.
Распределение. Комплекс сакубитрила и валсартана в значительной степени связан с белками плазмы крови (94-97%). Сравнение экспозиций в плазме крови и СМЖ показывает, что сакубитрилат в небольшой степени проникает через гематоэнцефалический барьер (в количестве 0,28%). Кажущийся объем распределения препаратов составляет от 75 до 103 л.
Биотрансформация. Сакубитрил под действием ферментов быстро превращается в сакубитрилат, который далее существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10%) обнаруживался гидроксильный метаболит валсартана. Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов сYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты сYP450, представляется маловероятным.
Элиминация. После приема внутрь 52-68% сакубитрила (главным образом в виде сакубитрилата) и примерно 13% валсартана и его метаболитов выводятся почками; 37-48% от дозы сакубитрила (главным образом в виде сакубитрилата) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся через кишечник.
Сакубитрил, сакубитрилат и валсартан выводятся из плазмы крови со средними периодами полувыведения (T1/2), составляющими приблизительно 1,43, 11,48 и 9,90 часа соответственно.
Линейность (нелинейность). В изученном диапазоне доз комплекса сакубитрила и валсартана (50-400 мг) фармакокинетические параметры сакубитрила, сакубитрилата и валсартана изменяются пропорционально дозе.
Фармакокинетика у пациентов особых групп.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Экспозиция сакубитрилата и валсартана у этих пациентов повышается на 42 и 30% соответственно по сравнению с более молодыми пациентами. Тем не менее это не сопровождается клинически значимыми эффектами и, следовательно, не требует коррекции дозировки.
Пациенты с нарушениями функции почек. Для сакубитрилата наблюдалась корреляция между функцией почек и AUC, для валсартана такой корреляции не наблюдалось. У пациентов с нарушением функции почек легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 89-60 мл/мин/1,73 м2) и умеренной степени тяжести (рСКФ 59-30 мл/мин/1,73 м2) AUC сакубитрилата была в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.
У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) AUC сакубитрилата увеличивалась в 2,7 раза, у пациентов данной группы рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 2 раза в сутки. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени в связи с ограниченностью соответствующих данных. Безопасность и эффективность комбинации валсартан + сакубитрил у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) не установлены. Данных по применению препарата у пациентов, находящихся на гемодиализе, нет. Однако и сакубитрилат, и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы крови, поэтому их эффективное удаление из крови при гемодиализе маловероятно.
Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза соответственно, экспозиция сакубитрилата - в 1,5 и 1,9 раза, валсартана - в 1,2 и 2,1 раза (по сравнению со здоровыми добровольцами). У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью), включая пациентов с обструкцией желчевыводящих путей, коррекции дозы препарата не требуется.
У пациентов с сердечной недостаточностью и нарушением функции печени умеренной степени (класс в по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 2 раза в сутки.
У пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и нарушением функции печени умеренной степени (класс в по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 100 мг один раз в сутки. В связи с отсутствием данных применение у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не рекомендуется.
Этническая принадлежность. Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана (сакубитрил, сакубитрилат и валсартан) у пациентов разных расовых и этнических групп существенно не различается.
Пол. Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана (сакубитрила, сакубитрилата и валсартана) у мужчин и женщин существенно не различается.
Дети (в возрасте до 18 лет). Применение препарата у пациентов данной категории не изучено.
Indications for use
Препарат ВАЛСАРЕПИН показан к применению у взрослых в возрасте старше 18 лет.
• хроническая сердечная недостаточность с целью снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по причине сердечной недостаточности. Максимальное снижение риска наблюдается у пациентов с ФВЛЖ ниже нормы;
• эссенциальная артериальная гипертензия.
• хроническая сердечная недостаточность с целью снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по причине сердечной недостаточности. Максимальное снижение риска наблюдается у пациентов с ФВЛЖ ниже нормы;
• эссенциальная артериальная гипертензия.
Contraindications
• гиперчувствительность к валсартану, сакубитрилу и/или к любому из вспомогательных веществ ( см «Состав»);
• одновременное применение с иАПФ, а также период 36 часов после отмены иАПФ;
• наличие ангионевротического отека в анамнезе на фоне предшествующей терапии иАПФ или АРАII;
• наследственный ангионевротический отек;
• одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с умеренным/тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2);
• нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз;
• одновременное применение с АРАII, в состав препарата входит валсартан;
• беременность, планирование беременности и период грудного вскармливания.
С осторожностью: тяжелые нарушения функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2). В тч у пациентов. Находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м2). В связи с отсутствием данных по безопасности у пациентов данной категории. Двусторонний стеноз почечной артерии. Гиповолемия. Которая может быть вызвана терапией диуретиками. Диетой с пониженным содержанием соли. Диареей или рвотой. Одновременное применение с препаратами. Способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например. Калийсберегающие диуретики. Препараты калия). Одновременное применение со статинами. Ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа. Ангионевротический отек в анамнезе в связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов данной категории. Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека.
• одновременное применение с иАПФ, а также период 36 часов после отмены иАПФ;
• наличие ангионевротического отека в анамнезе на фоне предшествующей терапии иАПФ или АРАII;
• наследственный ангионевротический отек;
• одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с умеренным/тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2);
• нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз;
• одновременное применение с АРАII, в состав препарата входит валсартан;
• беременность, планирование беременности и период грудного вскармливания.
С осторожностью: тяжелые нарушения функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2). В тч у пациентов. Находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м2). В связи с отсутствием данных по безопасности у пациентов данной категории. Двусторонний стеноз почечной артерии. Гиповолемия. Которая может быть вызвана терапией диуретиками. Диетой с пониженным содержанием соли. Диареей или рвотой. Одновременное применение с препаратами. Способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например. Калийсберегающие диуретики. Препараты калия). Одновременное применение со статинами. Ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа. Ангионевротический отек в анамнезе в связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов данной категории. Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека.
Method of drug use and dosage
Внутрь, вне зависимости от времени приема пищи.
Режим дозирования.
Сердечная недостаточность.
Целевая (максимальная суточная) доза препарата ВАЛСАРЕПИН составляет 200 мг (102,8 мг + 97,2 мг) 2 раза в сутки. Рекомендуемая начальная доза препарата ВАЛСАРЕПИН составляет 100 мг (51,4 мг + 48,6 мг) 2 раза в сутки. В зависимости от переносимости, дозу препарата ВАЛСАРЕПИН следует увеличивать в 2 раза каждые 2-4 недели вплоть до достижения целевой (максимальной суточной) дозы 200 мг (102,8 + 97,2 мг) 2 раза в сутки.
У пациентов, не получавших ранее терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРАII), или получавших эти препараты в низких дозах, начинать терапию препаратом ВАЛСАРЕПИН следует в дозе 50 мг (25,7 + 24,3 мг) 2 раза в сутки с медленным повышением дозы (удваивание суточной дозы 1 раз в 3-4 недели).
Применение препарата ВАЛСАРЕПИН возможно не ранее чем через 36 часов после отмены иАПФ, в случае одновременного применения возможно развитие ангионевротического отека.
Так как в состав препарата ВАЛСАРЕПИН входит АРАII валсартан, его не следует применять одновременно с другим препаратом, в состав которого входит АРАII.
