Энзалутамид-АМЕДАРТ

Побочные эффекты Enzalutamide.

 Наиболее частыми нежелательными реакциями являются астения/повышенная утомляемость, приливы, головная боль и гипертония. Другие важные нежелательные реакции включают падения, непатологические переломы, когнитивные расстройства и нейтропению.
 Судороги наблюдались у 0,4% пациентов в группе энзалутамида и 0,1% пациентов в группе плацебо.
 Ниже приведены распределенные по частоте встречаемости нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований. Частота встречаемости классифицирована как очень часто (≥1/10). Часто (≥1/100, <1/10). Нечасто (≥1/1000, <1/100). Редко (≥1/10000, <1/1000). Очень редко (<1/10000). Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Все нежелательные реакции в каждой группе представлены в порядке убывания серьезности.
 Со стороны кроветворной и лимфатической системы. Нечасто - лейкопения, нейтропения.
 Со стороны иммунной системы. Неизвестно (сообщения, полученные в постмаркетинговый период) - отек языка, губ, глотки.
 Системные нарушения. Очень часто - астения/усталость.
 Нарушения психики. Часто - чувство страха; нечасто - визуальные галлюцинации.
 Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль. Часто - ухудшение памяти. Потеря памяти. Нарушение внимания. Синдром беспокойных ног. Нечасто - когнитивные расстройства. Судороги. Неизвестно (сообщения. Полученные в постмаркетинговый период) - синдром задней обратимой энцефалопатии.
 Со стороны репродуктивной системы и грудных желез. Часто - гинекомастия.
 Со стороны ССС. Очень часто - приливы, гипертония; неизвестно (сообщения, полученные в постмаркетинговый период) - удлинение интервала QT.
 Со стороны ЖКТ. Неизвестно (сообщения, полученные в постмаркетинговый период) - тошнота, рвота.
 Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - сухость кожи, кожный зуд; неизвестно (сообщения, полученные в постмаркетинговый период) - сыпь.
 Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - переломы (любые переломы. За исключением патологических). Неизвестно (сообщения. Полученные в постмаркетинговый период) - миалгия. Мышечный спазм. Мышечная слабость. Боль в спине.
 Травмы, отравления и осложнения, вызванные проведением исследовательских процедур: часто - падения.
 Судороги. В ходе клинических исследований III фазы судороги отмечались у 7 (0,4%) из 1671 пациента, которые ежедневно принимали энзалутамид в дозе 160 мг, и у 1 пациента (<0,1%), из получавших плацебо. Доза представляется важным предиктором риска развития судорог, о чем свидетельствуют данные доклинических исследований и исследований с увеличением дозы. Из исследований III фазы исключались пациенты с судорогами в анамнезе или факторами риска возникновения судорог.
 В исследовании AFFIRM судороги наблюдались у 6 из 800 пациентов (0,8%), которые получали 160 мг/сут энзалутамида после перенесенной химиотерапии, в то время как у пациентов, получавших плацебо, судорог не наблюдалось. Потенциально способствующие факторы, которые могли увеличить риск развития судорог, присутствовали у некоторых из этих пациентов. В исследовании PREVAIL судороги наблюдались у 1 из 871 пациента (0,1%), не получавшего химиотерапию и получавшего 160 мг/сут энзалутамида, и у 1 пациента (0,1%), получавшего плацебо.
 Механизм, посредством которого энзалутамид может снижать порог судорожной готовности, неизвестен. Однако он может быть связан с данными исследований in vitro, которые показали, что энзалутамид и его активный метаболит связываются и могут ингибировать активность хлорных каналов ГАМК-рецепторов.
 RxList.
 Следующие побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах описания:
 - судороги ( см Меры предосторожности);
 - синдром обратимой задней энцефалопатии ( см «Меры предосторожности»).
 Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. Частота встречаемости побочных реакций. Наблюдавшихся в этих исследованиях. Может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
 Были проведены 2 рандомизированные клинические испытания с участием пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Который прогрессировал на фоне проведения антиандрогенной терапии (терапия ГнРГ или билатеральная орхиэктомия) и получил определение как метастатический КРРПЖ. В обоих исследованиях пациенты получали перорально энзалутамид в дозе 160 мг 1 раз в сутки в основной группе и плацебо - в контрольной. Все пациенты продолжали антиандрогенную терапию. Пациентам разрешалось, но не требовалось, получать ГКС.
 Наиболее распространенными побочными реакциями (≥10%). Которые возникали чаще в группе пациентов. Получавших энзалутамид (≥2% выше чем в группе плацебо). В этих двух рандомизированных клинических испытаниях были астения/повышенная утомляемость. Боль в спине. Снижение аппетита. Запор. Артралгия. Диарея. Приливы. Инфекция верхних дыхательных путей. Периферический отек. Одышка. Скелетно-мышечная боль. Понижение массы тела. Головная боль. Гипертензия и головокружение/вертиго.
 Исследование 1: метастатический КРРПЖ после получения химиотерапии.
