Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
J01XA01 Ванкомицин.
Storage conditions
В защищенном от света месте, при температуре 2-8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
References
Www.rxlist.com, 2021.
Characteristics of the substance
Молекулярная масса ванкомицина гидрохлорида составляет 1485,71 г/моль.
Pharmacodynamics
Механизм действия.
Ванкомицин (в виде гидрохлорида) - трициклический гликопептидный антибиотик, получаемый из Amycolatopsis orientalis (ранее Nocardia orientalis). Бактерицидное действие ванкомицина в отношении вегетативных клеток (в тч с.difficile и S.aureus) обусловлено главным образом ингибированием биосинтеза клеточной стенки. Кроме того, ванкомицин изменяет проницаемость мембран бактериальных клеток и синтез РНК.
Не выявлено перекрестной резистентности между ванкомицином и другими антибактериальными ЛС. Ванкомицин неактивен in vitro >in vitro в отношении грамотрицательных бактерий, микобактерий или грибов.
Фармакодинамика.
Микробиология.
Ванкомицин при пероральном применении проявляет активность в отношении чувствительных штаммов следующих бактерий при клинических инфекциях:
- анаэробные грамположительные микроорганизмы (изоляты с.difficile, ассоциированные с диареей, вызванной с.difficile).
- грамположительные микроорганизмы (S.aureus, включая метициллинрезистентные штаммы, ассоциированные с энтероколитом).
Механизм резистентности. МПК ванкомицина против изолятов с.difficile обычно составляет <1 мкг/мл, однако сообщалось о штаммах с.difficile с МПК ванкомицина от 4 до 16 мкг/мл. Механизм, опосредующий снижение чувствительности с.difficile к ванкомицину, до конца невыяснен.
Сообщалось об изолятах S.aureus с МПК ванкомицина до 1024 мкг/мл. Точный механизм этой резистентности неясен, но считается, что она обусловлена утолщением клеточной стенки и, возможно, переносом генетического материала.
При парентеральном введении комбинация ванкомицин + аминогликозид действует синергически in vitro >in vitro против многих штаммов S.aureus, Streptococcus bovis, энтерококков и стрептококков группы Viridans.
Ванкомицин проявляет активность в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов как in vitro >in vitro, так и при клинических инфекциях.
Аэробные грамположительные микроорганизмы: дифтероиды, энтерококки (например, Enterococcus faecalis), стафилококки, включая S.aureus и Staphylococcus epidermidis (включая гетерогенные метициллинрезистентные штаммы), Streptococcus bovis, стрептококки группы Viridans.
Имеются следующие данные in vitro >in vitro, но их клиническое значение неизвестно. Ванкомицин демонстрирует in vitro >in vitro МПК 1 мкг/мл или менее против большинства (≥90%) штаммов стрептококков, перечисленных ниже, и МПК 4 мкг/мл или менее против большинства (≥90%) штаммов других перечисленных микроорганизмов, однако безопасность и эффективность ванкомицина при лечении клинических инфекций, вызванных этими микроорганизмами, в ходе адекватных и хорошо контролируемых клинических исследований не установлены.
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Listeria monocytogenes, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae (включая пенициллинрезистентные штаммы), Streptococcus agalactiae.
Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Actinomyces species, Lactobacillus species.
Методы определения чувствительности микроорганизмов.
При наличии возможности лаборатория клинической микробиологии должна предоставлять врачам результаты тестов in vitro на чувствительность к противомикробным ЛС, используемым в медицинских учреждениях (стационарах), в виде периодических отчетов, описывающих профиль чувствительности внутрибольничных (нозокомиальных) и внебольничных патогенных микроорганизмов, чтобы правильно подобрать эффективное противомикробное ЛС для лечения.
Методы разведения. Для определения МПК противомикробных ЛС используются количественные методы. Значение МПК позволяет оценить чувствительность бактерий к противомикробным соединениям. МПК следует определять с использованием стандартизированного метода исследования (разведение в бульоне, агаре и микроразведение). Полученные значения МПК следует интерпретировать в соответствии с критериями, приведенными в таблице 1.
Диффузионные методы. Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны, также дают предварительную оценку чувствительности бактерий к противомикробным соединениям. Размер зоны следует определять с помощью стандартизированного метода исследования, с использованием бумажных дисков, пропитанных 30 мкг ванкомицина. Критерии интерпретации дисковой диффузии также представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Критерии интерпретации теста на чувствительность к ванкомицину.
1 Изоляты с МПК ванкомицина от 8 до 16 мкг/мл следует дополнительно протестировать на резистентность к ванкомицину с использованием стандартизированных методов.
2 Чашку (Петри) следует выдержать в течение 24 ч и исследовать в проходящем свете. Измерить диаметр зон полного ингибирования (оценивается невооруженным глазом), включая диаметр диска. Границей зоны следует считать область без явного видимого роста, который можно обнаружить невооруженным глазом. Следует игнорировать слабый рост крошечных колоний, которые можно обнаружить только с помощью увеличительной линзы на границе зоны ингибирования роста. Любой заметный рост в пределах зоны ингибирования указывает на резистентность к ванкомицину. Организмы в умеренно резистентных зонах следует тестировать стандартизированным методом разведения.
3 Для определения чувствительности всех изолятов стафилококка необходимо провести тестирование разведения. Диско-диффузионный тест не является надежным для тестирования ванкомицина, поскольку он не позволяет дифференцировать чувствительные к ванкомицину изоляты S.aureus от умеренно резистентных, а также не позволяет дифференцировать чувствительные к ванкомицину, умеренно резистентные и резистентные изоляты коагулазоотрицательных стафилококков.
4 Любой изолят S.aureus, для которого МПК ванкомицина составляет ≥8 мкг/мл, следует направлять в референс-лабораторию.
5 Любой изолят коагулазоотрицательного стафилококка, для которого МПК ванкомицина составляет ≥32 мкг/мл, следует направлять в референс-лабораторию.
6 Редкое появление резистентных изолятов не позволяет определить какие-либо категории результатов, кроме «чувствительные». Для изолятов, результаты которых указывают на категорию «резистентные», необходимо подтвердить идентификацию микроорганизмов и результаты теста на чувствительность к ванкомицину. В случае подтверждения изоляты следует направлять в референс-лабораторию.
7 Критерии интерпретации, применимые только к тестам, проводимым методом микроразбавления бульона с использованием катионно-скорректированного бульона Мюллера-Хинтона с 2-5% лизированной лошадиной крови.
8 Критерии интерпретации, применимые только к тестам, проводимым методом дисковой диффузии с использованием инкубированного агара Мюллера-Хинтона с 5% дефибринированной кровью барана.
Категория «чувствительные» означает, что противомикробное ЛС, вероятно, будет подавлять рост возбудителя, если достигнет необходимой для этого концентрации в очаге инфекции.
Категория «умеренно резистентный» указывает на неоднозначность результата, и если микроорганизм не полностью чувствителен к альтернативным, клинически применимым ЛС, тест следует повторить. Данная категория подразумевает возможность клинического применения в тех органах и тканях организма, где ЛС физиологически концентрируется, или в ситуациях, когда можно применять высокие дозы ЛС. Данная категория также обеспечивает буферную зону, которая предотвращает возникновение серьезных расхождений в интерпретации из-за небольших неконтролируемых технических факторов.
Категория «резистентные» означает, что противомикробное ЛС, скорее всего, не будет подавлять рост возбудителя (патогенного микроорганизма) при достижении концентрации, обычно наблюдаемой в очаге инфекции, и следует выбрать другую терапию.
Контроль качества. Стандартизированные методы тестирования на чувствительность требуют использования средств лабораторного контроля для мониторинга и обеспечения точности и прецизионности расходных материалов и реагентов, используемых в анализе, а также опыта и квалификации персонала, выполняющего тест. Стандартный порошок ванкомицина должен обеспечивать диапазоны значений МПК, указанные в таблице 2. Для диско-диффузионного метода с использованием диска, пропитанного 30 мкг ванкомицина, должны быть достигнуты критерии, указанные в таблице 2.
Таблица 2.
Диапазоны контроля качества тестов на чувствительность in vitro >in vitro для ванкомицина.
1 Штамм контроля качества и критерии интерпретации для тестирования чувствительности к ванкомицину Enterococci spp.
2 Критерии интерпретации диапазона МПК, применимые только к тестам, проводимым с использованием катионно-скорректированного бульона Мюллера-Хинтона с 2-5% лизированной лошадиной кровью. Критерии интерпретации дисковой диффузии применимы только к тестам, проводимым с использованием инкубированного агара Мюллера-Хинтона с 5% дефибринированной кровью барана.
3 Штамм контроля качества и критерии интерпретации для тестирования чувствительности к ванкомицину Streptococci spp., кроме S.pneumoniae.
Исследования у животных.
В исследованиях у собак, получавших в/в инфузию ванкомицина 25 мг/кг при концентрации 25 мг/мл и скорости инфузии 13,3 мл/мин, наблюдались гипотензия и брадикардия.
Фармакокинетика.
Ванкомицин плохо всасывается после перорального приема. После перорального приема 7 доз ванкомицина по 250 мг каждые 8 ч концентрация его в кале у добровольцев превышала 100 мкг/г в большинстве образцов. Концентрация в крови не определялась, а выведение с мочой не превышало 0,76%. У пациентов с единственной почкой без воспалительных заболеваний кишечника, принимавших раствор ванкомицина для перорального приема в дозе 2 г в течение 16 дней, концентрация ванкомицина в крови составляла ≤0,66 мкг/мл у 2 из 5 пациентов. У остальных 3 пациентов не было достигнуто измеримых концентраций в крови. После приема 2 г 1 раз в день концентрация ванкомицина составляла >3100 мкг/г в кале и <1 мкг/мл в сыворотке крови у пациентов с нормальной функцией почек, страдавших диареей, ассоциированной с с.difficile. После многократного перорального приема ванкомицина у пациентов с активной фомой диареи, ассоциированной с с.difficile, могут наблюдаться измеримые концентрации в сыворотке крови, а при почечной недостаточности существует вероятность накопления. Следует отметить, что у пациентов пожилого возраста общий системный и почечный клиренс ванкомицина снижается ( см «Меры предосторожности»).
