Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
B01AF01 Ривароксабан.
Storage conditions
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
References
Rxlist, 2021.
Characteristics of the substance
Ривароксабан - антикоагулянт прямого действия, ингибитор фактора Ха, предназначен для перорального применения. Ривароксабан - (S)-энантиомер. Негигроскопичный порошок без запаха от белого до желтоватого цвета. Плохо растворяется в органических растворителях (например, ацетон, ПЭГ 400) и практически не растворяется в воде и водных средах. Молекулярная масса 435,89.
Pharmacodynamics
Механизм действия.
Ривароксабан - селективный ингибитор фактора Ха. Для активности не требуется кофактор (например, антитромбин III). Ривароксабан ингибирует активность свободного фактора Xa и протромбиназы. Ривароксабан не оказывает прямого действия на агрегацию тромбоцитов, но косвенно ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную тромбином. Ингибируя фактор Xa, ривароксабан снижает образование тромбина.
Фармакодинамика.
У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование активности фактора Xa. ПВ при использовании набора Neoplastin, АЧТВ и результат HepTest также пролонгируются в зависимости от дозы. Ривароксабан также влияет на активность анти-Ха-фактора.
Особые популяции.
Нарушение функции почек.
Взаимосвязь между системной экспозицией и фармакодинамической активностью ривароксабана была изменена у субъектов с нарушением функции почек по сравнению со здоровыми субъектами контрольной группы ( см «Меры предосторожности»).
Таблица 1.
Процентное увеличение показателей фармакокинетики и фармакодинамики ривароксабана у субъектов с нарушением функции почек по сравнению со здоровыми субъектами, по данным клинических фармакологических исследований.
1 Отдельное автономное исследование.
2 AUEC = площадь под кривой эффект-время.
Нарушение функции печени.
Активность анти-Ха-фактора была сходной у субъектов с нормальной функцией печени и с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью). Нет четкого понимания влияния печеночной недостаточности сверх этой степени на каскад свертывания и его взаимосвязи с эффективностью и безопасностью.
Удлинение QT/QTc.
В тщательном исследовании интервала QT у здоровых мужчин и женщин в возрасте 50 лет и старше не наблюдалось эффектов удлинения QTc при применении ривароксабана (15 и 45 мг, однократная доза).
Фармакокинетика.
Абсорбция. Абсолютная биодоступность ривароксабана зависит от дозы. Для доз 2,5 и 10 мг она составляет от 80 до 100% и не зависит от приема пищи. Таблетки ривароксабана 2,5 и 10 мг можно принимать с пищей или независимо от ее приема. Для дозы 20 мг натощак абсолютная биодоступность составляет примерно 66%. Одновременный прием ривароксабана с пищей увеличивает биодоступность дозы 20 мг (средние значения AUC и maxCmax при приеме с пищей увеличиваются на 39 и 76% соответственно). Таблетки ривароксабана 15 и 20 мг следует принимать с пищей.
Тmax ривароксабана - 2-4 ч после приема таблетки. На фармакокинетику ривароксабана не влияют ЛС, изменяющие pH желудочного сока. Одновременное применение ривароксабана (разовая доза 30 мг) с H2-антигистаминным средством ранитидином (150 мг 2 раза в день), антацидом алюминия гидроксид/магния гидроксид (10 мл) или ривароксабана (разовая доза 20 мг) с ингибитором протонного насоса омепразолом (40 мг 1 раз в день) не оказывали влияния на биодоступность и экспозицию ривароксабана.
Абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения ЛС в ЖКТ. Сообщалось о снижении AUC и maxCmax на 29 и 56% по сравнению с таблеткой, когда гранулят ривароксабана высвобождался в проксимальном отделе тонкой кишки. Экспозиция еще больше снижалась, когда ЛС высвобождалось в дистальном отделе тонкой кишки или восходящей ободочной кишке. Следует избегать применения ривароксабана дистальнее желудка, это может привести к снижению его абсорбции и экспозиции.
В исследовании с участием 44 здоровых субъектов средние значения как AUC, так и maxCmax для ривароксабана в дозе 20 мг, применяемого перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре, были сопоставимы со значениями после приема целой таблетки. Однако для измельченной таблетки, суспендированной в воде и вводимой через назогастральный зонд с последующей жидкой пищей, только средняя AUC была сравнима с таковой после приема таблетки целиком, а maxCmax была на 18% ниже.
Распределение. Связывание ривароксабана с белками в плазме человека составляет приблизительно 92-95%, причем альбумин является основным связывающим компонентом. ssVss у здоровых субъектов составляет примерно 50 л.
Метаболизм. Примерно 51% дозы 14C-ривароксабана при приеме внутрь выделяется в виде неактивных метаболитов с мочой (30%) и фекалиями (21%). Окислительная деградация, катализируемая сYP3A4/5 и сYP2J2, и гидролиз являются основными путями биотрансформации. Неизмененный ривароксабан является преобладающим соединением в плазме, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены.
Выведение. В исследовании I фазы после применения 14C-ривароксабана примерно одна треть (36%) выводилась в неизмененном виде с мочой, а 7% - в неизмененном виде с фекалиями. Неизмененный ривароксабан выводится с мочой в основном путем активной канальцевой секреции и в меньшей степени путем КФ (соотношение примерно 5:1). Ривароксабан является субстратом efflux-белков-переносчиков P-gp и ABCG2. Сродство ривароксабана к influx-белкам-переносчикам неизвестно.
Ривароксабан - ЛС с низким уровнем клиренса и системным клиренсом около 10 л/ч у здоровых добровольцев после в/в введения. Конечный 1/2T1/2 ривароксабана составляет от 5 до 9 ч у здоровых людей в возрасте от 20 до 45 лет.
Особые группы пациентов.
Пол.
Пол не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику ривароксабана.
Раса.
Было обнаружено, что у здоровых субъектов японской этнической принадлежности экспозиция в среднем на 20-40% выше по сравнению с таковой у представителей других этнических принадлежностей, включая представителей китайской этнической принадлежности. Однако эти различия в экспозиции снижаются, когда значения корректируют с учетом массы тела.
Пожилой возраст.
T1/2 составляет от 11 до 13 ч у пожилых людей в возрасте от 60 до 76 лет ( см «Меры предосторожности»).
Нарушение функции почек.
Безопасность и фармакокинетика однократной дозы ривароксабана (10 мг) были оценены в исследовании у здоровых субъектов (Cl креатинина ≥80 мл/мин (n=8) и субъектов с различной степенью почечной недостаточности. По сравнению со здоровыми субъектами с нормальным клиренсом креатинина экспозиция ривароксабана увеличивалась у субъектов с почечной недостаточностью. Также наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов ( см «Меры предосторожности»).
Гемодиализ у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Системное воздействие ривароксабана, применяемого в виде однократной дозы 15 мг у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности через 3 ч после завершения 4-часового сеанса гемодиализа (после диализа), было на 56% выше по сравнению с таковым при нормальной функции почек ( см таблицу 1). Системное воздействие ривароксабана, применяемого за 2 ч до 4-часового сеанса гемодиализа при скорости потока диализата 600 мл/мин и скорости кровотока в диапазоне от 320 до 400 мл/мин, было на 47% выше по сравнению с таковым при нормальной функции почек. Степень увеличения аналогична увеличению у пациентов с сl креатинина от 15 до 50 мл/мин, принимающих ривароксабан в дозе 15 мг. Гемодиализ не оказывал значительного влияния на экспозицию ривароксабана. Связывание с белками было одинаковым (от 86 до 89%) у здоровых людей из контрольной группы и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности в этом исследовании.
Нарушение функции печени.
Безопасность и фармакокинетика однократной дозы ривароксабана (10 мг) были оценены в исследовании с участием здоровых добровольцев (n=16) и испытуемых с различной степенью печеночной недостаточности. Исследования у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс с по классификации Чайлд-Пью) не проводили. По сравнению со здоровыми субъектами с нормальной функцией печени, значительное увеличение экспозиции ривароксабана наблюдалось у субъектов с умеренной печеночной недостаточностью (класс в по классификации Чайлд-Пью). Также наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов ( см «Меры предосторожности»).
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Ривароксабан не проявлял канцерогенности при пероральном введении через желудочный зонд мышам или крысам в период до 2 лет. Системные экспозиции (AUC) несвязанного ривароксабана у самцов и самок мышей при наивысшей тестируемой дозе (60 мг/кг/сут) были равными или превышающими в 2 раза соответственно экспозицию несвязанного ЛС у человека при дозе 20 мг/сут. Системные экспозиции несвязанного ривароксабана у самцов и самок крыс при наивысшей тестируемой дозе (60 мг/кг/сут) были в 2 и 4 раза соответственно выше по сравнению с экспозицией у человека.
Ривароксабан не проявлял мутагенного действия у бактерий (тест Эймса) или кластогенного эффекта на клетках легких китайского хомячка линии V79 in vitro >in vitro или в микроядерном тесте у мышей in vivo >in vivo.
При пероральном применении ривароксабана в дозах до 200 мг/кг/сут ухудшения фертильности у самцов или самок крыс не наблюдалось. Эта доза приводила к уровню экспозиции, основанному на AUC несвязанного ЛС, по крайней мере в 13 раз превышающему уровень экспозиции у человека при приеме 20 мг ривароксабана в день.
Клинические исследования.
Профилактика инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий.
Доказательства эффективности и безопасности ривароксабана были получены в исследовании Rivaroxaban Once-daily oral direct factor Xa inhibition сompared with vitamin K antagonist for the prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF)[NCT00403767], многонациональном двойном слепом исследовании сравнения ривароксабана (в дозе 20 мг 1 раз в день во время ужина у пациентов с сl креатинина >50 мл/мин и 15 мг 1 раз в день во время ужина у пациентов с сl креатинина от 30 до 50 мл/мин) с варфарином (титруемым до МНО от 2 до 3) для снижения риска инсульта и системной тромбоэмболии, не связанной с ЦНС, у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Пациенты должны были иметь один или несколько из следующих дополнительных факторов риска инсульта:
- перенесенный инсульт (ишемического или неизвестного типа), транзиторная ишемическая атака или системная эмболия, не связанная с ЦНС, или.
- 2 или более из следующих факторов риска: возраст ≥75 лет, гипертензия, сердечная недостаточность или фракция выброса левого желудочка ≤35%, или сахарный диабет.
ROCKET AF было исследованием не меньшей эффективности, призванным продемонстрировать, что ривароксабан сохраняет более 50% эффекта варфарина при инсульте и системной тромбоэмболии вне ЦНС, как было установлено предыдущими плацебо-контролируемыми исследованиями варфарина при фибрилляции предсердий.
В общей сложности 14264 пациента были рандомизированы и находились на лечении в период исследования с медианой 590 дней. Средний возраст составлял 71 год, а средний балл по шкале сHADS2 - 3,5. Популяцию составляли 60% мужчин, 83% европеоидной расы, 13% азиатской расы и 1,3% негроидной расы. У 55% пациентов в анамнезе был инсульт, транзиторная ишемическая атака или системная тромбоэмболия, не связанная с ЦНС, и 38% пациентов не принимали антагонист витамина К (АВК) в течение 6 нед во время скрининга. Сопутствующие заболевания у пациентов в этом исследовании включали гипертензию (91%), диабет (40%), застойную сердечную недостаточность (63%) и перенесенный инфаркт миокарда (17%). Исходно 37% пациентов принимали ацетилсалициловую кислоту (почти исключительно в дозе 100 мг или меньше) и несколько пациентов принимали клопидогрел. Пациенты были зарегистрированы в исследовании в Восточной Европе (39%); Северной Америке (19%); Азии, Австралии и Новой Зеландии (15%); Западной Европе (15%); и Латинской Америке (13%). У пациентов, рандомизированных для приема варфарина, средний процент времени пребывания в терапевтическом окне МНО в диапазоне от 2 до 3 составил 55%, наиболее низкие значения наблюдались в течение первых нескольких месяцев исследования.
В исследовании ROCKET AF ривароксабан не уступал варфарину в отношении комбинированной первичной конечной точки - времени до первого возникновения инсульта (любого типа) или системной тромбоэмболии, не связанной с ЦНС (отношение рисков (95% ДИ): 0,88 (0,74; 1,03), но превосходства над варфарином продемонстрировано не было. Нет достаточного опыта, чтобы определить, как сравнивать ривароксабан и варфарин, когда терапия варфарином хорошо контролируется.
В таблице 2 показаны общие результаты для первичной комбинированной конечной точки и ее компонентов.
Таблица 2.
Результаты первичной комбинированной конечной точки в исследовании ROCKET AF (популяция в зависимости от назначенного лечения).
1 Первичной конечной точкой было время до первого возникновения инсульта (любого типа) или системной тромбоэмболии, не связанной с ЦНС.
Данные показаны для всех рандомизированных пациентов после уведомления о завершении исследования.
2 Определено как первичный геморрагический инсульт, подтвержденный вынесенным решением у всех рандомизированных пациентов после уведомления.
Эффективность ривароксабана в целом была одинаковой во всех основных подгруппах.
Протокол ROCKET AF не предусматривал антикоагулянтную терапию после прекращения приема исследуемого ЛС, но пациенты, получавшие варфарин, завершившие исследование, обычно продолжали принимать варфарин. Пациентов с ривароксабана обычно переводили на варфарин без периода совместного применения варфарина и ривароксабана, так что они не получали адекватной антикоагуляции после прекращения приема ривароксабана до достижения терапевтического МНО. В течение 28 дней после окончания исследования было зафиксировано 22 случая инсульта у 4637 пациентов, принимавших ривароксабан, по сравнению с 6 у 4691 пациента, принимавшего варфарин.
Некоторым пациентам в исследовании ROCKET AF была проведена электрическая кардиоверсия по поводу фибрилляции предсердий. Польза ривароксабана для предотвращения посткардиоверсионного инсульта и системной эмболии неизвестна.
Лечение ТГВ и/или ТЭЛА.
Исследования EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE.
Ривароксабан для лечения ТГВ и/или ТЭЛА изучали в исследованиях EINSTEIN Deep Vein Thrombosis (EINSTEIN DVT) [NCT00440193] и EINSTEIN Pulmonary Embolism Studies (EINSTEIN PE) [NCT00439777] - многонациональных открытых исследованиях эффективности ривароксабана (в начальной дозе 15 мг 2 раза в день с пищей в течение первых трех недель, а затем ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в день с пищей) и эноксапарина натрия 1 мг/кг 2 раза в день в течение как минимум 5 дней с АВК, и затем продолжение приема АВК только после достижения целевого МНО (2-3). Пациенты, которым потребовалась тромбэктомия, установка кавального фильтра или применение фибринолитика, а также пациенты с сl креатинина <30 мл/мин, значительным заболеванием печени или активным кровотечением были исключены из исследований. Предполагаемая продолжительность лечения составила 3, 6 или 12 мес, на основе оценки исследователя до рандомизации.
В общей сложности 8281 пациент (3449 в исследовании EINSTEIN DVT и 4832 в исследовании EINSTEIN PE) были рандомизированы и находились на лечении в период исследования в среднем в течение 208 дней в группе ривароксабана и 204 дня в группе эноксапарина натрия/АВК. Средний возраст составлял около 57 лет. Популяцию составляли 55% мужчин, 70% европеоидной расы, 9% азиатской расы и около 3% негроидной расы. Около 73 и 92% пациентов, получавших ривароксабан в исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE соответственно, получали начальное лечение парентеральным антикоагулянтом с медианой продолжительности 2 дня. Пациенты, получавшие эноксапарин натрия/АВК в исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE, получали первичное лечение парентеральным антикоагулянтом с медианой продолжительности 8 дней. Примерно 12% пациентов в обеих группах лечения принимали ацетилсалициловую кислоту в качестве сопутствующего антитромботического лечения. У пациентов, рандомизированных для применения АВК, нескорректированный средний процент времени пребывания в терапевтическом окне МНО в диапазоне от 2 до 3 составлял 58% в исследовании EINSTEIN DVT и 60% в исследовании EINSTEIN PE, наиболее низкие значения наблюдались в течение первого месяца исследования.
В исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE у 49% пациентов изначально была идиопатическая форма ТГВ/ТЭЛА. Другие факторы риска включали предшествующий эпизод ТГВ/ТЭЛА (19%), недавнюю операцию или травму (18%), иммобилизацию (16%), применение эстрогеносодержащих ЛС (8%), наличие тромбофилических состояний (6%) или активный рак (5%).
В исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE было продемонстрировано, что ривароксабан не уступает эноксапарину натрия/АВК в отношении первичной комбинированной конечной точки - времени до первого появления рецидива ТГВ или нефатальной или фатальной ТЭЛА (EINSTEIN DVT отношение рисков (95% ДИ): 0,68 (0,44; 1,04); EINSTEIN PE отношение рисков (95% ДИ): 1,12 (0,75; 1,68). В каждом исследовании заключение о не меньшей эффективности основывалось на значении верхнего предела 95% ДИ при отношении рисков менее 2.
В таблице 3 представлены общие результаты для первичных комбинированных конечных точек и их компонентов в исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE.
Таблица 3.
Результаты1 первичных комбинированных конечных точек в исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE - популяция в зависимости от назначенного лечения.
1 Для первичного анализа эффективности учитывались все подтвержденные события от рандомизации до окончания предполагаемой продолжительности лечения (3, 6 или 12 мес) независимо от фактической продолжительности лечения. Если у одного и того же пациента было несколько событий, пациент мог быть посчитан по нескольким компонентам.
2 Схема лечения в исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE: ривароксабан 15 мг 2 раза в день в течение 3 нед, затем 20 мг 1 раз в день; эноксапарин натрия/АВК (эноксапарин натрия: 1 мг/кг 2 раза в день, АВК: индивидуально титруемые дозы для достижения целевого МНО 2,5 (диапазон: 2-3).
Снижение риска рецидива ТГВ и/или ТЭЛА.
Исследование EINSTEIN сHOICE.
Ривароксабан для снижения риска рецидива ТГВ и ТЭЛА оценивали в исследовании EINSTEIN сHOICE (NCT02064439), многонациональном двойном слепом исследовании преимущества, сравнивающем ривароксабан (10 или 20 мг 1 раз в день с пищей) с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг (Аспирин) 1 раз в день у пациентов, завершивших 6-12-месячный курс антикоагулянтной терапии по поводу ТГВ и/или ТЭЛА после острого события. Предполагаемая продолжительность лечения в исследовании составляла до 12 мес. Пациенты с показанием к продолжению приема антикоагулянтов в терапевтических дозах были исключены.
Поскольку оценка польза-риск показала преимущество дозы 10 мг vs дозы ацетилсалициловой кислоты по сравнению с дозой 20 мг vs дозы ацетилсалициловой кислоты, ниже обсуждаются только данные, касающиеся дозы 10 мг.
В общей сложности 2275 пациентов были рандомизированы в группы лечения ривароксабаном и ацетилсалициловой кислотой и находились на лечении в период исследования в течение в среднем 290 дней. Средний возраст составлял приблизительно 59 лет. Популяцию составляли 56% мужчин, 70% представителей европеоидной расы, 14% азиатской и 3% негроидной. В исследовании EINSTEIN сHOICE у 51% пациентов был только ТГВ, у 33% - только ТЭЛА, а у 16% - ТЭЛА и ТГВ одновременно. Другие факторы риска включали идиопатическую ВТЭ (43%), предыдущий эпизод ТГВ/ТЭЛА (17%), недавнюю операцию или травму (12%), длительную иммобилизацию (10%), использование ЛС, содержащих эстроген (5%), известные тромбофилические состояния (6%), мутацию в гене фактора V (фактор Лейдена) (4%) или активный рак (3%).
В исследовании EINSTEIN сHOICE было продемонстрировано, что ривароксабан в дозе 10 мг превосходит ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг в отношении первичной комбинированной конечной точки - времени до первого появления рецидива ТГВ или нефатальной или фатальной ТЭЛА.
В таблице 4 показаны общие результаты для первичной комбинированной конечной точки и ее компонентов.
Таблица 4.
Результаты1 первичной комбинированной конечной точки и ее компонентов в исследовании EINSTEIN сHOICE - полный анализ.
1 Для первичного анализа эффективности учитывались все подтвержденные события от рандомизации до окончания предполагаемой продолжительности лечения (12 мес), независимо от фактической продолжительности лечения. Отдельный компонент первичной конечной точки представляет собой первое возникновение события.
Профилактика ТГВ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава.
Ривароксабан был изучен у 9011 пациентов (4487 пациентов получали ривароксабан, 4524 пациентов получали эноксапарин натрия) в REgulation of сoagulation in ORthopedic Surgery to Prevent DVT and PE, контролируемом двойном слепом рандомизированном исследовании вAY 59-7939 в Extended Prevention of VTE in Patients Undergoing Elective Total Hip or Knee Replacement (RECORD 1, 2, and 3) [NCT00329628, NCT00332020, NCT00361894] исследованиях.
В двух рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях (RECORD 1 и 2) у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного сустава, сравнивали ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз в день, начиная не менее чем через 6-8 ч (около 90% пациентов принимали его через 6-10 ч) после закрытия раны и эноксапарин натрия в дозе 40 мг 1 раз в день, начиная его применение за 12 ч до операции. В исследованиях RECORD 1 и 2 в целом 6727 пациентов были рандомизированы, и 6579 пациентов получали исследуемое ЛС. Средний возраст (± стандартное отклонение (SD) составлял (63±12,2) (диапазон от 18 до 93) лет, 49% пациентов были в возрасте ≥65 лет, 55% пациентов составляли женщины. Более 82% пациентов были представителями европеоидной расы, 7% - азиатской и менее 2% - негроидной. Из исследования были исключены пациенты, перенесшие поэтапное двустороннее эндопротезирование тазобедренного сустава, пациенты с тяжелой почечной недостаточностью, определяемой как расчетный сl креатинина <30 мл/мин, или пациенты со значительным заболеванием печени (гепатит или цирроз). В исследовании RECORD 1 средняя продолжительность экспозиции (± SD) ривароксабана и эноксапарина натрия составила (33,3±7) и (33,6±8,3) дня соответственно. В исследовании RECORD 2 средняя продолжительность экспозиции ривароксабана и эноксапарина натрия составила (33,5±6,9) и (12,4±2,9) дня соответственно. После 13-го дня пероральный прием плацебо продолжали в группе эноксапарина натрия до окончания двойного слепого исследования. Данные по эффективности в исследованиях RECORD 1 и 2 представлены в таблице 5.
Таблица 5.
Сводка основных результатов анализа эффективности для пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного сустава - модифицировано для популяции в зависимости от назначенного лечения.
1 Включает плацебо-контролируемый период RECORD 2.
2 RRR - снижение относительного риска.
3 Проксимальный ТГВ, нефатальная ТЭЛА или смерть, связанная с ВТЭ.
В одном рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании (RECORD 3) у пациентов, перенесших плановую операцию по замене коленного сустава, сравнивали ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз в день, начало приема которого было по крайней мере через 6-8 ч (около 90% пациентов получали его через 6-10 ч) после закрытия раны, с эноксапарином натрия. В RECORD 3 режим дозирования эноксапарина натрия составлял 40 мг 1 раз в день и начинался за 12 ч до операции. Средний возраст (± SD) пациентов в исследовании составлял (68±9) (диапазон от 28 до 91) лет, 66% пациентов были в возрасте ≥65 лет. Шестьдесят восемь процентов (68%) пациентов составляли женщины. Восемьдесят один процент (81%) пациентов были представителями европеоидной расы, менее 7% - азиатской и менее 2% - негроидной. Из исследования были исключены пациенты с тяжелой почечной недостаточностью, определяемой как расчетный сl креатинина <30 мл/мин, или пациенты со значительным заболеванием печени (гепатит или цирроз). Средняя продолжительность экспозиции (±SD) ривароксабана и эноксапарина натрия составила (11,9±2,3) и (12,5±3) дня соответственно. Данные по эффективности представлены в таблице 6.