 В исследование 1 были включены 1199 пациентов с метастатическим КРРПЖ, которые предварительно получали доцетаксел. Средняя продолжительность лечения составила 8,3 мес в основной группе получавших энзалутамид и 3 мес в контрольной группе плацебо. В период испытания 48% пациентов основной группы и 46 пациентов группы плацебо получали ГКС.
 Побочные реакции степени тяжести 3 и выше отмечались у 47% пациентов в основной группе и 53% пациентов в группе плацебо. Прекращение лечения из-за побочных реакций отмечено у 16% пациентов в группе получавших энзалутамид и 18% пациентов в группе плацебо. Чаще всего к прекращению лечения приводила такая побочная реакция, как судороги, которые возникали у 0,9% пациентов в основной группе и 0% - в группе плацебо. Ниже перечислены побочные реакции. Которые возникали с частотой ≥2% в группе получавших энзалутамид по сравнению с группой плацебо. Данные приведены в процентах в следующей последовательности: первая цифра - побочные реакции всех степеней тяжести (по классификации сTCAE. Версия 4). Отмеченные в основной группе (N=800). Вторая - в группе плацебо (N=399). В скобках частота побочных реакций степени тяжести 3-4.
 Общие расстройства: астенические состояния¹ 50,6% (9%) и 44,4% (9,3%); периферический отек 15,4% (1%) и 13,3% (0,8%).
 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине 26,4% (5,3%) и 24,3% (4%). Артралгия 20,5% (2,5%) и 17,3% (1,8%). Скелетно-мышечная боль 15% (1,3%) и 11,5% (0,3%). Мышечная слабость 9,8% (1,5%) и 6,8% (1,8%). Скелетно-мышечная ригидность 2,6% (0,3%) и 0,3% (0%).
 Со стороны ЖКТ: диарея 21,8% (1,1%) и 17,5% (0,3%).
 Со стороны сосудов: приливы 20,3% (0%) и 10,3% (0%); гипертензия 6,4% (2,1%) и 2,8% (1,3%).
 Со стороны нервной системы: головная боль 12,1% (0,9%) и 5,5% (0%). Головокружение² 9,5% (0,5%) и 7,5% (0,5%). Компрессия спинного мозга и синдром конского хвоста 7,4% (6,6%) и 4,5% (3,8%). Парестезия 6,6% (0%) и 4,5% (0%). Психические расстройства³ 4,3% (0,3%) и 1,8% (0%). Гипестезия 4% (0,3%) и 1,8% (0%).
 Инфекции и инвазии: инфекция верхних дыхательных путей⁴ 10,9% (0%) и 6,5% (0,3%); инфекция нижних дыхательных путей и легких⁵ 8,5% (2,4%) и 4,8% (1,3%).
 Нарушения психики: бессонница 8,8% (0%) и 6% (0,5%); чувство страха 6,5% (0,3%) и 4% (0%).
 Со стороны почек и мочевых путей: гематурия 6,9% (1,8%) и 4,5% (1%); поллакиурия 4,8% (0%) и 2,5% (0%).
 Травмы, интоксикации и осложнения процедур: падения 4,6% (0,3%) и 1,3% (0%); непатологические переломы 4% (1,4%) и 0,8% (0,3%).
 Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд 3,8% (0%) 1,3% (0%); сухость кожи 3,5% (0%) и 1,3% (0%).
 Со стороны органов дыхания: носовое кровотечение 3,3% (0,1%) и 1,3% (0,3%).
 ^{1Включая} астению и повышенную утомляемость.
 ^{2Включая} головокружение и вертиго.
 ^{3Включая} амнезию, нарушение памяти, когнитивные нарушения и нарушение внимания.
 ^{4Включая} назофарингит, инфекцию верхних дыхательных путей, синусит, ринит, фарингит и ларингит.
 ^{5Включая} пневмонию, инфекцию нижних дыхательных путей, бронхит и инфекцию легких.
 Исследование 2: метастатический КРРПЖ у пациентов, ранее не получавших химиотерапию.
 В исследование 2 были включены 1717 пациентов с метастатическим КРРПЖ, которые предварительно не получали цитотоксическую химиотерапию, из которых 1715 пациентов получили по крайней мере 1 дозу исследуемого ЛС. Средняя продолжительность лечения составила 17,5 мес в группе получавших энзалутамид и 4,6 мес - в группе плацебо. Побочные реакции степени тяжести 3-4 отмечались у 44% пациентов в основной группе и 37% пациентов в группе плацебо. Прекращение лечения из-за побочных реакций отмечено у 6% пациентов в группе получавших энзалутамид и 6% пациентов в группе плацебо. Чаще всего к прекращению лечения приводила такая побочная реакция, как повышенная утомляемость/астения, которые возникали у 1% пациентов в каждой из исследуемых групп. Ниже перечислены побочные реакции. Отмеченные в исследовании 2. Которые возникали с частотой ≥2% в группе получавших энзалутамид по сравнению с группой плацебо. Данные приведены в процентах в следующей последовательности: первая цифра - побочные реакции всех степеней тяжести (по классификации сTCAE. Версия 4). Отмеченные в основной группе (N=871). Вторая - в группе плацебо (N=844). В скобках частота побочных реакций степени тяжести 3-4.