При развитии признаков нарушения переносимости препарата ВАЛСАРЕПИН (клинически выраженное снижение АД, гиперкалиемия, нарушение функции почек) следует рассмотреть вопрос о временном снижении дозы или коррекции дозы одновременно применяемых лекарственных препаратов.
Эссенциальная артериальная гипертензия.
Рекомендуемая начальная доза препарата ВАЛСАРЕПИН составляет 200 мг один раз в сутки. У пациентов с недостаточным контролем АД при приеме дозы 200 мг один раз в сутки ее можно повысить до 400 мг один раз в сутки. У пациентов с гипертонической болезнью и сердечной недостаточностью следует соблюдать режим дозирования, как при сердечной недостаточности (200 мг 2 раза в день). Препарат ВАЛСАРЕПИН можно использовать в режиме монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами, кроме иАПФ и АРАII.
Особые группы пациентов.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой (рСКФ 60-90 мл/мин/1,73 м2) или умеренной степени (рСКФ 30-60 мл/мин/1,73 м2) коррекции дозы препарата не требуется ( см «Фармакокинетика»).
У пациентов с сердечной недостаточностью и нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 2 раза в сутки.
Безопасность и эффективность препарата ВАЛСАРЕПИН у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) не установлены ( см «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс A по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата ВАЛСАРЕПИН не требуется.
Рекомендуемая начальная доза препарата у пациентов с сердечной недостаточностью и умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) составляет 50 мг 2 раза в сутки. Рекомендуемая начальная доза препарата у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) составляет 100 мг один раз в сутки.
Препарат ВАЛСАРЕПИН не рекомендован к применению у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс с по классификации Чайлд-Пью).
Пациенты пожилого возраста. У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата ВАЛСАРЕПИН у детей до 18 лет не изучались. Данные отсутствуют.
Режим дозирования.
Сердечная недостаточность.
Целевая (максимальная суточная) доза препарата ВАЛСАРЕПИН составляет 200 мг (102,8 мг + 97,2 мг) 2 раза в сутки. Рекомендуемая начальная доза препарата ВАЛСАРЕПИН составляет 100 мг (51,4 мг + 48,6 мг) 2 раза в сутки. В зависимости от переносимости, дозу препарата ВАЛСАРЕПИН следует увеличивать в 2 раза каждые 2-4 недели вплоть до достижения целевой (максимальной суточной) дозы 200 мг (102,8 + 97,2 мг) 2 раза в сутки.
У пациентов, не получавших ранее терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРАII), или получавших эти препараты в низких дозах, начинать терапию препаратом ВАЛСАРЕПИН следует в дозе 50 мг (25,7 + 24,3 мг) 2 раза в сутки с медленным повышением дозы (удваивание суточной дозы 1 раз в 3-4 недели).
Применение препарата ВАЛСАРЕПИН возможно не ранее чем через 36 часов после отмены иАПФ, в случае одновременного применения возможно развитие ангионевротического отека.
Так как в состав препарата ВАЛСАРЕПИН входит АРАII валсартан, его не следует применять одновременно с другим препаратом, в состав которого входит АРАII.
При развитии признаков нарушения переносимости препарата ВАЛСАРЕПИН (клинически выраженное снижение АД, гиперкалиемия, нарушение функции почек) следует рассмотреть вопрос о временном снижении дозы или коррекции дозы одновременно применяемых лекарственных препаратов.
Эссенциальная артериальная гипертензия.
Рекомендуемая начальная доза препарата ВАЛСАРЕПИН составляет 200 мг один раз в сутки. У пациентов с недостаточным контролем АД при приеме дозы 200 мг один раз в сутки ее можно повысить до 400 мг один раз в сутки. У пациентов с гипертонической болезнью и сердечной недостаточностью следует соблюдать режим дозирования, как при сердечной недостаточности (200 мг 2 раза в день). Препарат ВАЛСАРЕПИН можно использовать в режиме монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами, кроме иАПФ и АРАII.
Особые группы пациентов.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой (рСКФ 60-90 мл/мин/1,73 м2) или умеренной степени (рСКФ 30-60 мл/мин/1,73 м2) коррекции дозы препарата не требуется ( см «Фармакокинетика»).
У пациентов с сердечной недостаточностью и нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 2 раза в сутки.
Безопасность и эффективность препарата ВАЛСАРЕПИН у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) не установлены ( см «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс A по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата ВАЛСАРЕПИН не требуется.
Рекомендуемая начальная доза препарата у пациентов с сердечной недостаточностью и умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) составляет 50 мг 2 раза в сутки. Рекомендуемая начальная доза препарата у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) составляет 100 мг один раз в сутки.
Препарат ВАЛСАРЕПИН не рекомендован к применению у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс с по классификации Чайлд-Пью).
Пациенты пожилого возраста. У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата ВАЛСАРЕПИН у детей до 18 лет не изучались. Данные отсутствуют.
Side effects
Резюме профиля безопасности.
Сердечная недостаточность. Всего в клинических исследованиях PARADIGM-HF (по сравнению с эналаприлом) и PARAGON-HF (по сравнению с валсартаном) участвовали 6622 пациента с сердечной недостаточностью. Из них 5085 пациентов получали терапию комбинацией валсартан + сакубитрил не менее 1 года.
PARADIGM-HF.
Безопасность применения комбинации валсартан + сакубитрил у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с ФВЛЖ ≤40% оценивалась в исследовании фазы III под названием PARADIGM-HF, в котором пациенты получали терапию комбинацией валсартан + сакубитрил 2 раза в день (n=4203) или эналаприлом (n=4229). При оценке безопасности продолжительность терапии составляла до 4,3 года, средняя продолжительность приема препаратов составила 24 месяца. Прекращение терапии в связи с развитием нежелательных явлений потребовалось у 10,71% пациентов, получавших комбинацию валсартан + сакубитрил, и у 12,20% пациентов, получавших препарат сравнения. Явлениями, наиболее часто связанными с коррекцией дозы препарата или прекращением терапии, были: артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек. Выявленные нежелательные реакции (НР) соответствовали фармакологическим характеристикам валсартана и сакубитрила и сопутствующим заболеваниям, имевшимся у пациентов.
Частота НР не зависела от пола, возраста или расовой принадлежности пациентов.
НР перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НР распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их значимости. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000, до <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
Нарушения со стороны иммунной системы. Частота неизвестна - гиперчувствительность (включая кожную сыпь, кожный зуд, анафилаксию).
Нарушения метаболизма и питания. Очень часто - гиперкалиемия; часто - гипокалиемия.
Нарушения со стороны нервной системы. Часто - головокружение, головная боль; нечасто - ортостатическое головокружение.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта. Часто - вертиго.
Нарушения со стороны сосудов. Очень часто - артериальная гипотензия; часто - обморок, ортостатическая гипотензия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - кашель.
Желудочно-кишечные нарушения. Часто - диарея, тошнота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - ангионевротический отек.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень часто - нарушение функции почек; часто - почечная недостаточность (в тч острая почечная недостаточность).
Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто - повышенная утомляемость, астения.
PARAGON-HF.
Безопасность применения комбинации валсартан + сакубитрил у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и ФВЛЖ≥45% оценивалась в исследовании фазы III под названием PARAGON-HF, в котором сравнивали группы, получавшие терапию комбинацией валсартан + сакубитрил 200 мг два раза в день (n=2419) или валсартан 160 мг (n=2402). Профиль безопасности комбинации валсартан + сакубитрил соответствовал профилю безопасности у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса.