При многократном в/в введении 1 г ванкомицина (15 мг/кг) в течение 60 мин у пациентов с нормальной функцией почек его концентрация в плазме крови составляет около 63 мкг/мл на момент окончания инфузии, около 23 мкг/мл через 2 ч после инфузии и около 8 мкг/мл через 11 ч после окончания инфузии. При многократном в/в введении 500 мг ванкомицина в течение 30 мин средняя концентрация в плазме крови составляет около 49 мкг/мл на момент окончания инфузии, около 19 мкг/мл через 2 ч после инфузии и около 10 мкг/мл через 6 ч после инфузии. Концентрации в плазме при многократном введении аналогичны таковым после однократного введения.
T1/2 ванкомицина из плазмы крови составляет от 4 до 6 ч у пациентов с нормальной функцией почек. В первые 24 ч около 75% введенной дозы ванкомицина выводится с мочой путем КФ. Плазменный клиренс составляет около 0,058 л/кг/ а средний почечный - около 0,048 л/кг/ Нарушение функции почек замедляет выведение ванкомицина. У пациентов с единственной почкой средний 1/2T1/2 составляет 7,5 дня. Коэффициент распределения составляет от 0,3 до 0,43 л/кг. Явного метаболизма ванкомицина не наблюдается. Около 60% внутрибрюшинной дозы ванкомицина, введенной во время перитонеального диализа, всасывается системно за 6 Концентрации около 10 мкг/мл в сыворотке крови достигаются при внутрибрюшинном введении 30 мг/кг ванкомицина. Однако безопасность и эффективность внутрибрюшинного применения ванкомицина в ходе адекватных и хорошо контролируемых исследований не установлены ( см «Меры предосторожности»).
У пациентов пожилого возраста общий системный и почечный клиренс ванкомицина снижаются.
Ванкомицин примерно на 55% связывается с белками сыворотки крови, что определено ультрафильтрацией при концентрации ванкомицина в сыворотке крови от 10 до 100 мкг/мл. После в/в введения ванкомицина ингибирующие концентрации присутствуют в плевральной, перикардиальной, асцитической и синовиальной жидкостях, в моче, в жидкости для перитонеального диализа и в ткани ушка предсердия.
Ванкомицин медленно проникает через здоровые оболочки головного мозга в спинномозговую жидкость, но при воспалении оболочек головного мозга скорость проникновения в спинномозговую жидкость увеличивается.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Долгосрочные исследования канцерогенности на животных не проводились.
В концентрациях до 1000 мкг/мл ванкомицин не оказывал мутагенного эффекта in vitro >in vitro в тесте на прямую мутацию клеток лимфомы мыши или в тесте внепланового синтеза ДНК в первичных гепатоцитах крысы. Концентрации, протестированные in vitro >in vitro, были выше maxCmax ванкомицина в плазме крови от 20 до 40 мкг/мл, обычно достигаемых у человека после медленной инфузии максимальной рекомендуемой дозы 1 г. Ванкомицин не оказывал мутагенного действия in vivo >in vivo в тесте обмена сестринских хроматид у китайского хомячка (400 мг/кг интраперитонеально) или в микроядерном тесте на клетках мышиной лимфомы (800 мг/кг интраперитонеально).
Окончательных исследований влияния на фертильность не проводилось.
Клинические исследования.
Диарея, ассоциированная с с.difficile.
В двух исследованиях ванкомицин в пероральных дозах 125 мг 4 раза в день в течение 10 дней оценивался у 266 взрослых пациентов с с.difficile-ассоциированной диареей. Включенные в исследование пациенты были в возрасте 18 лет и старше и получали перорально ванкомицин или перорально и в/в метронидазол не более 48 ч в течение 5 дней, предшествующих включению в исследование. с.difficile-ассоциированная диарея определялась как ≥3 жидких или водянистых испражнения в течение 24 предшествующих включению в исследование, и наличие токсина A или в с.difficile или псевдомембран при эндоскопии в течение 72 предшествующих включению в исследование. Пациенты с фульминантным заболеванием с.difficile, сепсисом с гипотонией, илеусом, перитонеальными признаками или тяжелым печеночным заболеванием исключались из исследования.
Анализ эффективности проводили с полной выборкой, которая включала рандомизированных пациентов, получивших хотя бы 1 дозу ванкомицина и имевших любые оценочные данные исследователя после приема дозы (n=259; 134 пациента в исследовании 1 и 125 - в исследовании 2).
Демографический профиль и исходные характеристики с.difficile-ассоциированной диареи у зарегистрированных участников обоих исследований были сходными. Средний возраст пациентов, получавших ванкомицин, составлял 67 лет, они были преимущественно европеоидной расы (93%) и мужчинами (52%). У 25% пациентов с.difficile-ассоциированная диарея была классифицирована как тяжелая (определяемая как 10 или более неоформленных испражнений в день или количество лейкоцитов ≥15000/мм3) и 47% пациентов ранее лечились от с.difficile-ассоциированной диареи.
Эффективность оценивалась по клиническому успеху, определяемому как разрешение диареи и отсутствие сильного абдоминального дискомфорта, вызванного диареей, на 10-й день. Дополнительной конечной точкой эффективности было время до прекращения диареи, определяемое как начало разрешения диареи, которое сохранялось до конца предписанного активного периода лечения.
Результаты клинического применения ванкомицина в обоих исследованиях представлены в таблице 3.
Таблица 3.
Показатели клинического успеха (полная анализируемая выборка).
Медиана времени до разрешения диареи составила 5 дней и 4 дня в исследованиях 1 и 2 соответственно. У пациентов старше 65 лет медиана времени до разрешения диареи составила 6 дней и 4 дня в исследованиях 1 и 2 соответственно. У пациентов с диареей, разрешившейся по окончании лечения ванкомицином, рецидив с.difficile-ассоциированной диареи в течение последующих 4 нед произошел у 25 из 107 (23%) и 18 из 102 (18%) пациентов в исследованиях 1 и 2 соответственно.
Анализ рестрикционной эндонуклеазы использовался для идентификации исходных изолятов с.difficile группы вI. В исследовании 1 пациенты, получавшие ванкомицин, были классифицированы на исходном уровне следующим образом: 31 (23%) пациент со штаммом вI, 69 (52%) - со штаммом, отличным от вI, и 34 (25%) - с неизвестным штаммом. Клинический успех составил 87% для штамма вI, 81% - для штамма, отличного от вI, и 76% - для неизвестного штамма. У пациентов, диарея у которых разрешилась по окончании лечения ванкомицином, рецидив с.difficile-ассоциированной диареи в течение последующих 4 нед произошел у 7 из 26 пациентов со штаммом вI, у 12 из 56 пациентов со штаммом, отличным от вI, и у 6 из 25 пациентов с неизвестным штаммом.
Ванкомицин (в виде гидрохлорида) - трициклический гликопептидный антибиотик, получаемый из Amycolatopsis orientalis (ранее Nocardia orientalis). Бактерицидное действие ванкомицина в отношении вегетативных клеток (в тч с.difficile и S.aureus) обусловлено главным образом ингибированием биосинтеза клеточной стенки. Кроме того, ванкомицин изменяет проницаемость мембран бактериальных клеток и синтез РНК.
Не выявлено перекрестной резистентности между ванкомицином и другими антибактериальными ЛС. Ванкомицин неактивен in vitro >in vitro в отношении грамотрицательных бактерий, микобактерий или грибов.
Фармакодинамика.
Микробиология.
Ванкомицин при пероральном применении проявляет активность в отношении чувствительных штаммов следующих бактерий при клинических инфекциях:
- анаэробные грамположительные микроорганизмы (изоляты с.difficile, ассоциированные с диареей, вызванной с.difficile).
- грамположительные микроорганизмы (S.aureus, включая метициллинрезистентные штаммы, ассоциированные с энтероколитом).
Механизм резистентности. МПК ванкомицина против изолятов с.difficile обычно составляет <1 мкг/мл, однако сообщалось о штаммах с.difficile с МПК ванкомицина от 4 до 16 мкг/мл. Механизм, опосредующий снижение чувствительности с.difficile к ванкомицину, до конца невыяснен.
Сообщалось об изолятах S.aureus с МПК ванкомицина до 1024 мкг/мл. Точный механизм этой резистентности неясен, но считается, что она обусловлена утолщением клеточной стенки и, возможно, переносом генетического материала.
При парентеральном введении комбинация ванкомицин + аминогликозид действует синергически in vitro >in vitro против многих штаммов S.aureus, Streptococcus bovis, энтерококков и стрептококков группы Viridans.
Ванкомицин проявляет активность в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов как in vitro >in vitro, так и при клинических инфекциях.
Аэробные грамположительные микроорганизмы: дифтероиды, энтерококки (например, Enterococcus faecalis), стафилококки, включая S.aureus и Staphylococcus epidermidis (включая гетерогенные метициллинрезистентные штаммы), Streptococcus bovis, стрептококки группы Viridans.
Имеются следующие данные in vitro >in vitro, но их клиническое значение неизвестно. Ванкомицин демонстрирует in vitro >in vitro МПК 1 мкг/мл или менее против большинства (≥90%) штаммов стрептококков, перечисленных ниже, и МПК 4 мкг/мл или менее против большинства (≥90%) штаммов других перечисленных микроорганизмов, однако безопасность и эффективность ванкомицина при лечении клинических инфекций, вызванных этими микроорганизмами, в ходе адекватных и хорошо контролируемых клинических исследований не установлены.
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Listeria monocytogenes, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae (включая пенициллинрезистентные штаммы), Streptococcus agalactiae.
Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Actinomyces species, Lactobacillus species.
Методы определения чувствительности микроорганизмов.
При наличии возможности лаборатория клинической микробиологии должна предоставлять врачам результаты тестов in vitro на чувствительность к противомикробным ЛС, используемым в медицинских учреждениях (стационарах), в виде периодических отчетов, описывающих профиль чувствительности внутрибольничных (нозокомиальных) и внебольничных патогенных микроорганизмов, чтобы правильно подобрать эффективное противомикробное ЛС для лечения.
Методы разведения. Для определения МПК противомикробных ЛС используются количественные методы. Значение МПК позволяет оценить чувствительность бактерий к противомикробным соединениям. МПК следует определять с использованием стандартизированного метода исследования (разведение в бульоне, агаре и микроразведение). Полученные значения МПК следует интерпретировать в соответствии с критериями, приведенными в таблице 1.