Таблица 6.
Сводка основных результатов анализа эффективности для пациентов, перенесших операцию по полной замене коленного сустава, - модифицировано для популяции в зависимости от назначенного лечения.
1 RRR - снижение относительного риска.
2 Проксимальный ТГВ, нефатальная ТЭЛА или смерть, связанная с ВТЭ.
Профилактика ВТЭ у пациентов с острыми заболеваниями с риском тромбоэмболических осложнений и невысоким риском кровотечения.
Эффективность и безопасность ривароксабана для профилактики ВТЭ у пациентов с острыми заболеваниями из группы риска тромбоэмболических осложнений и невысокого риска кровотечения оценивали в исследовании MAGELLAN (Multicenter, rAndomized, parallel Group Efficacy and safety study for the prevention of venous thromboembolism in hospitalized medically iLL patients comparing rivaroxabaN with enoxaparin [NCT00571649]). MAGELLAN было многоцентровым рандомизированным двойным слепым исследованием эффективности и безопасности в параллельных группах, в котором сравнивали ривароксабан и эноксапарин натрия в профилактике ВТЭ у госпитализированных пациентов с острыми заболеваниями в период госпитализации и после выписки из стационара. Пациенты, выбранные для исследования, включали взрослых в возрасте не менее 40 лет, госпитализированных по поводу острого заболевания, с риском ВТЭ из-за неподвижности умеренной или тяжелой степении с дополнительными факторами риска ВТЭ. Популяция, подверженная риску ВТЭ, должна была иметь один или несколько из следующих факторов риска ВТЭ, длительную иммобилизацию, возраст ≥75 лет, рак в анамнезе, ВТЭ в анамнезе, сердечную недостаточность в анамнезе, тромбофилию, острое инфекционное заболевание, способствовавшее госпитализации и ИМТ ≥35 кг/м2. Причины госпитализации включали сердечную недостаточность, активный рак, острый ишемический инсульт, острые инфекционные и воспалительные заболевания и острую респираторную недостаточность. Пациенты были рандомизированы для приема либо ривароксабана в дозе 10 мг 1 раз в день в течение (35±4) дней, начиная с госпитализации и продолжая после выписки из стационара (n=4050), либо для получения эноксапарина натрия в дозе 40 мг 1 раз в день в течение (10±4) дней, начиная с момента госпитализации, с последующим приемом плацебо после выписки (n=4051).
Основным результатом исследования эффективности в исследовании MAGELLAN была комбинированная конечная точка, которая включала бессимптомный проксимальный ТГВ нижних конечностей, симптоматический проксимальный или дистальный ТГВ нижних конечностей, симптоматическую нефатальную ТЭЛА и смерть, связанную с ВТЭ.
В общей сложности 6024 пациента были оценены при проведении анализа основных результатов эффективности (2967 пациентов принимали ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз в день и 3057 пациентов получали эноксапарин натрия/плацебо). Средний возраст составлял 68,9 года, при этом 37,1% пациентов исследуемой популяции были в возрасте ≥75 лет. Факторы риска ВТЭ включали строгую иммобилизацию при входе в исследование (99,9%), уровень D-димера >2 ВГН (43,7%), сердечную недостаточность в анамнезе (35,6%), ИМТ ≥35 кг/м2 (15,2%), хроническую венозную недостаточность (14,9%), острые инфекционные заболевания (13,9%), выраженный варикоз (12,5%), рак в анамнезе (16,2%), ВТЭ в анамнезе (4,5%), ЗГТ (1,1%) и тромбофилию (0,3%), недавнюю серьезную операцию (0,8%) и недавнюю серьезную травму (0,2%). В популяции было 54,7% мужчин, 68,2% представителей европеоидной расы, 20,4% - азиатской, 1,9% - негроидной и 5,3% - других. Диагнозы при госпитализации: острые инфекционные заболевания (43,8%), за ними следовали застойная сердечная недостаточность III или IV класса по NYHA (33,2%), острая респираторная недостаточность (26,4%), острый ишемический инсульт (18,5%) и острые воспалительные заболевания (3,4%).
В таблице 7 показаны общие результаты предварительно определенного модифицированного, в зависимости от назначенного лечения (modified intent-to-treat, mITT) анализа для исходов эффективности и их компонентов. Этот анализ исключает примерно 25% пациентов в основном из-за отсутствия ультрасонографической оценки (13,5%), неадекватной оценки на 35-й день (8,1%) или отсутствия применения исследуемого ЛС (1,3%).
Таблица 7.
Результаты эффективности лечения на 35-й день (модифицировано, в зависимости от назначенного лечения) и на 10-й день (в соответствии с протоколом) в исследовании MAGELLAN.
Пациенты с бронхоэктазией/легочной кавитацией, активным раком, двойной антитромбоцитарной терапией или активной гастродуоденальной язвой или любым кровотечением в предыдущие 3 мес (19,4%) имели кровотечения в большей степени при применении ривароксабана по сравнению с эноксапарином натрия/плацебо. Поэтому пациенты, соответствующие этому критерию, были исключены из следующего анализа, представленного ниже.
В таблице 8 представлены результаты эффективности лечения для подгруппы пациентов, не подверженных высокому риску развития кровотечения.
Таблица 8.
Результаты эффективности лечения на 35-й день (модифицировано в зависимости от назначенного лечения) и на 10-й день (в соответствии с протоколом) у пациентов, не относящихся к группе высокого риска развития кровотечения в исследовании MAGELLAN1.
1 Пациенты с высоким риском кровотечения ( бронхоэктазы/легочная кавитация, активный рак, двойная антитромбоцитарная терапия или активная гастродуоденальная язва или любое кровотечение в предыдущие 3 мес) были исключены.
Снижение риска серьезных сердечно-сосудистых событий у пациентов с хронической ИБС или заболеванием периферических артерий.
Доказательства эффективности и безопасности ривароксабана для снижения риска инсульта, инфаркта миокарда или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ИБС или заболеванием периферических артерий были получены в двойных слепых исследованиях сardiovascular OutcoMes for People using Anticoagulation StrategieS trial (COMPASS) [NCT10776424]. В общей сложности 27395 пациентов были равномерно рандомизированы для приема 2,5 мг ривароксабана перорально 2 раза в день плюс ацетилсалициловая кислота в дозе 100 мг 1 раз в день, только ривароксабан в дозе 5 мг перорально 2 раза в день или только ацетилсалициловая кислота в дозе 100 мг 1 раз в день. Поскольку только ривароксабан в дозе 5 мг не превосходил только ацетилсалициловую кислоту, ниже обсуждаются только данные, касающиеся дозы 2,5 мг плюс ацетилсалициловая кислота.
Пациенты с установленной ИБС или заболеванием периферических артерий были отобраны для включения в исследование. Пациенты с ИБС моложе 65 лет также должны были иметь документацию об атеросклерозе, затрагивающем как минимум два сосудистых русла, или иметь как минимум два дополнительных фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний (курение в настоящее время, сахарный диабет, рСКФ <60 мл/ мин, сердечная недостаточность или нелакунарный ишемический инсульт ≥1 мес ранее). Пациенты с заболеванием периферических артерий имели либо симптомы с лодыжечно-плечевым индексом <0,9, либо бессимптомный стеноз сонной артерии ≥50%, предшествующую процедуру реваскуляризации сонной артерии или установленную ишемическую болезнь одной или обеих нижних конечностей. Из исследования были исключены пациенты, которым требовалась двойная антиагрегантная терапия, другая антиагрегантная терапия без ацетилсалициловой кислоты или другая пероральная антикоагулянтная терапия, при наличии ишемического, нелакунарного инсульта в течение 1 мес, геморрагического или лакунарного инсульта в любое время или рСКФ <15 мл/мин ( см «Меры предосторожности»).
Средний возраст составлял 68 лет, а возраст 21% испытуемых был ≥75 лет. Из включенных пациентов у 91% была ИБС, у 27% - заболевание периферических артерий и у 18% была ИБС и заболевание периферических артерий. Среди пациентов с ИБС у 69% в анамнезе был инфаркт миокарда, у 60% была ранее проведена чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика/атерэктомия/чрескожное коронарное вмешательство, у 26% до исследования в анамнезе имелось проведенное аортокоронарное шунтирование. Среди пациентов с заболеванием периферических артерий у 49% была перемежающаяся хромота, у 27% была операция по обходу периферической артерии или периферическая чрескожная транслюминальная ангиопластика, у 26% был бессимптомный стеноз сонной артерии >50% и у 4% была ампутация конечности или стопы из-за заболевания артериальных сосудов.
Средняя продолжительность наблюдения составила 23 мес. По сравнению с одной ацетилсалициловой кислотой, ривароксабан плюс ацетилсалициловая кислота снижали частоту первичного комбинированного исхода - инсульта, инфаркта миокарда или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Преимущество отмечалось на ранней стадии с постоянным эффектом в течение всего периода лечения ( см таблицу 9).
Анализ польза-риск данных исследования сOMPASS был проведен путем сравнения числа предотвращенных сердечно-сосудистых событий (смерть от сердечно-сосудистых событий, инфаркт миокарда и негеморрагический инсульт) с числом фатальных или опасных для жизни кровотечений (смертельные кровотечения + симптоматические нефатальные кровотечения в критический орган) в группе ривароксабан плюс ацетилсалициловая кислота по сравнению с группой ацетилсалициловой кислоты. По сравнению с применением только одной ацетилсалициловой кислоты, при применении ривароксабана плюс ацетилсалициловая кислота, в течение 10000 пациенто-лет лечения можно было бы ожидать уменьшения на 70 сердечно-сосудистых событий и 12 дополнительных опасных для жизни кровотечений, что указывает на благоприятный баланс пользы и риска.
Результаты у пациентов с заболеванием периферических артерий, ИБС, а также ИБС и заболевание периферических артерий соответствовали общим результатам по эффективности и безопасности.
Таблица 9.
Результаты эффективности в исследовании сOMPASS.
1 Данные анализа intention to treat (ITT) - в зависимости от назначенного лечения, первичные анализы.
2 Схема лечения: ривароксабан 2,5 мг 2 раза в день плюс ацетилсалициловая кислота 100 мг 1 раз в день или ацетилсалициловая кислота 100 мг 1 раз в день.
3 vs ацетилсалициловая кислота 100 мг.
4 Смерть от ИБС: смерть в результате острого инфаркта миокарда, внезапная сердечная смерть или сердечно-сосудистая процедура.
5 Острая ишемия конечности определяется как угрожающая конечности ишемия, приводящая к острому сосудистому вмешательству (например, фармакологическое вмешательство, хирургическое вмешательство в области периферических артерий/реконструкция, периферическая ангиопластика/стент или ампутация).
6 Смерть от сердечно-сосудистых событий включает смерть от ИБС или смерть от других сердечно-сосудистых причин или неизвестную смерть.
Ривароксабан - селективный ингибитор фактора Ха. Для активности не требуется кофактор (например, антитромбин III). Ривароксабан ингибирует активность свободного фактора Xa и протромбиназы. Ривароксабан не оказывает прямого действия на агрегацию тромбоцитов, но косвенно ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную тромбином. Ингибируя фактор Xa, ривароксабан снижает образование тромбина.
Фармакодинамика.
У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование активности фактора Xa. ПВ при использовании набора Neoplastin, АЧТВ и результат HepTest также пролонгируются в зависимости от дозы. Ривароксабан также влияет на активность анти-Ха-фактора.
Особые популяции.
Нарушение функции почек.
Взаимосвязь между системной экспозицией и фармакодинамической активностью ривароксабана была изменена у субъектов с нарушением функции почек по сравнению со здоровыми субъектами контрольной группы ( см «Меры предосторожности»).
Таблица 1.
Процентное увеличение показателей фармакокинетики и фармакодинамики ривароксабана у субъектов с нарушением функции почек по сравнению со здоровыми субъектами, по данным клинических фармакологических исследований.
| Показатель | Параметр | сl креатинина (мл/мин) | ||||
| 50-79 | 30-49 | 15-29 | Терминальная стадия почечной недостаточности (на диализе)1 | Терминальная стадия почечной недостаточности (после диализа)1 | ||
| Экспозиция | AUC | 44 | 52 | 64 | 47 | 56 |
| Ингибирование фактора Xa | AUEC2 | 50 | 86 | 100 | 49 | 33 |
| Удлинение ПВ | 33 | 116 | 144 | 112 | 158 | |
1 Отдельное автономное исследование.
2 AUEC = площадь под кривой эффект-время.
Нарушение функции печени.
Активность анти-Ха-фактора была сходной у субъектов с нормальной функцией печени и с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью). Нет четкого понимания влияния печеночной недостаточности сверх этой степени на каскад свертывания и его взаимосвязи с эффективностью и безопасностью.
Удлинение QT/QTc.
В тщательном исследовании интервала QT у здоровых мужчин и женщин в возрасте 50 лет и старше не наблюдалось эффектов удлинения QTc при применении ривароксабана (15 и 45 мг, однократная доза).
Фармакокинетика.
Абсорбция. Абсолютная биодоступность ривароксабана зависит от дозы. Для доз 2,5 и 10 мг она составляет от 80 до 100% и не зависит от приема пищи. Таблетки ривароксабана 2,5 и 10 мг можно принимать с пищей или независимо от ее приема. Для дозы 20 мг натощак абсолютная биодоступность составляет примерно 66%. Одновременный прием ривароксабана с пищей увеличивает биодоступность дозы 20 мг (средние значения AUC и maxCmax при приеме с пищей увеличиваются на 39 и 76% соответственно). Таблетки ривароксабана 15 и 20 мг следует принимать с пищей.
Тmax ривароксабана - 2-4 ч после приема таблетки. На фармакокинетику ривароксабана не влияют ЛС, изменяющие pH желудочного сока. Одновременное применение ривароксабана (разовая доза 30 мг) с H2-антигистаминным средством ранитидином (150 мг 2 раза в день), антацидом алюминия гидроксид/магния гидроксид (10 мл) или ривароксабана (разовая доза 20 мг) с ингибитором протонного насоса омепразолом (40 мг 1 раз в день) не оказывали влияния на биодоступность и экспозицию ривароксабана.
Абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения ЛС в ЖКТ. Сообщалось о снижении AUC и maxCmax на 29 и 56% по сравнению с таблеткой, когда гранулят ривароксабана высвобождался в проксимальном отделе тонкой кишки. Экспозиция еще больше снижалась, когда ЛС высвобождалось в дистальном отделе тонкой кишки или восходящей ободочной кишке. Следует избегать применения ривароксабана дистальнее желудка, это может привести к снижению его абсорбции и экспозиции.
В исследовании с участием 44 здоровых субъектов средние значения как AUC, так и maxCmax для ривароксабана в дозе 20 мг, применяемого перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре, были сопоставимы со значениями после приема целой таблетки. Однако для измельченной таблетки, суспендированной в воде и вводимой через назогастральный зонд с последующей жидкой пищей, только средняя AUC была сравнима с таковой после приема таблетки целиком, а maxCmax была на 18% ниже.
Распределение. Связывание ривароксабана с белками в плазме человека составляет приблизительно 92-95%, причем альбумин является основным связывающим компонентом. ssVss у здоровых субъектов составляет примерно 50 л.
Метаболизм. Примерно 51% дозы 14C-ривароксабана при приеме внутрь выделяется в виде неактивных метаболитов с мочой (30%) и фекалиями (21%). Окислительная деградация, катализируемая сYP3A4/5 и сYP2J2, и гидролиз являются основными путями биотрансформации. Неизмененный ривароксабан является преобладающим соединением в плазме, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены.
Выведение. В исследовании I фазы после применения 14C-ривароксабана примерно одна треть (36%) выводилась в неизмененном виде с мочой, а 7% - в неизмененном виде с фекалиями. Неизмененный ривароксабан выводится с мочой в основном путем активной канальцевой секреции и в меньшей степени путем КФ (соотношение примерно 5:1). Ривароксабан является субстратом efflux-белков-переносчиков P-gp и ABCG2. Сродство ривароксабана к influx-белкам-переносчикам неизвестно.
Ривароксабан - ЛС с низким уровнем клиренса и системным клиренсом около 10 л/ч у здоровых добровольцев после в/в введения. Конечный 1/2T1/2 ривароксабана составляет от 5 до 9 ч у здоровых людей в возрасте от 20 до 45 лет.
Особые группы пациентов.
Пол.
Пол не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику ривароксабана.
Раса.
Было обнаружено, что у здоровых субъектов японской этнической принадлежности экспозиция в среднем на 20-40% выше по сравнению с таковой у представителей других этнических принадлежностей, включая представителей китайской этнической принадлежности. Однако эти различия в экспозиции снижаются, когда значения корректируют с учетом массы тела.
Пожилой возраст.
T1/2 составляет от 11 до 13 ч у пожилых людей в возрасте от 60 до 76 лет ( см «Меры предосторожности»).
Нарушение функции почек.
Безопасность и фармакокинетика однократной дозы ривароксабана (10 мг) были оценены в исследовании у здоровых субъектов (Cl креатинина ≥80 мл/мин (n=8) и субъектов с различной степенью почечной недостаточности. По сравнению со здоровыми субъектами с нормальным клиренсом креатинина экспозиция ривароксабана увеличивалась у субъектов с почечной недостаточностью. Также наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов ( см «Меры предосторожности»).
Гемодиализ у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Системное воздействие ривароксабана, применяемого в виде однократной дозы 15 мг у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности через 3 ч после завершения 4-часового сеанса гемодиализа (после диализа), было на 56% выше по сравнению с таковым при нормальной функции почек ( см таблицу 1). Системное воздействие ривароксабана, применяемого за 2 ч до 4-часового сеанса гемодиализа при скорости потока диализата 600 мл/мин и скорости кровотока в диапазоне от 320 до 400 мл/мин, было на 47% выше по сравнению с таковым при нормальной функции почек. Степень увеличения аналогична увеличению у пациентов с сl креатинина от 15 до 50 мл/мин, принимающих ривароксабан в дозе 15 мг. Гемодиализ не оказывал значительного влияния на экспозицию ривароксабана. Связывание с белками было одинаковым (от 86 до 89%) у здоровых людей из контрольной группы и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности в этом исследовании.
Нарушение функции печени.
Безопасность и фармакокинетика однократной дозы ривароксабана (10 мг) были оценены в исследовании с участием здоровых добровольцев (n=16) и испытуемых с различной степенью печеночной недостаточности. Исследования у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс с по классификации Чайлд-Пью) не проводили. По сравнению со здоровыми субъектами с нормальной функцией печени, значительное увеличение экспозиции ривароксабана наблюдалось у субъектов с умеренной печеночной недостаточностью (класс в по классификации Чайлд-Пью). Также наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов ( см «Меры предосторожности»).
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Ривароксабан не проявлял канцерогенности при пероральном введении через желудочный зонд мышам или крысам в период до 2 лет. Системные экспозиции (AUC) несвязанного ривароксабана у самцов и самок мышей при наивысшей тестируемой дозе (60 мг/кг/сут) были равными или превышающими в 2 раза соответственно экспозицию несвязанного ЛС у человека при дозе 20 мг/сут. Системные экспозиции несвязанного ривароксабана у самцов и самок крыс при наивысшей тестируемой дозе (60 мг/кг/сут) были в 2 и 4 раза соответственно выше по сравнению с экспозицией у человека.
Ривароксабан не проявлял мутагенного действия у бактерий (тест Эймса) или кластогенного эффекта на клетках легких китайского хомячка линии V79 in vitro >in vitro или в микроядерном тесте у мышей in vivo >in vivo.
При пероральном применении ривароксабана в дозах до 200 мг/кг/сут ухудшения фертильности у самцов или самок крыс не наблюдалось. Эта доза приводила к уровню экспозиции, основанному на AUC несвязанного ЛС, по крайней мере в 13 раз превышающему уровень экспозиции у человека при приеме 20 мг ривароксабана в день.
Клинические исследования.
Профилактика инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий.
Доказательства эффективности и безопасности ривароксабана были получены в исследовании Rivaroxaban Once-daily oral direct factor Xa inhibition сompared with vitamin K antagonist for the prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF)[NCT00403767], многонациональном двойном слепом исследовании сравнения ривароксабана (в дозе 20 мг 1 раз в день во время ужина у пациентов с сl креатинина >50 мл/мин и 15 мг 1 раз в день во время ужина у пациентов с сl креатинина от 30 до 50 мл/мин) с варфарином (титруемым до МНО от 2 до 3) для снижения риска инсульта и системной тромбоэмболии, не связанной с ЦНС, у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Пациенты должны были иметь один или несколько из следующих дополнительных факторов риска инсульта:
- перенесенный инсульт (ишемического или неизвестного типа), транзиторная ишемическая атака или системная эмболия, не связанная с ЦНС, или.
- 2 или более из следующих факторов риска: возраст ≥75 лет, гипертензия, сердечная недостаточность или фракция выброса левого желудочка ≤35%, или сахарный диабет.
ROCKET AF было исследованием не меньшей эффективности, призванным продемонстрировать, что ривароксабан сохраняет более 50% эффекта варфарина при инсульте и системной тромбоэмболии вне ЦНС, как было установлено предыдущими плацебо-контролируемыми исследованиями варфарина при фибрилляции предсердий.
В общей сложности 14264 пациента были рандомизированы и находились на лечении в период исследования с медианой 590 дней. Средний возраст составлял 71 год, а средний балл по шкале сHADS2 - 3,5. Популяцию составляли 60% мужчин, 83% европеоидной расы, 13% азиатской расы и 1,3% негроидной расы. У 55% пациентов в анамнезе был инсульт, транзиторная ишемическая атака или системная тромбоэмболия, не связанная с ЦНС, и 38% пациентов не принимали антагонист витамина К (АВК) в течение 6 нед во время скрининга. Сопутствующие заболевания у пациентов в этом исследовании включали гипертензию (91%), диабет (40%), застойную сердечную недостаточность (63%) и перенесенный инфаркт миокарда (17%). Исходно 37% пациентов принимали ацетилсалициловую кислоту (почти исключительно в дозе 100 мг или меньше) и несколько пациентов принимали клопидогрел. Пациенты были зарегистрированы в исследовании в Восточной Европе (39%); Северной Америке (19%); Азии, Австралии и Новой Зеландии (15%); Западной Европе (15%); и Латинской Америке (13%). У пациентов, рандомизированных для приема варфарина, средний процент времени пребывания в терапевтическом окне МНО в диапазоне от 2 до 3 составил 55%, наиболее низкие значения наблюдались в течение первых нескольких месяцев исследования.
В исследовании ROCKET AF ривароксабан не уступал варфарину в отношении комбинированной первичной конечной точки - времени до первого возникновения инсульта (любого типа) или системной тромбоэмболии, не связанной с ЦНС (отношение рисков (95% ДИ): 0,88 (0,74; 1,03), но превосходства над варфарином продемонстрировано не было. Нет достаточного опыта, чтобы определить, как сравнивать ривароксабан и варфарин, когда терапия варфарином хорошо контролируется.
В таблице 2 показаны общие результаты для первичной комбинированной конечной точки и ее компонентов.
Таблица 2.