 Общие расстройства: астенические состояния¹ 46,9% (3,4%) и 33% (2,8%); периферический отек 11,5% (0,2%) и 8,2% (0,4%).
 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине 28,6% (2,5%) и 22,4% (3%); артралгия 21,4% (1,6%) и 16,1% (1,1%).
 Со стороны ЖКТ: запор 23,2% (0,7%) и 17,3% (0,4%); диарея 16,8% (0,3%) и 14,3% (0,4%).
 Со стороны сосудов: приливы 18% (0,1%) и 7,8% (0%); гипертензия 14,2% (7,2%) и 4,1% (2,3%).
 Со стороны нервной системы: головокружение² 11,3% (0,3%) и 7,1% (0%); головная боль 11% (0,2%) и 7% (0,4%); дисгевзия 7,6% (0,1%) и 3,7% (0%); психические расстройства³ 5,7% (0%) и 1,3% (0,1%); синдром беспокойных ног 2,1% (0,1%) и 0,4% (0%).
 Со стороны органов дыхания: одышка⁴ 11% (0,6%) и 8,5% (0,6%).
 Инфекции и инвазии: инфекция верхних дыхательных путей⁵; инфекция нижних дыхательных путей и легких⁶ 7,9% (1,5%) и 4,7% (1,1%).
 Нарушения психики: бессонница 8,2% (0,1%) и 5,7% (0%).
 Со стороны почек и мочевых путей: гематурия 8,8% (1,3%) и 5,8% (1,3%).
 Травмы, интоксикации и осложнения процедур: падения 12,7% (1,6%) и 5,3% (0,7%); непатологические переломы 8,8% (2,1%) и 3% (1,1%).
 Со стороны обмена веществ и нарушения питания: снижение аппетита 18,9% (0,3%) и 16,4% (0,7%).
 Нарушения, выявленные в ходе обследования: уменьшение массы тела 12,4% (0,8%) и 8,5% (0,2%).
 Со стороны репродуктивной системы и грудной железы: гинекомастия 3,4% (0%) и 1,4% (0%).
 ^{1Включая} астению и повышенную утомляемость.
 ^{2Включая} головокружение и вертиго.
 ^{3Включая} амнезию, нарушение памяти, когнитивные нарушения и нарушение внимания.
 ^{4Включая} одышку, при физической нагрузке и в покое.
 ^{5Включая} назофарингит, инфекцию верхних дыхательных путей, синусит, ринит, фарингит и ларингит.
 ^{6Включая} пневмонию, инфекцию нижних дыхательных путей, бронхит и инфекцию легких.
 Отклонения лабораторных показателей. В данных 2 рандомизированнных клинических испытаний нейтропения степени тяжести 1-4 возникала у 15% пациентов. Получавших энзалутамид (1% пациентов со степенью тяжести 3-4). И 6% пациентов. Получавших плацебо (0,5% пациентов со степенью тяжести 3-4). Частота возникновения тромбоцитопении степени тяжести 1-4 составила 6% у пациентов, получавших энзалутамид (0,3% пациентов со степенью тяжести 3-4), и 5% пациентов в группе плацебо (0,5% пациентов со степенью тяжести 3-4). Повышение уровня АЛТ со степенью тяжести 1-4 возникало у 10% пациентов в основной группе (0,2% пациентов со степенью тяжести 3-4) и 16% пациентов в контрольной группе (0,2% со степенью тяжести 3-4). А увеличение уровня билирубина - у 3% (0,1%) и 2% (0%) соответственно.
 Инфекции. Исследование 1: умерли от инфекций или сепсиса 1% пациентов, получавших энзалутамид, 0,3% пациентов, получавших плацебо. Исследование 2: в каждой из групп 1 пациент (0,1%) имел инфекцию, приведшую к смерти.
 Падения и травмы, связанные с падением. В данных 2 рандомизированных клинических испытаний падения, включая травмы, связанные с падением, случались у 9% пациентов в группе получавших энзалутамид, по сравнению с 4% пациентов в группе плацебо. Падения не были связаны с потерей сознания или судорогами. Травмы. Связанные с падением. Были более серьезными у пациентов. Получавших энзалутамид. И включали непатологические переломы. Травмы суставов и гематомы.
 Гипертензия. В данных 2 рандомизированных клинических испытаний гипертензия отмечалась у 11% пациентов, получавших энзалутамид, и 4% пациентов контрольной группы. Гипертензивный криз не зарегистрирован ни у одного из пациентов. Частота гипертонии была сопоставимой в обеих исследуемых группах. Гипертензия привела к отмене лечения у <1% пациентов в каждой группе.
 Опыт постмаркетинговых наблюдений. В период после разрешения энзалутамида к медицинскому применению идентифицирована дополнительная неврологическая побочная реакция - синдром обратимой задней энцефалопатии. Так как сообщения об этой реакции поступили в добровольном порядке от популяции неустановленного размера. Не представляется возможным реально оценить частоту этой побочной реакции или установить причинно-следственную связь с применением энзалутамида.