Диффузионные методы. Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны, также дают предварительную оценку чувствительности бактерий к противомикробным соединениям. Размер зоны следует определять с помощью стандартизированного метода исследования, с использованием бумажных дисков, пропитанных 30 мкг ванкомицина. Критерии интерпретации дисковой диффузии также представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Критерии интерпретации теста на чувствительность к ванкомицину.
| Патогенный микроорганизм | МПК, мкг/мл | Диаметр зоны по диско-диффузионному методу, мм | ||||
| Чувствительные | Умеренно резистентные | Резистентные | ||||
| Enterococci spp. | ≤4 | 8-161 | ≥32 | ≥172 | 15-162 | ≤142 |
| S.aureus3,4 | ≤2 | 4-8 | ≥16 | - | - | - |
| Коагулазоотрицательный стафилокок3,5 | ≤4 | 8-16 | ≥32 | - | - | - |
| Streptococci spp. кроме S.pneumoniae | ≤16,7 | − | − | ≥176,8 | - | - |
1 Изоляты с МПК ванкомицина от 8 до 16 мкг/мл следует дополнительно протестировать на резистентность к ванкомицину с использованием стандартизированных методов.
2 Чашку (Петри) следует выдержать в течение 24 ч и исследовать в проходящем свете. Измерить диаметр зон полного ингибирования (оценивается невооруженным глазом), включая диаметр диска. Границей зоны следует считать область без явного видимого роста, который можно обнаружить невооруженным глазом. Следует игнорировать слабый рост крошечных колоний, которые можно обнаружить только с помощью увеличительной линзы на границе зоны ингибирования роста. Любой заметный рост в пределах зоны ингибирования указывает на резистентность к ванкомицину. Организмы в умеренно резистентных зонах следует тестировать стандартизированным методом разведения.
3 Для определения чувствительности всех изолятов стафилококка необходимо провести тестирование разведения. Диско-диффузионный тест не является надежным для тестирования ванкомицина, поскольку он не позволяет дифференцировать чувствительные к ванкомицину изоляты S.aureus от умеренно резистентных, а также не позволяет дифференцировать чувствительные к ванкомицину, умеренно резистентные и резистентные изоляты коагулазоотрицательных стафилококков.
4 Любой изолят S.aureus, для которого МПК ванкомицина составляет ≥8 мкг/мл, следует направлять в референс-лабораторию.
5 Любой изолят коагулазоотрицательного стафилококка, для которого МПК ванкомицина составляет ≥32 мкг/мл, следует направлять в референс-лабораторию.
6 Редкое появление резистентных изолятов не позволяет определить какие-либо категории результатов, кроме «чувствительные». Для изолятов, результаты которых указывают на категорию «резистентные», необходимо подтвердить идентификацию микроорганизмов и результаты теста на чувствительность к ванкомицину. В случае подтверждения изоляты следует направлять в референс-лабораторию.
7 Критерии интерпретации, применимые только к тестам, проводимым методом микроразбавления бульона с использованием катионно-скорректированного бульона Мюллера-Хинтона с 2-5% лизированной лошадиной крови.
8 Критерии интерпретации, применимые только к тестам, проводимым методом дисковой диффузии с использованием инкубированного агара Мюллера-Хинтона с 5% дефибринированной кровью барана.
Категория «чувствительные» означает, что противомикробное ЛС, вероятно, будет подавлять рост возбудителя, если достигнет необходимой для этого концентрации в очаге инфекции.
Категория «умеренно резистентный» указывает на неоднозначность результата, и если микроорганизм не полностью чувствителен к альтернативным, клинически применимым ЛС, тест следует повторить. Данная категория подразумевает возможность клинического применения в тех органах и тканях организма, где ЛС физиологически концентрируется, или в ситуациях, когда можно применять высокие дозы ЛС. Данная категория также обеспечивает буферную зону, которая предотвращает возникновение серьезных расхождений в интерпретации из-за небольших неконтролируемых технических факторов.
Категория «резистентные» означает, что противомикробное ЛС, скорее всего, не будет подавлять рост возбудителя (патогенного микроорганизма) при достижении концентрации, обычно наблюдаемой в очаге инфекции, и следует выбрать другую терапию.
Контроль качества. Стандартизированные методы тестирования на чувствительность требуют использования средств лабораторного контроля для мониторинга и обеспечения точности и прецизионности расходных материалов и реагентов, используемых в анализе, а также опыта и квалификации персонала, выполняющего тест. Стандартный порошок ванкомицина должен обеспечивать диапазоны значений МПК, указанные в таблице 2. Для диско-диффузионного метода с использованием диска, пропитанного 30 мкг ванкомицина, должны быть достигнуты критерии, указанные в таблице 2.
Таблица 2.
Диапазоны контроля качества тестов на чувствительность in vitro >in vitro для ванкомицина.
| Микроорганизм (№ ATCC, Американская коллекция типовых культур) | Диаметр диффузионной зоны, мм | |
| Enterococcus faecalis (29212) | 1-4 | Не применимо |
| Staphylococcus aureus (29213) | 0,5-2 | |
| Staphylococcus aureus (25923)1 | 17-21 | |
| Streptococcus pneumoniae (49619)2,3 | 0,12-0,5 | 20-27 |
1 Штамм контроля качества и критерии интерпретации для тестирования чувствительности к ванкомицину Enterococci spp.
2 Критерии интерпретации диапазона МПК, применимые только к тестам, проводимым с использованием катионно-скорректированного бульона Мюллера-Хинтона с 2-5% лизированной лошадиной кровью. Критерии интерпретации дисковой диффузии применимы только к тестам, проводимым с использованием инкубированного агара Мюллера-Хинтона с 5% дефибринированной кровью барана.
3 Штамм контроля качества и критерии интерпретации для тестирования чувствительности к ванкомицину Streptococci spp., кроме S.pneumoniae.
Исследования у животных.
В исследованиях у собак, получавших в/в инфузию ванкомицина 25 мг/кг при концентрации 25 мг/мл и скорости инфузии 13,3 мл/мин, наблюдались гипотензия и брадикардия.
Фармакокинетика.
Ванкомицин плохо всасывается после перорального приема. После перорального приема 7 доз ванкомицина по 250 мг каждые 8 ч концентрация его в кале у добровольцев превышала 100 мкг/г в большинстве образцов. Концентрация в крови не определялась, а выведение с мочой не превышало 0,76%. У пациентов с единственной почкой без воспалительных заболеваний кишечника, принимавших раствор ванкомицина для перорального приема в дозе 2 г в течение 16 дней, концентрация ванкомицина в крови составляла ≤0,66 мкг/мл у 2 из 5 пациентов. У остальных 3 пациентов не было достигнуто измеримых концентраций в крови. После приема 2 г 1 раз в день концентрация ванкомицина составляла >3100 мкг/г в кале и <1 мкг/мл в сыворотке крови у пациентов с нормальной функцией почек, страдавших диареей, ассоциированной с с.difficile. После многократного перорального приема ванкомицина у пациентов с активной фомой диареи, ассоциированной с с.difficile, могут наблюдаться измеримые концентрации в сыворотке крови, а при почечной недостаточности существует вероятность накопления. Следует отметить, что у пациентов пожилого возраста общий системный и почечный клиренс ванкомицина снижается ( см «Меры предосторожности»).
При многократном в/в введении 1 г ванкомицина (15 мг/кг) в течение 60 мин у пациентов с нормальной функцией почек его концентрация в плазме крови составляет около 63 мкг/мл на момент окончания инфузии, около 23 мкг/мл через 2 ч после инфузии и около 8 мкг/мл через 11 ч после окончания инфузии. При многократном в/в введении 500 мг ванкомицина в течение 30 мин средняя концентрация в плазме крови составляет около 49 мкг/мл на момент окончания инфузии, около 19 мкг/мл через 2 ч после инфузии и около 10 мкг/мл через 6 ч после инфузии. Концентрации в плазме при многократном введении аналогичны таковым после однократного введения.
T1/2 ванкомицина из плазмы крови составляет от 4 до 6 ч у пациентов с нормальной функцией почек. В первые 24 ч около 75% введенной дозы ванкомицина выводится с мочой путем КФ. Плазменный клиренс составляет около 0,058 л/кг/ а средний почечный - около 0,048 л/кг/ Нарушение функции почек замедляет выведение ванкомицина. У пациентов с единственной почкой средний 1/2T1/2 составляет 7,5 дня. Коэффициент распределения составляет от 0,3 до 0,43 л/кг. Явного метаболизма ванкомицина не наблюдается. Около 60% внутрибрюшинной дозы ванкомицина, введенной во время перитонеального диализа, всасывается системно за 6 Концентрации около 10 мкг/мл в сыворотке крови достигаются при внутрибрюшинном введении 30 мг/кг ванкомицина. Однако безопасность и эффективность внутрибрюшинного применения ванкомицина в ходе адекватных и хорошо контролируемых исследований не установлены ( см «Меры предосторожности»).
У пациентов пожилого возраста общий системный и почечный клиренс ванкомицина снижаются.
Ванкомицин примерно на 55% связывается с белками сыворотки крови, что определено ультрафильтрацией при концентрации ванкомицина в сыворотке крови от 10 до 100 мкг/мл. После в/в введения ванкомицина ингибирующие концентрации присутствуют в плевральной, перикардиальной, асцитической и синовиальной жидкостях, в моче, в жидкости для перитонеального диализа и в ткани ушка предсердия.
Ванкомицин медленно проникает через здоровые оболочки головного мозга в спинномозговую жидкость, но при воспалении оболочек головного мозга скорость проникновения в спинномозговую жидкость увеличивается.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Долгосрочные исследования канцерогенности на животных не проводились.
В концентрациях до 1000 мкг/мл ванкомицин не оказывал мутагенного эффекта in vitro >in vitro в тесте на прямую мутацию клеток лимфомы мыши или в тесте внепланового синтеза ДНК в первичных гепатоцитах крысы. Концентрации, протестированные in vitro >in vitro, были выше maxCmax ванкомицина в плазме крови от 20 до 40 мкг/мл, обычно достигаемых у человека после медленной инфузии максимальной рекомендуемой дозы 1 г. Ванкомицин не оказывал мутагенного действия in vivo >in vivo в тесте обмена сестринских хроматид у китайского хомячка (400 мг/кг интраперитонеально) или в микроядерном тесте на клетках мышиной лимфомы (800 мг/кг интраперитонеально).
Окончательных исследований влияния на фертильность не проводилось.