Результаты первичной комбинированной конечной точки в исследовании ROCKET AF (популяция в зависимости от назначенного лечения).
| Событие | Ривароксабан | Варфарин | Ривароксабан vs варфарин | ||
| N=7081 n (%) | Частота событий (на 100 пациенто-лет) | N=7090 n (%) | Отношение рисков (95% ДИ) | ||
| Первичная комбинированная конечная точка1 | 269 (3,8) | 2,1 | 306 (4,3) | 2,4 | 0,88 (0,74; 1,03) |
| Инсульт | 253 (3,6) | 2 | 281 (4) | 2,2 | |
| Геморрагический инсульт2 | 33 (0,5) | 0,3 | 57 (0,8) | 0,4 | |
| Ишемический инсульт | 206 (2,9) | 1,6 | 208 (2,9) | 1,6 | |
| Инсульт неизвестного типа | 19 (0,3) | 0,2 | 18 (0,3) | 0,1 | |
| Системная тромбоэмболия, не связанная с ЦНС | 20 (0,3) | 0,2 | 27 (0,4) | 0,2 | |
1 Первичной конечной точкой было время до первого возникновения инсульта (любого типа) или системной тромбоэмболии, не связанной с ЦНС.
Данные показаны для всех рандомизированных пациентов после уведомления о завершении исследования.
2 Определено как первичный геморрагический инсульт, подтвержденный вынесенным решением у всех рандомизированных пациентов после уведомления.
Эффективность ривароксабана в целом была одинаковой во всех основных подгруппах.
Протокол ROCKET AF не предусматривал антикоагулянтную терапию после прекращения приема исследуемого ЛС, но пациенты, получавшие варфарин, завершившие исследование, обычно продолжали принимать варфарин. Пациентов с ривароксабана обычно переводили на варфарин без периода совместного применения варфарина и ривароксабана, так что они не получали адекватной антикоагуляции после прекращения приема ривароксабана до достижения терапевтического МНО. В течение 28 дней после окончания исследования было зафиксировано 22 случая инсульта у 4637 пациентов, принимавших ривароксабан, по сравнению с 6 у 4691 пациента, принимавшего варфарин.
Некоторым пациентам в исследовании ROCKET AF была проведена электрическая кардиоверсия по поводу фибрилляции предсердий. Польза ривароксабана для предотвращения посткардиоверсионного инсульта и системной эмболии неизвестна.
Лечение ТГВ и/или ТЭЛА.
Исследования EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE.
Ривароксабан для лечения ТГВ и/или ТЭЛА изучали в исследованиях EINSTEIN Deep Vein Thrombosis (EINSTEIN DVT) [NCT00440193] и EINSTEIN Pulmonary Embolism Studies (EINSTEIN PE) [NCT00439777] - многонациональных открытых исследованиях эффективности ривароксабана (в начальной дозе 15 мг 2 раза в день с пищей в течение первых трех недель, а затем ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в день с пищей) и эноксапарина натрия 1 мг/кг 2 раза в день в течение как минимум 5 дней с АВК, и затем продолжение приема АВК только после достижения целевого МНО (2-3). Пациенты, которым потребовалась тромбэктомия, установка кавального фильтра или применение фибринолитика, а также пациенты с сl креатинина <30 мл/мин, значительным заболеванием печени или активным кровотечением были исключены из исследований. Предполагаемая продолжительность лечения составила 3, 6 или 12 мес, на основе оценки исследователя до рандомизации.
В общей сложности 8281 пациент (3449 в исследовании EINSTEIN DVT и 4832 в исследовании EINSTEIN PE) были рандомизированы и находились на лечении в период исследования в среднем в течение 208 дней в группе ривароксабана и 204 дня в группе эноксапарина натрия/АВК. Средний возраст составлял около 57 лет. Популяцию составляли 55% мужчин, 70% европеоидной расы, 9% азиатской расы и около 3% негроидной расы. Около 73 и 92% пациентов, получавших ривароксабан в исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE соответственно, получали начальное лечение парентеральным антикоагулянтом с медианой продолжительности 2 дня. Пациенты, получавшие эноксапарин натрия/АВК в исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE, получали первичное лечение парентеральным антикоагулянтом с медианой продолжительности 8 дней. Примерно 12% пациентов в обеих группах лечения принимали ацетилсалициловую кислоту в качестве сопутствующего антитромботического лечения. У пациентов, рандомизированных для применения АВК, нескорректированный средний процент времени пребывания в терапевтическом окне МНО в диапазоне от 2 до 3 составлял 58% в исследовании EINSTEIN DVT и 60% в исследовании EINSTEIN PE, наиболее низкие значения наблюдались в течение первого месяца исследования.
В исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE у 49% пациентов изначально была идиопатическая форма ТГВ/ТЭЛА. Другие факторы риска включали предшествующий эпизод ТГВ/ТЭЛА (19%), недавнюю операцию или травму (18%), иммобилизацию (16%), применение эстрогеносодержащих ЛС (8%), наличие тромбофилических состояний (6%) или активный рак (5%).
В исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE было продемонстрировано, что ривароксабан не уступает эноксапарину натрия/АВК в отношении первичной комбинированной конечной точки - времени до первого появления рецидива ТГВ или нефатальной или фатальной ТЭЛА (EINSTEIN DVT отношение рисков (95% ДИ): 0,68 (0,44; 1,04); EINSTEIN PE отношение рисков (95% ДИ): 1,12 (0,75; 1,68). В каждом исследовании заключение о не меньшей эффективности основывалось на значении верхнего предела 95% ДИ при отношении рисков менее 2.
В таблице 3 представлены общие результаты для первичных комбинированных конечных точек и их компонентов в исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE.
Таблица 3.
Результаты1 первичных комбинированных конечных точек в исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE - популяция в зависимости от назначенного лечения.
| Ривароксабан 20 мг2 | Эноксапарин натрия/АВК2 | Ривароксабан vs эноксапарин натрия/АВК отношение рисков (95% ДИ) | |
| Исследование EINSTEIN DVT | N=1731, n (%) | N=1718, n (%) | |
| Первичная комбинированная конечная точка | 36 (2,1) | 51 (3) | 0,68 (0,44; 1,04) |
| Смерть (ТЭЛА) | 1 (<0,1) | 0 | |
| Смерть (ТЭЛА нельзя исключить) | 3 (0,2) | 6 (0,3) | |
| Симптоматическая ТЭЛА и ТГВ | 1 (<0,1) | 0 | |
| Только симптоматическая рецидивирующая ТЭЛА | 20 (1,2) | 18 (1) | |
| Только симптоматический рецидивирующий ТГВ | 14 (0,8) | 28 (1,6) | |
| Исследование EINSTEIN PE | N=2419, n (%) | N=2413, n (%) | |
| 50 (2,1) | 44 (1,8) | 1,12 (0,75; 1,68) | |
| 3 (0,1) | 1 (<0,1) | ||
| 8 (0,3) | 6 (0,2) | ||
| 0 | 2 (<0,1) | ||
| 23 (1) | 20 (0,8) | ||
| 18 (0,7) | 17 (0,7) |
1 Для первичного анализа эффективности учитывались все подтвержденные события от рандомизации до окончания предполагаемой продолжительности лечения (3, 6 или 12 мес) независимо от фактической продолжительности лечения. Если у одного и того же пациента было несколько событий, пациент мог быть посчитан по нескольким компонентам.
2 Схема лечения в исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE: ривароксабан 15 мг 2 раза в день в течение 3 нед, затем 20 мг 1 раз в день; эноксапарин натрия/АВК (эноксапарин натрия: 1 мг/кг 2 раза в день, АВК: индивидуально титруемые дозы для достижения целевого МНО 2,5 (диапазон: 2-3).
Снижение риска рецидива ТГВ и/или ТЭЛА.
Исследование EINSTEIN сHOICE.
Ривароксабан для снижения риска рецидива ТГВ и ТЭЛА оценивали в исследовании EINSTEIN сHOICE (NCT02064439), многонациональном двойном слепом исследовании преимущества, сравнивающем ривароксабан (10 или 20 мг 1 раз в день с пищей) с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг (Аспирин) 1 раз в день у пациентов, завершивших 6-12-месячный курс антикоагулянтной терапии по поводу ТГВ и/или ТЭЛА после острого события. Предполагаемая продолжительность лечения в исследовании составляла до 12 мес. Пациенты с показанием к продолжению приема антикоагулянтов в терапевтических дозах были исключены.
Поскольку оценка польза-риск показала преимущество дозы 10 мг vs дозы ацетилсалициловой кислоты по сравнению с дозой 20 мг vs дозы ацетилсалициловой кислоты, ниже обсуждаются только данные, касающиеся дозы 10 мг.
В общей сложности 2275 пациентов были рандомизированы в группы лечения ривароксабаном и ацетилсалициловой кислотой и находились на лечении в период исследования в течение в среднем 290 дней. Средний возраст составлял приблизительно 59 лет. Популяцию составляли 56% мужчин, 70% представителей европеоидной расы, 14% азиатской и 3% негроидной. В исследовании EINSTEIN сHOICE у 51% пациентов был только ТГВ, у 33% - только ТЭЛА, а у 16% - ТЭЛА и ТГВ одновременно. Другие факторы риска включали идиопатическую ВТЭ (43%), предыдущий эпизод ТГВ/ТЭЛА (17%), недавнюю операцию или травму (12%), длительную иммобилизацию (10%), использование ЛС, содержащих эстроген (5%), известные тромбофилические состояния (6%), мутацию в гене фактора V (фактор Лейдена) (4%) или активный рак (3%).
В исследовании EINSTEIN сHOICE было продемонстрировано, что ривароксабан в дозе 10 мг превосходит ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг в отношении первичной комбинированной конечной точки - времени до первого появления рецидива ТГВ или нефатальной или фатальной ТЭЛА.
В таблице 4 показаны общие результаты для первичной комбинированной конечной точки и ее компонентов.
Таблица 4.
Результаты1 первичной комбинированной конечной точки и ее компонентов в исследовании EINSTEIN сHOICE - полный анализ.
| Ривароксабан 10 мг, N=1127, n (%) | Ацетилсалициловая кислота 100 мг, N=1131, n (%) | Ривароксабан vs ацетилсалициловая кислота 100 мг, отношение рисков (95% ДИ) | |
| 13 (1,2) | 50 (4,4) | 0,26 (0,14; 0,47), р<0,0001 | |
| Симптоматический рецидивирующий ТГВ | 8 (0,7) | 29 (2,6) | |
| Симптоматическая рецидивирующая ТЭЛА | 5 (0,4) | 19 (1,7) | |
| 0 | 1 (<0,1) | ||
| 0 | 1 (<0,1) |
1 Для первичного анализа эффективности учитывались все подтвержденные события от рандомизации до окончания предполагаемой продолжительности лечения (12 мес), независимо от фактической продолжительности лечения. Отдельный компонент первичной конечной точки представляет собой первое возникновение события.
Профилактика ТГВ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава.
Ривароксабан был изучен у 9011 пациентов (4487 пациентов получали ривароксабан, 4524 пациентов получали эноксапарин натрия) в REgulation of сoagulation in ORthopedic Surgery to Prevent DVT and PE, контролируемом двойном слепом рандомизированном исследовании вAY 59-7939 в Extended Prevention of VTE in Patients Undergoing Elective Total Hip or Knee Replacement (RECORD 1, 2, and 3) [NCT00329628, NCT00332020, NCT00361894] исследованиях.
В двух рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях (RECORD 1 и 2) у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного сустава, сравнивали ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз в день, начиная не менее чем через 6-8 ч (около 90% пациентов принимали его через 6-10 ч) после закрытия раны и эноксапарин натрия в дозе 40 мг 1 раз в день, начиная его применение за 12 ч до операции. В исследованиях RECORD 1 и 2 в целом 6727 пациентов были рандомизированы, и 6579 пациентов получали исследуемое ЛС. Средний возраст (± стандартное отклонение (SD) составлял (63±12,2) (диапазон от 18 до 93) лет, 49% пациентов были в возрасте ≥65 лет, 55% пациентов составляли женщины. Более 82% пациентов были представителями европеоидной расы, 7% - азиатской и менее 2% - негроидной. Из исследования были исключены пациенты, перенесшие поэтапное двустороннее эндопротезирование тазобедренного сустава, пациенты с тяжелой почечной недостаточностью, определяемой как расчетный сl креатинина <30 мл/мин, или пациенты со значительным заболеванием печени (гепатит или цирроз). В исследовании RECORD 1 средняя продолжительность экспозиции (± SD) ривароксабана и эноксапарина натрия составила (33,3±7) и (33,6±8,3) дня соответственно. В исследовании RECORD 2 средняя продолжительность экспозиции ривароксабана и эноксапарина натрия составила (33,5±6,9) и (12,4±2,9) дня соответственно. После 13-го дня пероральный прием плацебо продолжали в группе эноксапарина натрия до окончания двойного слепого исследования. Данные по эффективности в исследованиях RECORD 1 и 2 представлены в таблице 5.
Таблица 5.
Сводка основных результатов анализа эффективности для пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного сустава - модифицировано для популяции в зависимости от назначенного лечения.
| Доза и продолжительность лечения | RECORD 1 | RECORD 2 | ||||
| Ривароксабан 10 мг 1 раз в день | Эноксапарин натрия 40 мг 1 раз в день | RRR1, р-значение | Эноксапарин натрия1 40 мг 1 раз в день | RRR2, р-значение | ||
| Число пациентов | N=1513 | N=1473 | N=834 | N=835 | ||
| Всего ВТЭ | 17 (1,1%) | 57 (3,9%) | 71% (95% ДИ: 50; 83), р<0,001 | 17 (2%) | 70 (8,4%) | 76% (95% ДИ: 59; 86), р<0,001 |
| Компоненты совокупной ВТЭ | ||||||
| Проксимальная ВТЭ | 1 (0,1%) | 31 (2,1%) | 5 (0,6%) | 40 (4,8%) | ||
| Дистальная ВТЭ | 12 (0,8%) | 26 (1,8%) | 11 (1,3%) | 43 (5,2%) | ||
| Нефатальная ТЭЛА | 3 (0,2%) | 1 (0,1%) | 1 (0,1%) | 4 (0,5%) | ||
| Смерть (от любой причины) | 4 (0,3%) | 4 (0,3%) | 2 (0,2%) | 4 (0,5%) | ||
| N=1600 | N=1587 | N=928 | N=929 | |||
| Значительная ВТЭ3 | 3 (0,2%) | 33 (2,1%) | 91% (95% ДИ: 71; 97), р<0,001 | 6 (0,7%) | 45 (4,8%) | 87% (95% ДИ: 69; 94), р<0,001 |
| N=2103 | N=2119 | N=1178 | N=1179 | |||
| Симптоматическая ВТЭ | 5 (0,2%) | 11 (0,5%) | 3 (0,3%) | 15 (1,3%) | ||
1 Включает плацебо-контролируемый период RECORD 2.
2 RRR - снижение относительного риска.
3 Проксимальный ТГВ, нефатальная ТЭЛА или смерть, связанная с ВТЭ.
В одном рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании (RECORD 3) у пациентов, перенесших плановую операцию по замене коленного сустава, сравнивали ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз в день, начало приема которого было по крайней мере через 6-8 ч (около 90% пациентов получали его через 6-10 ч) после закрытия раны, с эноксапарином натрия. В RECORD 3 режим дозирования эноксапарина натрия составлял 40 мг 1 раз в день и начинался за 12 ч до операции. Средний возраст (± SD) пациентов в исследовании составлял (68±9) (диапазон от 28 до 91) лет, 66% пациентов были в возрасте ≥65 лет. Шестьдесят восемь процентов (68%) пациентов составляли женщины. Восемьдесят один процент (81%) пациентов были представителями европеоидной расы, менее 7% - азиатской и менее 2% - негроидной. Из исследования были исключены пациенты с тяжелой почечной недостаточностью, определяемой как расчетный сl креатинина <30 мл/мин, или пациенты со значительным заболеванием печени (гепатит или цирроз). Средняя продолжительность экспозиции (±SD) ривароксабана и эноксапарина натрия составила (11,9±2,3) и (12,5±3) дня соответственно. Данные по эффективности представлены в таблице 6.
Таблица 6.
Сводка основных результатов анализа эффективности для пациентов, перенесших операцию по полной замене коленного сустава, - модифицировано для популяции в зависимости от назначенного лечения.
| RECORD 3 | |||
| N=813 | N=871 | ||
| 79 (9,7%) | 164 (18,8%) | 48% (95% ДИ: 34; 60), р<0,001 | |
| Компоненты случаев ВТЭ | |||
| 9 (1,1%) | 19 (2,2%) | ||
| 74 (9,1%) | 154 (17,7%) | ||
| 0 | 4 (0,5%) | ||
| 0 | 2 (0,2%) | ||
| N=895 | N=917 | ||
| Значительная ВТЭ2 | 9 (1%) | 23 (2,5%) | 60% (95% ДИ: 14; 81), р=0,024 |
| N=1206 | N=1226 | ||
| 8 (0,7%) | 24 (0,2%) | ||
1 RRR - снижение относительного риска.
2 Проксимальный ТГВ, нефатальная ТЭЛА или смерть, связанная с ВТЭ.
Профилактика ВТЭ у пациентов с острыми заболеваниями с риском тромбоэмболических осложнений и невысоким риском кровотечения.
Эффективность и безопасность ривароксабана для профилактики ВТЭ у пациентов с острыми заболеваниями из группы риска тромбоэмболических осложнений и невысокого риска кровотечения оценивали в исследовании MAGELLAN (Multicenter, rAndomized, parallel Group Efficacy and safety study for the prevention of venous thromboembolism in hospitalized medically iLL patients comparing rivaroxabaN with enoxaparin [NCT00571649]). MAGELLAN было многоцентровым рандомизированным двойным слепым исследованием эффективности и безопасности в параллельных группах, в котором сравнивали ривароксабан и эноксапарин натрия в профилактике ВТЭ у госпитализированных пациентов с острыми заболеваниями в период госпитализации и после выписки из стационара. Пациенты, выбранные для исследования, включали взрослых в возрасте не менее 40 лет, госпитализированных по поводу острого заболевания, с риском ВТЭ из-за неподвижности умеренной или тяжелой степении с дополнительными факторами риска ВТЭ. Популяция, подверженная риску ВТЭ, должна была иметь один или несколько из следующих факторов риска ВТЭ, длительную иммобилизацию, возраст ≥75 лет, рак в анамнезе, ВТЭ в анамнезе, сердечную недостаточность в анамнезе, тромбофилию, острое инфекционное заболевание, способствовавшее госпитализации и ИМТ ≥35 кг/м2. Причины госпитализации включали сердечную недостаточность, активный рак, острый ишемический инсульт, острые инфекционные и воспалительные заболевания и острую респираторную недостаточность. Пациенты были рандомизированы для приема либо ривароксабана в дозе 10 мг 1 раз в день в течение (35±4) дней, начиная с госпитализации и продолжая после выписки из стационара (n=4050), либо для получения эноксапарина натрия в дозе 40 мг 1 раз в день в течение (10±4) дней, начиная с момента госпитализации, с последующим приемом плацебо после выписки (n=4051).
Основным результатом исследования эффективности в исследовании MAGELLAN была комбинированная конечная точка, которая включала бессимптомный проксимальный ТГВ нижних конечностей, симптоматический проксимальный или дистальный ТГВ нижних конечностей, симптоматическую нефатальную ТЭЛА и смерть, связанную с ВТЭ.
В общей сложности 6024 пациента были оценены при проведении анализа основных результатов эффективности (2967 пациентов принимали ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз в день и 3057 пациентов получали эноксапарин натрия/плацебо). Средний возраст составлял 68,9 года, при этом 37,1% пациентов исследуемой популяции были в возрасте ≥75 лет. Факторы риска ВТЭ включали строгую иммобилизацию при входе в исследование (99,9%), уровень D-димера >2 ВГН (43,7%), сердечную недостаточность в анамнезе (35,6%), ИМТ ≥35 кг/м2 (15,2%), хроническую венозную недостаточность (14,9%), острые инфекционные заболевания (13,9%), выраженный варикоз (12,5%), рак в анамнезе (16,2%), ВТЭ в анамнезе (4,5%), ЗГТ (1,1%) и тромбофилию (0,3%), недавнюю серьезную операцию (0,8%) и недавнюю серьезную травму (0,2%). В популяции было 54,7% мужчин, 68,2% представителей европеоидной расы, 20,4% - азиатской, 1,9% - негроидной и 5,3% - других. Диагнозы при госпитализации: острые инфекционные заболевания (43,8%), за ними следовали застойная сердечная недостаточность III или IV класса по NYHA (33,2%), острая респираторная недостаточность (26,4%), острый ишемический инсульт (18,5%) и острые воспалительные заболевания (3,4%).
В таблице 7 показаны общие результаты предварительно определенного модифицированного, в зависимости от назначенного лечения (modified intent-to-treat, mITT) анализа для исходов эффективности и их компонентов. Этот анализ исключает примерно 25% пациентов в основном из-за отсутствия ультрасонографической оценки (13,5%), неадекватной оценки на 35-й день (8,1%) или отсутствия применения исследуемого ЛС (1,3%).
Таблица 7.
Результаты эффективности лечения на 35-й день (модифицировано, в зависимости от назначенного лечения) и на 10-й день (в соответствии с протоколом) в исследовании MAGELLAN.
| События с 1-го по 35-й день, данные для анализа mITT | Ривароксабан 10 мг, N=2967, n (%) | Эноксапарин натрия 40 мг/плацебо, N=3057, n (%) | ОР (95% ДИ) |
| Первичная комбинированная конечная точка на 35-й день | 131 (4,4%) | 175 (5,7%) | 0,77 (0,62; 0,96) |
| Симптоматическая нефатальная ТЭЛА | 10 (0,3) | 14 (0,5) | |
| Симптоматический ТГВ нижней конечности | 13 (0,4) | 15 (0,5) | |
| Бессимптомный проксимальный ТГВ нижней конечности | 103 (3,5) | 133 (4,4) | |
| Смерть, связанная с ВТЭ | 19 (0,6) | 30 (1) | |
| События с 1-го по 10-й день, данные для анализа согласно с протоколом | Ривароксабан 10 мг, N=2938, n (%) | Эноксапарин натрия 40 мг, N=2993, n (%) | |
| Первичная комбинированная конечная точка на 10-й день | 78 (2,7) | 82 (2,7) | 0,97 (0,71; 1,31) |
| 6 (0,2) | 2 (<0,1) | ||
| 7 (0,2) | 6 (0,2) | ||
| 71 (2,4) | 71 (2,4) | ||
| 3 (0,1) | 6 (0,2) | ||
| mITT-анализ плюс смертность от всех причин | N=3096, n (%) | N=3169, n (%) | |
| Другая комбинированная конечная точка на 35-й день | 266 (8,6) | 293 (9,2) | 0,93 (0,8; 1,09) |
| 10 (0,3) | 14 (0,4) | ||
| 13 (0,4) | 15 (0,5) | ||
| 103 (3,3) | 133 (4,2) | ||
| Смертность от всех причин | 159 (5,1) | 153 (4,8) |
Пациенты с бронхоэктазией/легочной кавитацией, активным раком, двойной антитромбоцитарной терапией или активной гастродуоденальной язвой или любым кровотечением в предыдущие 3 мес (19,4%) имели кровотечения в большей степени при применении ривароксабана по сравнению с эноксапарином натрия/плацебо. Поэтому пациенты, соответствующие этому критерию, были исключены из следующего анализа, представленного ниже.
В таблице 8 представлены результаты эффективности лечения для подгруппы пациентов, не подверженных высокому риску развития кровотечения.
Таблица 8.