Эссенциальная артериальная гипертензия.
Безопасность применения комбинации валсартан + сакубитрил у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией оценивали в клинических исследованиях с участием более чем 7000 пациентов с гипертензией (более 3500 пациентов получали терапию комбинацией валсартан + сакубитрил).
В объединенной группе краткосрочных двойных слепых контролируемых исследований 3272 пациента получали комбинацию валсартан + сакубитрил в течение 8 недель, при этом головокружение чаще возникало у пациентов, получавших комбинацию валсартан + сакубитрил, чем у пациентов, получавших олмесартан.
Нежелательные лекарственные реакции классифицированы по системно-органным классам, а далее по частоте, начиная с самых частых, с использованием следующих категорий: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения, частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В каждой группе частот нежелательные реакции сгруппированы в порядке убывания серьезности.
Нарушения со стороны нервной системы. Часто - головокружение.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях.
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.
Российская Федерация. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор). 109012, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.
Тел. +7 (800) 550-99-03.
E-mail. Pharm@roszdravnadzor.gov.ru.
TEGb https://www.roszdravnadzor.gov.ru.
Республика Казахстан. РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан. Z00T6E5, г. Астана, ул. А. Иманова, 13.
Тел. +7 (7172) 235-135.
E-mail. Farm@dari.kz.
TEGb https://www.ndda.kz.
Республика Беларусь. Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Министерства здравоохранения Республики Беларусь. 220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а.
Тел. +375-17-242-00-29.
E-mail. Rcpl@rceth.by.
Www.rceth.by.
Республика Армения. Научный центр экспертизы лекарств и медицинских технологий им. Академика Э. Габриеляна» АОЗТ. г. Ереван, 0051, пр. Комитаса, 49/5.
Тел. (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05.
TEGb https://www.pharm.am/index.php/ru.
Кыргызская Республика. Департамент лекарственных средств и медицинских изделий Министерства здравоохранения Кыргызской Республики. 720044, г. Бишкек, ул. 3-я линия, 25.
Тел. (996) 312 21-92-86.
TEGb https://www.pharm.kg.
Сердечная недостаточность. Всего в клинических исследованиях PARADIGM-HF (по сравнению с эналаприлом) и PARAGON-HF (по сравнению с валсартаном) участвовали 6622 пациента с сердечной недостаточностью. Из них 5085 пациентов получали терапию комбинацией валсартан + сакубитрил не менее 1 года.
PARADIGM-HF.
Безопасность применения комбинации валсартан + сакубитрил у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с ФВЛЖ ≤40% оценивалась в исследовании фазы III под названием PARADIGM-HF, в котором пациенты получали терапию комбинацией валсартан + сакубитрил 2 раза в день (n=4203) или эналаприлом (n=4229). При оценке безопасности продолжительность терапии составляла до 4,3 года, средняя продолжительность приема препаратов составила 24 месяца. Прекращение терапии в связи с развитием нежелательных явлений потребовалось у 10,71% пациентов, получавших комбинацию валсартан + сакубитрил, и у 12,20% пациентов, получавших препарат сравнения. Явлениями, наиболее часто связанными с коррекцией дозы препарата или прекращением терапии, были: артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек. Выявленные нежелательные реакции (НР) соответствовали фармакологическим характеристикам валсартана и сакубитрила и сопутствующим заболеваниям, имевшимся у пациентов.
Частота НР не зависела от пола, возраста или расовой принадлежности пациентов.
НР перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НР распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их значимости. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000, до <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
Нарушения со стороны иммунной системы. Частота неизвестна - гиперчувствительность (включая кожную сыпь, кожный зуд, анафилаксию).
Нарушения метаболизма и питания. Очень часто - гиперкалиемия; часто - гипокалиемия.
Нарушения со стороны нервной системы. Часто - головокружение, головная боль; нечасто - ортостатическое головокружение.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта. Часто - вертиго.
Нарушения со стороны сосудов. Очень часто - артериальная гипотензия; часто - обморок, ортостатическая гипотензия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - кашель.
Желудочно-кишечные нарушения. Часто - диарея, тошнота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - ангионевротический отек.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень часто - нарушение функции почек; часто - почечная недостаточность (в тч острая почечная недостаточность).
Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто - повышенная утомляемость, астения.
PARAGON-HF.
Безопасность применения комбинации валсартан + сакубитрил у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и ФВЛЖ≥45% оценивалась в исследовании фазы III под названием PARAGON-HF, в котором сравнивали группы, получавшие терапию комбинацией валсартан + сакубитрил 200 мг два раза в день (n=2419) или валсартан 160 мг (n=2402). Профиль безопасности комбинации валсартан + сакубитрил соответствовал профилю безопасности у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса.
Эссенциальная артериальная гипертензия.
Безопасность применения комбинации валсартан + сакубитрил у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией оценивали в клинических исследованиях с участием более чем 7000 пациентов с гипертензией (более 3500 пациентов получали терапию комбинацией валсартан + сакубитрил).
В объединенной группе краткосрочных двойных слепых контролируемых исследований 3272 пациента получали комбинацию валсартан + сакубитрил в течение 8 недель, при этом головокружение чаще возникало у пациентов, получавших комбинацию валсартан + сакубитрил, чем у пациентов, получавших олмесартан.
Нежелательные лекарственные реакции классифицированы по системно-органным классам, а далее по частоте, начиная с самых частых, с использованием следующих категорий: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения, частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В каждой группе частот нежелательные реакции сгруппированы в порядке убывания серьезности.
Нарушения со стороны нервной системы. Часто - головокружение.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях.
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.
Российская Федерация. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор). 109012, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.
Тел. +7 (800) 550-99-03.
E-mail. Pharm@roszdravnadzor.gov.ru.
TEGb https://www.roszdravnadzor.gov.ru.
Республика Казахстан. РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан. Z00T6E5, г. Астана, ул. А. Иманова, 13.
Тел. +7 (7172) 235-135.
E-mail. Farm@dari.kz.
TEGb https://www.ndda.kz.
Республика Беларусь. Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Министерства здравоохранения Республики Беларусь. 220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а.
Тел. +375-17-242-00-29.
E-mail. Rcpl@rceth.by.
Www.rceth.by.
Республика Армения. Научный центр экспертизы лекарств и медицинских технологий им. Академика Э. Габриеляна» АОЗТ. г. Ереван, 0051, пр. Комитаса, 49/5.
Тел. (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05.
TEGb https://www.pharm.am/index.php/ru.
Кыргызская Республика. Департамент лекарственных средств и медицинских изделий Министерства здравоохранения Кыргызской Республики. 720044, г. Бишкек, ул. 3-я линия, 25.
Тел. (996) 312 21-92-86.
TEGb https://www.pharm.kg.
Interaction
Противопоказанные лекарственные взаимодействия.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Препарат ВАЛСАРЕПИН противопоказан к применению одновременно с иАПФ, поскольку ингибирование неприлизина одновременно с применением иАПФ может увеличивать риск развития ангионевротического отека. Применение препарата ВАЛСАРЕПИН возможно не раньше чем через 36 часов после отмены иАПФ. Применение иАПФ возможно не раньше чем через 36 часов после последнего приема препарата ВАЛСАРЕПИН.