Клинические исследования.
Диарея, ассоциированная с с.difficile.
В двух исследованиях ванкомицин в пероральных дозах 125 мг 4 раза в день в течение 10 дней оценивался у 266 взрослых пациентов с с.difficile-ассоциированной диареей. Включенные в исследование пациенты были в возрасте 18 лет и старше и получали перорально ванкомицин или перорально и в/в метронидазол не более 48 ч в течение 5 дней, предшествующих включению в исследование. с.difficile-ассоциированная диарея определялась как ≥3 жидких или водянистых испражнения в течение 24 предшествующих включению в исследование, и наличие токсина A или в с.difficile или псевдомембран при эндоскопии в течение 72 предшествующих включению в исследование. Пациенты с фульминантным заболеванием с.difficile, сепсисом с гипотонией, илеусом, перитонеальными признаками или тяжелым печеночным заболеванием исключались из исследования.
Анализ эффективности проводили с полной выборкой, которая включала рандомизированных пациентов, получивших хотя бы 1 дозу ванкомицина и имевших любые оценочные данные исследователя после приема дозы (n=259; 134 пациента в исследовании 1 и 125 - в исследовании 2).
Демографический профиль и исходные характеристики с.difficile-ассоциированной диареи у зарегистрированных участников обоих исследований были сходными. Средний возраст пациентов, получавших ванкомицин, составлял 67 лет, они были преимущественно европеоидной расы (93%) и мужчинами (52%). У 25% пациентов с.difficile-ассоциированная диарея была классифицирована как тяжелая (определяемая как 10 или более неоформленных испражнений в день или количество лейкоцитов ≥15000/мм3) и 47% пациентов ранее лечились от с.difficile-ассоциированной диареи.
Эффективность оценивалась по клиническому успеху, определяемому как разрешение диареи и отсутствие сильного абдоминального дискомфорта, вызванного диареей, на 10-й день. Дополнительной конечной точкой эффективности было время до прекращения диареи, определяемое как начало разрешения диареи, которое сохранялось до конца предписанного активного периода лечения.
Результаты клинического применения ванкомицина в обоих исследованиях представлены в таблице 3.
Таблица 3.
Показатели клинического успеха (полная анализируемая выборка).
| Исследование | Показатель клинического успеха ванкомицина гидрохлорида, % (n) | 95% ДИ |
| Исследование 1 | 81,3 (134) | 74,4; 88,3 |
| Исследование 2 | 80,8 (125) | 73,5; 88,1 |
Медиана времени до разрешения диареи составила 5 дней и 4 дня в исследованиях 1 и 2 соответственно. У пациентов старше 65 лет медиана времени до разрешения диареи составила 6 дней и 4 дня в исследованиях 1 и 2 соответственно. У пациентов с диареей, разрешившейся по окончании лечения ванкомицином, рецидив с.difficile-ассоциированной диареи в течение последующих 4 нед произошел у 25 из 107 (23%) и 18 из 102 (18%) пациентов в исследованиях 1 и 2 соответственно.
Анализ рестрикционной эндонуклеазы использовался для идентификации исходных изолятов с.difficile группы вI. В исследовании 1 пациенты, получавшие ванкомицин, были классифицированы на исходном уровне следующим образом: 31 (23%) пациент со штаммом вI, 69 (52%) - со штаммом, отличным от вI, и 34 (25%) - с неизвестным штаммом. Клинический успех составил 87% для штамма вI, 81% - для штамма, отличного от вI, и 76% - для неизвестного штамма. У пациентов, диарея у которых разрешилась по окончании лечения ванкомицином, рецидив с.difficile-ассоциированной диареи в течение последующих 4 нед произошел у 7 из 26 пациентов со штаммом вI, у 12 из 56 пациентов со штаммом, отличным от вI, и у 6 из 25 пациентов с неизвестным штаммом.
Indications for use
Пероральное применение.
Диарея, вызванная с.difficile, у взрослых и детей в возрасте до 18 лет; энтероколит, вызванный S.aureus (включая метициллинрезистентные штаммы) у взрослых и детей в возрасте до 18 лет.
Ванкомицин для парентерального введения неэффективен при вышеуказанных инфекциях, поэтому при этих инфекциях необходимо применять ванкомицин для перорального приема. Ванкомицин для перорального приема неэффективен для лечения других видов инфекций.
Парентеральное введение.
Серьезные или тяжелые инфекции, вызванные чувствительными штаммами метициллинрезистентных (резистентных к бета-лактамам) стафилококков. Ванкомицин показан у пациентов с аллергией на пенициллин. Пациентов. Которые не могут принимать или не отвечают на терапию другими ЛС. Включая пенициллины или цефалоспорины. При инфекциях. Вызванных чувствительными к ванкомицину микроорганизмами. Устойчивыми к другим противомикробным ЛС.
Ванкомицин показан в качестве начальной терапии при подозрении на метициллинрезистентные стафилококки, но после получения данных о чувствительности терапию следует соответственно скорректировать.
Ванкомицин эффективен при лечении стафилококкового эндокардита. Его эффективность была документально подтверждена при других инфекциях. Вызванных стафилококками. Включая сепсис (септицемию). Инфекции костей. Инфекции нижних дыхательных путей. Инфекции кожи и подкожной клетчатки (мягких тканей). Если стафилококковые инфекции являются локализованными и гнойными, противомикробные ЛС используются в качестве дополнения к соответствующим хирургическим вмешательствам.
Сообщалось, что ванкомицин эффективен как в качестве монотерапии, так и в комбинации с аминогликозидами при эндокардите, вызванном Streptococcus viridans или S.bovis. При эндокардите, вызванном энтерококками (например, E.faecalis), ванкомицин эффективен только в комбинации с аминогликозидами.
Сообщалось, что ванкомицин эффективен для лечения дифтероидного эндокардита. Ванкомицин успешно применялся в комбинации с рифампицином, аминогликозидом или обоими ЛС при раннем эндокардите протезированного (искусственного) клапана, вызванном S.epidermidis или дифтероидами.
Необходимо получить образцы бактериологических культур для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов и определения их чувствительности к ванкомицину.
Диарея, вызванная с.difficile, у взрослых и детей в возрасте до 18 лет; энтероколит, вызванный S.aureus (включая метициллинрезистентные штаммы) у взрослых и детей в возрасте до 18 лет.
Ванкомицин для парентерального введения неэффективен при вышеуказанных инфекциях, поэтому при этих инфекциях необходимо применять ванкомицин для перорального приема. Ванкомицин для перорального приема неэффективен для лечения других видов инфекций.
Парентеральное введение.
Серьезные или тяжелые инфекции, вызванные чувствительными штаммами метициллинрезистентных (резистентных к бета-лактамам) стафилококков. Ванкомицин показан у пациентов с аллергией на пенициллин. Пациентов. Которые не могут принимать или не отвечают на терапию другими ЛС. Включая пенициллины или цефалоспорины. При инфекциях. Вызванных чувствительными к ванкомицину микроорганизмами. Устойчивыми к другим противомикробным ЛС.
Ванкомицин показан в качестве начальной терапии при подозрении на метициллинрезистентные стафилококки, но после получения данных о чувствительности терапию следует соответственно скорректировать.
Ванкомицин эффективен при лечении стафилококкового эндокардита. Его эффективность была документально подтверждена при других инфекциях. Вызванных стафилококками. Включая сепсис (септицемию). Инфекции костей. Инфекции нижних дыхательных путей. Инфекции кожи и подкожной клетчатки (мягких тканей). Если стафилококковые инфекции являются локализованными и гнойными, противомикробные ЛС используются в качестве дополнения к соответствующим хирургическим вмешательствам.
Сообщалось, что ванкомицин эффективен как в качестве монотерапии, так и в комбинации с аминогликозидами при эндокардите, вызванном Streptococcus viridans или S.bovis. При эндокардите, вызванном энтерококками (например, E.faecalis), ванкомицин эффективен только в комбинации с аминогликозидами.
Сообщалось, что ванкомицин эффективен для лечения дифтероидного эндокардита. Ванкомицин успешно применялся в комбинации с рифампицином, аминогликозидом или обоими ЛС при раннем эндокардите протезированного (искусственного) клапана, вызванном S.epidermidis или дифтероидами.
Необходимо получить образцы бактериологических культур для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов и определения их чувствительности к ванкомицину.
Used in the treatment of
- M89.9 Disorder of bone, unspecified
- M86 Osteomyelitis
- M00.9 Pyogenic arthritis, unspecified
- L08.9 Local infection of skin and subcutaneous tissue, unspecified
- J18 Pneumonia, organism unspecified
- I38 Endocarditis, valve unspecified
- I33.0 Acute and subacute infective endocarditis
- G04 Encephalitis, myelitis and encephalomyelitis
- G00 Bacterial meningitis, not elsewhere classified
- A49.9 Bacterial infection, unspecified
- A49.8 Other bacterial infections of unspecified site
- A09 Other gastroenteritis and colitis of infectious and unspecified origin
- A04.7 Enterocolitis due to Clostridium difficile
- Z100* CHAPTER XXII Surgical practice
- A41.8 Other specified sepsis
Contraindications
Диагностированная гиперчувствительность к ванкомицину.
Use during pregnancy and lactation
Категория действия на плод по FDA. с.
Ванкомицин следует назначать беременной женщине только в случае крайней необходимости.
Все беременности имеют исходный риск врожденных пороков развития, выкидышей или других неблагоприятных исходов. Для населения США предполагаемый исходный риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4 и 15-20% соответственно.
Данные о пероральном применении ванкомицина у беременных женщин, позволяющие судить о связанном с ванкомицином риске основных врожденных пороков развития или выкидыша, отсутствуют. Имеющиеся опубликованные данные о применении ванкомицина во II и III триместрах беременности не продемонстрировали связи с неблагоприятными исходами, связанными с беременностью. При в/в введении ванкомицина беременным крысам и кроликам в период органогенеза в дозах, меньших или равных МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, ванкомицин не оказывал неблагоприятного воздействия на развитие.
Исследования репродуктивной функции ванкомицина на животных не проводились. Неизвестно, может ли ванкомицин влиять на репродуктивную способность.