Результаты эффективности лечения на 35-й день (модифицировано в зависимости от назначенного лечения) и на 10-й день (в соответствии с протоколом) у пациентов, не относящихся к группе высокого риска развития кровотечения в исследовании MAGELLAN1.
| Ривароксабан 10 мг, N=2419, n (%) | Эноксапарин натрия 40 мг/плацебо, N=2506, n (%) | ||
| 94 (3,9) | 143 (5,7) | 0,68 (0,53; 0,88) | |
| 7 (0,3) | 10 (0,4) | ||
| 9 (0,4) | 10 (0,4) | ||
| 73 (3) | 110 (4,4) | ||
| 15 (0,6) | 26 (1) | ||
| Ривароксабан 10 мг, N=2385, n (%) | Эноксапарин натрия 40 мг, N=2433, n (%) | ||
| 58 (2,4) | 72 (3) | 0,82 (0,58; 1,15) | |
| 5 (0,2) | 2 (<0,1) | ||
| 6 (0,3) | 4 (0,2) | ||
| 52 (2,2) | 62 (2,5) | ||
| 2 (<0,1) | 6 (0,2) | ||
| N=2504, n (%) | N=2583, n (%) | ||
| 184 (7,3) | 225 (8,7) | 0,84 (0,7; 1,02) | |
| 7 (0,3) | 10 (0,4) | ||
| 9 (0,4) | 10 (0,4) | ||
| 73 (2,9) | 110 (4,3) | ||
| 107 (4,3) | 112 (4,3) |
1 Пациенты с высоким риском кровотечения ( бронхоэктазы/легочная кавитация, активный рак, двойная антитромбоцитарная терапия или активная гастродуоденальная язва или любое кровотечение в предыдущие 3 мес) были исключены.
Снижение риска серьезных сердечно-сосудистых событий у пациентов с хронической ИБС или заболеванием периферических артерий.
Доказательства эффективности и безопасности ривароксабана для снижения риска инсульта, инфаркта миокарда или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ИБС или заболеванием периферических артерий были получены в двойных слепых исследованиях сardiovascular OutcoMes for People using Anticoagulation StrategieS trial (COMPASS) [NCT10776424]. В общей сложности 27395 пациентов были равномерно рандомизированы для приема 2,5 мг ривароксабана перорально 2 раза в день плюс ацетилсалициловая кислота в дозе 100 мг 1 раз в день, только ривароксабан в дозе 5 мг перорально 2 раза в день или только ацетилсалициловая кислота в дозе 100 мг 1 раз в день. Поскольку только ривароксабан в дозе 5 мг не превосходил только ацетилсалициловую кислоту, ниже обсуждаются только данные, касающиеся дозы 2,5 мг плюс ацетилсалициловая кислота.
Пациенты с установленной ИБС или заболеванием периферических артерий были отобраны для включения в исследование. Пациенты с ИБС моложе 65 лет также должны были иметь документацию об атеросклерозе, затрагивающем как минимум два сосудистых русла, или иметь как минимум два дополнительных фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний (курение в настоящее время, сахарный диабет, рСКФ <60 мл/ мин, сердечная недостаточность или нелакунарный ишемический инсульт ≥1 мес ранее). Пациенты с заболеванием периферических артерий имели либо симптомы с лодыжечно-плечевым индексом <0,9, либо бессимптомный стеноз сонной артерии ≥50%, предшествующую процедуру реваскуляризации сонной артерии или установленную ишемическую болезнь одной или обеих нижних конечностей. Из исследования были исключены пациенты, которым требовалась двойная антиагрегантная терапия, другая антиагрегантная терапия без ацетилсалициловой кислоты или другая пероральная антикоагулянтная терапия, при наличии ишемического, нелакунарного инсульта в течение 1 мес, геморрагического или лакунарного инсульта в любое время или рСКФ <15 мл/мин ( см «Меры предосторожности»).
Средний возраст составлял 68 лет, а возраст 21% испытуемых был ≥75 лет. Из включенных пациентов у 91% была ИБС, у 27% - заболевание периферических артерий и у 18% была ИБС и заболевание периферических артерий. Среди пациентов с ИБС у 69% в анамнезе был инфаркт миокарда, у 60% была ранее проведена чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика/атерэктомия/чрескожное коронарное вмешательство, у 26% до исследования в анамнезе имелось проведенное аортокоронарное шунтирование. Среди пациентов с заболеванием периферических артерий у 49% была перемежающаяся хромота, у 27% была операция по обходу периферической артерии или периферическая чрескожная транслюминальная ангиопластика, у 26% был бессимптомный стеноз сонной артерии >50% и у 4% была ампутация конечности или стопы из-за заболевания артериальных сосудов.
Средняя продолжительность наблюдения составила 23 мес. По сравнению с одной ацетилсалициловой кислотой, ривароксабан плюс ацетилсалициловая кислота снижали частоту первичного комбинированного исхода - инсульта, инфаркта миокарда или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Преимущество отмечалось на ранней стадии с постоянным эффектом в течение всего периода лечения ( см таблицу 9).
Анализ польза-риск данных исследования сOMPASS был проведен путем сравнения числа предотвращенных сердечно-сосудистых событий (смерть от сердечно-сосудистых событий, инфаркт миокарда и негеморрагический инсульт) с числом фатальных или опасных для жизни кровотечений (смертельные кровотечения + симптоматические нефатальные кровотечения в критический орган) в группе ривароксабан плюс ацетилсалициловая кислота по сравнению с группой ацетилсалициловой кислоты. По сравнению с применением только одной ацетилсалициловой кислоты, при применении ривароксабана плюс ацетилсалициловая кислота, в течение 10000 пациенто-лет лечения можно было бы ожидать уменьшения на 70 сердечно-сосудистых событий и 12 дополнительных опасных для жизни кровотечений, что указывает на благоприятный баланс пользы и риска.
Результаты у пациентов с заболеванием периферических артерий, ИБС, а также ИБС и заболевание периферических артерий соответствовали общим результатам по эффективности и безопасности.
Таблица 9.
Результаты эффективности в исследовании сOMPASS.
| Исследуемая популяция | Пациенты с ИБС или заболеванием периферических артерий1 | ||||
| Ривароксабан плюс ацетилсалициловая кислота2, N=9152 | Только ацетилсалициловая кислота2, N=9126 | Отношение рисков (95% ДИ)3 | |||
| n, % | Частота события, %/год | n, % | |||
| Инсульт, инфаркт миокарда или смерть от сердечно-сосудистых событий | 379 (4,1) | 2,2 | 496 (5,4) | 2,9 | 0,76 (0,66; 0,86) |
| 83 (0,9) | 0,5 | 142 (1,6) | 0,8 | 0,58 (0,44; 0,76) | |
| Инфаркт миокарда | 178 (1,9) | 1 | 205 (2,2) | 1,2 | 0,86 (0,7; 1,05) |
| Смерть от сердечно-сосудистых событий | 160 (1,7) | 0,9 | 203 (2,2) | 1,2 | 0,78 (0,64; 0,96) |
| Смерть от ИБС, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, острая ишемия конечностей | 329 (3,6) | 1,9 | 450 (4,9) | 2,6 | 0,72 (0,63; 0,83) |
| Смерть от ИБС4 | 86 (0,9) | 0,5 | 117 (1,3) | 0,7 | 0,73 (0,55; 0,96) |
| 64 (0,7) | 0,4 | 125 (1,4) | 0,7 | 0,51 (0,38; 0,69) | |
| Острая ишемия конечностей5 | 22 (0,2) | 0,1 | 40 (0,4) | 0,2 | 0,55 (0,32; 0,92) |
| Смерть от сердечно-сосудистых событий6, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, острая ишемия конечностей | 389 (4,3) | 2,2 | 516 (5,7) | 3 | 0,74 (0,65; 0,85) |
| 313 (3,4) | 1,8 | 378 (4,1) | 2,2 | 0,82 (0,71; 0,96) | |
| Ампутации нижних конечностей из-за сердечно-сосудистых причин | 15 (0,2) | <0,1 | 31 (0,3) | 0,2 | 0,48 (0,26; 0,89) |
| Пациенты с заболеванием периферических артерий | |||||
| Острая ишемия конечностей | 19 (0,8) | 0,4 | 34 (1,4) | 0,8 | 0,56 (0,32; 0,99) |
1 Данные анализа intention to treat (ITT) - в зависимости от назначенного лечения, первичные анализы.
2 Схема лечения: ривароксабан 2,5 мг 2 раза в день плюс ацетилсалициловая кислота 100 мг 1 раз в день или ацетилсалициловая кислота 100 мг 1 раз в день.
3 vs ацетилсалициловая кислота 100 мг.
4 Смерть от ИБС: смерть в результате острого инфаркта миокарда, внезапная сердечная смерть или сердечно-сосудистая процедура.
5 Острая ишемия конечности определяется как угрожающая конечности ишемия, приводящая к острому сосудистому вмешательству (например, фармакологическое вмешательство, хирургическое вмешательство в области периферических артерий/реконструкция, периферическая ангиопластика/стент или ампутация).
6 Смерть от сердечно-сосудистых событий включает смерть от ИБС или смерть от других сердечно-сосудистых причин или неизвестную смерть.
Indications for use
Снижение риска инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Имеются ограниченные данные об относительной эффективности ривароксабана и варфарина в снижении риска инсульта и системной тромбоэмболии при хорошо контролируемой терапии варфарином ( см Клинические исследования).
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ).
Лечение тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА).
Снижение риска рецидива ТГВ и/или ТЭЛА. Показан у пациентов с имеющимся риском рецидива ТГВ и/или ТЭЛА после завершения начального лечения продолжительностью не менее 6 мес.
Профилактика ТГВ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава. Показан для профилактики ТГВ, который может привести к ТЭЛА у пациентов, перенесших операцию по замене коленного или тазобедренного сустава.
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов с острыми заболеваниями с риском тромбоэмболических осложнений и невысоким риском кровотечения. Показан для профилактики ВТЭ и смерти. Связанной с ВТЭ. Во время госпитализации и после выписки из стационара у взрослых пациентов. Госпитализированных по поводу острого соматического заболевания. Которые подвержены риску тромбоэмболических осложнений из-за умеренного или тяжелого ограничения подвижности и других факторов риска ВТЭ и не подвержены высокому риску кровотечения ( см «Меры предосторожности» и Клинические исследования).
Снижение риска серьезных сердечно-сосудистых событий у пациентов с хронической ИБС или заболеванием периферических артерий. В комбинации с ацетилсалициловой кислотой показан для снижения риска серьезных сердечно-сосудистых событий (смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Инфаркта миокарда и инсульта) у пациентов с хронической ишемической болезнью сердца или заболеванием периферических артерий.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ).
Лечение тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА).
Снижение риска рецидива ТГВ и/или ТЭЛА. Показан у пациентов с имеющимся риском рецидива ТГВ и/или ТЭЛА после завершения начального лечения продолжительностью не менее 6 мес.
Профилактика ТГВ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава. Показан для профилактики ТГВ, который может привести к ТЭЛА у пациентов, перенесших операцию по замене коленного или тазобедренного сустава.
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов с острыми заболеваниями с риском тромбоэмболических осложнений и невысоким риском кровотечения. Показан для профилактики ВТЭ и смерти. Связанной с ВТЭ. Во время госпитализации и после выписки из стационара у взрослых пациентов. Госпитализированных по поводу острого соматического заболевания. Которые подвержены риску тромбоэмболических осложнений из-за умеренного или тяжелого ограничения подвижности и других факторов риска ВТЭ и не подвержены высокому риску кровотечения ( см «Меры предосторожности» и Клинические исследования).
Снижение риска серьезных сердечно-сосудистых событий у пациентов с хронической ИБС или заболеванием периферических артерий. В комбинации с ацетилсалициловой кислотой показан для снижения риска серьезных сердечно-сосудистых событий (смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Инфаркта миокарда и инсульта) у пациентов с хронической ишемической болезнью сердца или заболеванием периферических артерий.
Contraindications
Тяжелая реакция гиперчувствительности на ривароксабан (например, анафилактическая реакция) ( см «Побочные действия»), активные патологические кровотечения ( см «Меры предосторожности»).
Use during pregnancy and lactation
Беременность.
Резюме рисков.
Ограниченные доступные данные о применении ривароксабана у беременных женщин недостаточны для информирования о связанном с его приемом риском неблагоприятных последствий. Ривароксабан следует применять с осторожностью у беременных пациенток из-за возможности кровотечения, связанного с беременностью, и/или внезапными родами. Антикоагулянтный эффект ривароксабана невозможно надежно контролировать с помощью стандартных лабораторных исследований. Необходимо рассмотреть преимущества и риски для матери и возможные риски для плода при назначении ривароксабана беременной женщине ( см «Меры предосторожности»).
Неблагоприятные исходы беременности наблюдаются независимо от состояния здоровья матери и приема ЛС. Предполагаемый фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США оценочный фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет 2-4 и 15-20% соответственно.
Клинические соображения.
Ассоциированный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода.
Беременность является фактором риска развития ВТЭ, и этот риск повышается у женщин с наследственной или приобретенной тромбофилией. Беременные женщины с тромбоэмболической болезнью имеют повышенный риск материнских осложнений, включая преэклампсию. Тромбоэмболическое заболевание у матери увеличивает риск задержки внутриутробного развития, отслойки плаценты и прерывания беременности на ранних и поздних сроках.
Побочные реакции у плода/новорожденного.
Основываясь на фармакологической активности ингибиторов фактора Ха и способности проникать через плаценту, кровотечение может возникнуть в любом месте у плода и/или новорожденного.
Роды и родоразрешение.
Все пациенты, получающие антикоагулянты, включая беременных женщин, подвержены риску развития кровотечения, и этот риск может увеличиваться во время родов и родоразрешения ( см «Меры предосторожности»). Риск кровотечения должен быть сбалансирован с риском развития тромботических событий при рассмотрении использования ривароксабана в этой ситуации.
Данные.
Данные у человека.
Нет каких-либо адекватных или хорошо контролируемых исследований применения ривароксабана у беременных женщин, и доза для беременных женщин не установлена. Постмаркетингового опыта в настоящее время недостаточно, чтобы определить ассоциированный с ривароксабаном риск серьезных врожденных дефектов или выкидыша. На in vitro >in vitro модели перфузии плаценты несвязанный ривароксабан быстро переносился через плаценту человека.
Данные у животных.
Ривароксабан проникает через плаценту у животных. Ривароксабан увеличивал токсичность для плода (увеличение резорбции, уменьшение числа живых плодов и снижение массы тела плода), когда беременным кроликам давали перорально ривароксабан в дозе ≥10 мг/кг в период органогенеза. Эта доза примерно в 4 раза превышает экспозицию несвязанного ЛС у человека, исходя из сравнения AUC при МРДЧ 20 мг/сут. Масса тела плода уменьшалась, когда беременным крысам давали ривароксабан перорально в дозе 120 мг/кг в период органогенеза. Эта доза примерно в 14 раз превышает экспозицию несвязанного ЛС у человека. У крыс перинатальное материнское кровотечение и гибель матери и плода наблюдались при дозе ривароксабана 40 мг/кг (примерно в 6 раз больше максимальной экспозиции несвязанного ЛС у человека при дозе 20 мг/сут).
Грудное вскармливание.
Резюме рисков.
Ривароксабан был обнаружен в материнском молоке. Недостаточно данных для определения воздействия ривароксабана на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на продукцию молока. Ривароксабан и/или его метаболиты присутствовали в молоке крыс. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья наряду с клинической потребностью матери в ривароксабане и любыми потенциальными неблагоприятными эффектами для грудного ребенка из-за применения ривароксабана или вследствие основного состояния матери ( см Данные).
Данные.
Данные у животных.
После однократного перорального применения 3 мг/кг радиоактивного 14Cривароксабана у лактирующих крыс в период с 8 по 10 день после родов определяли концентрацию общей радиоактивности в образцах молока, собранных через 32 ч после введения дозы. Расчетное количество радиоактивности, экскретируемой в молоко в течение 32 ч после введения, составляло 2,1% от материнской дозы.
Репродуктивный потенциал женщин и мужчин.
Женщинам с репродуктивным потенциалом, которым требуется антикоагулянтная терапия, следует обсудить планирование беременности со своим врачом.
Риск клинически значимого маточного кровотечения, потенциально требующего гинекологического хирургического вмешательства, связанного с применением пероральных антикоагулянтов, включая ривароксабан, должен быть оценен у женщин с репродуктивным потенциалом и женщин с аномальными маточными кровотечениями.
Резюме рисков.
Ограниченные доступные данные о применении ривароксабана у беременных женщин недостаточны для информирования о связанном с его приемом риском неблагоприятных последствий. Ривароксабан следует применять с осторожностью у беременных пациенток из-за возможности кровотечения, связанного с беременностью, и/или внезапными родами. Антикоагулянтный эффект ривароксабана невозможно надежно контролировать с помощью стандартных лабораторных исследований. Необходимо рассмотреть преимущества и риски для матери и возможные риски для плода при назначении ривароксабана беременной женщине ( см «Меры предосторожности»).
Неблагоприятные исходы беременности наблюдаются независимо от состояния здоровья матери и приема ЛС. Предполагаемый фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США оценочный фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет 2-4 и 15-20% соответственно.
Клинические соображения.
Ассоциированный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода.
Беременность является фактором риска развития ВТЭ, и этот риск повышается у женщин с наследственной или приобретенной тромбофилией. Беременные женщины с тромбоэмболической болезнью имеют повышенный риск материнских осложнений, включая преэклампсию. Тромбоэмболическое заболевание у матери увеличивает риск задержки внутриутробного развития, отслойки плаценты и прерывания беременности на ранних и поздних сроках.
Побочные реакции у плода/новорожденного.
Основываясь на фармакологической активности ингибиторов фактора Ха и способности проникать через плаценту, кровотечение может возникнуть в любом месте у плода и/или новорожденного.
Роды и родоразрешение.
Все пациенты, получающие антикоагулянты, включая беременных женщин, подвержены риску развития кровотечения, и этот риск может увеличиваться во время родов и родоразрешения ( см «Меры предосторожности»). Риск кровотечения должен быть сбалансирован с риском развития тромботических событий при рассмотрении использования ривароксабана в этой ситуации.
Данные.
Данные у человека.
Нет каких-либо адекватных или хорошо контролируемых исследований применения ривароксабана у беременных женщин, и доза для беременных женщин не установлена. Постмаркетингового опыта в настоящее время недостаточно, чтобы определить ассоциированный с ривароксабаном риск серьезных врожденных дефектов или выкидыша. На in vitro >in vitro модели перфузии плаценты несвязанный ривароксабан быстро переносился через плаценту человека.
Данные у животных.
Ривароксабан проникает через плаценту у животных. Ривароксабан увеличивал токсичность для плода (увеличение резорбции, уменьшение числа живых плодов и снижение массы тела плода), когда беременным кроликам давали перорально ривароксабан в дозе ≥10 мг/кг в период органогенеза. Эта доза примерно в 4 раза превышает экспозицию несвязанного ЛС у человека, исходя из сравнения AUC при МРДЧ 20 мг/сут. Масса тела плода уменьшалась, когда беременным крысам давали ривароксабан перорально в дозе 120 мг/кг в период органогенеза. Эта доза примерно в 14 раз превышает экспозицию несвязанного ЛС у человека. У крыс перинатальное материнское кровотечение и гибель матери и плода наблюдались при дозе ривароксабана 40 мг/кг (примерно в 6 раз больше максимальной экспозиции несвязанного ЛС у человека при дозе 20 мг/сут).
Грудное вскармливание.
Резюме рисков.
Ривароксабан был обнаружен в материнском молоке. Недостаточно данных для определения воздействия ривароксабана на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на продукцию молока. Ривароксабан и/или его метаболиты присутствовали в молоке крыс. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья наряду с клинической потребностью матери в ривароксабане и любыми потенциальными неблагоприятными эффектами для грудного ребенка из-за применения ривароксабана или вследствие основного состояния матери ( см Данные).
Данные.
Данные у животных.
После однократного перорального применения 3 мг/кг радиоактивного 14Cривароксабана у лактирующих крыс в период с 8 по 10 день после родов определяли концентрацию общей радиоактивности в образцах молока, собранных через 32 ч после введения дозы. Расчетное количество радиоактивности, экскретируемой в молоко в течение 32 ч после введения, составляло 2,1% от материнской дозы.
Репродуктивный потенциал женщин и мужчин.
Женщинам с репродуктивным потенциалом, которым требуется антикоагулянтная терапия, следует обсудить планирование беременности со своим врачом.
Риск клинически значимого маточного кровотечения, потенциально требующего гинекологического хирургического вмешательства, связанного с применением пероральных антикоагулянтов, включая ривароксабан, должен быть оценен у женщин с репродуктивным потенциалом и женщин с аномальными маточными кровотечениями.
Side effects
Следующие клинически значимые побочные реакции также обсуждаются в другом разделе.
Повышение риска инсульта после прекращения лечения неклапанной фибрилляции предсердий ( см «Меры предосторожности»).
Риск кровотечения ( см «Меры предосторожности»).
Спинальная/эпидуральная гематома ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, не может напрямую сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.
В ходе клинических исследований по одобренным показаниям 31691 пациент получал ривароксабан. В их число вошли 7111 пациентов, которые получали ривароксабан в дозе 15 или 20 мг перорально 1 раз в день в среднем в течение 19 мес (5558 в течение 12 мес и 2512 в течение 24 мес) для снижения риска инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий (ROCKET AF); 6962 пациента, которые получали ривароксабан в дозе 15 мг перорально 2 раза в день в течение 3 нед, а затем в дозе 20 мг перорально 1 раз в день для лечения ТГВ или ТЭЛА (EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE), в дозе 10 или 20 мг перорально 1 раз в день (EINSTEIN Extension, EINSTEIN сHOICE) для снижения риска рецидива ТГВ и/или ТЭЛА; 4487 пациентов, которые получали ривароксабан в дозе 10 мг перорально 1 раз в день для профилактики ТГВ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава (RECORD 1-3); 3997 пациентов, которые получали 10 мг перорально 1 раз в день для профилактики ВТЭ и смерти, связанной с ВТЭ, у пациентов с острыми заболеваниями (MAGELLAN) и 9134 пациента, которые получали ривароксабан в дозе 2,5 мг перорально 2 раза в день в комбинации со 100 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в день, для снижения риска серьезных сердечно-сосудистых событий у пациентов с хронической ИБС или заболеванием периферических артерий (COMPASS).
Кровотечение.
Наиболее частыми побочными реакциями ривароксабана были кровотечения ( см «Меры предосторожности»).
Неклапанная фибрилляция предсердий.
В исследовании ROCKET AF наиболее частыми побочными реакциями, связанными с перманентным прекращением приема ЛС, были случаи кровотечения, частота которых составила 4,3% в группе ривароксабана по сравнению с 3,1% в группе варфарина. Частота прекращения приема из-за нежелательных явлений, не связанных с кровотечением, была одинаковой в обеих группах лечения.
В таблице 10 показано число пациентов с различными типами кровотечений в исследовании ROCKET AF.
Таблица 10.
Случаи кровотечений при ROCKET AF1 - при лечении плюс 2 дня.
1 Случаи кровотечений в каждой подкатегории подсчитывались 1 раз для каждого пациента, но пациенты могли внести свой вклад в несколько подкатегорий. Эти случаи наблюдались во время лечения или в течение 2 дней после прекращения лечения.
2 Определено как клинически очевидное кровотечение, связанное со снижением Hb на ≥2 г/дл, переливанием ≥2 единиц упакованных эритроцитов или цельной крови, кровотечение в критическом месте или с летальным исходом.
3 Случаи внутричерепного кровоизлияния включали внутрипаренхиматозную, внутрижелудочковую, субдуральную, субарахноидальную и/или эпидуральную гематому.
4 Геморрагический инсульт в этой таблице специально относится к нетравматической внутрипаренхиматозной и/или внутрижелудочковой гематоме у пациентов, получавших лечение плюс 2 дня.
5 Желудочно-кишечные кровотечения включали кровотечение из верхних и нижних отделов ЖКТ и ректальное кровотечение.
6 Фатальным кровотечением считали смерть с основной причиной смерти от кровотечения.
Лечение ТГВ и/или ТЭЛА.
Исследования EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE.