Алискирен. Противопоказано одновременное применение препарата ВАЛСАРЕПИН с алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2) и не рекомендовано у других пациентов.
Нерекомендуемые лекарственные взаимодействия.
Антагонисты рецепторов ангиотензина. Поскольку одно из действующих веществ препарата ВАЛСАРЕПИН является АРАII (валсартан), одновременное применение с АРАII не рекомендуется.
Лекарственные взаимодействия, которые необходимо учитывать.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Данные исследований показывают, что сакубитрил подавляет активность белков-переносчиков OATP1B1 и OATP1B3. Препарат ВАЛСАРЕПИН может увеличивать системную экспозицию таких субстратов OATP1B1 и OATP1B3, как статины. У пациентов, получавших комбинацию валсартан + сакубитрил одновременно с аторвастатином, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) аторвастатина и его метаболитов увеличивалась до 2 раз, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) - до 1,3 раза. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении статинов с препаратом ВАЛСАРЕПИН. Не отмечено клинически значимого лекарственного взаимодействия при одновременном применении комбинации валсартан + сакубитрил с симвастатином.
Силденафил. У пациентов с выраженным повышением АД, получающих комбинацию валсартан + сакубитрил (до достижения равновесной концентрации), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением комбинации валсартан + сакубитрил в монотерапии. По этой причине у пациентов, получающих комбинацию валсартан + сакубитрил, применять силденафил или другой ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа следует с осторожностью.
Предполагаемые лекарственные взаимодействия, которые необходимо учитывать.
Калий. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, триамтерена и амилорида), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактона и эплеренона), препаратов калия или калийсодержащих заменителей поваренной соли может вызывать повышение содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови. У пациентов, получающих препарат ВАЛСАРЕПИН одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая избирательные ингибиторы циклооксигеназы-2. Применение препарата ВАЛСАРЕПИН одновременно с НПВП у пациентов в возрасте старше 65 лет, у пациентов с гиповолемией (включая пациентов, получающих диуретики) и у пациентов с нарушениями функции почек может увеличивать риск ухудшения функции почек. У пациентов, получающих препарат ВАЛСАРЕПИН одновременно с НПВП, при применении подобной схемы лечения и в случае ее изменения рекомендуется контролировать функцию почек.
Препараты лития. Возможность лекарственного взаимодействия между препаратом ВАЛСАРЕПИН и препаратами лития не изучали. При одновременном применении препаратов лития с иАПФ и АРАII отмечалось обратимое повышение содержания лития в сыворотке крови и усиление в связи с этим токсических проявлений.
У пациентов, получающих препарат ВАЛСАРЕПИН вместе с препаратами лития, рекомендуется тщательно контролировать содержание лития в сыворотке крови. В случае дополнительного применения диуретического лекарственного препарата риск токсического действия лития может увеличиваться.
Белки-переносчики. Активный метаболит сакубитрила (сакубитрилат) и валсартан являются субстратами OATP1B1, OATP1B3 и OAT3; валсартан также является субстратом белка-переносчика множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2). У пациентов, получающих препарат ВАЛСАРЕПИН одновременно с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, рифампицином и циклоспорином) или MRP2 (например, ритонавиром), может увеличиваться системная экспозиция сакубитрилата или валсартана соответственно. В начале и при завершении одновременного применения препарата ВАЛСАРЕПИН и данной группы препаратов требуется соблюдать осторожность.
Отсутствие значимых лекарственных взаимодействий. В случае применения препарата ВАЛСАРЕПИН в комбинации с фуросемидом, дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, метформином, омепразолом, карведилолом, нитроглицерином внутривенно или комбинированным препаратом левоноргестрела и этинилэстрадиола клинически значимых взаимодействий выявлено не было. Взаимодействий с атенололом, индометацином, глибенкламидом (глибуридом) или циметидином при одновременном применении с препаратом ВАЛСАРЕПИН не ожидается.
Взаимодействия с изоферментами системы цитохрома P450. Имеющиеся исследования демонстрируют, что вероятность лекарственных взаимодействий, опосредованных изоферментами сYP450, невелика, комбинация действующих веществ в незначительной степени метаболизируется при участии изоферментов сYP450. Комбинация действующих веществ препарата ВАЛСАРЕПИН не является ингибитором или индуктором изоферментов сYP450.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Препарат ВАЛСАРЕПИН противопоказан к применению одновременно с иАПФ, поскольку ингибирование неприлизина одновременно с применением иАПФ может увеличивать риск развития ангионевротического отека. Применение препарата ВАЛСАРЕПИН возможно не раньше чем через 36 часов после отмены иАПФ. Применение иАПФ возможно не раньше чем через 36 часов после последнего приема препарата ВАЛСАРЕПИН.
Алискирен. Противопоказано одновременное применение препарата ВАЛСАРЕПИН с алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2) и не рекомендовано у других пациентов.
Нерекомендуемые лекарственные взаимодействия.
Антагонисты рецепторов ангиотензина. Поскольку одно из действующих веществ препарата ВАЛСАРЕПИН является АРАII (валсартан), одновременное применение с АРАII не рекомендуется.
Лекарственные взаимодействия, которые необходимо учитывать.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Данные исследований показывают, что сакубитрил подавляет активность белков-переносчиков OATP1B1 и OATP1B3. Препарат ВАЛСАРЕПИН может увеличивать системную экспозицию таких субстратов OATP1B1 и OATP1B3, как статины. У пациентов, получавших комбинацию валсартан + сакубитрил одновременно с аторвастатином, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) аторвастатина и его метаболитов увеличивалась до 2 раз, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) - до 1,3 раза. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении статинов с препаратом ВАЛСАРЕПИН. Не отмечено клинически значимого лекарственного взаимодействия при одновременном применении комбинации валсартан + сакубитрил с симвастатином.
Силденафил. У пациентов с выраженным повышением АД, получающих комбинацию валсартан + сакубитрил (до достижения равновесной концентрации), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением комбинации валсартан + сакубитрил в монотерапии. По этой причине у пациентов, получающих комбинацию валсартан + сакубитрил, применять силденафил или другой ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа следует с осторожностью.
Предполагаемые лекарственные взаимодействия, которые необходимо учитывать.
Калий. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, триамтерена и амилорида), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактона и эплеренона), препаратов калия или калийсодержащих заменителей поваренной соли может вызывать повышение содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови. У пациентов, получающих препарат ВАЛСАРЕПИН одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая избирательные ингибиторы циклооксигеназы-2. Применение препарата ВАЛСАРЕПИН одновременно с НПВП у пациентов в возрасте старше 65 лет, у пациентов с гиповолемией (включая пациентов, получающих диуретики) и у пациентов с нарушениями функции почек может увеличивать риск ухудшения функции почек. У пациентов, получающих препарат ВАЛСАРЕПИН одновременно с НПВП, при применении подобной схемы лечения и в случае ее изменения рекомендуется контролировать функцию почек.
Препараты лития. Возможность лекарственного взаимодействия между препаратом ВАЛСАРЕПИН и препаратами лития не изучали. При одновременном применении препаратов лития с иАПФ и АРАII отмечалось обратимое повышение содержания лития в сыворотке крови и усиление в связи с этим токсических проявлений.