В контролируемом клиническом исследовании оценивалось потенциальное ототоксическое и нефротоксическое действие ванкомицина на младенцев, когда ванкомицин назначался в/в беременным женщинам для лечения серьезных стафилококковых инфекций, осложненных в/в наркозависимостью. Ванкомицин был обнаружен в пуповинной крови. Нейросенсорной тугоухости или нефротоксичности, связанной с ванкомицином, отмечено не было. У одного младенца, мать которого получала ванкомицин в III триместре беременности, наблюдалась кондуктивная тугоухость, не связанная с применением ванкомицина. Поскольку количество пациентов, получивших лечение в этом исследовании, было ограниченным, а ванкомицин назначался только во II и III триместрах, неизвестно, может ли ванкомицин нанести вред плоду.
Недостаточно данных для определения концентрации ванкомицина в грудном молоке у человека при пероральном применении. Однако предполагается, что системная абсорбция ванкомицина после перорального приема будет минимальной. Нет данных о влиянии ванкомицина для перорального приема на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья новорожденного наряду с клинической потребностью матери в ванкомицине для перорального приема и любыми потенциальными нежелательными последствиями от приема ванкомицина для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или от основного заболевания матери.
При в/в введении ванкомицин выделяется в грудное молоко у женщин. Следует соблюдать осторожность при назначении ванкомицина женщинам в период грудного вскармливания. В связи с возможностью возникновения нежелательных реакций следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене применения ванкомицина с учетом его важности для матери.
Ванкомицин следует назначать беременной женщине только в случае крайней необходимости.
Все беременности имеют исходный риск врожденных пороков развития, выкидышей или других неблагоприятных исходов. Для населения США предполагаемый исходный риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4 и 15-20% соответственно.
Данные о пероральном применении ванкомицина у беременных женщин, позволяющие судить о связанном с ванкомицином риске основных врожденных пороков развития или выкидыша, отсутствуют. Имеющиеся опубликованные данные о применении ванкомицина во II и III триместрах беременности не продемонстрировали связи с неблагоприятными исходами, связанными с беременностью. При в/в введении ванкомицина беременным крысам и кроликам в период органогенеза в дозах, меньших или равных МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, ванкомицин не оказывал неблагоприятного воздействия на развитие.
Исследования репродуктивной функции ванкомицина на животных не проводились. Неизвестно, может ли ванкомицин влиять на репродуктивную способность.
В контролируемом клиническом исследовании оценивалось потенциальное ототоксическое и нефротоксическое действие ванкомицина на младенцев, когда ванкомицин назначался в/в беременным женщинам для лечения серьезных стафилококковых инфекций, осложненных в/в наркозависимостью. Ванкомицин был обнаружен в пуповинной крови. Нейросенсорной тугоухости или нефротоксичности, связанной с ванкомицином, отмечено не было. У одного младенца, мать которого получала ванкомицин в III триместре беременности, наблюдалась кондуктивная тугоухость, не связанная с применением ванкомицина. Поскольку количество пациентов, получивших лечение в этом исследовании, было ограниченным, а ванкомицин назначался только во II и III триместрах, неизвестно, может ли ванкомицин нанести вред плоду.
Недостаточно данных для определения концентрации ванкомицина в грудном молоке у человека при пероральном применении. Однако предполагается, что системная абсорбция ванкомицина после перорального приема будет минимальной. Нет данных о влиянии ванкомицина для перорального приема на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья новорожденного наряду с клинической потребностью матери в ванкомицине для перорального приема и любыми потенциальными нежелательными последствиями от приема ванкомицина для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или от основного заболевания матери.
При в/в введении ванкомицин выделяется в грудное молоко у женщин. Следует соблюдать осторожность при назначении ванкомицина женщинам в период грудного вскармливания. В связи с возможностью возникновения нежелательных реакций следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене применения ванкомицина с учетом его важности для матери.
Side effects
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота возникновения побочных реакций, наблюдаемая в одном исследовании, не может напрямую сопоставляться с результатами другого клинического исследования и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
Результаты клинических исследований.
Пероральное применение.
Ниже приведены данные двух клинических исследований III фазы, полученные при применении ванкомицина у 260 взрослых пациентов с с.difficile-ассоциированной диареей. В обоих исследованиях пациенты получали ванкомицин в дозе 125 мг перорально 4 раза в день. Средняя продолжительность лечения составила 9,4 дня. Средний возраст пациентов составил 67 лет (возрастной диапазон 19-96 лет). Пациенты были преимущественно европеоидной расы (93%), 52% - мужчины.
Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥5% пациентов, получавших ванкомицин, представлены в таблице 4. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением ванкомицина (≥10%), были тошнота, боль в животе и гипокалиемия.
Таблица 4.
Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥5% в клинических исследованиях по применению ванкомицина при лечении с.difficile-ассоциированной диареи.
Частота развития гипокалиемии, инфекции мочевыводящих путей, периферических отеков, бессонницы, запоров, анемии, депрессии, рвоты и гипотензии была выше у пациентов старше 65 лет, чем у пациентов 65 лет и моложе ( см «Меры предосторожности»).
Из-за развития побочных реакций лечение прекратили 7% пациентов, получавших ванкомицин, чаще всего этими реакциями были с.difficile-ассоциированный колит (<1%), тошнота (<1%) и рвота (<1%).
Парентеральное применение.
Нефротоксичность. Почечная недостаточность, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в крови наблюдались у 5% пациентов, получавших ванкомицин. О почечной недостаточности, проявляющейся главным образом повышением концентрации креатинина в сыворотке крови или уровня азота мочевины в крови, особенно у пациентов, получающих большие дозы ванкомицина, сообщалось редко. Также редко сообщалось о случаях развития интерстициального нефрита. В большинстве эти случаи отмечались у пациентов, которые одновременно получали аминогликозиды или имели дисфункцию почек в анамнезе. У большинства пациентов азотемия разрешалась после отмены ванкомицина.
Нефротоксичность после приема ванкомицина обычно впервые проявлялась в течение 1 нед после завершения лечения (медианой начала являлся 16-й день). Нефротоксичность после приема ванкомицина возникла у 6% пациентов старше 65 лет и 3% пациентов 65 лет и моложе ( см «Меры предосторожности»).
Нефротоксичность также может возникать при пероральном приеме ванкомицина.
Флебит. Сообщалось о случаях воспаления в месте инъекции.
Со стороны ЖКТ. Во время или после лечения противомикробными ЛС могут появиться симптомы псевдомембранозного колита ( см «Меры предосторожности»).
Реакции, связанные с проведением инфузии. Во время или вскоре после быстрой инфузии ванкомицина у пациентов могут развиться анафилактоидные реакции, включая гипотензию, хрипы, одышку, крапивницу или зуд. Быстрая инфузия также может вызвать гиперемию верхней части тела или боль и спазмы мышц груди и спины. Данные реакции обычно прекращаются в течение 20 мин, но могут сохраняться в течение нескольких часов. Такие реакции возникают нечасто, если ванкомицин вводится путем медленной инфузии в течение 60 мин. В исследованиях с участием здоровых добровольцев реакции, связанные с инфузией, возникали при скорости введения 10 мг/мин или менее.
Опыт пострегистрационного применения.
В период пострегистрационного применения ванкомицина зарегистрированы приведенные ниже побочные реакции. Поскольку информация об этих реакциях получена из спонтанных сообщений от неопределенной по численности популяции, нет возможности достоверно оценить их частоту возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием ванкомицина.
Ототоксичность. Сообщалось о случаях потери слуха, связанных с в/в введением ванкомицина. Большинство пациентов в этих случаях страдали нарушениями функции почек или предшествующей потерей слуха или получали сопутствующее лечение ототоксичными ЛС ( см «Меры предосторожности»). В редких случаях сообщалось о возникновении вертиго, головокружении и шуме в ушах.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Наблюдались тяжелые кожные реакции, такие как токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез и линейный IgA-зависимый буллезный дерматоз ( см «Меры предосторожности»), сыпь (включая эксфолиативный дерматит).
Со стороны системы кроветворения: сообщалось о случаях обратимой нейтропении, обычно начинающейся через 1 нед или более после начала в/в применения ванкомицина или после введения в общей дозе более 25 г. Нейтропения, по-видимому, является быстро обратимой после прекращения введения ванкомицина. Редко сообщалось о развитии тромбоцитопении. Хотя причинно-следственная связь не установлена, в редких случаях сообщалось о развитии обратимого агранулоцитоза (количество гранулоцитов <500/мм3).
Другие. При применении ванкомицина сообщалось о случаях развития анафилаксии, лекарственной лихорадки, озноба, тошноты, эозинофилии и васкулита.
При пероральном приеме ванкомицина сообщалось о состоянии, сходном с синдромом, вызванным в/в введением, с симптомами, соответствующими анафилактоидным реакциям, включая гипотензию, хрипы, одышку, крапивницу, зуд, покраснение верхней части тела, боль и спазм мышц груди и спины. Эти реакции обычно прекращаются в течение 20 мин, но могли сохраняться в течение нескольких часов.
Сообщалось о химическом перитоните после внутрибрюшинного введения ванкомицина ( см «Меры предосторожности»).
Результаты клинических исследований.
Пероральное применение.
Ниже приведены данные двух клинических исследований III фазы, полученные при применении ванкомицина у 260 взрослых пациентов с с.difficile-ассоциированной диареей. В обоих исследованиях пациенты получали ванкомицин в дозе 125 мг перорально 4 раза в день. Средняя продолжительность лечения составила 9,4 дня. Средний возраст пациентов составил 67 лет (возрастной диапазон 19-96 лет). Пациенты были преимущественно европеоидной расы (93%), 52% - мужчины.
Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥5% пациентов, получавших ванкомицин, представлены в таблице 4. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением ванкомицина (≥10%), были тошнота, боль в животе и гипокалиемия.
Таблица 4.
Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥5% в клинических исследованиях по применению ванкомицина при лечении с.difficile-ассоциированной диареи.
| Системно-органный класс | Побочная реакция | Частота, % (n=260) |
| Со стороны ЖКТ | Тошнота | 17 |
| Абдоминальная боль | 15 | |
| Рвота | 9 | |
| Диарея | 9 | |
| Метеоризм | 8 | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Пирексия | 9 |
| Периферический отек | 6 | |
| Повышенная утомляемость | 5 | |
| Инфекции и инвазии | Инфекции мочевыводящих путей | 8 |
| Со стороны обмена веществ и питания | Гипокалиемия | 13 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Боль в спине | 6 |
| Со стороны нервной системы | Головная боль | 7 |
Частота развития гипокалиемии, инфекции мочевыводящих путей, периферических отеков, бессонницы, запоров, анемии, депрессии, рвоты и гипотензии была выше у пациентов старше 65 лет, чем у пациентов 65 лет и моложе ( см «Меры предосторожности»).