В объединенном анализе клинических исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к перманентному прекращению применения ЛС, были кровотечения, при этом частота встречаемости в группе пациентов, получавших ривароксабан, по сравнению с таковой в группе пациентов, получавших эноксапарин натрия/АВК, составила 1,7 против 1,5% соответственно. Средняя продолжительность лечения составляла 208 дней для пациентов, получавших ривароксабан, и 204 дня для пациентов, получавших эноксапарин натрия/АВК.
В таблице 11 показано число пациентов, у которых наблюдались большие кровотечения, в объединенном анализе исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE.
Таблица 11.
Случаи кровотечений1 в объединенном анализе исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE.
1 Случаи кровотечений, произошедшие после рандомизации и в течение 2 дней после последней дозы исследуемого ЛС. Хотя у пациента могло быть 2 или более случаев, пациент учитывался в категории только один раз.
2 Схема лечения в исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE: ривароксабан 15 мг 2 раза в день в течение 3 нед, затем 20 мг 1 раз в день; эноксапарин натрия/АВК (эноксапарин натрия: 1 мг/кг 2 раза в день, АВК: индивидуально титруемые дозы для достижения целевого МНО 2,5 (диапазон: 2-3).
3 Случаи больших кровотечений, возникших в связи с лечением, у как минимум >2 субъектов в любой объединенной группе лечения.
4 Большое кровотечение, которое не является фатальным или в критический орган, но приводит к снижению Hb ≥2 г/дл и/или переливанию ≥2 единиц цельной крови или упакованных эритроцитов.
Снижение риска рецидива ТГВ и/или ТЭЛА.
Исследование EINSTEIN сHOICE.
В клиническом исследовании EINSTEIN сHOICE наиболее частыми побочными реакциями, связанными с перманентным прекращением приема ЛС, были кровотечения, частота которых составила 1% для ривароксабана в дозе 10 мг, 2% для ривароксабана в дозе 20 мг и 1% для ацетилсалициловой кислоты (Аспирин) в дозе 100 мг. Средняя продолжительность лечения составляла 293 дня для пациентов, получавших ривароксабан в дозе 10 мг, и 286 дней для пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг.
В таблице 12 показано число пациентов, у которых наблюдались кровотечения в исследовании EINSTEIN сHOICE.
Таблица 12.
Случаи кровотечений1 в исследовании EINSTEIN сHOICE.
1 Случаи кровотечений, произошедшие после рандомизации и в течение 2 дней после последней дозы исследуемого ЛС. Хотя у пациента могло быть 2 или более случаев, пациент учитывался в категории только один раз.
2 Схема лечения: ривароксабан 10 мг 1 раз в день или ацетилсалициловая кислота 100 мг 1 раз в день.
3 Большое кровотечение, которое не является фатальным или в критический орган, но приводит к снижению Hb ≥2 г/дл и/или переливанию ≥2 единиц цельной крови или упакованных эритроцитов.
4 Кровотечение, которое было клинически явным, не соответствовало критериям большого кровотечения, но было связано с медицинским вмешательством, незапланированным контактом с врачом, временным прекращением лечения, дискомфортом для пациента или нарушением повседневной активности.
В исследовании EINSTEIN сHOICE отмечалось увеличение частоты развития кровотечений, включая большие кровотечения и клинически значимые немассивные кровотечения в группе ривароксабана 20 мг по сравнению с группами ривароксабана 10 мг или ацетилсалициловой кислоты 100 мг.
Профилактика ТГВ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава.
В клинических испытаниях RECORD общая частота побочных реакций, приведших к перманентному прекращению лечения, составила для ривароксабана 3,7%.
Частота случаев больших кровотечений и любых кровотечений, наблюдаемых у пациентов в клинических испытаниях RECORD, показана в таблице 13.
Таблица 13.
Случаи кровотечений1 у пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного или коленного сустава (RECORD 1-3).
1 Случаи кровотечений, возникавшие в любое время после первой дозы двойного слепого медикаментозного лечения (которые могли быть до применения активного вещества) до двух дней после последней дозы в двойном слепом исследовании медикаментозного лечения. У пациентов могло быть более одного случая.
2 Включая плацебо-контролируемый период в исследовании RECORD 2, доза эноксапарина натрия составляла 40 мг 1 раз в день (RECORD 1-3).
3 Включая случаи большого кровотечения.
После лечения ривароксабаном большинство осложнений в виде больших кровотечений (≥60%) отмечалось в течение первой недели после операции.
Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов с острыми заболеваниями с риском тромбоэмболических осложнений и невысоким риском кровотечения.
В исследовании MAGELLAN наиболее частыми побочными реакциями, ассоциированными с перманентным прекращением приема ЛС, были случаи кровотечений. Наблюдались случаи легочного кровотечения и легочного кровотечения с бронхоэктазией. Пациенты с бронхоэктазией/легочной кавитацией, активным раком (например, проходящие активное лечение рака в стационаре), двойной антитромбоцитарной терапией или активной гастродуоденальной язвой или любым кровотечением в предыдущие 3 мес все имели кровотечения в большей степени при применении ривароксабана по сравнению с эноксапарином натрия /плацебо и эти данные были исключены из всех данных исследования MAGELLAN, представленных в таблице 14. Частота кровотечений, приведших к отмене ЛС, составила 2,5% для ривароксабана по сравнению с 1,4% для эноксапарина натрия/плацебо.
В таблице 14 показано количество пациентов, у которых наблюдались различные типы кровотечений в исследовании MAGELLAN.
Таблица 14.
Случаи кровотечения в исследовании MAGELLAN1 - анализ безопасности - во время лечения плюс 2 дня.
1 Пациенты с высоким риском кровотечения ( бронхоэктазия/легочная кавитация, активный рак, двойная антитромбоцитарная терапия или активная язва гастродуоденальной зоны или любое кровотечение в предыдущие 3 мес) были исключены.
2 Пациенты получали ривароксабан или плацебо 1 раз в день в течение (35±4) дней, начиная с госпитализации и продолжая после выписки из больницы, или получали эноксапарин натрия или плацебо 1 раз в день в течение (10±4) дней в больнице.
3 Определено как клинически явное кровотечение, ассоциированное с падением Hb на ≥2 г/дл, переливанием ≥2 единиц концентрата эритроцитов или цельной крови, кровотечением в критическом органе или с фатальным исходом.
4 Большое кровотечение в каждой подкатегории подсчитывали 1 раз для каждого пациента, но пациенты могли внести свой вклад в несколько подкатегорий. Эти случаи наблюдались во время лечения или в течение 2 дней после прекращения лечения.
5 Фатальным кровотечением считали смерть с основной причиной смерти от кровотечения.
Снижение риска серьезных сердечно-сосудистых событий у пациентов с хронической ИБС или заболеванием периферических артерий.
В исследовании сOMPASS наиболее частыми побочными реакциями, ассоциированными с перманентным прекращением приема ЛС, были кровотечения, частота которых составила 2,7% для ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг 1 раз в день по сравнению с 1,2% для ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг 1 раз в день.
В таблице 15 показано количество пациентов, у которых наблюдались различные типы случаев большого кровотечения в исследовании сOMPASS.
Таблица 15.
Случаи большого кровотечения1 в исследовании сOMPASS - во время лечения плюс 2 дня.
1 Случаи большого кровотечения в каждой подкатегории подсчитывали 1 раз у пациента, но пациенты могли внести свой вклад в несколько подкатегорий. Эти события произошли во время лечения или в течение 2 дней после прекращения лечения.
2 Схема лечения: ривароксабан 2,5 мг 2 раза в день плюс ацетилсалициловая кислота 100 мг 1 раз в день или ацетилсалициловая кислота 100 мг 1 раз в день.
3 ISTH: Международное общество специалистов по тромбозам и гемостазу.
4 Определено как 1) фатальное кровотечение или 2) симптоматическое кровотечение из критической области или органа, например внутрисуставное, внутримышечное с компартмент-синдромом, внутриспинальное, внутричерепное, внутриглазное, респираторное, перикардиальное, печеночное, поджелудочное, забрюшинное, из надпочечников или почки; или 3) кровотечение в операционном поле, требующее повторной операции, или 4) кровотечение, ведущее к госпитализации.
Другие побочные реакции.
Негеморрагические побочные реакции, зарегистрированные у ≥1% пациентов, получавших ривароксабан в исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE, показаны в таблице 16.
Таблица 16.
Другие побочные реакции1, о которых сообщалось у ≥1% пациентов, получавших ривароксабан, в исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE.
1 Побочная реакция с относительным риском >1,5 для ривароксабана по сравнению с компаратором.
Негеморрагические побочные реакции, зарегистрированные у ≥1% пациентов, получавших ривароксабан в исследованиях RECORD 1-3, представлены в таблице 17.
Таблица 17.
Другие лекарственные побочные реакции1, отмеченные у ≥1% пациентов, получавших ривароксабан, в исследованиях RECORD 1-3.
1 Побочная реакция, возникавшая в любое время после первой дозы двойного слепого медикаментозного лечения, которая могла быть до применения активного вещества, до двух дней после последней дозы двойного слепого исследования ЛС.
2 Включая плацебо-контролируемый период исследования RECORD 2, доза эноксапарина натрия оставляла 40 мг 1 раз в день (RECORD 1-3).
Постмаркетинговый опыт.
Следующие побочные реакции были выявлены во время применения ривароксабана в постмаркетинговый период. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС.
Со стороны крови и лимфатической системы. Агранулоцитоз, тромбоцитопения.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Желтуха, холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное поражение).
Со стороны иммунной системы. Гиперчувствительность, анафилактическая реакция, анафилактический шок, ангионевротический отек.
Со стороны нервной системы. Гемипарез.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).
Повышение риска инсульта после прекращения лечения неклапанной фибрилляции предсердий ( см «Меры предосторожности»).
Риск кровотечения ( см «Меры предосторожности»).
Спинальная/эпидуральная гематома ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, не может напрямую сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.
В ходе клинических исследований по одобренным показаниям 31691 пациент получал ривароксабан. В их число вошли 7111 пациентов, которые получали ривароксабан в дозе 15 или 20 мг перорально 1 раз в день в среднем в течение 19 мес (5558 в течение 12 мес и 2512 в течение 24 мес) для снижения риска инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий (ROCKET AF); 6962 пациента, которые получали ривароксабан в дозе 15 мг перорально 2 раза в день в течение 3 нед, а затем в дозе 20 мг перорально 1 раз в день для лечения ТГВ или ТЭЛА (EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE), в дозе 10 или 20 мг перорально 1 раз в день (EINSTEIN Extension, EINSTEIN сHOICE) для снижения риска рецидива ТГВ и/или ТЭЛА; 4487 пациентов, которые получали ривароксабан в дозе 10 мг перорально 1 раз в день для профилактики ТГВ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава (RECORD 1-3); 3997 пациентов, которые получали 10 мг перорально 1 раз в день для профилактики ВТЭ и смерти, связанной с ВТЭ, у пациентов с острыми заболеваниями (MAGELLAN) и 9134 пациента, которые получали ривароксабан в дозе 2,5 мг перорально 2 раза в день в комбинации со 100 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в день, для снижения риска серьезных сердечно-сосудистых событий у пациентов с хронической ИБС или заболеванием периферических артерий (COMPASS).
Кровотечение.
Наиболее частыми побочными реакциями ривароксабана были кровотечения ( см «Меры предосторожности»).
Неклапанная фибрилляция предсердий.
В исследовании ROCKET AF наиболее частыми побочными реакциями, связанными с перманентным прекращением приема ЛС, были случаи кровотечения, частота которых составила 4,3% в группе ривароксабана по сравнению с 3,1% в группе варфарина. Частота прекращения приема из-за нежелательных явлений, не связанных с кровотечением, была одинаковой в обеих группах лечения.
В таблице 10 показано число пациентов с различными типами кровотечений в исследовании ROCKET AF.
Таблица 10.
Случаи кровотечений при ROCKET AF1 - при лечении плюс 2 дня.
| Параметр | Ривароксабан, N=7111, n (%/год) | Варфарин, N=7125, n (%/год) | Ривароксабан vs варфарин, отношение рисков (95% ДИ) |
| Большое кровотечение2 | 395 (3,6) | 386 (3,5) | 1,04 (0,9; 1,2) |
| Внутричерепное кровоизлияние3 | 55 (0,5) | 84 (0,7) | 0,67 (0,47; 0,93) |
| Геморрагический инсульт4 | 36 (0,3) | 58 (0,5) | 0,63 (0,42; 0,96) |
| Другое внутричерепное кровоизлияние | 19 (0,2) | 26 (0,2) | 0,74 (0,41; 1,34) |
| Желудочно-кишечное кровотечение5 | 221 (2) | 140 (1,2) | 1,61 (1,3; 1,99) |
| Фатальное кровотечение:6 - внутричерепное кровоизлияние; - невнутричерепное кровотечение | 27 (0,2) | 55 (0,5) | 0,5 (0,31; 0,79) |
| 24 (0,2) | 42 (0,4) | 0,58 (0,35; 0,96) | |
| 3 (0) | 13 (0,1) | 0,07 (0,42; 0,82) |
1 Случаи кровотечений в каждой подкатегории подсчитывались 1 раз для каждого пациента, но пациенты могли внести свой вклад в несколько подкатегорий. Эти случаи наблюдались во время лечения или в течение 2 дней после прекращения лечения.
2 Определено как клинически очевидное кровотечение, связанное со снижением Hb на ≥2 г/дл, переливанием ≥2 единиц упакованных эритроцитов или цельной крови, кровотечение в критическом месте или с летальным исходом.
3 Случаи внутричерепного кровоизлияния включали внутрипаренхиматозную, внутрижелудочковую, субдуральную, субарахноидальную и/или эпидуральную гематому.
4 Геморрагический инсульт в этой таблице специально относится к нетравматической внутрипаренхиматозной и/или внутрижелудочковой гематоме у пациентов, получавших лечение плюс 2 дня.
5 Желудочно-кишечные кровотечения включали кровотечение из верхних и нижних отделов ЖКТ и ректальное кровотечение.
6 Фатальным кровотечением считали смерть с основной причиной смерти от кровотечения.
Лечение ТГВ и/или ТЭЛА.
Исследования EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE.
В объединенном анализе клинических исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к перманентному прекращению применения ЛС, были кровотечения, при этом частота встречаемости в группе пациентов, получавших ривароксабан, по сравнению с таковой в группе пациентов, получавших эноксапарин натрия/АВК, составила 1,7 против 1,5% соответственно. Средняя продолжительность лечения составляла 208 дней для пациентов, получавших ривароксабан, и 204 дня для пациентов, получавших эноксапарин натрия/АВК.
В таблице 11 показано число пациентов, у которых наблюдались большие кровотечения, в объединенном анализе исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE.
Таблица 11.
Случаи кровотечений1 в объединенном анализе исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE.
| Ривароксабан2, N=4130, n (%) | Эноксапарин натрия/АВК2, N=4116, n (%) | |
| Случаи большого кровотечения | 40 (1) | 72 (1,7) |
| Фатальное кровотечение | 3 (<0,1) | 8 (0,2) |
| Внутричерепное | 2 (<0,1) | 4 (<0,1) |
| Нефатальное кровотечение в критический орган | 10 (0,2) | 29 (0,7) |
| Внутричерепное3 | 3 (<0,1) | 10 (0,2) |
| Забрюшинное3 | 1 (<0,1) | 8 (0,2) |
| Внутриглазное3 | 3 (<0,1) | 2 (<0,1) |
| Внутрисуставное3 | 0 | 4 (<0,1) |
| Нефатальное кровотечение в некритический орган4 | 27 (0,7) | 37 (0,9) |
| Снижение Hb ≥2 г/дл | 28 (0,7) | 42 (1) |
| Переливание ≥2 единиц цельной крови или упакованных эритроцитов | 18 (0,4) | 25 (0,6) |
| Клинически значимое немассивное кровотечение | 357 (8,6) | 357 (8,7) |
| Любое кровотечение | 1169 (28,3) | 1153 (28) |
1 Случаи кровотечений, произошедшие после рандомизации и в течение 2 дней после последней дозы исследуемого ЛС. Хотя у пациента могло быть 2 или более случаев, пациент учитывался в категории только один раз.
2 Схема лечения в исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE: ривароксабан 15 мг 2 раза в день в течение 3 нед, затем 20 мг 1 раз в день; эноксапарин натрия/АВК (эноксапарин натрия: 1 мг/кг 2 раза в день, АВК: индивидуально титруемые дозы для достижения целевого МНО 2,5 (диапазон: 2-3).
3 Случаи больших кровотечений, возникших в связи с лечением, у как минимум >2 субъектов в любой объединенной группе лечения.
4 Большое кровотечение, которое не является фатальным или в критический орган, но приводит к снижению Hb ≥2 г/дл и/или переливанию ≥2 единиц цельной крови или упакованных эритроцитов.
Снижение риска рецидива ТГВ и/или ТЭЛА.
Исследование EINSTEIN сHOICE.
В клиническом исследовании EINSTEIN сHOICE наиболее частыми побочными реакциями, связанными с перманентным прекращением приема ЛС, были кровотечения, частота которых составила 1% для ривароксабана в дозе 10 мг, 2% для ривароксабана в дозе 20 мг и 1% для ацетилсалициловой кислоты (Аспирин) в дозе 100 мг. Средняя продолжительность лечения составляла 293 дня для пациентов, получавших ривароксабан в дозе 10 мг, и 286 дней для пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг.
В таблице 12 показано число пациентов, у которых наблюдались кровотечения в исследовании EINSTEIN сHOICE.
Таблица 12.
Случаи кровотечений1 в исследовании EINSTEIN сHOICE.
| Ривароксабан2 10 мг, N=1127, n (%) | Ацетилсалициловая кислота2 100 мг, N=1131, n (%) | |
| 5 (0,4) | 3 (0,3) | |
| 0 | 1 (<0,1) | |
| 2 (0,2) | 1 (<0,1) | |
| Нефатальное кровотечение в некритический орган3 | 3 (0,3) | 1 (<0,1) |
| Клинически значимое немассивное кровотечение4 | 22 (2) | 20 (1,8) |
| 151 (13,4) | 138 (12,2) |
1 Случаи кровотечений, произошедшие после рандомизации и в течение 2 дней после последней дозы исследуемого ЛС. Хотя у пациента могло быть 2 или более случаев, пациент учитывался в категории только один раз.
2 Схема лечения: ривароксабан 10 мг 1 раз в день или ацетилсалициловая кислота 100 мг 1 раз в день.
3 Большое кровотечение, которое не является фатальным или в критический орган, но приводит к снижению Hb ≥2 г/дл и/или переливанию ≥2 единиц цельной крови или упакованных эритроцитов.
4 Кровотечение, которое было клинически явным, не соответствовало критериям большого кровотечения, но было связано с медицинским вмешательством, незапланированным контактом с врачом, временным прекращением лечения, дискомфортом для пациента или нарушением повседневной активности.
В исследовании EINSTEIN сHOICE отмечалось увеличение частоты развития кровотечений, включая большие кровотечения и клинически значимые немассивные кровотечения в группе ривароксабана 20 мг по сравнению с группами ривароксабана 10 мг или ацетилсалициловой кислоты 100 мг.
Профилактика ТГВ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава.
В клинических испытаниях RECORD общая частота побочных реакций, приведших к перманентному прекращению лечения, составила для ривароксабана 3,7%.
Частота случаев больших кровотечений и любых кровотечений, наблюдаемых у пациентов в клинических испытаниях RECORD, показана в таблице 13.
Таблица 13.
Случаи кровотечений1 у пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного или коленного сустава (RECORD 1-3).
| Ривароксабан 10 мг | Эноксапарин натрия2 | |
| Всего пролеченных пациентов | N=4487, n (%) | N=4524, n (%) |
| 14 (0,3) | 9 (0,2) | |
| 1 (<0,1) | 0 | |
| Кровотечение в критический орган | 2 (<0,1) | 3 (0,1) |
| Кровотечение, потребовавшее повторной операции | 7 (0,2) | 5 (0,1) |
| Внеоперационное кровотечение, потребовавшее переливания >2 единиц цельной крови или концентрата клеток | 4 (0,1) | 1 (<0,1) |
| Случаи любого кровотечения3 | 261 (5,8) | 251 (5,6) |
| Исследования при хирургии тазобедренного сустава | N=3281, n (%) | N=3298, n (%) |
| 7 (0,2) | 3 (0,1) | |
| 1 (<0,1) | 0 | |
| 1 (<0,1) | 1 (<0,1) | |
| 2 (0,1) | 1 (<0,1) | |
| 3 (0,1) | 1 (<0,1) | |
| 201 (6,1) | 191 (5,8) | |
| Исследование при хирургии коленного сустава | N=1206, n (%) | N=1226, n (%) |
| 7 (0,6) | 6 (0,5) | |
| 0 | 0 | |
| 1 (0,1) | 2 (0,2) | |
| 5 (0,4) | 4 (0,3) | |
| 1 (0,1) | 0 | |
| 60 (5) | 60 (4,9) |
1 Случаи кровотечений, возникавшие в любое время после первой дозы двойного слепого медикаментозного лечения (которые могли быть до применения активного вещества) до двух дней после последней дозы в двойном слепом исследовании медикаментозного лечения. У пациентов могло быть более одного случая.
2 Включая плацебо-контролируемый период в исследовании RECORD 2, доза эноксапарина натрия составляла 40 мг 1 раз в день (RECORD 1-3).
3 Включая случаи большого кровотечения.
После лечения ривароксабаном большинство осложнений в виде больших кровотечений (≥60%) отмечалось в течение первой недели после операции.
Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов с острыми заболеваниями с риском тромбоэмболических осложнений и невысоким риском кровотечения.
В исследовании MAGELLAN наиболее частыми побочными реакциями, ассоциированными с перманентным прекращением приема ЛС, были случаи кровотечений. Наблюдались случаи легочного кровотечения и легочного кровотечения с бронхоэктазией. Пациенты с бронхоэктазией/легочной кавитацией, активным раком (например, проходящие активное лечение рака в стационаре), двойной антитромбоцитарной терапией или активной гастродуоденальной язвой или любым кровотечением в предыдущие 3 мес все имели кровотечения в большей степени при применении ривароксабана по сравнению с эноксапарином натрия /плацебо и эти данные были исключены из всех данных исследования MAGELLAN, представленных в таблице 14. Частота кровотечений, приведших к отмене ЛС, составила 2,5% для ривароксабана по сравнению с 1,4% для эноксапарина натрия/плацебо.
В таблице 14 показано количество пациентов, у которых наблюдались различные типы кровотечений в исследовании MAGELLAN.
Таблица 14.
Случаи кровотечения в исследовании MAGELLAN1 - анализ безопасности - во время лечения плюс 2 дня.
| Исследование MAGELLAN2 | Ривароксабан 10 мг, N=3218, n (%) | Эноксапарин натрия 40 мг/плацебо, N=3229, n (%) |
| Большое кровотечение3,4 | 22 (0,7) | 15 (0,5) |
| Кровотечение из критического места | 7 (0,2) | 4 (0,1) |
| Фатальное кровотечение5 | 3 (<0,1) | 1 (<0,1) |
| 93 (2,9) | 34 (1,1) |
1 Пациенты с высоким риском кровотечения ( бронхоэктазия/легочная кавитация, активный рак, двойная антитромбоцитарная терапия или активная язва гастродуоденальной зоны или любое кровотечение в предыдущие 3 мес) были исключены.
2 Пациенты получали ривароксабан или плацебо 1 раз в день в течение (35±4) дней, начиная с госпитализации и продолжая после выписки из больницы, или получали эноксапарин натрия или плацебо 1 раз в день в течение (10±4) дней в больнице.
3 Определено как клинически явное кровотечение, ассоциированное с падением Hb на ≥2 г/дл, переливанием ≥2 единиц концентрата эритроцитов или цельной крови, кровотечением в критическом органе или с фатальным исходом.