У пациентов, получающих препарат ВАЛСАРЕПИН вместе с препаратами лития, рекомендуется тщательно контролировать содержание лития в сыворотке крови. В случае дополнительного применения диуретического лекарственного препарата риск токсического действия лития может увеличиваться.
Белки-переносчики. Активный метаболит сакубитрила (сакубитрилат) и валсартан являются субстратами OATP1B1, OATP1B3 и OAT3; валсартан также является субстратом белка-переносчика множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2). У пациентов, получающих препарат ВАЛСАРЕПИН одновременно с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, рифампицином и циклоспорином) или MRP2 (например, ритонавиром), может увеличиваться системная экспозиция сакубитрилата или валсартана соответственно. В начале и при завершении одновременного применения препарата ВАЛСАРЕПИН и данной группы препаратов требуется соблюдать осторожность.
Отсутствие значимых лекарственных взаимодействий. В случае применения препарата ВАЛСАРЕПИН в комбинации с фуросемидом, дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, метформином, омепразолом, карведилолом, нитроглицерином внутривенно или комбинированным препаратом левоноргестрела и этинилэстрадиола клинически значимых взаимодействий выявлено не было. Взаимодействий с атенололом, индометацином, глибенкламидом (глибуридом) или циметидином при одновременном применении с препаратом ВАЛСАРЕПИН не ожидается.
Взаимодействия с изоферментами системы цитохрома P450. Имеющиеся исследования демонстрируют, что вероятность лекарственных взаимодействий, опосредованных изоферментами сYP450, невелика, комбинация действующих веществ в незначительной степени метаболизируется при участии изоферментов сYP450. Комбинация действующих веществ препарата ВАЛСАРЕПИН не является ингибитором или индуктором изоферментов сYP450.
Overdose
Симптомы. Данных о передозировке комбинации валсартан + сакубитрил у человека недостаточно. Однократное применение препарата в дозе 1200 мг и многократное применение в дозе 900 мг (14 дней) у здоровых добровольцев сопровождалось хорошей переносимостью. Наиболее вероятным симптомом передозировки является артериальная гипотензия, обусловленная антигипертензивным действием препарата.
Лечение. Рекомендовано симптоматическое лечение. Удаление действующих веществ при проведении гемодиализа маловероятно, поскольку значительная их часть связывается с белками плазмы крови.
Лечение. Рекомендовано симптоматическое лечение. Удаление действующих веществ при проведении гемодиализа маловероятно, поскольку значительная их часть связывается с белками плазмы крови.
Special instructions
Выраженное снижение АД. У пациентов, получавших комбинацию валсартан + сакубитрил, отмечались случаи клинически выраженной артериальной гипотензии. При возникновении артериальной гипотензии следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы диуретиков, сопутствующих гипотензивных средств, а также об устранении причин возникновения артериальной гипотензии (например, гиповолемии). Если, несмотря на эти меры, артериальная гипотензия сохраняется, дозу препарата ВАЛСАРЕПИН следует уменьшить или следует на время отменить препарат. Окончательной отмены препарата обычно не требуется. Вероятность возникновения артериальной гипотензии, как правило, выше у пациентов с гиповолемией, которая может быть вызвана терапией диуретиками, диетой с низким содержанием соли, диареей или рвотой. Перед началом применения препарата ВАЛСАРЕПИН следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или восполнить объем циркулирующей крови.
Нарушения функции почек. Как и любой другой препарат, действующий на РААС, препарат ВАЛСАРЕПИН может вызывать ухудшение функции почек. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимые нарушения функции почек отмечались редко, а прием комбинации валсартан + сакубитрил в связи с подобными нарушениями отменяли реже (0,65%), чем эналаприл (1,28%). В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы препарата ВАЛСАРЕПИН. При применении препарата ВАЛСАРЕПИН у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек следует соблюдать осторожность.
Гиперкалиемия. Как и любой другой препарат, действующий на РААС, препарат ВАЛСАРЕПИН может увеличивать риск развития гиперкалиемии. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимая гиперкалиемия отмечалась редко; прием комбинации валсартан + сакубитрил в связи с гиперкалиемией был отменен у 0,26% пациентов, а эналаприл - у 0,35% пациентов. Препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия), одновременно с препаратом ВАЛСАРЕПИН следует применять с осторожностью. В случае возникновения клинически значимой гиперкалиемии следует рассмотреть такие меры, как снижение потребления калия с пищей или коррекция дозы сопутствующих препаратов. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, в особенности у пациентов с такими факторами риска, как тяжелые нарушения функции почек, сахарный диабет, гипоальдостеронизм или диета с высоким содержанием калия.
Ангионевротический отек. На фоне применения комбинации валсартан + сакубитрил отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека препарат ВАЛСАРЕПИН следует немедленно отменить и начать надлежащее лечение с наблюдением пациента до полного и стойкого разрешения всех возникших симптомов. Повторно назначать препарат ВАЛСАРЕПИН не следует. В случае подтвержденного ангионевротического отека, при котором отек распространялся только на лицо и губы, данное состояние, как правило, разрешалось без вмешательства, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например, подкожное введение раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0,3-0,5 мл), и/или принять надлежащие меры по обеспечению проходимости дыхательных путей. У пациентов с ангионевротическим отеком на фоне предшествующей терапии иАПФ или АРАII в анамнезе, а также у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком применение препарата противопоказано. Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека.
Пациенты со стенозом почечной артерии. Как и другие препараты, действующие на РААС, препарат ВАЛСАРЕПИН может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. У пациентов со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.
Вспомогательные вещества. Данный лекарственный препарат содержит более 1 ммоль (31,2 мг) натрия в каждой дозе (8 таблеток по 50 мг). Это необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия.
Нарушения функции почек. Как и любой другой препарат, действующий на РААС, препарат ВАЛСАРЕПИН может вызывать ухудшение функции почек. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимые нарушения функции почек отмечались редко, а прием комбинации валсартан + сакубитрил в связи с подобными нарушениями отменяли реже (0,65%), чем эналаприл (1,28%). В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы препарата ВАЛСАРЕПИН. При применении препарата ВАЛСАРЕПИН у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек следует соблюдать осторожность.
Гиперкалиемия. Как и любой другой препарат, действующий на РААС, препарат ВАЛСАРЕПИН может увеличивать риск развития гиперкалиемии. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимая гиперкалиемия отмечалась редко; прием комбинации валсартан + сакубитрил в связи с гиперкалиемией был отменен у 0,26% пациентов, а эналаприл - у 0,35% пациентов. Препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия), одновременно с препаратом ВАЛСАРЕПИН следует применять с осторожностью. В случае возникновения клинически значимой гиперкалиемии следует рассмотреть такие меры, как снижение потребления калия с пищей или коррекция дозы сопутствующих препаратов. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, в особенности у пациентов с такими факторами риска, как тяжелые нарушения функции почек, сахарный диабет, гипоальдостеронизм или диета с высоким содержанием калия.
Ангионевротический отек. На фоне применения комбинации валсартан + сакубитрил отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека препарат ВАЛСАРЕПИН следует немедленно отменить и начать надлежащее лечение с наблюдением пациента до полного и стойкого разрешения всех возникших симптомов. Повторно назначать препарат ВАЛСАРЕПИН не следует. В случае подтвержденного ангионевротического отека, при котором отек распространялся только на лицо и губы, данное состояние, как правило, разрешалось без вмешательства, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например, подкожное введение раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0,3-0,5 мл), и/или принять надлежащие меры по обеспечению проходимости дыхательных путей. У пациентов с ангионевротическим отеком на фоне предшествующей терапии иАПФ или АРАII в анамнезе, а также у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком применение препарата противопоказано. Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека.