Из-за развития побочных реакций лечение прекратили 7% пациентов, получавших ванкомицин, чаще всего этими реакциями были с.difficile-ассоциированный колит (<1%), тошнота (<1%) и рвота (<1%).
Парентеральное применение.
Нефротоксичность. Почечная недостаточность, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в крови наблюдались у 5% пациентов, получавших ванкомицин. О почечной недостаточности, проявляющейся главным образом повышением концентрации креатинина в сыворотке крови или уровня азота мочевины в крови, особенно у пациентов, получающих большие дозы ванкомицина, сообщалось редко. Также редко сообщалось о случаях развития интерстициального нефрита. В большинстве эти случаи отмечались у пациентов, которые одновременно получали аминогликозиды или имели дисфункцию почек в анамнезе. У большинства пациентов азотемия разрешалась после отмены ванкомицина.
Нефротоксичность после приема ванкомицина обычно впервые проявлялась в течение 1 нед после завершения лечения (медианой начала являлся 16-й день). Нефротоксичность после приема ванкомицина возникла у 6% пациентов старше 65 лет и 3% пациентов 65 лет и моложе ( см «Меры предосторожности»).
Нефротоксичность также может возникать при пероральном приеме ванкомицина.
Флебит. Сообщалось о случаях воспаления в месте инъекции.
Со стороны ЖКТ. Во время или после лечения противомикробными ЛС могут появиться симптомы псевдомембранозного колита ( см «Меры предосторожности»).
Реакции, связанные с проведением инфузии. Во время или вскоре после быстрой инфузии ванкомицина у пациентов могут развиться анафилактоидные реакции, включая гипотензию, хрипы, одышку, крапивницу или зуд. Быстрая инфузия также может вызвать гиперемию верхней части тела или боль и спазмы мышц груди и спины. Данные реакции обычно прекращаются в течение 20 мин, но могут сохраняться в течение нескольких часов. Такие реакции возникают нечасто, если ванкомицин вводится путем медленной инфузии в течение 60 мин. В исследованиях с участием здоровых добровольцев реакции, связанные с инфузией, возникали при скорости введения 10 мг/мин или менее.
Опыт пострегистрационного применения.
В период пострегистрационного применения ванкомицина зарегистрированы приведенные ниже побочные реакции. Поскольку информация об этих реакциях получена из спонтанных сообщений от неопределенной по численности популяции, нет возможности достоверно оценить их частоту возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием ванкомицина.
Ототоксичность. Сообщалось о случаях потери слуха, связанных с в/в введением ванкомицина. Большинство пациентов в этих случаях страдали нарушениями функции почек или предшествующей потерей слуха или получали сопутствующее лечение ототоксичными ЛС ( см «Меры предосторожности»). В редких случаях сообщалось о возникновении вертиго, головокружении и шуме в ушах.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Наблюдались тяжелые кожные реакции, такие как токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез и линейный IgA-зависимый буллезный дерматоз ( см «Меры предосторожности»), сыпь (включая эксфолиативный дерматит).
Со стороны системы кроветворения: сообщалось о случаях обратимой нейтропении, обычно начинающейся через 1 нед или более после начала в/в применения ванкомицина или после введения в общей дозе более 25 г. Нейтропения, по-видимому, является быстро обратимой после прекращения введения ванкомицина. Редко сообщалось о развитии тромбоцитопении. Хотя причинно-следственная связь не установлена, в редких случаях сообщалось о развитии обратимого агранулоцитоза (количество гранулоцитов <500/мм3).
Другие. При применении ванкомицина сообщалось о случаях развития анафилаксии, лекарственной лихорадки, озноба, тошноты, эозинофилии и васкулита.
При пероральном приеме ванкомицина сообщалось о состоянии, сходном с синдромом, вызванным в/в введением, с симптомами, соответствующими анафилактоидным реакциям, включая гипотензию, хрипы, одышку, крапивницу, зуд, покраснение верхней части тела, боль и спазм мышц груди и спины. Эти реакции обычно прекращаются в течение 20 мин, но могли сохраняться в течение нескольких часов.
Сообщалось о химическом перитоните после внутрибрюшинного введения ванкомицина ( см «Меры предосторожности»).
Interaction
Исследования лекарственного взаимодействия с использованием пероральных форм ванкомицина не проводились.
Одновременное применение ванкомицина для парентерального введения и анестезирующих ЛС было связано с эритемой и гистаминоподобной гиперемией ( см «Меры предосторожности») и анафилактоидными реакциями ( см «Побочные действия»).
Одновременное и/или последовательное системное или местное применение других потенциально нейротоксичных и/или нефротоксичных ЛС, таких как амфотерицин В, аминогликозиды, бацитрацин, полимиксин В, колистин, виомицин или цисплатин, при наличии показаний, требует тщательного мониторинга.
Одновременное применение ванкомицина для парентерального введения и анестезирующих ЛС было связано с эритемой и гистаминоподобной гиперемией ( см «Меры предосторожности») и анафилактоидными реакциями ( см «Побочные действия»).
Одновременное и/или последовательное системное или местное применение других потенциально нейротоксичных и/или нефротоксичных ЛС, таких как амфотерицин В, аминогликозиды, бацитрацин, полимиксин В, колистин, виомицин или цисплатин, при наличии показаний, требует тщательного мониторинга.
Overdose
Лечение. Рекомендуется поддерживающая терапия с контролем КФ. Ванкомицин мало выводится при диализе. Сообщалось, что гемофильтрация и гемоперфузия полисульфоновой смолой приводят к увеличению клиренса ванкомицина.
Медиана летальной в/в дозы ванкомицина составляет 319 мг/кг у крыс и 400 мг/кг у мышей.
При лечении передозировки следует учитывать возможность множественной передозировки, взаимодействия ЛС и необычной кинетики ЛС у пациента.
Медиана летальной в/в дозы ванкомицина составляет 319 мг/кг у крыс и 400 мг/кг у мышей.
При лечении передозировки следует учитывать возможность множественной передозировки, взаимодействия ЛС и необычной кинетики ЛС у пациента.
Method of drug use and dosage
Перорально, парентерально, способ применения, режим дозирования и продолжительность применения зависят от показания, возраста пациента и его клинического состояния.
Application precautions
Для уменьшения развития лекарственнорезистентных микроорганизмов и сохранения эффективности ванкомицина и других противомикробных ЛС, ванкомицин следует применять только для лечения или профилактики инфекций, которые доказанно или предположительно вызваны чувствительными микроорганизмами. При наличии информации о культуре и чувствительности возбудителя, ее следует учитывать при выборе или изменении антибактериальной терапии. При отсутствии такой информации эмпирический выбор антибактериальной терапии осуществляется на основании региональных эпидемиологических данных и данных о чувствительности возбудителя.
Ототоксичность. У пациентов, получавших ванкомицин, наблюдалась ототоксичность. Она может быть транзиторной или постоянной. О таких случаях сообщалось в основном у пациентов, получающих высокие в/в дозы, имеющих сопутствующую потерю слуха или совместно применяющих другие ототоксичные ЛС, например аминогликозиды. Для минимизации риска ототоксичности периодически следует проводить тесты слуховой функции. Ванкомицин следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку риск побочных действий значительно возрастает при высоких и длительных концентрациях ванкомицина в крови.
Следует скорректировать дозу ванкомицина для пациентов с нарушениями функции почек.
Диарея, ассоциированная с с.difficile. Зарегистрирована при использовании почти всех противомикробных ЛС, включая ванкомицин для в/в введения, и может варьировать по тяжести от легкой диареи до жизнеугрожающего колита. Лечение антибактериальными ЛС изменяет нормальную флору толстой кишки, что приводит к чрезмерному росту с.difficile, которая вырабатывает токсины А и В, способствующие развитию диареи. Штаммы с.difficile, продуцирующие гипертоксин, вызывают повышенную заболеваемость и смертность, поскольку эти инфекции могут быть рефрактерны к противомикробной терапии и потребовать проведения колэктомии. Развитие с.difficile-ассоциированной диареи необходимо предполагать у всех пациентов с диареей после применения противомикробных ЛС. Необходимо тщательно собирать анамнез, поскольку, по имеющимся данным, с.difficile-ассоциированная диарея может развиться и через 2 мес после применения противомикробных ЛС.
При подозрении или подтверждении с.difficile-ассоциированной диареи может потребоваться прекращение применения противомикробных ЛС, неактивных против с.difficile. В соответствии с клиническими показаниями следует контролировать объем жидкости и электролитов, проводить дополнительное введение белка, лечение противомикробными ЛС, активными против с.difficile и хирургическое обследование.
О случаях развития псевдомембранозного колита, вызванного с.difficile, у пациентов, получавших ванкомицин для в/в введения, сообщалось редко.
Для лечения диареи, вызванной с.difficile, и стафилококкового энтероколита следует применять ванкомицин для перорального приема. Ванкомицин для перорального приема неэффективен для лечения других видов инфекций.
Парентеральное введение ванкомицина неэффективно для лечения с.difficile-ассоциированной диареи и стафилококкового энтероколита.
Возможная системная абсорбция. Сообщалось о значительной системной абсорбции у некоторых пациентов (например, с почечной недостаточностью и/или колитом), которые принимали многократные пероральные дозы ванкомицина для лечения с.difficile-ассоциированной диареи. У таких пациентов концентрация ванкомицина в сыворотке крови достигала терапевтического уровня для лечения системных инфекций. У некоторых пациентов с воспалительными заболеваниями слизистой оболочки кишечника также может наблюдаться значительная системная абсорбция ванкомицина. Такие пациенты могут подвергаться риску развития побочных реакций, связанных с более высокими дозами ванкомицина для перорального приема, поэтому в некоторых случаях, например у пациентов с почечной недостаточностью и/или колитом или у получающих сопутствующую терапию аминогликозидным антибактериальным ЛС, может быть целесообразен мониторинг концентрации ванкомицина в сыворотке крови.
Нефротоксичность. Нефротоксичность (например, почечная недостаточность, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в крови) наблюдалась после перорального применения ванкомицина в ходе рандомизированных контролируемых клинических исследований и может возникать как во время, так и после завершения терапии. Риск нефротоксичности повышается у пациентов в возрасте старше 65 лет.