4 Большое кровотечение в каждой подкатегории подсчитывали 1 раз для каждого пациента, но пациенты могли внести свой вклад в несколько подкатегорий. Эти случаи наблюдались во время лечения или в течение 2 дней после прекращения лечения.
5 Фатальным кровотечением считали смерть с основной причиной смерти от кровотечения.
Снижение риска серьезных сердечно-сосудистых событий у пациентов с хронической ИБС или заболеванием периферических артерий.
В исследовании сOMPASS наиболее частыми побочными реакциями, ассоциированными с перманентным прекращением приема ЛС, были кровотечения, частота которых составила 2,7% для ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг 1 раз в день по сравнению с 1,2% для ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг 1 раз в день.
В таблице 15 показано количество пациентов, у которых наблюдались различные типы случаев большого кровотечения в исследовании сOMPASS.
Таблица 15.
Случаи большого кровотечения1 в исследовании сOMPASS - во время лечения плюс 2 дня.
| Ривароксабан плюс ацетилсалициловая кислота2, N=9134, n (%) | Ацетилсалициловая кислота одна2, N=9107, n (%) | Ривароксабан плюс ацетилсалициловая кислота vs ацетилсалициловая кислота одна, отношение рисков (95% ДИ) | |
| Модифицированное по ISTH3 большое кровотечение4 | 263 (1,6) | 144 (0,9) | 1,84 (1,5; 2,26) |
| Случаи фатального кровотечения | 12 (<0,1) | 8 (<0,1) | 1,51 (0,62; 3,69) |
| Внутричерепное кровоизлияние | 6 (<0,1) | 3 (<0,1) | 2,01 (0,5; 8,03) |
| Невнутричерепное | 6 (<0,1) | 5 (<0,1) | 1,21 (0,37; 3,96) |
| Симптоматическое кровотечение из критического органа (нефатальное) | 58 (0,3) | 43 (0,3) | 1,36 (0,91; 2,01) |
| 23 (0,1) | 21 (0,1) | 1,09 (0,61; 1,98) | |
| Геморрагический инсульт | 18 (0,1) | 13 (<0,1) | 1,38 (0,68; 2,82) |
| 6 (<0,1) | 9 (<0,1) | 0,67 (0,24; 1,88) | |
| Кровотечение в месте операции, требующее повторной операции (без фатального исхода, не в критическом органе) | 7 (<0,1) | 6 (<0,1) | 1,17 (0,39; 3,48) |
| Кровотечение, ведущее к госпитализации (без фатального исхода, не в критическом органе, не требующее повторной операции) | 188 (1,1) | 91 (0,5) | 2,08 (1,62; 2,67) |
| Большое желудочно-кишечное кровотечение | 117 (0,1) | 49 (0,3) | 2,4 (1,72; 3,35) |
1 Случаи большого кровотечения в каждой подкатегории подсчитывали 1 раз у пациента, но пациенты могли внести свой вклад в несколько подкатегорий. Эти события произошли во время лечения или в течение 2 дней после прекращения лечения.
2 Схема лечения: ривароксабан 2,5 мг 2 раза в день плюс ацетилсалициловая кислота 100 мг 1 раз в день или ацетилсалициловая кислота 100 мг 1 раз в день.
3 ISTH: Международное общество специалистов по тромбозам и гемостазу.
4 Определено как 1) фатальное кровотечение или 2) симптоматическое кровотечение из критической области или органа, например внутрисуставное, внутримышечное с компартмент-синдромом, внутриспинальное, внутричерепное, внутриглазное, респираторное, перикардиальное, печеночное, поджелудочное, забрюшинное, из надпочечников или почки; или 3) кровотечение в операционном поле, требующее повторной операции, или 4) кровотечение, ведущее к госпитализации.
Другие побочные реакции.
Негеморрагические побочные реакции, зарегистрированные у ≥1% пациентов, получавших ривароксабан в исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE, показаны в таблице 16.
Таблица 16.
Другие побочные реакции1, о которых сообщалось у ≥1% пациентов, получавших ривароксабан, в исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE.
| Система организма/неблагоприятная реакция | ||
| Исследование EINSTEIN DVT | Ривароксабан 20 мг, N=1718, n (%) | Эноксапарин натрия/АВК, N=1711, n (%) |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Боль в животе | 46 (2,7) | 25 (1,5) |
| Общие расстройства и реакции в месте введения | ||
| Усталость | 24 (1,4) | 15 (0,9) |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | ||
| Боль в спине | 50 (2,9) | 31 (1,8) |
| Мышечный спазм | 23 (1,3) | 13 (0,8) |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головокружение | 38 (2,2) | 22 (1,3) |
| Нарушение психики | ||
| Тревога | 24 (1,4) | 11 (0,6) |
| Депрессия | 20 (1,2) | 10 (0,6) |
| Инсомния | 28 (1,6) | 18 (1,1) |
| Исследование EINSTEIN PE | Ривароксабан 20 мг, N=2412, n (%) | Эноксапарин натрия/АВК, N=2405, n (%) |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||
| Прурит | 53 (2,2) | 27 (1,1) |
1 Побочная реакция с относительным риском >1,5 для ривароксабана по сравнению с компаратором.
Негеморрагические побочные реакции, зарегистрированные у ≥1% пациентов, получавших ривароксабан в исследованиях RECORD 1-3, представлены в таблице 17.
Таблица 17.
Другие лекарственные побочные реакции1, отмеченные у ≥1% пациентов, получавших ривароксабан, в исследованиях RECORD 1-3.
| Ривароксабан 10 мг, N=4487, n (%) | Эноксапарин натрия2, N=4524, n (%) | |
| Травмы, отравления и осложнения процедур | ||
| Секреция из раны | 125 (2,8) | 89 (2) |
| Боль в конечности | 74 (1,7) | 55 (1,2) |
| 52 (1,2) | 32 (0,7) | |
| Обморок | 55 (1,2) | 32 (0,7) |
| 96 (2,1) | 79 (1,8) | |
| Волдыри | 63 (1,4) | 40 (0,9) |
1 Побочная реакция, возникавшая в любое время после первой дозы двойного слепого медикаментозного лечения, которая могла быть до применения активного вещества, до двух дней после последней дозы двойного слепого исследования ЛС.
2 Включая плацебо-контролируемый период исследования RECORD 2, доза эноксапарина натрия оставляла 40 мг 1 раз в день (RECORD 1-3).
Постмаркетинговый опыт.
Следующие побочные реакции были выявлены во время применения ривароксабана в постмаркетинговый период. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС.
Со стороны крови и лимфатической системы. Агранулоцитоз, тромбоцитопения.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Желтуха, холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное поражение).
Со стороны иммунной системы. Гиперчувствительность, анафилактическая реакция, анафилактический шок, ангионевротический отек.
Со стороны нервной системы. Гемипарез.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).
Interaction
Исследования in vitro >in vitro показывают, что ривароксабан не ингибирует основные изоферменты цитохрома P450 - сYP1A2, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6, сYP2J2 и сYP3A и не индуцирует изоферменты сYP1A2, сYP2B6, сYP2C19 или сYP3A. Данные in vitro >in vitro также указывают на низкую возможность ингибирования ривароксабаном переносчиков P-gp и АТФ-связывающего кассетного транспортера G2 (ABCG2, ATP-binding cassette sub-family G member 2).
Общие свойства ингибирования и индукции.
Ривароксабан - субстрат изоферментов сYP3A4/5, сYP2J2 и транспортеров P-gp и ABCG2. Комбинированные ингибиторы P-gp и сильные ингибиторы сYP3A увеличивают экспозицию ривароксабана и могут увеличивать риск развития кровотечения. Комбинированные индукторы P-gp и сильные индукторы сYP3A снижают экспозицию ривароксабана и могут повышать риск развития тромбоэмболических событий.
ЛС, ингибирующие изоферменты сYP3A цитохрома P450 и системы транспорта ЛС.
Взаимодействие с комбинированными ингибиторами P-gp и сильными ингибиторами сYP3A. Следует избегать сочетанного применения ривароксабана с известными комбинированными ингибиторами P-gp и сильными ингибиторами сYP3A (например, кетоконазол и ритонавир) ( см «Меры предосторожности»).
Хотя кларитромицин является комбинированным ингибитором P-gp и сильным ингибитором сYP3A, фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что каких-либо мер предосторожности при сочетанном применении с ривароксабаном не требуется, поскольку маловероятно, что изменение экспозиции повлияет на риск развития кровотечения.
Взаимодействие с комбинированными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами сYP3A у пациентов с нарушением функции почек. Ривароксабан не следует использовать у пациентов с сl креатинина от 15 до <80 мл/мин, которые одновременно получают комбинированные ингибиторы P-gp и умеренные ингибиторы сYP3A (например, эритромицин), если возможная польза не оправдывает потенциальный риск ( см «Меры предосторожности»).
ЛС, индуцирующие изоферменты сYP3A цитохрома P450 и системы транспорта ЛС.
Следует избегать сочетанного использования ривароксабана с ЛС, сочетающими свойства индуктора P-gp и сильного индуктора сYP3A (например, карбамазепин, фенитоин, рифампицин, зверобой) ( см «Меры предосторожности»).
Антикоагулянты и НПВС/ацетилсалициловая кислота.
Одновременное применение эноксапарина натрия, варфарина, ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и постоянное использование НПВС может увеличить риск развития кровотечения.
Следует избегать одновременного применения ривароксабана с другими антикоагулянтами из-за повышенного риска развития кровотечения, если только польза не превышает риск. Необходимо незамедлительно оценить любые признаки или симптомы кровопотери, если пациенты одновременно получают ацетилсалициловую кислоту, другие ингибиторы агрегации тромбоцитов или НПВС ( см «Меры предосторожности»).
Антикоагулянты. В исследовании взаимодействия однократные дозы эноксапарина натрия (40 мг п/к) и ривароксабана (10 мг), применяемых одновременно, приводили к аддитивному влиянию на антифактор-Ха-активность. В другом исследовании однократные дозы варфарина (15 мг) и ривароксабана (5 мг) приводили к аддитивному влиянию на ингибирование фактора Ха и ПВ. Ни эноксапарин натрия, ни варфарин не влияли на фармакокинетику ривароксабана.
НПВС/ацетилсалициловая кислота. В исследовании сопутствующий прием ацетилсалициловой кислоты (почти исключительно в дозе 100 мг или меньше) во время двойной слепой фазы был идентифицирован как независимый фактор риска большого кровотечения. Известно, что НПВС увеличивают риск развития кровотечения и этот риск может увеличиваться при одновременном применении НПВС с ривароксабаном. Ни напроксен, ни ацетилсалициловая кислота не влияли на фармакокинетику ривароксабана.
Клопидогрел.
В двух исследованиях взаимодействия, в которых клопидогрел (ударная доза 300 мг с последующей поддерживающей ежедневной дозой 75 мг) и ривароксабан (однократная доза 15 мг) применяли сочетанно у здоровых добровольцев. В этих исследованиях увеличение времени кровотечения до 45 мин наблюдалось примерно у 45 и 30% испытуемых соответственно. Изменение времени кровотечения примерно вдвое превышало максимальное увеличение, наблюдаемое при применении каждого ЛС отдельно. Фармакокинетика каждого из ЛС не изменялась.
Взаимодействие ривароксабана с ЛС, которые ингибируют изоферменты сYP3A цитохрома P450 и системы транспорта ЛС.
В фармакокинетическом исследовании ривароксабан применяли в однократной дозе у субъектов с нарушением функции почек легкой (Cl креатинина от 50 до 79 мл/мин) или умеренной (Cl креатинина от 30 до 49 мл/мин) степени, получавшим многократные дозы эритромицина (комбинированный ингибитор P-gp и умеренный ингибитор сYP3A). В сравнении с ривароксабаном, применяемым отдельно у субъектов с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин), у субъектов с легким и умеренным нарушением функции почек, одновременно получавшим эритромицин, отмечалось увеличение AUCinf на 76 и 99% и maxCmax на 56 и 64% соответственно. Также наблюдались аналогичные тенденции в фармакодинамических эффектах.
Общие свойства ингибирования и индукции.
Ривароксабан - субстрат изоферментов сYP3A4/5, сYP2J2 и транспортеров P-gp и ABCG2. Комбинированные ингибиторы P-gp и сильные ингибиторы сYP3A увеличивают экспозицию ривароксабана и могут увеличивать риск развития кровотечения. Комбинированные индукторы P-gp и сильные индукторы сYP3A снижают экспозицию ривароксабана и могут повышать риск развития тромбоэмболических событий.
ЛС, ингибирующие изоферменты сYP3A цитохрома P450 и системы транспорта ЛС.
Взаимодействие с комбинированными ингибиторами P-gp и сильными ингибиторами сYP3A. Следует избегать сочетанного применения ривароксабана с известными комбинированными ингибиторами P-gp и сильными ингибиторами сYP3A (например, кетоконазол и ритонавир) ( см «Меры предосторожности»).
Хотя кларитромицин является комбинированным ингибитором P-gp и сильным ингибитором сYP3A, фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что каких-либо мер предосторожности при сочетанном применении с ривароксабаном не требуется, поскольку маловероятно, что изменение экспозиции повлияет на риск развития кровотечения.
Взаимодействие с комбинированными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами сYP3A у пациентов с нарушением функции почек. Ривароксабан не следует использовать у пациентов с сl креатинина от 15 до <80 мл/мин, которые одновременно получают комбинированные ингибиторы P-gp и умеренные ингибиторы сYP3A (например, эритромицин), если возможная польза не оправдывает потенциальный риск ( см «Меры предосторожности»).
ЛС, индуцирующие изоферменты сYP3A цитохрома P450 и системы транспорта ЛС.
Следует избегать сочетанного использования ривароксабана с ЛС, сочетающими свойства индуктора P-gp и сильного индуктора сYP3A (например, карбамазепин, фенитоин, рифампицин, зверобой) ( см «Меры предосторожности»).
Антикоагулянты и НПВС/ацетилсалициловая кислота.
Одновременное применение эноксапарина натрия, варфарина, ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и постоянное использование НПВС может увеличить риск развития кровотечения.
Следует избегать одновременного применения ривароксабана с другими антикоагулянтами из-за повышенного риска развития кровотечения, если только польза не превышает риск. Необходимо незамедлительно оценить любые признаки или симптомы кровопотери, если пациенты одновременно получают ацетилсалициловую кислоту, другие ингибиторы агрегации тромбоцитов или НПВС ( см «Меры предосторожности»).
Антикоагулянты. В исследовании взаимодействия однократные дозы эноксапарина натрия (40 мг п/к) и ривароксабана (10 мг), применяемых одновременно, приводили к аддитивному влиянию на антифактор-Ха-активность. В другом исследовании однократные дозы варфарина (15 мг) и ривароксабана (5 мг) приводили к аддитивному влиянию на ингибирование фактора Ха и ПВ. Ни эноксапарин натрия, ни варфарин не влияли на фармакокинетику ривароксабана.
НПВС/ацетилсалициловая кислота. В исследовании сопутствующий прием ацетилсалициловой кислоты (почти исключительно в дозе 100 мг или меньше) во время двойной слепой фазы был идентифицирован как независимый фактор риска большого кровотечения. Известно, что НПВС увеличивают риск развития кровотечения и этот риск может увеличиваться при одновременном применении НПВС с ривароксабаном. Ни напроксен, ни ацетилсалициловая кислота не влияли на фармакокинетику ривароксабана.
Клопидогрел.
В двух исследованиях взаимодействия, в которых клопидогрел (ударная доза 300 мг с последующей поддерживающей ежедневной дозой 75 мг) и ривароксабан (однократная доза 15 мг) применяли сочетанно у здоровых добровольцев. В этих исследованиях увеличение времени кровотечения до 45 мин наблюдалось примерно у 45 и 30% испытуемых соответственно. Изменение времени кровотечения примерно вдвое превышало максимальное увеличение, наблюдаемое при применении каждого ЛС отдельно. Фармакокинетика каждого из ЛС не изменялась.
Взаимодействие ривароксабана с ЛС, которые ингибируют изоферменты сYP3A цитохрома P450 и системы транспорта ЛС.
В фармакокинетическом исследовании ривароксабан применяли в однократной дозе у субъектов с нарушением функции почек легкой (Cl креатинина от 50 до 79 мл/мин) или умеренной (Cl креатинина от 30 до 49 мл/мин) степени, получавшим многократные дозы эритромицина (комбинированный ингибитор P-gp и умеренный ингибитор сYP3A). В сравнении с ривароксабаном, применяемым отдельно у субъектов с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин), у субъектов с легким и умеренным нарушением функции почек, одновременно получавшим эритромицин, отмечалось увеличение AUCinf на 76 и 99% и maxCmax на 56 и 64% соответственно. Также наблюдались аналогичные тенденции в фармакодинамических эффектах.
Overdose
Симптомы. Передозировка ривароксабана может привести к кровотечению.
Лечение: следует прекратить прием ривароксабана и начать соответствующую терапию, если возникают кровотечения, связанные с передозировкой. Системная экспозиция ривароксабана не увеличивается далее при однократных дозах >50 мг из-за ограниченной абсорбции. Можно рассмотреть возможность использования активированного угля для уменьшения абсорбции в случае передозировки ривароксабана. Из-за высокого связывания с белками плазмы ривароксабан не удаляется с помощью диализа ( см «Меры предосторожности»). Частичное изменение лабораторных показателей антикоагуляции может быть достигнуто при применении продуктов плазмы. Имеется фактор, реверсирующий анти-Ха-факторную активность ривароксабана.
Лечение: следует прекратить прием ривароксабана и начать соответствующую терапию, если возникают кровотечения, связанные с передозировкой. Системная экспозиция ривароксабана не увеличивается далее при однократных дозах >50 мг из-за ограниченной абсорбции. Можно рассмотреть возможность использования активированного угля для уменьшения абсорбции в случае передозировки ривароксабана. Из-за высокого связывания с белками плазмы ривароксабан не удаляется с помощью диализа ( см «Меры предосторожности»). Частичное изменение лабораторных показателей антикоагуляции может быть достигнуто при применении продуктов плазмы. Имеется фактор, реверсирующий анти-Ха-факторную активность ривароксабана.
Method of drug use and dosage
Внутрь. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и индивидуальных особенностей пациента.
Application precautions
Повышение риска развития тромботических событий после преждевременного прекращения приема ЛС.
Преждевременное прекращение приема любого перорального антикоагулянта, включая ривароксабан, при отсутствии адекватной альтернативной антикоагуляции увеличивает риск развития тромботических событий. Повышение частоты развития инсульта наблюдалось во время перехода с ривароксабана на варфарин в клинических испытаниях у пациентов с фибрилляцией предсердий. Если прием ривароксабана прекращается по причине, отличной от патологического кровотечения или завершения курса терапии, необходимо рассмотреть возможность применения другого антикоагулянта ( см Клинические исследования).
Риск кровотечения.
Ривароксабан увеличивает риск развития кровотечения и может вызвать серьезное или фатальное кровотечение. Принимая решение о назначении ривароксабана пациентам с повышенным риском развития кровотечения, следует сопоставить риск развития тромботических событий с риском кровотечения. Необходимо быстро оценивать любые признаки или симптомы кровопотери и рассмотреть необходимость заменного переливания крови. Следует прекратить прием ривароксабана у пациентов с активным патологическим кровотечением. Конечный 1/2T1/2 ривароксабана составляет от 5 до 9 ч у здоровых людей в возрасте от 20 до 45 лет.
Одновременное применение других ЛС, нарушающих гемостаз, увеличивает риск развития кровотечения. К ним относятся ацетилсалициловая кислота, ингибиторы P2Y12-рецепторов тромбоцитов, двойная антитромбоцитарная терапия, другие антитромботические ЛС, фибринолитическая терапия, НПВС ( см «Взаимодействие»), СИОЗС и СИОЗСН.
Одновременный прием ЛС, которые известны как комбинированные ингибиторы P-gp и сильные ингибиторы сYP3A, увеличивает экспозицию ривароксабана и может увеличить риск развития кровотечения ( см «Взаимодействие»).
Риск кровотечения у пациентов с острыми заболеваниями с высоким риском кровотечения.
Пациенты с острыми заболеваниями со следующими состояниями подвержены повышенному риску кровотечения при использовании ривароксабана для первичной профилактики ВТЭ: бронхоэктазы в анамнезе, легочная кавитация или легочное кровотечение, активный рак ( прохождение неотложного курса лечения рака в стационаре), активная гастродуоденальная язва в течение 3 мес до лечения, кровотечение в анамнезе в течение 3 мес до лечения или двойная антитромбоцитарная терапия. Ривароксабан не предназначен для первичной профилактики ВТЭ у этих госпитализированных пациентов с острыми заболеваниями и высоким риском кровотечения.
Реверсия антикоагулянтного эффекта.
Имеется фактор, реверсирующий анти-Ха-факторную активность ривароксабана.Из-за высокого связывания с белками плазмы ривароксабан не поддается диализу ( см Фармакокинетика). Ожидается, что протамина сульфат и витамин К не оказывают влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана. Можно рассмотреть возможность применения прокоагулянтных веществ, таких как концентрат протромбинового комплекса, активированный концентрат факторов протромбинового комплекса или рекомбинантный VIIa фактор, но это не оценивали в исследованиях клинической эффективности и безопасности. Мониторинг антикоагулянтного эффекта ривароксабана с помощью теста на свертываемость (ПВ, МНО или АЧТВ) или анти-Ха-факторную активность не рекомендуется.
Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция.
При выполнении нейроаксиальной анестезии (спинальная/эпидуральная анестезия) или спинномозговой пункции, у пациентов, получающих антикоагулянты с целью предотвращения тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному или перманентному параличу.
С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным приемом ривароксабана и выполнением эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии или спинномозговой пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана ( см Фармакокинетика). Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше всего проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый; однако точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно.
Постоянный эпидуральный или интратекальный катетер не следует удалять до истечения как минимум двукратного 1/2T1/2 ( не ранее чем через 18 ч для молодых пациентов в возрасте от 20 до 45 лет и не ранее чем через 26 ч для пожилых пациентов в возрасте от 60 до 76 лет) после последнего приема ривароксабана ( см Фармакокинетика). Следующую дозу ривароксабана не следует принимать ранее чем через 6 ч после удаления катетера. В случае травматичной пункции прием ривароксабана следует отложить на 24.
Если врач решит назначить антикоагулянтную терапию при проведении эпидуральной или спинномозговой анестезии/анальгезии или люмбальной пункции, необходим частый мониторинг для выявления любых признаков или симптомов неврологических нарушений, таких как боль по средней линии спины, сенсорные и моторные нарушения (онемение, покалывание или слабость в ногах), дисфункция кишечника и/или мочевого пузыря. Следует проинструктировать пациентов о необходимости немедленно сообщать, если у них возникнут какие-либо из вышеперечисленных признаков или симптомов. При подозрении на признаки или симптомы гематомы позвоночника необходима срочная диагностика и лечение, включая рассмотрение декомпрессии спинного мозга, даже если такое лечение не может предотвратить или обратить вспять неврологические последствия.
Применение в педиатрии.
Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не установлены.
Применение в гериатрии.
Из общего числа пациентов в клинических исследованиях RECORD 1-3 по оценке ривароксабана около 54% были в возрасте 65 лет и старше, а около 15% - старше 75 лет. В исследовании ROCKET AF примерно 77% были старше 65 лет и около 38% - старше 75 лет. В клинических исследованиях EINSTEIN DVT, PE и Extension примерно 37% пациентов были старше 65 лет и около 16% - старше 75 лет. В исследовании EINSTEIN сHOICE примерно 39% были старше 65 лет и около 12% - старше 75 лет. В исследовании MAGELLAN примерно 67% были старше 65 лет и около 37% - старше 75 лет. В исследовании сOMPASS примерно 76% были старше 65 лет и около 17% - старше 75 лет. В клинических испытаниях эффективность ривароксабана у пожилых людей (65 лет и старше) была аналогична эффективности, наблюдаемой у пациентов моложе 65 лет.Как частота тромботических событий, так и кровотечений была выше у этих пожилых пациентов (см. Клинические исследования).