Пациенты со стенозом почечной артерии. Как и другие препараты, действующие на РААС, препарат ВАЛСАРЕПИН может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. У пациентов со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.
Вспомогательные вещества. Данный лекарственный препарат содержит более 1 ммоль (31,2 мг) натрия в каждой дозе (8 таблеток по 50 мг). Это необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия.
Storage conditions
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания Valsartan+Sacubitril.
Повышенная чувствительность к сакубитрилу или к валсартану. Одновременное применение с ингибиторами АПФ. А также период в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ. Наличие ангионевротического отека в анамнезе на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II. Одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2). Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Билиарный цирроз и холестаз. Возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности. Беременность. Планирование беременности и период грудного вскармливания. Одновременное применение с другими ЛС. Содержащими АРА II. В состав ЛС входит валсартан.RxList.com (обновление 2021 г.
Гиперчувствительность. Ангионевротический отек в анамнезе. Связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ или АРА II ( см «Меры предосторожности»). Одновременное применение с ингибиторами АПФ. А также период в течение 36 ч после перехода с или на ингибитор АПФ ( см «Взаимодействие»). Одновременное применение алискирена у пациентов с диабетом ( см «Взаимодействие»).
Противопоказания Valsartan.
Гиперчувствительность, одновременное применение алискирена у пациентов с диабетом ( см «Взаимодействие»).Использование препарата Valsartan+Sacubitril при кормлении грудью.
Женщины с сохраненной репродуктивной функцией во время лечения препаратом и в течение недели после его последнего применения должны использовать надежные методы контрацепции.Как и другие препараты, напрямую действующие на РААС, комплекс валсартан + сакубитрил не следует применять во время беременности. Действие опосредовано блокадой рецепторов ангиотензина II, поэтому нельзя исключить риск для плода. У беременных женщин, принимавших валсартан, отмечались случаи самопроизвольного прерывания беременности, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных. Если на фоне применения комплекса валсартан + сакубитрил наступила беременность, ЛС следует отменить как можно скорее.
Поскольку в экспериментальных исследованиях отмечено выделение сакубитрила и валсартана с молоком лактирующих животных, не рекомендуется применять комплекс валсартан + сакубитрил в период грудного вскармливания. Решение об отказе от грудного вскармливания или отмене ЛС и продолжении грудного вскармливания следует принимать с учетом важности его применения для матери.
Данных о влиянии на фертильность у мужчин и женщин нет. В исследованиях у животных снижение фертильности отмечено не было.
RxList.com (обновление 2021 г.
Беременность.
Резюме рисков. Комплекс валсартан + сакубитрил может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Использование ЛС, воздействующих на ренин-ангиотензиновую систему во II и III триместрах беременности, снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плодов и новорожденных. В большинстве эпидемиологических исследований, изучающих аномалии плода под влиянием антигипертензивных средств в I триместре беременности, не найдены различия ЛС, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, от других гипотензивных средств. В исследованиях репродукции у животных применение комплекса валсартан + сакубитрил во время органогенеза приводило к повышению эмбриофетальной летальности у крыс и кроликов и тератогенности у кроликов. При диагностировании беременности следует рассмотреть альтернативное медикаментозное лечение и прекратить прием комплекса. Однако, если нет подходящей альтернативы терапии препаратами, влияющими на ренин-ангиотензиновую систему, и препарат считается спасающим жизнь матери, необходимо сообщить беременной женщине о потенциальном риске для плода.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Клинические соображения.
Побочные реакции у плода/новорожденного. Олигогидрамнион у беременных женщин, принимающих препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему, во II и III триместрах беременности может привести к следующему: снижение функции почек плода, приводящее к анурии и почечной недостаточности, гипоплазия легких плода, деформация скелета, в тч гипоплазия черепа, гипотензия, и смерть.
Необходимо периодически проводить УЗИ-исследования для оценки внутриамниотической среды. В зависимости от недели беременности может потребоваться тестирование состояния плода. Однако пациентки и врачи должны знать, что маловодие может появиться только после того, как плод получит необратимые повреждения. Если наблюдается маловодие, необходимо рассмотреть альтернативное медикаментозное лечение. Следует внимательно наблюдать за новорожденными с экспозицией комплекса валсартан + сакубитрил in utero в анамнезе на предмет выявления гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. У новорожденных с экспозицией комплекса in utero в анамнезе при возникновении олигурии или гипотензии следует поддерживать АД и почечную перфузию. Могут потребоваться переливание крови или диализ для устранения гипотензии и восстановления функции почек.
Грудное вскармливание.
Резюме рисков. Нет информации о присутствии сакубитрила/валсартана в материнском молоке, о влиянии на грудного ребенка или о влиянии на выработку молока. Сакубитрил/валсартан присутствует в молоке у крыс. Поскольку экспозиция сакубитрила/валсартана может вызвать серьезные побочные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо сообщить кормящей женщине, что грудное вскармливание во время лечения комплексом валсартан + сакубитрил не рекомендуется.
Использование препарата Valsartan при кормлении грудью.
Беременность.Категория действия на плод по FDA. D.
Применение ЛС, влияющих на РААС, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденного. Возникающее в результате маловодие может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию черепа, анурию, гипотензию, почечную недостаточность и смерть. Эти неблагоприятные исходы обычно связаны с применением этих ЛС во II и III триместрах беременности. При установлении беременности необходимо как можно скорее прекратить прием валсартана. В большинстве эпидемиологических исследований, посвященных изучению аномалий плода после экспозиции антигипертензивных средств в I триместре, не обнаружено отличий эффектов ЛС, влияющих на РААС, и других антигипертензивных средств. Надлежащее управление материнской гипертензией во время беременности важно для оптимизации исходов как для матери, так и для плода.
В случае отсутствия подходящей альтернативы терапии ЛС, влияющими на РААС, у конкретной пациентки, женщина должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода. Необходимо выполнять серийные УЗИ для оценки внутриамниотической среды. При возникновении маловодия следует прекратить прием валсартана, если эта терапия не является спасением жизни матери. В зависимости от срока беременности, может потребоваться тестирование плода. Однако следует иметь в виду, что маловодие может появиться только после того, как плод получит необратимое повреждение. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием младенцев, которые in utero подверглись экспозиции валсартана, на предмет развития гипертензии, олигурии и гиперкалиемии ( см «Меры предосторожности»).
Грудное вскармливание.
Неизвестно, экскретируется ли валсартан в грудное молоко. Валсартан обнаруживается в молоке лактирующих крыс, однако уровни ЛС в грудном молоке животных могут не точно отражать уровни в грудном молоке женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко и из-за возможности побочных реакций у грудных младенцев, следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении приема валсартана, принимая во внимание его важность для матери.
Side effects of the components
Побочные эффекты Valsartan+Sacubitril.
Выявленные нежелательные явления (НЯ) соответствовали фармакологическим характеристикам комплекса валсартан + сакубитрил и сопутствующим заболеваниям, имеющимся у пациентов. Наиболее часто встречавшимися НЯ были выраженное снижение АД, гиперкалиемия и нарушение функции почек, требующие коррекции дозы комплекса валсартан + сакубитрил или прекращения терапии.Частота НЯ не зависела от пола, возраста или расовой принадлежности пациентов.