У пациентов старше 65 лет, включая пациентов с нормальной функцией почек до начала лечения, необходимо контролировать функцию почек во время и после перорального применения ванкомицина для выявления потенциальной нефротоксичности, вызванной ванкомицином.
Для минимизации риска нефротоксичности при лечении пациентов с нарушениями функции почек или получающих сопутствующую терапию аминогликозидами, следует проводить периодический мониторинг функции почек и особенно тщательно соблюдать соответствующие режимы дозирования.
Тяжелые кожные реакции. При применении ванкомицина сообщалось о развитии таких тяжелых кожных реакций, как токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез и линейный IgA-зависимый буллезный дерматоз. Симптомы и реакции со стороны кожных покровов, о которых сообщалось, включают кожную сыпь, поражения слизистых оболочек и волдыри. Применение ванкомицина следует отменить при первом появлении признаков и симптомов токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, DRESS-синдрома, острого генерализованного экзантематозного пустулеза и линейного IgA-зависимого буллезного дерматоза.
Суперинфекция. Длительное применение ванкомицина может привести к росту резистентных микроорганизмов. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента. Если во время терапии возникает суперинфекция, необходимо принять соответствующие меры.
Резистентность микроорганизмов к ванкомицину. Назначение ванкомицина при отсутствии доказанной или предполагаемой бактериальной инфекции или профилактических показаний может не принести пользу пациенту и повысить риск развития лекарственнорезистентных микроорганизмов.
Геморрагический окклюзионный васкулит сетчатки. Геморрагический окклюзионный васкулит сетчатки, включая необратимую потерю зрения, возникал у пациентов, которым ванкомицин вводили интракамерально или интравитреально, во время или после операции по удалению катаракты. Безопасность и эффективность применения ванкомицина при интракамеральном или интравитреальном введении в ходе адекватных и хорошо контролируемых исследований не установлены. Ванкомицин не показан для профилактики эндофтальмита.
Нейтропения. Имеются сообщения о случаях развития обратимой нейтропении у пациентов, получавших ванкомицин. У пациентов, которым предстоит длительная терапия ванкомицином, или у получающих сопутствующие ЛС, способные вызвать нейтропению, следует периодически контролировать количество лейкоцитов.
Побочные реакции, связанные с парентеральным введением. Быстрое болюсное введение (например, в течение нескольких минут) может быть связано с развитием выраженной гипотензии, включая шок и в редких случаях остановку сердца. Ванкомицин следует вводить в течение не менее 60 мин, чтобы избежать реакций, связанных со скоростью инфузии. Прекращение инфузии обычно приводит к быстрому разрешению этих реакций.
Ванкомицин вызывает раздражение тканей и должен вводиться безопасным в/в путем. При непреднамеренной экстравазации возникают боль, болезненность и некроз. Может возникнуть тромбофлебит, частоту и тяжесть которого можно минимизировать медленной инфузией ЛС и ротацией мест венозного доступа.
Имеются сообщения о том, что частота возникновения побочных реакций, связанных с инфузией (включая гипотензию, гиперемию, эритему, крапивницу и зуд), увеличивается при одновременном применении анестезирующих ЛС. Побочные реакции, связанные с инфузией, можно свести к минимуму путем введения ванкомицина в виде 60-минутной инфузии до введения анестезирующих ЛС.
Безопасность и эффективность ванкомицина для интратекального, интравентрикулярного или интраперитонеального введения в ходе адекватных и хорошо контролируемых исследований не установлены.
Сообщалось, что внутрибрюшинное введение ванкомицина во время непрерывного амбулаторного перитонеального диализа приводило к синдрому химического перитонита. Этот синдром сопровождается помутнением диализата и абдоминальной болью различной степени выраженности и лихорадкой. По-видимому, он разрешается в течение короткого времени после прекращения внутрибрюшинного введения.
Особые группы пациентов.
Дети. Ванкомицин для перорального приема показан детям в возрасте до 18 лет для лечения с.difficile-ассоциированной диареи и энтероколита, вызванного S.aureus (включая метициллинрезистентные штаммы) ( см «Показания»).
У детей целесообразно контролировать концентрацию ванкомицина в сыворотке крови. Одновременное применение ванкомицина для парентерального введения и анестезирующих ЛС у детей было связано с возникновением эритемы и гистаминоподобной гиперемии.
Пожилой возраст. В клинических исследованиях 54% пациентов, получавших ванкомицин, были старше 65 лет. Из них 40% были в возрасте от 65 до 75 лет, а 60% - старше 75 лет.
Клинические исследования применения ванкомицина при с.difficile-ассоциированной диарее показали, что у пациентов пожилого возраста повышен риск развития нефротоксичности при пероральном приеме ванкомицина, которая может возникнуть во время или после завершения терапии. У пациентов старше 65 лет, включая пациентов с нормальной функцией почек до начала лечения, следует контролировать функцию почек во время и после лечения ванкомицином для выявления вызванной им потенциальной нефротоксичности.
Пациентам старше 65 лет может потребоваться более длительный период времени для ответа на терапию по сравнению с более молодыми пациентами. Необходимо учитывать важность надлежащей продолжительности применения ванкомицина у пациентов старше 65 лет и не прекращать его преждевременно или переходить на альтернативное лечение.
Естественное снижение КФ с возрастом может привести к повышению концентрации ванкомицина в сыворотке крови, если не скорректировать его дозировку. У пациентов пожилого возраста дозу ванкомицина следует корректировать.
Ототоксичность. У пациентов, получавших ванкомицин, наблюдалась ототоксичность. Она может быть транзиторной или постоянной. О таких случаях сообщалось в основном у пациентов, получающих высокие в/в дозы, имеющих сопутствующую потерю слуха или совместно применяющих другие ототоксичные ЛС, например аминогликозиды. Для минимизации риска ототоксичности периодически следует проводить тесты слуховой функции. Ванкомицин следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку риск побочных действий значительно возрастает при высоких и длительных концентрациях ванкомицина в крови.
Следует скорректировать дозу ванкомицина для пациентов с нарушениями функции почек.
Диарея, ассоциированная с с.difficile. Зарегистрирована при использовании почти всех противомикробных ЛС, включая ванкомицин для в/в введения, и может варьировать по тяжести от легкой диареи до жизнеугрожающего колита. Лечение антибактериальными ЛС изменяет нормальную флору толстой кишки, что приводит к чрезмерному росту с.difficile, которая вырабатывает токсины А и В, способствующие развитию диареи. Штаммы с.difficile, продуцирующие гипертоксин, вызывают повышенную заболеваемость и смертность, поскольку эти инфекции могут быть рефрактерны к противомикробной терапии и потребовать проведения колэктомии. Развитие с.difficile-ассоциированной диареи необходимо предполагать у всех пациентов с диареей после применения противомикробных ЛС. Необходимо тщательно собирать анамнез, поскольку, по имеющимся данным, с.difficile-ассоциированная диарея может развиться и через 2 мес после применения противомикробных ЛС.
При подозрении или подтверждении с.difficile-ассоциированной диареи может потребоваться прекращение применения противомикробных ЛС, неактивных против с.difficile. В соответствии с клиническими показаниями следует контролировать объем жидкости и электролитов, проводить дополнительное введение белка, лечение противомикробными ЛС, активными против с.difficile и хирургическое обследование.
О случаях развития псевдомембранозного колита, вызванного с.difficile, у пациентов, получавших ванкомицин для в/в введения, сообщалось редко.
Для лечения диареи, вызванной с.difficile, и стафилококкового энтероколита следует применять ванкомицин для перорального приема. Ванкомицин для перорального приема неэффективен для лечения других видов инфекций.
Парентеральное введение ванкомицина неэффективно для лечения с.difficile-ассоциированной диареи и стафилококкового энтероколита.
Возможная системная абсорбция. Сообщалось о значительной системной абсорбции у некоторых пациентов (например, с почечной недостаточностью и/или колитом), которые принимали многократные пероральные дозы ванкомицина для лечения с.difficile-ассоциированной диареи. У таких пациентов концентрация ванкомицина в сыворотке крови достигала терапевтического уровня для лечения системных инфекций. У некоторых пациентов с воспалительными заболеваниями слизистой оболочки кишечника также может наблюдаться значительная системная абсорбция ванкомицина. Такие пациенты могут подвергаться риску развития побочных реакций, связанных с более высокими дозами ванкомицина для перорального приема, поэтому в некоторых случаях, например у пациентов с почечной недостаточностью и/или колитом или у получающих сопутствующую терапию аминогликозидным антибактериальным ЛС, может быть целесообразен мониторинг концентрации ванкомицина в сыворотке крови.
Нефротоксичность. Нефротоксичность (например, почечная недостаточность, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в крови) наблюдалась после перорального применения ванкомицина в ходе рандомизированных контролируемых клинических исследований и может возникать как во время, так и после завершения терапии. Риск нефротоксичности повышается у пациентов в возрасте старше 65 лет.
У пациентов старше 65 лет, включая пациентов с нормальной функцией почек до начала лечения, необходимо контролировать функцию почек во время и после перорального применения ванкомицина для выявления потенциальной нефротоксичности, вызванной ванкомицином.
Для минимизации риска нефротоксичности при лечении пациентов с нарушениями функции почек или получающих сопутствующую терапию аминогликозидами, следует проводить периодический мониторинг функции почек и особенно тщательно соблюдать соответствующие режимы дозирования.
Тяжелые кожные реакции. При применении ванкомицина сообщалось о развитии таких тяжелых кожных реакций, как токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез и линейный IgA-зависимый буллезный дерматоз. Симптомы и реакции со стороны кожных покровов, о которых сообщалось, включают кожную сыпь, поражения слизистых оболочек и волдыри. Применение ванкомицина следует отменить при первом появлении признаков и симптомов токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, DRESS-синдрома, острого генерализованного экзантематозного пустулеза и линейного IgA-зависимого буллезного дерматоза.
Суперинфекция. Длительное применение ванкомицина может привести к росту резистентных микроорганизмов. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента. Если во время терапии возникает суперинфекция, необходимо принять соответствующие меры.