Применение у пациентов с нарушением функции почек.
В фармакокинетических исследованиях в сравнении со здоровыми субъектами с нормальным клиренсом креатинина экспозиция ривароксабана увеличивалась примерно на 44-64% у субъектов с почечной недостаточностью.Также наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов ( см Фармакокинетика).
Неклапанная фибрилляция предсердий.
Рекомендуется периодически оценивать функцию почек по клиническим показаниям ( более часто в ситуациях, когда функция почек может снижаться) и соответствующим образом корректировать терапию. Необходимо рассмотреть возможность корректировки дозы или прекращения приема ривароксабана у пациентов, у которых развивается острая почечная недостаточность во время его приема.
Пациенты с хронической болезнью почек, не получающие диализ. В исследовании ROCKET AF пациенты с сl креатинина 30-50 мл/мин принимали ривароксабан в дозе 15 мг 1 раз в день, что приводило к концентрациям ривароксабана в сыворотке и клиническим исходам, аналогичным таковым у пациентов с лучшей функцией почек, которые принимали ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в день. Эффекты ривароксабана у пациентов с сl креатинина <30 мл/мин не изучали, но ожидается, что прием ривароксабана в дозе 15 мг 1 раз в день приведет к концентрациям ривароксабана в сыворотке, аналогичным таковым у пациентов с умеренной почечной недостаточностью ( Клинические исследования).
Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на диализе. В исследования клинической эффективности и безопасности ривароксабана не включали пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на прерывистом гемодиализе, прием ривароксабана в дозе 15 мг 1 раз в день приведет к концентрациям ривароксабана и фармакодинамической активности, сходными с теми, которые наблюдались в исследовании ROCKET AF ( Клинические исследования). Неизвестно, приведут ли эти концентрации к снижению риска инсульта и кровотечений у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, как это было в исследовании ROCKET AF.
Лечение ТГВ и/или ТЭЛА и снижение риска рецидива ТГВ и/или ТЭЛА.
У пациентов с сl креатинина <30 мл/мин экспозиция ривароксабана и фармакодинамические эффекты увеличиваются по сравнению с этими показателями у пациентов с нормальной функцией почек. Имеются ограниченные клинические данные о пациентах с сl креатинина от 15 до <30 мл/мин. Нет клинических данных у пациентов с сl креатинина <15 мл/мин (включая пациентов на диализе).
В исследованиях EINSTEIN пациенты с сl креатинина <30 мл/мин при скрининге были исключены из исследований, но ожидается, что прием ривароксабана приведет к концентрациям ривароксабана в сыворотке крови, аналогичным таковым у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина от 30 до <50 мл/мин) ( см Клинические исследования). Необходимо тщательно наблюдать и своевременно оценивать любые признаки или симптомы кровопотери у пациентов с сl креатинина от 15 до <30 мл/мин. Следует избегать применения ривароксабана у пациентов с сl креатинина <15 мл/мин.
Необходимо прекратить прием ривароксабана у пациентов, у которых развивается острая почечная недостаточность во время лечения.
Профилактика ТГВ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава.
У пациентов с сl креатинина <30 мл/мин экспозиция ривароксабана и фармакодинамические эффекты увеличиваются по сравнению с этими показателями у пациентов с нормальной функцией почек. Имеются ограниченные клинические данные относительно пациентов с сl креатинина от 15 до 30 мл/мин. Нет клинических данных у пациентов с сl креатинина <15 мл/мин (включая пациентов на диализе).
Объединенный анализ исследований клинической эффективности RECORD 1-3 не показал увеличения риска развития кровотечений у пациентов с сl креатинина от 30 до 50 мл/мин, и сообщалось о возможном увеличении общего числа ВТЭ у этой популяции. В исследованиях RECORD 1-3 пациенты со значениями сl креатинина <30 мл/мин при скрининге были исключены из исследований, но ожидается, что прием ривароксабана в дозе 10 мг 1 раз в день приведет к концентрациям ривароксабана в сыворотке, аналогичным таковым у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина от 30 до 50 мл/мин) ( см Клинические исследования). Необходимо тщательно наблюдать и своевременно оценивать любые признаки или симптомы кровопотери у пациентов с сl креатинина от 15 до 30 мл/мин. Следует избегать использования ривароксабана у пациентов с сl креатинина <15 мл/мин.
Профилактика ВТЭ у пациентов с острыми заболеваниями с риском тромбоэмболических осложнений и невысоким риском кровотечения.
У пациентов с сl креатинина <30 мл/мин экспозиция ривароксабана и фармакодинамические эффекты увеличиваются по сравнению с этими показателями у пациентов с нормальной функцией почек. Имеются ограниченные клинические данные по пациентам с сl креатинина от 15 до 30 мл/мин. Нет клинических данных у пациентов с сl креатинина <15 мл/мин (включая пациентов на диализе).
Пациенты со значениями сl креатинина <30 мл/мин при скрининге были исключены из исследования MAGELLAN. Ожидается, что у пациентов с сl креатинина <30 мл/мин доза ривароксабана 10 мг 1 раз в день приведет к концентрациям ривароксабана в сыворотке, аналогичным таковым у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина от 30 до 50 мл/мин) ( см Клинические исследования). Необходимо тщательно наблюдать и своевременно оценивать любые признаки или симптомы кровопотери у пациентов с сl креатинина от 15 до 30 мл/мин. Следует избегать приема ривароксабана у пациентов с сl креатинина <15 мл/мин.
Снижение риска серьезных сердечно-сосудистых событий у пациентов с хронической ИБС или заболеванием периферических артерий.
Пациенты с хронической болезнью почек, не получающие диализ. Пациенты с сl креатинина <15 мл/мин при скрининге были исключены из исследования сOMPASS, и для пациентов с сl креатинина от 15 до 30 мл/мин доступны ограниченные данные. Ожидается, что у пациентов с сl креатинина <30 мл/мин доза ривароксабана 2,5 мг 2 раза в день обеспечит экспозицию, аналогичную таковой у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина от 30 до 50 мл/мин) ( см Клинические исследования), при которой результаты по эффективности и безопасности были аналогичны результатам при сохраненной функции почек.
Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на диализе. Нет данных о клинических исходах при использовании ривароксабана с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на диализе, поскольку эти пациенты не были включены в исследование сOMPASS. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на прерывистом гемодиализе, прием ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день приведет к концентрациям ривароксабана и фармакодинамической активности, аналогичным тем, которые наблюдались у пациентов с умеренной почечной недостаточностью в исследовании сOMPASS ( см Клинические исследования). Неизвестно, приведут ли эти концентрации к аналогичному снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний и риска кровотечений у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на диализе, как это было показано в исследовании сOMPASS.
Применение у пациентов с нарушением функции печени.
В фармакокинетическом исследовании в сравнении со здоровыми субъектами с нормальной функцией печени, увеличение AUC на 127% наблюдалось у субъектов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью).
Безопасность или фармакокинетика ривароксабана у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс с по классификации Чайлд-Пью) не оценивали ( см Фармакокинетика).
Следует избегать приема ривароксабана у пациентов с умеренным (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелым (класс С по классификации Чайлд-Пью) нарушением функции печени или с любым заболеванием печени, ассоциированным с коагулопатией, экспозиция ривароксабана и риск кровотечения могут увеличиваться.
Применение с P-gp и сильными ингибиторами или индукторами сYP3A.
Необходимо избегать одновременного применения ривароксабана с известными комбинированными P-gp и сильными ингибиторами сYP3А ( см «Взаимодействие»).
Необходимо избегать одновременного применения ривароксабана с известными комбинированными P-gp и сильными индукторами сYP3A ( см «Взаимодействие»).
Риск кровотечения при беременности.
Беременным женщинам ривароксабан следует применять только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск для матери и плода. Дозирование ривароксабана при беременности не изучали. Антикоагулянтный эффект ривароксабана невозможно контролировать с помощью стандартных лабораторных исследований. Следует незамедлительно оценить любые признаки или симптомы, указывающие на потерю крови (например, падение Hb и/или гематокрита, гипотензию или дистресс плода).
Пациенты с искусственными клапанами сердца.
Основываясь на данных исследования GALILEO, прием ривароксабана не рекомендуется пациентам, перенесшим транскатетерную замену аортального клапана, поскольку пациенты, рандомизированные для приема ривароксабана, имели более высокие показатели смертности и кровотечений по сравнению с пациентами, рандомизированными для лечения антиагрегантами. Безопасность и эффективность ривароксабана не изучали у пациентов с другими искусственными клапанами сердца или у пациентов после иных вмешательств на клапанах. Прием ривароксабана не рекомендуется пациентам с искусственными клапанами сердца.
Пациенты с острой гемодинамически нестабильной ТЭЛА или пациенты, которым требуется проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии.
Ривароксабан не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у пациентов с гемодинамически нестабильной ТЭЛА, или у пациентов, которые могут нуждаться в проведении тромболизиса или легочной эмболэктомии.
Повышенный риск тромбоза у пациентов с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом.
Применение пероральных антикоагулянтов прямого действия, включая ривароксабан, не рекомендуется у пациентов с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом. У таких пациентов (особенно тех, которые имеют тройной позитивный результат (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I) лечение пероральными антикоагулянтами было ассоциировано с увеличением частоты рецидивов тромботических событий в сравнении с терапией АВК.
Преждевременное прекращение приема любого перорального антикоагулянта, включая ривароксабан, при отсутствии адекватной альтернативной антикоагуляции увеличивает риск развития тромботических событий. Повышение частоты развития инсульта наблюдалось во время перехода с ривароксабана на варфарин в клинических испытаниях у пациентов с фибрилляцией предсердий. Если прием ривароксабана прекращается по причине, отличной от патологического кровотечения или завершения курса терапии, необходимо рассмотреть возможность применения другого антикоагулянта ( см Клинические исследования).
Риск кровотечения.
Ривароксабан увеличивает риск развития кровотечения и может вызвать серьезное или фатальное кровотечение. Принимая решение о назначении ривароксабана пациентам с повышенным риском развития кровотечения, следует сопоставить риск развития тромботических событий с риском кровотечения. Необходимо быстро оценивать любые признаки или симптомы кровопотери и рассмотреть необходимость заменного переливания крови. Следует прекратить прием ривароксабана у пациентов с активным патологическим кровотечением. Конечный 1/2T1/2 ривароксабана составляет от 5 до 9 ч у здоровых людей в возрасте от 20 до 45 лет.
Одновременное применение других ЛС, нарушающих гемостаз, увеличивает риск развития кровотечения. К ним относятся ацетилсалициловая кислота, ингибиторы P2Y12-рецепторов тромбоцитов, двойная антитромбоцитарная терапия, другие антитромботические ЛС, фибринолитическая терапия, НПВС ( см «Взаимодействие»), СИОЗС и СИОЗСН.
Одновременный прием ЛС, которые известны как комбинированные ингибиторы P-gp и сильные ингибиторы сYP3A, увеличивает экспозицию ривароксабана и может увеличить риск развития кровотечения ( см «Взаимодействие»).
Риск кровотечения у пациентов с острыми заболеваниями с высоким риском кровотечения.
Пациенты с острыми заболеваниями со следующими состояниями подвержены повышенному риску кровотечения при использовании ривароксабана для первичной профилактики ВТЭ: бронхоэктазы в анамнезе, легочная кавитация или легочное кровотечение, активный рак ( прохождение неотложного курса лечения рака в стационаре), активная гастродуоденальная язва в течение 3 мес до лечения, кровотечение в анамнезе в течение 3 мес до лечения или двойная антитромбоцитарная терапия. Ривароксабан не предназначен для первичной профилактики ВТЭ у этих госпитализированных пациентов с острыми заболеваниями и высоким риском кровотечения.
Реверсия антикоагулянтного эффекта.
Имеется фактор, реверсирующий анти-Ха-факторную активность ривароксабана.Из-за высокого связывания с белками плазмы ривароксабан не поддается диализу ( см Фармакокинетика). Ожидается, что протамина сульфат и витамин К не оказывают влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана. Можно рассмотреть возможность применения прокоагулянтных веществ, таких как концентрат протромбинового комплекса, активированный концентрат факторов протромбинового комплекса или рекомбинантный VIIa фактор, но это не оценивали в исследованиях клинической эффективности и безопасности. Мониторинг антикоагулянтного эффекта ривароксабана с помощью теста на свертываемость (ПВ, МНО или АЧТВ) или анти-Ха-факторную активность не рекомендуется.
Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция.
При выполнении нейроаксиальной анестезии (спинальная/эпидуральная анестезия) или спинномозговой пункции, у пациентов, получающих антикоагулянты с целью предотвращения тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному или перманентному параличу.
С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным приемом ривароксабана и выполнением эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии или спинномозговой пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана ( см Фармакокинетика). Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше всего проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый; однако точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно.
Постоянный эпидуральный или интратекальный катетер не следует удалять до истечения как минимум двукратного 1/2T1/2 ( не ранее чем через 18 ч для молодых пациентов в возрасте от 20 до 45 лет и не ранее чем через 26 ч для пожилых пациентов в возрасте от 60 до 76 лет) после последнего приема ривароксабана ( см Фармакокинетика). Следующую дозу ривароксабана не следует принимать ранее чем через 6 ч после удаления катетера. В случае травматичной пункции прием ривароксабана следует отложить на 24.
Если врач решит назначить антикоагулянтную терапию при проведении эпидуральной или спинномозговой анестезии/анальгезии или люмбальной пункции, необходим частый мониторинг для выявления любых признаков или симптомов неврологических нарушений, таких как боль по средней линии спины, сенсорные и моторные нарушения (онемение, покалывание или слабость в ногах), дисфункция кишечника и/или мочевого пузыря. Следует проинструктировать пациентов о необходимости немедленно сообщать, если у них возникнут какие-либо из вышеперечисленных признаков или симптомов. При подозрении на признаки или симптомы гематомы позвоночника необходима срочная диагностика и лечение, включая рассмотрение декомпрессии спинного мозга, даже если такое лечение не может предотвратить или обратить вспять неврологические последствия.
Применение в педиатрии.
Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не установлены.
Применение в гериатрии.
Из общего числа пациентов в клинических исследованиях RECORD 1-3 по оценке ривароксабана около 54% были в возрасте 65 лет и старше, а около 15% - старше 75 лет. В исследовании ROCKET AF примерно 77% были старше 65 лет и около 38% - старше 75 лет. В клинических исследованиях EINSTEIN DVT, PE и Extension примерно 37% пациентов были старше 65 лет и около 16% - старше 75 лет. В исследовании EINSTEIN сHOICE примерно 39% были старше 65 лет и около 12% - старше 75 лет. В исследовании MAGELLAN примерно 67% были старше 65 лет и около 37% - старше 75 лет. В исследовании сOMPASS примерно 76% были старше 65 лет и около 17% - старше 75 лет. В клинических испытаниях эффективность ривароксабана у пожилых людей (65 лет и старше) была аналогична эффективности, наблюдаемой у пациентов моложе 65 лет.Как частота тромботических событий, так и кровотечений была выше у этих пожилых пациентов (см. Клинические исследования).
Применение у пациентов с нарушением функции почек.
В фармакокинетических исследованиях в сравнении со здоровыми субъектами с нормальным клиренсом креатинина экспозиция ривароксабана увеличивалась примерно на 44-64% у субъектов с почечной недостаточностью.Также наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов ( см Фармакокинетика).
Неклапанная фибрилляция предсердий.
Рекомендуется периодически оценивать функцию почек по клиническим показаниям ( более часто в ситуациях, когда функция почек может снижаться) и соответствующим образом корректировать терапию. Необходимо рассмотреть возможность корректировки дозы или прекращения приема ривароксабана у пациентов, у которых развивается острая почечная недостаточность во время его приема.
Пациенты с хронической болезнью почек, не получающие диализ. В исследовании ROCKET AF пациенты с сl креатинина 30-50 мл/мин принимали ривароксабан в дозе 15 мг 1 раз в день, что приводило к концентрациям ривароксабана в сыворотке и клиническим исходам, аналогичным таковым у пациентов с лучшей функцией почек, которые принимали ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в день. Эффекты ривароксабана у пациентов с сl креатинина <30 мл/мин не изучали, но ожидается, что прием ривароксабана в дозе 15 мг 1 раз в день приведет к концентрациям ривароксабана в сыворотке, аналогичным таковым у пациентов с умеренной почечной недостаточностью ( Клинические исследования).
Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на диализе. В исследования клинической эффективности и безопасности ривароксабана не включали пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на прерывистом гемодиализе, прием ривароксабана в дозе 15 мг 1 раз в день приведет к концентрациям ривароксабана и фармакодинамической активности, сходными с теми, которые наблюдались в исследовании ROCKET AF ( Клинические исследования). Неизвестно, приведут ли эти концентрации к снижению риска инсульта и кровотечений у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, как это было в исследовании ROCKET AF.
Лечение ТГВ и/или ТЭЛА и снижение риска рецидива ТГВ и/или ТЭЛА.
У пациентов с сl креатинина <30 мл/мин экспозиция ривароксабана и фармакодинамические эффекты увеличиваются по сравнению с этими показателями у пациентов с нормальной функцией почек. Имеются ограниченные клинические данные о пациентах с сl креатинина от 15 до <30 мл/мин. Нет клинических данных у пациентов с сl креатинина <15 мл/мин (включая пациентов на диализе).
В исследованиях EINSTEIN пациенты с сl креатинина <30 мл/мин при скрининге были исключены из исследований, но ожидается, что прием ривароксабана приведет к концентрациям ривароксабана в сыворотке крови, аналогичным таковым у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина от 30 до <50 мл/мин) ( см Клинические исследования). Необходимо тщательно наблюдать и своевременно оценивать любые признаки или симптомы кровопотери у пациентов с сl креатинина от 15 до <30 мл/мин. Следует избегать применения ривароксабана у пациентов с сl креатинина <15 мл/мин.
Необходимо прекратить прием ривароксабана у пациентов, у которых развивается острая почечная недостаточность во время лечения.
Профилактика ТГВ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава.
У пациентов с сl креатинина <30 мл/мин экспозиция ривароксабана и фармакодинамические эффекты увеличиваются по сравнению с этими показателями у пациентов с нормальной функцией почек. Имеются ограниченные клинические данные относительно пациентов с сl креатинина от 15 до 30 мл/мин. Нет клинических данных у пациентов с сl креатинина <15 мл/мин (включая пациентов на диализе).
Объединенный анализ исследований клинической эффективности RECORD 1-3 не показал увеличения риска развития кровотечений у пациентов с сl креатинина от 30 до 50 мл/мин, и сообщалось о возможном увеличении общего числа ВТЭ у этой популяции. В исследованиях RECORD 1-3 пациенты со значениями сl креатинина <30 мл/мин при скрининге были исключены из исследований, но ожидается, что прием ривароксабана в дозе 10 мг 1 раз в день приведет к концентрациям ривароксабана в сыворотке, аналогичным таковым у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина от 30 до 50 мл/мин) ( см Клинические исследования). Необходимо тщательно наблюдать и своевременно оценивать любые признаки или симптомы кровопотери у пациентов с сl креатинина от 15 до 30 мл/мин. Следует избегать использования ривароксабана у пациентов с сl креатинина <15 мл/мин.
Профилактика ВТЭ у пациентов с острыми заболеваниями с риском тромбоэмболических осложнений и невысоким риском кровотечения.
У пациентов с сl креатинина <30 мл/мин экспозиция ривароксабана и фармакодинамические эффекты увеличиваются по сравнению с этими показателями у пациентов с нормальной функцией почек. Имеются ограниченные клинические данные по пациентам с сl креатинина от 15 до 30 мл/мин. Нет клинических данных у пациентов с сl креатинина <15 мл/мин (включая пациентов на диализе).
Пациенты со значениями сl креатинина <30 мл/мин при скрининге были исключены из исследования MAGELLAN. Ожидается, что у пациентов с сl креатинина <30 мл/мин доза ривароксабана 10 мг 1 раз в день приведет к концентрациям ривароксабана в сыворотке, аналогичным таковым у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина от 30 до 50 мл/мин) ( см Клинические исследования). Необходимо тщательно наблюдать и своевременно оценивать любые признаки или симптомы кровопотери у пациентов с сl креатинина от 15 до 30 мл/мин. Следует избегать приема ривароксабана у пациентов с сl креатинина <15 мл/мин.
Снижение риска серьезных сердечно-сосудистых событий у пациентов с хронической ИБС или заболеванием периферических артерий.
Пациенты с хронической болезнью почек, не получающие диализ. Пациенты с сl креатинина <15 мл/мин при скрининге были исключены из исследования сOMPASS, и для пациентов с сl креатинина от 15 до 30 мл/мин доступны ограниченные данные. Ожидается, что у пациентов с сl креатинина <30 мл/мин доза ривароксабана 2,5 мг 2 раза в день обеспечит экспозицию, аналогичную таковой у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина от 30 до 50 мл/мин) ( см Клинические исследования), при которой результаты по эффективности и безопасности были аналогичны результатам при сохраненной функции почек.
Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на диализе. Нет данных о клинических исходах при использовании ривароксабана с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на диализе, поскольку эти пациенты не были включены в исследование сOMPASS. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на прерывистом гемодиализе, прием ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день приведет к концентрациям ривароксабана и фармакодинамической активности, аналогичным тем, которые наблюдались у пациентов с умеренной почечной недостаточностью в исследовании сOMPASS ( см Клинические исследования). Неизвестно, приведут ли эти концентрации к аналогичному снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний и риска кровотечений у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на диализе, как это было показано в исследовании сOMPASS.
Применение у пациентов с нарушением функции печени.
В фармакокинетическом исследовании в сравнении со здоровыми субъектами с нормальной функцией печени, увеличение AUC на 127% наблюдалось у субъектов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью).
Безопасность или фармакокинетика ривароксабана у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс с по классификации Чайлд-Пью) не оценивали ( см Фармакокинетика).
Следует избегать приема ривароксабана у пациентов с умеренным (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелым (класс С по классификации Чайлд-Пью) нарушением функции печени или с любым заболеванием печени, ассоциированным с коагулопатией, экспозиция ривароксабана и риск кровотечения могут увеличиваться.
Применение с P-gp и сильными ингибиторами или индукторами сYP3A.
Необходимо избегать одновременного применения ривароксабана с известными комбинированными P-gp и сильными ингибиторами сYP3А ( см «Взаимодействие»).
Необходимо избегать одновременного применения ривароксабана с известными комбинированными P-gp и сильными индукторами сYP3A ( см «Взаимодействие»).
Риск кровотечения при беременности.
Беременным женщинам ривароксабан следует применять только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск для матери и плода. Дозирование ривароксабана при беременности не изучали. Антикоагулянтный эффект ривароксабана невозможно контролировать с помощью стандартных лабораторных исследований. Следует незамедлительно оценить любые признаки или симптомы, указывающие на потерю крови (например, падение Hb и/или гематокрита, гипотензию или дистресс плода).
Пациенты с искусственными клапанами сердца.
Основываясь на данных исследования GALILEO, прием ривароксабана не рекомендуется пациентам, перенесшим транскатетерную замену аортального клапана, поскольку пациенты, рандомизированные для приема ривароксабана, имели более высокие показатели смертности и кровотечений по сравнению с пациентами, рандомизированными для лечения антиагрегантами. Безопасность и эффективность ривароксабана не изучали у пациентов с другими искусственными клапанами сердца или у пациентов после иных вмешательств на клапанах. Прием ривароксабана не рекомендуется пациентам с искусственными клапанами сердца.