НЯ перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НЯ распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их важности. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10). Часто (от ≥1/100 до <1/10). Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100). Редко (от ≥1/10000 до <1/1000). Очень редко (<1/10000). Включая отдельные сообщения.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - гиперкалиемия; часто - гипокалиемия.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение, головная боль; нечасто - ортостатическое головокружение.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Часто - вертиго.
Со стороны сосудов. Очень часто - выраженное снижение АД; часто - обморок, ортостатическая гипотензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - кашель.
Со стороны ЖКТ. Часто - диарея, тошнота.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - ангионевротический отек.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень часто - нарушение функции почек; часто - почечная недостаточность (в тч острая почечная недостаточность).
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - повышенная утомляемость, астения.
RxList.com (2016 г.
Опыт клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. Частота встречаемости побочных реакций. Наблюдаемых в этих испытаниях. Не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.
В испытании PARADIGM-HF длительность вводного периода исследования (медиана) без приема пациентами эналаприла и комплекса валсартан + сакубитрил составила 15 и 29 дней соответственно. Затем пациенты были включены в рандомизированный двойной слепой период исследования по сравнению комплекса валсартан + сакубитрил с эналаприлом. Во время вводного периода отмывания от эналаприла 1102 пациента (10,5%) были исключены из исследования: 5,6% из-за развития побочных эффектов. Наиболее частыми из которых были нарушение функции почек (1,7%). Гиперкалиемия (1,7%) и гипотензия (1,4%). В период отмывания от сакубитрила и валсартана 10,4% пациентов прекратили лечение. Из них 5,9% из-за развития побочных эффектов. Наиболее частыми из которых были нарушения функции почек (1,8%). Гипотензия (1,7%) и гиперкалиемия (1,3%). Вследствие наличия вводного периода исследования частота представленных неблагоприятных реакций была ниже, чем ожидалось.
В двойном слепом периоде испытания безопасность была оценена у 4203 пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил и 4229 пациентов, получавших эналаприл. В исследовании PARADIGM-HF пациенты. Рандомизированные в группу. Получавшую комплекс валсартан + сакубитрил. Наблюдались в течение до 4,3 года со средней продолжительностью экспозиции 24 мес; 3271 пациент получал лечение в течение более 1 года. Прекращение терапии вследствие развития побочных эффектов во время двойного слепого периода было отмечено у 450 пациентов в группе получавших комплекс валсартан + сакубитрил (10,7%) и 516 пациентов. Получавших эналаприл (12,2%).
Далее представлены побочные реакции, отмеченные с частотой ≥5% у пациентов, получавших в период двойного слепого испытания комплекс валсартан + сакубитрил (N=4203), в сравнении с эналаприлом (N=4229).
Гипотензия: 18% (12%).
Гиперкалиемия: 12% (14%).
Кашель: 9% (13%).
Головокружение: 6% (5%).
Почечная недостаточность/острая почечная недостаточность: 5% (5%).
В испытании PARADIGM-HF частота ангионевротического отека составила 0,1% в обеих группах во вводном периоде. В двойном слепом периоде частота ангионевротического отека была выше у пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил, чем у пациентов, получавших эналаприл (0,5 и 0,2% соответственно). Частота ангионевротического отека у пациентов негроидной расы составила 2,4% на фоне комплекса валсартан + сакубитрил и 0,5% на фоне эналаприла ( см «Меры предосторожности»).
Об ортостазе сообщалось у 2,1% пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил по сравнению с 1,1% пациентов, получавших эналаприл во время двойного слепого периода испытания PARADIGM-HF. Падения были зарегистрированы у 1,9% пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил, по сравнению с 1,3% пациентов, получавших эналаприл.
Отклонения лабораторных показателей.
Hb и гематокрит. В двойном слепом периоде испытания PARADIGM-HF снижение уровня Hb/гематокрита >20% наблюдалось примерно в 5% случаев как при приеме комплекса валсартан + сакубитрил, так и при приеме эналаприла.
Креатинин сыворотки крови. Повышение сывороточного креатинина >50% наблюдалось в течение вводного периода у 1,4% пациентов в группе «очищения» от эналаприла в течение вводного периода и у 2,2% пациентов в группе «очищения» от комплекса валсартан + сакубитрил. В течение двойного слепого периода примерно в 16% случаев наблюдалось увеличение сывороточного креатинина >50% как при приеме комплекса валсартан + сакубитрил, так и при приеме эналаприла.
Калий сыворотки крови. Концентрация калия >5,5 м-экв/л наблюдалась примерно у 4% пациентов в обеих группах во вводном периоде. Во время двойного слепого периода концентрация калия >5,5 мг-экв/л в обеих группах отмечалась примерно у 16% пациентов.
RxList.com (обновление 2021 г.
Клинически значимые побочные реакции, указанные в разделе «Меры предосторожности», включают следующие.
- Ангионевротический отек ( см «Меры предосторожности»);
- гипотензия ( см «Меры предосторожности»);
- нарушение функции почек( см «Меры предосторожности»);
- гиперкалиемия ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических испытаний.
Сердечная недостаточность у взрослых - см выше.
Сердечная недостаточность у детей.
Побочные реакции, наблюдаемые у педиатрических пациентов в возрасте от 1 года до 18 лет, получавших лечение комплексом валсартан + сакубитрил, соответствовали таковым, наблюдаемым у взрослых пациентов.
Постмаркетинговый опыт.
Следующие дополнительные побочные реакции были зарегистрированы в постмаркетинговом опыте. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно, от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием лекарства.
Гиперчувствительность, включая сыпь, зуд и анафилактическую реакцию.
Побочные эффекты Valsartan.
Опыт клинических испытаний.Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях. Частота побочных эффектов. Наблюдаемых в клинических испытаниях ЛС. Не может быть непосредственно сравнена с частотой неблагоприятных эффектов. Полученных в других клинических испытаниях. И может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.
Гипертензия у взрослых.
Безопасность валсартана оценивали более чем у 4000 пациентов, включая более 400, которые лечились более 6 мес, и более 160 - более 1 года. Побочные реакции, как правило, были легкими и преходящими и лишь в редких случаях требовали прекращения терапии. Общая частота побочных реакций при приеме валсартана и плацебо была сходна.
Общая частота побочных реакций не зависела от дозы и пола, возраста, расы или режима лечения. Прекращение терапии из-за побочных эффектов потребовалось у 2,3% пациентов при приеме валсартана и 2% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми причинами прекращения терапии валсартаном были головная боль и головокружение.
Побочные реакции. Которые наблюдались в плацебо-контролируемых клинических испытаниях по крайней мере у 1% пациентов. Получавших валсартан. И с большей частотой у пациентов. Принимавших валсартан (n=2316). Чем у пациентов. Получавших плацебо (n=888). Включали вирусную инфекцию (3% против 2%). Усталость (2% против 1%) и боль в животе (2% против 1%). Головная боль. Головокружение. Инфекции верхних дыхательных путей. Кашель. Диарея. Ринит. Синусит. Тошнота. Фарингит. Отек и артралгия возникали с частотой более 1%. Но примерно с одинаковой частотой у пациентов. Получавших плацебо и валсартан.