Резистентность микроорганизмов к ванкомицину. Назначение ванкомицина при отсутствии доказанной или предполагаемой бактериальной инфекции или профилактических показаний может не принести пользу пациенту и повысить риск развития лекарственнорезистентных микроорганизмов.
Геморрагический окклюзионный васкулит сетчатки. Геморрагический окклюзионный васкулит сетчатки, включая необратимую потерю зрения, возникал у пациентов, которым ванкомицин вводили интракамерально или интравитреально, во время или после операции по удалению катаракты. Безопасность и эффективность применения ванкомицина при интракамеральном или интравитреальном введении в ходе адекватных и хорошо контролируемых исследований не установлены. Ванкомицин не показан для профилактики эндофтальмита.
Нейтропения. Имеются сообщения о случаях развития обратимой нейтропении у пациентов, получавших ванкомицин. У пациентов, которым предстоит длительная терапия ванкомицином, или у получающих сопутствующие ЛС, способные вызвать нейтропению, следует периодически контролировать количество лейкоцитов.
Побочные реакции, связанные с парентеральным введением. Быстрое болюсное введение (например, в течение нескольких минут) может быть связано с развитием выраженной гипотензии, включая шок и в редких случаях остановку сердца. Ванкомицин следует вводить в течение не менее 60 мин, чтобы избежать реакций, связанных со скоростью инфузии. Прекращение инфузии обычно приводит к быстрому разрешению этих реакций.
Ванкомицин вызывает раздражение тканей и должен вводиться безопасным в/в путем. При непреднамеренной экстравазации возникают боль, болезненность и некроз. Может возникнуть тромбофлебит, частоту и тяжесть которого можно минимизировать медленной инфузией ЛС и ротацией мест венозного доступа.
Имеются сообщения о том, что частота возникновения побочных реакций, связанных с инфузией (включая гипотензию, гиперемию, эритему, крапивницу и зуд), увеличивается при одновременном применении анестезирующих ЛС. Побочные реакции, связанные с инфузией, можно свести к минимуму путем введения ванкомицина в виде 60-минутной инфузии до введения анестезирующих ЛС.
Безопасность и эффективность ванкомицина для интратекального, интравентрикулярного или интраперитонеального введения в ходе адекватных и хорошо контролируемых исследований не установлены.
Сообщалось, что внутрибрюшинное введение ванкомицина во время непрерывного амбулаторного перитонеального диализа приводило к синдрому химического перитонита. Этот синдром сопровождается помутнением диализата и абдоминальной болью различной степени выраженности и лихорадкой. По-видимому, он разрешается в течение короткого времени после прекращения внутрибрюшинного введения.
Особые группы пациентов.
Дети. Ванкомицин для перорального приема показан детям в возрасте до 18 лет для лечения с.difficile-ассоциированной диареи и энтероколита, вызванного S.aureus (включая метициллинрезистентные штаммы) ( см «Показания»).
У детей целесообразно контролировать концентрацию ванкомицина в сыворотке крови. Одновременное применение ванкомицина для парентерального введения и анестезирующих ЛС у детей было связано с возникновением эритемы и гистаминоподобной гиперемии.
Пожилой возраст. В клинических исследованиях 54% пациентов, получавших ванкомицин, были старше 65 лет. Из них 40% были в возрасте от 65 до 75 лет, а 60% - старше 75 лет.
Клинические исследования применения ванкомицина при с.difficile-ассоциированной диарее показали, что у пациентов пожилого возраста повышен риск развития нефротоксичности при пероральном приеме ванкомицина, которая может возникнуть во время или после завершения терапии. У пациентов старше 65 лет, включая пациентов с нормальной функцией почек до начала лечения, следует контролировать функцию почек во время и после лечения ванкомицином для выявления вызванной им потенциальной нефротоксичности.
Пациентам старше 65 лет может потребоваться более длительный период времени для ответа на терапию по сравнению с более молодыми пациентами. Необходимо учитывать важность надлежащей продолжительности применения ванкомицина у пациентов старше 65 лет и не прекращать его преждевременно или переходить на альтернативное лечение.
Естественное снижение КФ с возрастом может привести к повышению концентрации ванкомицина в сыворотке крови, если не скорректировать его дозировку. У пациентов пожилого возраста дозу ванкомицина следует корректировать.
Contraindications of the components
Противопоказания Vancomycin.
Диагностированная гиперчувствительность к ванкомицину.Side effects of the components
Побочные эффекты Vancomycin.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота возникновения побочных реакций. наблюдаемая в одном исследовании. не может напрямую сопоставляться с результатами другого клинического исследования и может не отражать показатели. наблюдаемые на практике.Результаты клинических исследований.
Пероральное применение.
Ниже приведены данные двух клинических исследований III фазы, полученные при применении ванкомицина у 260 взрослых пациентов с с.difficile-ассоциированной диареей. В обоих исследованиях пациенты получали ванкомицин в дозе 125 мг перорально 4 раза в день. Средняя продолжительность лечения составила 9,4 дня. Средний возраст пациентов составил 67 лет (возрастной диапазон 19-96 лет). Пациенты были преимущественно европеоидной расы (93%), 52% - мужчины.
Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥5% пациентов, получавших ванкомицин, представлены в таблице 4. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением ванкомицина (≥10%), были тошнота, боль в животе и гипокалиемия.
Таблица 4.
Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥5% в клинических исследованиях по применению ванкомицина при лечении с.difficile-ассоциированной диареи.
| Системно-органный класс | Побочная реакция | Частота, % (n=260) |
| Со стороны ЖКТ | Тошнота | 17 |
| Абдоминальная боль | 15 | |
| Рвота | 9 | |
| Диарея | 9 | |
| Метеоризм | 8 | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Пирексия | 9 |
| Периферический отек | 6 | |
| Повышенная утомляемость | 5 | |
| Инфекции и инвазии | Инфекции мочевыводящих путей | 8 |
| Со стороны обмена веществ и питания | Гипокалиемия | 13 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Боль в спине | 6 |
| Со стороны нервной системы | Головная боль | 7 |
Частота развития гипокалиемии. инфекции мочевыводящих путей. периферических отеков. бессонницы. запоров. анемии. депрессии. рвоты и гипотензии была выше у пациентов старше 65 лет. чем у пациентов 65 лет и моложе ( см «Меры предосторожности»).
Из-за развития побочных реакций лечение прекратили 7% пациентов, получавших ванкомицин, чаще всего этими реакциями были с.difficile-ассоциированный колит (<1%), тошнота (<1%) и рвота (<1%).
Парентеральное применение.
Нефротоксичность. Почечная недостаточность, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в крови наблюдались у 5% пациентов, получавших ванкомицин. О почечной недостаточности. проявляющейся главным образом повышением концентрации креатинина в сыворотке крови или уровня азота мочевины в крови. особенно у пациентов. получающих большие дозы ванкомицина. сообщалось редко. Также редко сообщалось о случаях развития интерстициального нефрита. В большинстве эти случаи отмечались у пациентов, которые одновременно получали аминогликозиды или имели дисфункцию почек в анамнезе. У большинства пациентов азотемия разрешалась после отмены ванкомицина.
Нефротоксичность после приема ванкомицина обычно впервые проявлялась в течение 1 нед после завершения лечения (медианой начала являлся 16-й день). Нефротоксичность после приема ванкомицина возникла у 6% пациентов старше 65 лет и 3% пациентов 65 лет и моложе ( см «Меры предосторожности»).
Нефротоксичность также может возникать при пероральном приеме ванкомицина.
Флебит. Сообщалось о случаях воспаления в месте инъекции.
Со стороны ЖКТ. Во время или после лечения противомикробными ЛС могут появиться симптомы псевдомембранозного колита ( см «Меры предосторожности»).
Реакции, связанные с проведением инфузии. Во время или вскоре после быстрой инфузии ванкомицина у пациентов могут развиться анафилактоидные реакции, включая гипотензию, хрипы, одышку, крапивницу или зуд. Быстрая инфузия также может вызвать гиперемию верхней части тела или боль и спазмы мышц груди и спины. Данные реакции обычно прекращаются в течение 20 мин, но могут сохраняться в течение нескольких часов. Такие реакции возникают нечасто, если ванкомицин вводится путем медленной инфузии в течение 60 мин. В исследованиях с участием здоровых добровольцев реакции, связанные с инфузией, возникали при скорости введения 10 мг/мин или менее.
Опыт пострегистрационного применения.
В период пострегистрационного применения ванкомицина зарегистрированы приведенные ниже побочные реакции. Поскольку информация об этих реакциях получена из спонтанных сообщений от неопределенной по численности популяции. нет возможности достоверно оценить их частоту возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием ванкомицина.
Ототоксичность. Сообщалось о случаях потери слуха, связанных с в/в введением ванкомицина. Большинство пациентов в этих случаях страдали нарушениями функции почек или предшествующей потерей слуха или получали сопутствующее лечение ототоксичными ЛС ( см «Меры предосторожности»). В редких случаях сообщалось о возникновении вертиго, головокружении и шуме в ушах.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Наблюдались тяжелые кожные реакции. такие как токсический эпидермальный некролиз. синдром Стивенса-Джонсона. лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). острый генерализованный экзантематозный пустулез и линейный IgA-зависимый буллезный дерматоз ( см «Меры предосторожности»). сыпь (включая эксфолиативный дерматит).
Со стороны системы кроветворения: сообщалось о случаях обратимой нейтропении, обычно начинающейся через 1 нед или более после начала в/в применения ванкомицина или после введения в общей дозе более 25 г. Нейтропения, по-видимому, является быстро обратимой после прекращения введения ванкомицина. Редко сообщалось о развитии тромбоцитопении. Хотя причинно-следственная связь не установлена, в редких случаях сообщалось о развитии обратимого агранулоцитоза (количество гранулоцитов <500/мм3).
Другие. При применении ванкомицина сообщалось о случаях развития анафилаксии, лекарственной лихорадки, озноба, тошноты, эозинофилии и васкулита.
При пероральном приеме ванкомицина сообщалось о состоянии. сходном с синдромом. вызванным в/в введением. с симптомами. соответствующими анафилактоидным реакциям. включая гипотензию. хрипы. одышку. крапивницу. зуд. покраснение верхней части тела. боль и спазм мышц груди и спины. Эти реакции обычно прекращаются в течение 20 мин, но могли сохраняться в течение нескольких часов.
Сообщалось о химическом перитоните после внутрибрюшинного введения ванкомицина ( см «Меры предосторожности»).