Пациенты с острой гемодинамически нестабильной ТЭЛА или пациенты, которым требуется проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии.
Ривароксабан не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у пациентов с гемодинамически нестабильной ТЭЛА, или у пациентов, которые могут нуждаться в проведении тромболизиса или легочной эмболэктомии.
Повышенный риск тромбоза у пациентов с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом.
Применение пероральных антикоагулянтов прямого действия, включая ривароксабан, не рекомендуется у пациентов с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом. У таких пациентов (особенно тех, которые имеют тройной позитивный результат (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I) лечение пероральными антикоагулянтами было ассоциировано с увеличением частоты рецидивов тромботических событий в сравнении с терапией АВК.
Used in the treatment
- M62.3 Immobility syndrome (paraplegic)
- I82.8 Embolism and thrombosis of other specified veins
- I82 Other venous embolism and thrombosis
- I74 Arterial embolism and thrombosis
- I73.9 Peripheral vascular disease, unspecified
- I63 Cerebral infarction
- I48 Atrial fibrillation and flutter
- I26 Pulmonary embolism
- I25.9 Chronic ischaemic heart disease, unspecified
- T84 Complications of internal orthopaedic prosthetic devices, implants and grafts
- Z96.6 Presence of orthopaedic joint implants
- I80.9 Phlebitis and thrombophlebitis of unspecified site
Contraindications of the components
Противопоказания Rivaroxaban.
Тяжелая реакция гиперчувствительности на ривароксабан (например, анафилактическая реакция) ( см «Побочные действия»), активные патологические кровотечения ( см «Меры предосторожности»).Side effects of the components
Побочные эффекты Rivaroxaban.
Следующие клинически значимые побочные реакции также обсуждаются в другом разделе.Повышение риска инсульта после прекращения лечения неклапанной фибрилляции предсердий ( см «Меры предосторожности»).
Риск кровотечения ( см «Меры предосторожности»).
Спинальная/эпидуральная гематома ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота побочных реакций. наблюдаемая в этих клинических испытаниях. не может напрямую сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать показатели. наблюдаемые в клинической практике.
В ходе клинических исследований по одобренным показаниям 31691 пациент получал ривароксабан. В их число вошли 7111 пациентов. которые получали ривароксабан в дозе 15 или 20 мг перорально 1 раз в день в среднем в течение 19 мес (5558 в течение 12 мес и 2512 в течение 24 мес) для снижения риска инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий (ROCKET AF). 6962 пациента. которые получали ривароксабан в дозе 15 мг перорально 2 раза в день в течение 3 нед. а затем в дозе 20 мг перорально 1 раз в день для лечения ТГВ или ТЭЛА (EINSTEIN DVT. EINSTEIN PE). в дозе 10 или 20 мг перорально 1 раз в день (EINSTEIN Extension. EINSTEIN сHOICE) для снижения риска рецидива ТГВ и/или ТЭЛА. 4487 пациентов. которые получали ривароксабан в дозе 10 мг перорально 1 раз в день для профилактики ТГВ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава (RECORD 1-3). 3997 пациентов. которые получали 10 мг перорально 1 раз в день для профилактики ВТЭ и смерти. связанной с ВТЭ. у пациентов с острыми заболеваниями (MAGELLAN) и 9134 пациента. которые получали ривароксабан в дозе 2,5 мг перорально 2 раза в день в комбинации со 100 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в день. для снижения риска серьезных сердечно-сосудистых событий у пациентов с хронической ИБС или заболеванием периферических артерий (COMPASS).
Кровотечение.
Наиболее частыми побочными реакциями ривароксабана были кровотечения ( см «Меры предосторожности»).
Неклапанная фибрилляция предсердий.
В исследовании ROCKET AF наиболее частыми побочными реакциями. связанными с перманентным прекращением приема ЛС. были случаи кровотечения. частота которых составила 4,3% в группе ривароксабана по сравнению с 3,1% в группе варфарина. Частота прекращения приема из-за нежелательных явлений, не связанных с кровотечением, была одинаковой в обеих группах лечения.
В таблице 10 показано число пациентов с различными типами кровотечений в исследовании ROCKET AF.
Таблица 10.
Случаи кровотечений при ROCKET AF1 - при лечении плюс 2 дня.
| Параметр | Ривароксабан, N=7111, n (%/год) | Варфарин, N=7125, n (%/год) | Ривароксабан vs варфарин, отношение рисков (95% ДИ) |
| Большое кровотечение2 | 395 (3,6) | 386 (3,5) | 1,04 (0,9; 1,2) |
| Внутричерепное кровоизлияние3 | 55 (0,5) | 84 (0,7) | 0,67 (0,47; 0,93) |
| Геморрагический инсульт4 | 36 (0,3) | 58 (0,5) | 0,63 (0,42; 0,96) |
| Другое внутричерепное кровоизлияние | 19 (0,2) | 26 (0,2) | 0,74 (0,41; 1,34) |
| Желудочно-кишечное кровотечение5 | 221 (2) | 140 (1,2) | 1,61 (1,3; 1,99) |
| Фатальное кровотечение:6 - внутричерепное кровоизлияние; - невнутричерепное кровотечение | 27 (0,2) | 55 (0,5) | 0,5 (0,31; 0,79) |
| 24 (0,2) | 42 (0,4) | 0,58 (0,35; 0,96) | |
| 3 (0) | 13 (0,1) | 0,07 (0,42; 0,82) |
1 Случаи кровотечений в каждой подкатегории подсчитывались 1 раз для каждого пациента, но пациенты могли внести свой вклад в несколько подкатегорий. Эти случаи наблюдались во время лечения или в течение 2 дней после прекращения лечения.
2 Определено как клинически очевидное кровотечение, связанное со снижением Hb на ≥2 г/дл, переливанием ≥2 единиц упакованных эритроцитов или цельной крови, кровотечение в критическом месте или с летальным исходом.
3 Случаи внутричерепного кровоизлияния включали внутрипаренхиматозную, внутрижелудочковую, субдуральную, субарахноидальную и/или эпидуральную гематому.
4 Геморрагический инсульт в этой таблице специально относится к нетравматической внутрипаренхиматозной и/или внутрижелудочковой гематоме у пациентов, получавших лечение плюс 2 дня.
5 Желудочно-кишечные кровотечения включали кровотечение из верхних и нижних отделов ЖКТ и ректальное кровотечение.
6 Фатальным кровотечением считали смерть с основной причиной смерти от кровотечения.
Лечение ТГВ и/или ТЭЛА.
Исследования EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE.
В объединенном анализе клинических исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE наиболее частыми побочными реакциями. приводившими к перманентному прекращению применения ЛС. были кровотечения. при этом частота встречаемости в группе пациентов. получавших ривароксабан. по сравнению с таковой в группе пациентов. получавших эноксапарин натрия/АВК. составила 1,7 против 1,5% соответственно. Средняя продолжительность лечения составляла 208 дней для пациентов, получавших ривароксабан, и 204 дня для пациентов, получавших эноксапарин натрия/АВК.
В таблице 11 показано число пациентов, у которых наблюдались большие кровотечения, в объединенном анализе исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE.
Таблица 11.
Случаи кровотечений1 в объединенном анализе исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE.
| Параметр | Ривароксабан2, N=4130, n (%) | Эноксапарин натрия/АВК2, N=4116, n (%) |
| Случаи большого кровотечения | 40 (1) | 72 (1,7) |
| Фатальное кровотечение | 3 (<0,1) | 8 (0,2) |
| Внутричерепное | 2 (<0,1) | 4 (<0,1) |
| Нефатальное кровотечение в критический орган | 10 (0,2) | 29 (0,7) |
| Внутричерепное3 | 3 (<0,1) | 10 (0,2) |
| Забрюшинное3 | 1 (<0,1) | 8 (0,2) |
| Внутриглазное3 | 3 (<0,1) | 2 (<0,1) |
| Внутрисуставное3 | 0 | 4 (<0,1) |
| Нефатальное кровотечение в некритический орган4 | 27 (0,7) | 37 (0,9) |
| Снижение Hb ≥2 г/дл | 28 (0,7) | 42 (1) |
| Переливание ≥2 единиц цельной крови или упакованных эритроцитов | 18 (0,4) | 25 (0,6) |
| Клинически значимое немассивное кровотечение | 357 (8,6) | 357 (8,7) |
| Любое кровотечение | 1169 (28,3) | 1153 (28) |
1 Случаи кровотечений, произошедшие после рандомизации и в течение 2 дней после последней дозы исследуемого ЛС. Хотя у пациента могло быть 2 или более случаев, пациент учитывался в категории только один раз.
2 Схема лечения в исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE: ривароксабан 15 мг 2 раза в день в течение 3 нед. затем 20 мг 1 раз в день. эноксапарин натрия/АВК (эноксапарин натрия: 1 мг/кг 2 раза в день. АВК: индивидуально титруемые дозы для достижения целевого МНО 2,5 (диапазон: 2-3).
3 Случаи больших кровотечений, возникших в связи с лечением, у как минимум >2 субъектов в любой объединенной группе лечения.
4 Большое кровотечение, которое не является фатальным или в критический орган, но приводит к снижению Hb ≥2 г/дл и/или переливанию ≥2 единиц цельной крови или упакованных эритроцитов.
Снижение риска рецидива ТГВ и/или ТЭЛА.
Исследование EINSTEIN сHOICE.
В клиническом исследовании EINSTEIN сHOICE наиболее частыми побочными реакциями. связанными с перманентным прекращением приема ЛС. были кровотечения. частота которых составила 1% для ривароксабана в дозе 10 мг. 2% для ривароксабана в дозе 20 мг и 1% для ацетилсалициловой кислоты (Аспирин) в дозе 100 мг. Средняя продолжительность лечения составляла 293 дня для пациентов, получавших ривароксабан в дозе 10 мг, и 286 дней для пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг.
В таблице 12 показано число пациентов, у которых наблюдались кровотечения в исследовании EINSTEIN сHOICE.
Таблица 12.
Случаи кровотечений1 в исследовании EINSTEIN сHOICE.
| Параметр | Ривароксабан2 10 мг, N=1127, n (%) | Ацетилсалициловая кислота2 100 мг, N=1131, n (%) |
| Случаи большого кровотечения | 5 (0,4) | 3 (0,3) |
| Фатальное кровотечение | 0 | 1 (<0,1) |
| Нефатальное кровотечение в критический орган | 2 (0,2) | 1 (<0,1) |
| Нефатальное кровотечение в некритический орган3 | 3 (0,3) | 1 (<0,1) |
| Клинически значимое немассивное кровотечение4 | 22 (2) | 20 (1,8) |
| Любое кровотечение | 151 (13,4) | 138 (12,2) |
1 Случаи кровотечений, произошедшие после рандомизации и в течение 2 дней после последней дозы исследуемого ЛС. Хотя у пациента могло быть 2 или более случаев, пациент учитывался в категории только один раз.
2 Схема лечения: ривароксабан 10 мг 1 раз в день или ацетилсалициловая кислота 100 мг 1 раз в день.
3 Большое кровотечение, которое не является фатальным или в критический орган, но приводит к снижению Hb ≥2 г/дл и/или переливанию ≥2 единиц цельной крови или упакованных эритроцитов.
4 Кровотечение. которое было клинически явным. не соответствовало критериям большого кровотечения. но было связано с медицинским вмешательством. незапланированным контактом с врачом. временным прекращением лечения. дискомфортом для пациента или нарушением повседневной активности.
В исследовании EINSTEIN сHOICE отмечалось увеличение частоты развития кровотечений. включая большие кровотечения и клинически значимые немассивные кровотечения в группе ривароксабана 20 мг по сравнению с группами ривароксабана 10 мг или ацетилсалициловой кислоты 100 мг.
Профилактика ТГВ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава.
В клинических испытаниях RECORD общая частота побочных реакций, приведших к перманентному прекращению лечения, составила для ривароксабана 3,7%.
Частота случаев больших кровотечений и любых кровотечений, наблюдаемых у пациентов в клинических испытаниях RECORD, показана в таблице 13.
Таблица 13.
Случаи кровотечений1 у пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного или коленного сустава (RECORD 1-3).
| Ривароксабан 10 мг | Эноксапарин натрия2 | |
| Всего пролеченных пациентов | N=4487, n (%) | N=4524, n (%) |
| Случаи большого кровотечения | 14 (0,3) | 9 (0,2) |
| Фатальное кровотечение | 1 (<0,1) | 0 |
| Кровотечение в критический орган | 2 (<0,1) | 3 (0,1) |
| Кровотечение, потребовавшее повторной операции | 7 (0,2) | 5 (0,1) |
| Внеоперационное кровотечение, потребовавшее переливания >2 единиц цельной крови или концентрата клеток | 4 (0,1) | 1 (<0,1) |
| Случаи любого кровотечения3 | 261 (5,8) | 251 (5,6) |
| Исследования при хирургии тазобедренного сустава | N=3281, n (%) | N=3298, n (%) |
| Случаи большого кровотечения | 7 (0,2) | 3 (0,1) |
| Фатальное кровотечение | 1 (<0,1) | 0 |
| Кровотечение в критический орган | 1 (<0,1) | 1 (<0,1) |
| Кровотечение, потребовавшее повторной операции | 2 (0,1) | 1 (<0,1) |
| Внеоперационное кровотечение, потребовавшее переливания >2 единиц цельной крови или концентрата клеток | 3 (0,1) | 1 (<0,1) |
| Случаи любого кровотечения3 | 201 (6,1) | 191 (5,8) |
| Исследование при хирургии коленного сустава | N=1206, n (%) | N=1226, n (%) |
| Случаи большого кровотечения | 7 (0,6) | 6 (0,5) |
| Фатальное кровотечение | 0 | 0 |
| Кровотечение в критический орган | 1 (0,1) | 2 (0,2) |
| Кровотечение, потребовавшее повторной операции | 5 (0,4) | 4 (0,3) |
| Внеоперационное кровотечение, потребовавшее переливания >2 единиц цельной крови или концентрата клеток | 1 (0,1) | 0 |
| Случаи любого кровотечения3 | 60 (5) | 60 (4,9) |
1 Случаи кровотечений. возникавшие в любое время после первой дозы двойного слепого медикаментозного лечения (которые могли быть до применения активного вещества) до двух дней после последней дозы в двойном слепом исследовании медикаментозного лечения. У пациентов могло быть более одного случая.
2 Включая плацебо-контролируемый период в исследовании RECORD 2, доза эноксапарина натрия составляла 40 мг 1 раз в день (RECORD 1-3).
3 Включая случаи большого кровотечения.
После лечения ривароксабаном большинство осложнений в виде больших кровотечений (≥60%) отмечалось в течение первой недели после операции.
Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов с острыми заболеваниями с риском тромбоэмболических осложнений и невысоким риском кровотечения.
В исследовании MAGELLAN наиболее частыми побочными реакциями, ассоциированными с перманентным прекращением приема ЛС, были случаи кровотечений. Наблюдались случаи легочного кровотечения и легочного кровотечения с бронхоэктазией. Пациенты с бронхоэктазией/легочной кавитацией. активным раком (например. проходящие активное лечение рака в стационаре). двойной антитромбоцитарной терапией или активной гастродуоденальной язвой или любым кровотечением в предыдущие 3 мес все имели кровотечения в большей степени при применении ривароксабана по сравнению с эноксапарином натрия /плацебо и эти данные были исключены из всех данных исследования MAGELLAN. представленных в таблице 14. Частота кровотечений, приведших к отмене ЛС, составила 2,5% для ривароксабана по сравнению с 1,4% для эноксапарина натрия/плацебо.
В таблице 14 показано количество пациентов, у которых наблюдались различные типы кровотечений в исследовании MAGELLAN.
Таблица 14.
Случаи кровотечения в исследовании MAGELLAN1 - анализ безопасности - во время лечения плюс 2 дня.
| Исследование MAGELLAN2 | Ривароксабан 10 мг, N=3218, n (%) | Эноксапарин натрия 40 мг/плацебо, N=3229, n (%) |
| Большое кровотечение3,4 | 22 (0,7) | 15 (0,5) |
| Кровотечение из критического места | 7 (0,2) | 4 (0,1) |
| Фатальное кровотечение5 | 3 (<0,1) | 1 (<0,1) |
| Клинически значимое немассивное кровотечение | 93 (2,9) | 34 (1,1) |
1 Пациенты с высоким риском кровотечения ( бронхоэктазия/легочная кавитация. активный рак. двойная антитромбоцитарная терапия или активная язва гастродуоденальной зоны или любое кровотечение в предыдущие 3 мес) были исключены.
2 Пациенты получали ривароксабан или плацебо 1 раз в день в течение (35±4) дней. начиная с госпитализации и продолжая после выписки из больницы. или получали эноксапарин натрия или плацебо 1 раз в день в течение (10±4) дней в больнице.
3 Определено как клинически явное кровотечение. ассоциированное с падением Hb на ≥2 г/дл. переливанием ≥2 единиц концентрата эритроцитов или цельной крови. кровотечением в критическом органе или с фатальным исходом.
4 Большое кровотечение в каждой подкатегории подсчитывали 1 раз для каждого пациента, но пациенты могли внести свой вклад в несколько подкатегорий. Эти случаи наблюдались во время лечения или в течение 2 дней после прекращения лечения.
5 Фатальным кровотечением считали смерть с основной причиной смерти от кровотечения.
Снижение риска серьезных сердечно-сосудистых событий у пациентов с хронической ИБС или заболеванием периферических артерий.
В исследовании сOMPASS наиболее частыми побочными реакциями. ассоциированными с перманентным прекращением приема ЛС. были кровотечения. частота которых составила 2,7% для ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг 1 раз в день по сравнению с 1,2% для ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг 1 раз в день.
В таблице 15 показано количество пациентов, у которых наблюдались различные типы случаев большого кровотечения в исследовании сOMPASS.
Таблица 15.
Случаи большого кровотечения1 в исследовании сOMPASS - во время лечения плюс 2 дня.
| Параметр | Ривароксабан плюс ацетилсалициловая кислота2, N=9134, n (%) | Ацетилсалициловая кислота одна2, N=9107, n (%) | Ривароксабан плюс ацетилсалициловая кислота vs ацетилсалициловая кислота одна, отношение рисков (95% ДИ) |
| Модифицированное по ISTH3 большое кровотечение4 | 263 (1,6) | 144 (0,9) | 1,84 (1,5; 2,26) |
| Случаи фатального кровотечения | 12 (<0,1) | 8 (<0,1) | 1,51 (0,62; 3,69) |
| Внутричерепное кровоизлияние | 6 (<0,1) | 3 (<0,1) | 2,01 (0,5; 8,03) |
| Невнутричерепное | 6 (<0,1) | 5 (<0,1) | 1,21 (0,37; 3,96) |
| Симптоматическое кровотечение из критического органа (нефатальное) | 58 (0,3) | 43 (0,3) | 1,36 (0,91; 2,01) |
| Внутричерепное кровоизлияние | 23 (0,1) | 21 (0,1) | 1,09 (0,61; 1,98) |
| Геморрагический инсульт | 18 (0,1) | 13 (<0,1) | 1,38 (0,68; 2,82) |
| Другое внутричерепное кровоизлияние | 6 (<0,1) | 9 (<0,1) | 0,67 (0,24; 1,88) |
| Кровотечение в месте операции, требующее повторной операции (без фатального исхода, не в критическом органе) | 7 (<0,1) | 6 (<0,1) | 1,17 (0,39; 3,48) |
| Кровотечение, ведущее к госпитализации (без фатального исхода, не в критическом органе, не требующее повторной операции) | 188 (1,1) | 91 (0,5) | 2,08 (1,62; 2,67) |
| Большое желудочно-кишечное кровотечение | 117 (0,1) | 49 (0,3) | 2,4 (1,72; 3,35) |
1 Случаи большого кровотечения в каждой подкатегории подсчитывали 1 раз у пациента, но пациенты могли внести свой вклад в несколько подкатегорий. Эти события произошли во время лечения или в течение 2 дней после прекращения лечения.
2 Схема лечения: ривароксабан 2,5 мг 2 раза в день плюс ацетилсалициловая кислота 100 мг 1 раз в день или ацетилсалициловая кислота 100 мг 1 раз в день.
3 ISTH: Международное общество специалистов по тромбозам и гемостазу.
4 Определено как 1) фатальное кровотечение или 2) симптоматическое кровотечение из критической области или органа. например внутрисуставное. внутримышечное с компартмент-синдромом. внутриспинальное. внутричерепное. внутриглазное. респираторное. перикардиальное. печеночное. поджелудочное. забрюшинное. из надпочечников или почки. или 3) кровотечение в операционном поле. требующее повторной операции. или 4) кровотечение. ведущее к госпитализации.
Другие побочные реакции.
Негеморрагические побочные реакции, зарегистрированные у ≥1% пациентов, получавших ривароксабан в исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE, показаны в таблице 16.
Таблица 16.
Другие побочные реакции1, о которых сообщалось у ≥1% пациентов, получавших ривароксабан, в исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE.
| Система организма/неблагоприятная реакция | ||
| Исследование EINSTEIN DVT | Ривароксабан 20 мг, N=1718, n (%) | Эноксапарин натрия/АВК, N=1711, n (%) |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Боль в животе | 46 (2,7) | 25 (1,5) |
| Общие расстройства и реакции в месте введения | ||
| Усталость | 24 (1,4) | 15 (0,9) |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | ||
| Боль в спине | 50 (2,9) | 31 (1,8) |
| Мышечный спазм | 23 (1,3) | 13 (0,8) |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головокружение | 38 (2,2) | 22 (1,3) |
| Нарушение психики | ||
| Тревога | 24 (1,4) | 11 (0,6) |
| Депрессия | 20 (1,2) | 10 (0,6) |
| Инсомния | 28 (1,6) | 18 (1,1) |
| Исследование EINSTEIN PE | Ривароксабан 20 мг, N=2412, n (%) | Эноксапарин натрия/АВК, N=2405, n (%) |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||
| Прурит | 53 (2,2) | 27 (1,1) |
1 Побочная реакция с относительным риском >1,5 для ривароксабана по сравнению с компаратором.
Негеморрагические побочные реакции, зарегистрированные у ≥1% пациентов, получавших ривароксабан в исследованиях RECORD 1-3, представлены в таблице 17.
Таблица 17.
Другие лекарственные побочные реакции1, отмеченные у ≥1% пациентов, получавших ривароксабан, в исследованиях RECORD 1-3.
| Система организма/неблагоприятная реакция | Ривароксабан 10 мг, N=4487, n (%) | Эноксапарин натрия2, N=4524, n (%) |
| Травмы, отравления и осложнения процедур | ||
| Секреция из раны | 125 (2,8) | 89 (2) |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | ||
| Боль в конечности | 74 (1,7) | 55 (1,2) |
| Мышечный спазм | 52 (1,2) | 32 (0,7) |
| Со стороны нервной системы | ||
| Обморок | 55 (1,2) | 32 (0,7) |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||
| Прурит | 96 (2,1) | 79 (1,8) |
| Волдыри | 63 (1,4) | 40 (0,9) |
1 Побочная реакция. возникавшая в любое время после первой дозы двойного слепого медикаментозного лечения. которая могла быть до применения активного вещества. до двух дней после последней дозы двойного слепого исследования ЛС.
2 Включая плацебо-контролируемый период исследования RECORD 2, доза эноксапарина натрия оставляла 40 мг 1 раз в день (RECORD 1-3).
Постмаркетинговый опыт.
Следующие побочные реакции были выявлены во время применения ривароксабана в постмаркетинговый период. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС.
Со стороны крови и лимфатической системы. Агранулоцитоз, тромбоцитопения.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Желтуха, холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное поражение).
Со стороны иммунной системы. Гиперчувствительность, анафилактическая реакция, анафилактический шок, ангионевротический отек.
Со стороны нервной системы. Гемипарез.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).