В исследованиях, в которых валсартан сравнивали с ингибитором АПФ с плацебо или без него, частота сухого кашля была значительно выше в группе ингибитора АПФ (7,9%), чем в группах, получавших валсартан (2,6%) или плацебо (1,5%). В исследовании с участием 129 пациентов. Ограниченного пациентами. У которых был сухой кашель после того. Как они получали ингибиторы АПФ. Частота кашля у пациентов. Получавших валсартан. Гидрохлоротиазид или лизиноприл. Составила 20, 19 и 69% соответственно (p <0,001).
Дозозависимые ортостатические эффекты наблюдались менее чем у 1% пациентов. Увеличение частоты головокружения наблюдалось у пациентов, получавших валсартан 320 мг (8%) по сравнению с этими показателями у пациентов, получавших 10-160 мг (от 2 до 4%).
Валсартан применяли одновременно с гидрохлоротиазидом без очевидных клинически значимых побочных эффектов.
Другие побочные реакции, возникшие в контролируемых клинических испытаниях у пациентов, получавших валсартан (>0,2% пациентов), перечислены ниже. Невозможно определить, были ли эти события связаны с валсартаном.
Организм в целом. Аллергическая реакция и астения.
Со стороны ССС. Пальпитация.
Дерматологические. Зуд и сыпь.
Со стороны пищеварительной системы. Запор, сухость во рту, диспепсия и метеоризм.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Боль в спине, мышечные спазмы и миалгия.
Неврология и психиатрия. Беспокойство, бессонница, парестезия и сонливость.
Со стороны респираторной системы. Одышка.
Со стороны органов чувств. Головокружение.
Со стороны мочеполовой системы. Импотенция.
Другие зарегистрированные явления. Которые реже наблюдались в клинических испытаниях. Включали боль в груди. Обморок. Анорексию. Рвоту и ангионевротический отек.
Гипертензия у детей.
Безопасность валсартана оценивалась более чем у 400 педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 17 лет и более чем у 160 педиатрических пациентов в возрасте от 6 мес до 5 лет. Не было выявлено значимых различий между профилем неблагоприятных реакций у педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 16 лет и взрослых пациентов. Головная боль и гиперкалиемия были наиболее частыми нежелательными явлениями, которые предположительно были связаны с ЛС, у детей старшего возраста (от 6 до 17 лет) и детей младшего возраста (от 6 мес до 5 лет). Гиперкалиемия в основном наблюдалась у детей с предшествующим заболеванием почек. Нейрокогнитивная оценка и оценка развития педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 16 лет не выявили общего клинически значимого неблагоприятного воздействия после лечения валсартаном в течение периода до 1 года.
Валсартан не рекомендуется детям младше 6 лет. В исследовании (n=90) педиатрических пациентов (от 1 до 5 лет) в течение 1 года открытой расширенной фазы наблюдались две смерти и три случая повышения уровня трансаминаз во время лечения. Эти 5 событий произошли в исследуемой популяции, в которой пациенты часто имели серьезные сопутствующие заболевания. Причинно-следственная связь с валсартаном не установлена. Во втором исследовании. В котором были рандомизированы 75 детей в возрасте от 1 до 6 лет. На протяжении 1 года расширенного исследования не было зарегистрировано ни одного случая смерти и один случай заметного повышения уровня печеночных трансаминаз.
Сердечная недостаточность.
Профиль неблагоприятного воздействия валсартана у пациентов с сердечной недостаточностью соответствовал фармакологии препарата и состоянию здоровья пациентов. В исследовании Valsartan Heart Failure Trial. При сравнении валсартана в общих суточных дозах до 320 мг (n=2506) с плацебо (n=2494), 10% пациентов прекратили прием валсартана из-за побочных реакций по сравнению с 7% пациентов. Получавших плацебо.
В таблице показаны побочные реакции в двойных слепых краткосрочных испытаниях сердечной недостаточности. Включая первые 4 мес Valsartan Heart Failure Trial. Наблюдавшиеся с частотой не менее 2%. Которые были более частыми у пациентов. Получавших валсартан. Чем у пациентов. Получавших плацебо. Все пациенты получали стандартную лекарственную терапию сердечной недостаточности, часто в виде нескольких препаратов, включая диуретики, дигиталис, бета-адреноблокатор. Около 93% пациентов получали сопутствующую терапию ингибиторами АПФ.
Таблица 5.
| Валсартан, % (n=3282) | Плацебо, % (n=2740) | |
| Головокружение | 17 | 9 |
| Гипотензия | 7 | 2 |
| Диарея | 5 | 4 |
| Артралгия | 3 | 2 |
| Усталость | 3 | 2 |
| Боль в спине | 3 | 2 |
| Постуральное головокружение | 2 | 1 |
| Гиперкалиемия | 2 | 1 |
| Постуральная гипотензия | 2 | 1 |
Прекращение приема произошло у 0,5% пациентов, получавших валсартан, и у 0,1% пациентов, получавших плацебо, в связи со следующими факторами: повышение уровня креатинина и повышение уровня калия. Другие побочные реакции при приеме валсартана с частотой более 1% и более высокой. Чем плацебо. Включали головную боль БДУ (БДУ = без дополнительного уточнения). Тошноту. Почечную недостаточность БДУ (БДУ = без дополнительного уточнения). Обморок. Нечеткость зрения. Боль в верхней части живота и головокружение.
По долгосрочным данным Valsartan Heart Failure Trial, не было выявлено каких-либо значительных побочных реакций, не отмеченных ранее.
Применение после инфаркта миокарда.
Профиль безопасности валсартана соответствовал фармакологии препарата и фоновым заболеваниям. Факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний и клиническому течению у пациентов. Получавших лечение после инфаркта миокарда. В таблице показан процент пациентов, прекративших прием в группах валсартана и каптоприла в испытании VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial (VALIANT) с частотой не менее 0,5% в любой из групп лечения.
Прекращение приема из-за нарушения функции почек было отмечено у 1,1% пациентов, получавших валсартан, и у 0,8% пациентов, получавших каптоприл.
Таблица 6.
| Валсартан, % (n=4885) | Каптоприл, % (n=4879) | |
| Прекращение приема из-за неблагоприятных реакций | 5,8 | 7,7 |
| Неблагоприятные реакции | ||
| Гипотензия БДУ | 1,4 | 0,8 |
| Кашель | 0,6 | 2,5 |
| Повышение креатинина в крови | 0,6 | 0,4 |
| Сыпь БДУ | 0,2 | 0,6 |
Постмаркетинговый опыт.
В постмаркетинговом периоде сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях.
Гиперчувствительность. Имеются редкие сообщения об ангионевротическом отеке. У некоторых из этих пациентов ранее был ангионевротический отек при приеме других ЛС, включая ингибиторы АПФ. Валсартан не следует назначать повторно пациентам, перенесшим ангионевротический отек.
Со стороны пищеварительной системы. Повышение уровня ферментов печени и очень редкие сообщения о гепатите.
Со стороны почек. Нарушение функции почек, почечная недостаточность.
Клинические лабораторные исследования. Гиперкалиемия.
Дерматологические. Алопеция, буллезный дерматит.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень редкие сообщения о тромбоцитопении.
Сосудистые. Васкулит.
Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза у пациентов, получавших АРА II.
Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту и установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС.