|
|
Другие названия и синонимы
Enzalutamide.Фармакологическая группа
Латинское название
Enzalutamidum ( Enzalutamidi).
Химическое название
4-[3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденеимидазолидин-1-ил]-2-фтор-N-метилбензамид.
Используется в лечении
Код CAS
915087-33-1.
Фармакологическое действие
Антиандрогенное.
Характеристика вещества
Антиандрогенное средство.
RxList.
Белое кристаллическое негигроскопичное твердое вещество, практически нерастворимое в воде. Молекулярная масса 464,44.
RxList.
Белое кристаллическое негигроскопичное твердое вещество, практически нерастворимое в воде. Молекулярная масса 464,44.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Механизм действия. Рак предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов. Несмотря на низкие или даже неопределяемые уровни андрогенов в плазме крови, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию болезни. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК. Энзалутамид является сильным ингибитором андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, угнетает ядерную транслокацию активированных рецепторов и ингибирует связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к антиандрогенам. Лечение энзалутамидом подавляет рост клеток опухоли предстательной железы и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли. В доклинических исследованиях у энзалутамида отсутствовала активность агониста андрогенных рецепторов.
В ходе клинического исследования III фазы у пациентов после неэффективности химиотерапии доцетакселом, у 54% пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось по крайней мере 50% снижение уровня ПСА по сравнению с исходным.
Клиническая эффективность и безопасность.
Эффективность энзалутамида была установлена в двух рандомизированных плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследованиях III фазы (CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL) у пациентов с прогрессирующим метастатическим раком предстательной железы, у которых прогрессия заболевания наблюдалась на фоне антиандрогенной терапии (при использовании аналогов ГнРГ или после билатеральной орхиэктомии). В исследовании PREVAIL принимали участие пациенты, не получавшие химиотерапию; в исследовании AFFIRM - пациенты, получавшие до этого химиотерапию с использованием доцетаксела. Все пациенты продолжали прием аналогов ГнРГ или перенесли билатеральную орхиэктомию.
Исследование MDV3100-03 (PREVAIL) (пациенты, не получавшие химиотерапию). 1717 пациентов без симптомов или с умеренно выраженными симптомами были рандомизированы 1:1 в группу энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в день (N=872) либо плацебо 1 раз в день (N=845).
Предварительно запланированный промежуточный анализ общей выживаемости показал, что лечение энзалутамидом приводило к статистически достоверному увеличению общей выживаемости по сравнению с плацебо со снижением риска смерти на 29,4% (отношение рисков (ОР)=0,706 (95% ДИ: 0,596; 0,837), р <0,0001). На момент проведения промежуточного анализа умерли 27,6% (241 из 872) пациентов в группе получавших энзалутамид и 35,4% (299 из 845) пациентов, получавших плацебо. Расчетная медиана общей выживаемости составила 32,4 мес (95% ДИ: 30,1; не достигнута) в группе получавших энзалутамид и 30,2 мес (95% ДИ: 28; не достигнута) - в группе получавших плацебо. Кроме того 40% пациентов в группе получавших энзалутамид и 70% - в группе получавших плацебо назначали последующие варианты терапии с доказанным увеличением общей выживаемости.
Анализ беспрогрессивной выживаемости по радиологическим критериям (рБПВ) продемонстрировал статистически достоверное улучшение между группами пациентов со снижением риска радиографической прогрессии или смерти на 81,4% в группе получавших энзалутамид (ОР=0,186 (95% ДИ: 0,149; 0,231), р <0,0001). Прогрессия отмечалась у 118 (14%) пациентов в группе получавших энзалутамид и 321 (40%) пациентов в группе получавших плацебо. Медиана рБПВ не достигнута (95% ДИ: 13,8; не достигнута) в группе получавших энзалутамид и составила 3,9 мес (95% ДИ: 3,7; 5,4) в группе получавших плацебо. Одинаковое повышение рБПВ наблюдалось среди всех заранее определенных подгрупп пациентов (возраст, исходный статус ECOG, исходный уровень ПСА и ЛДГ, балл Глисона на момент диагноза, висцеральное заболевание при скрининге). При проведении запланированного анализа рБПВ во время наблюдения, который основывался на оценке радиографической прогрессии, продемонстрировано статистически достоверное снижение риска радиографической прогрессии или смерти на 69,3% в группе получавших энзалутамид (ОР=0,307 (95% ДИ: 0,267; 0,353), р <0,0001). Медиана рБПВ составила 19,7 мес в группе получавших энзалутамид и 5,4 мес в группе получавших плацебо.
В дополнение к составным первичным показателям эффективности статистически достоверное улучшение было продемонстрировано в отношении следующих проспективно определенных конечных точек. Медиана времени до начала цитотоксической химиотерапии составила 28 мес в группе получавших энзалутамид и 10,8 мес в группе получавших плацебо (ОР=0,350 (95% ДИ: 0,303; 0,403), р <0,0001).
Доля пациентов в группе получавших энзалутамид с исходно определявшимся заболеванием и имевших объективный ответ со стороны мягких тканей составила 58,8% (95% ДИ: 53,8; 63,7) по сравнению с 5% (95% ДИ: 3; 7,7) у пациентов получавших плацебо. Абсолютное различие в объективном ответе со стороны мягких тканей между группами пациентов, получавших энзалутамид и плацебо, составило 53,9% (95% ДИ: 48,5%; 59,1%), р <0,0001). Полный ответ был отмечен у 19,7% пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с 1% пациентов, получавших плацебо; частичный ответ был отмечен у 39,1% пациентов в группе получавших энзалутамид против 3,9% пациентов в группе получавших плацебо.
Энзалутамид достоверно снижал риск первого костного осложнения на 28% (ОР=0,718 (95% ДИ: 0,61; 0,844), р <0,0001). У пациентов, получавших энзалутамид, отмечался достоверно более высокий ПСА-ответ (определялся как снижение >50% от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, - 78 против 3,5% (различие 74,5%, р <0,0001).
Медиана времени до ПСА-прогрессии по критериям PCWG2 составила 11,2 мес для пациентов, получавших энзалутамид, и 2,8 мес для пациентов в группе плацебо (ОР=0,169, (95% ДИ: 0,147; 0,195), р <0,0001).
Лечение энзалутамидом снижало риск ухудшения по шкале FACT-Р на 37,5% по сравнению с плацебо (р <0,001). Медиана времени до ухудшения по шкале FACT-P составила 11,3 мес в группе получавших энзалутамида и 5,6 мес - в группе плацебо.
Исследование сRPC2 (AFFIRM) (пациенты, получавшие химиотерапию). Эффективность и безопасность энзалутамида у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ), которые получали доцетаксел и использовали аналог ГнРГ или перенесли орхиэктомию, оценивалась в рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании III фазы. 1199 пациентов были рандомизированы 2:1 в группу энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в день (N=800) либо плацебо 1 раз в день (N=399).
Запланированный по протоколу промежуточный анализ после 520 смертей продемонстрировал статистически значимое превосходство в общей выживаемости у пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с пациентами из группы плацебо: медиана выживаемости 18,4 и 13,6 мес соответственно (ОР=0,631 (95% ДИ: 0,529; 0,752), р <0,0001).
РБПВ (оценка исследователей с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей на терапию (RESICT), версия 1,1 для мягких тканей и появление 2 или более поражений костей на остеосцинтиграфии) составила 8,3 мес у пациентов, получавших энзалутамид, и 2,9 мес у пациентов, получавших плацебо (ОР=0,404 (95% ДИ: 0,35; 0,466), р <0,0001). Анализ включал 216 смертей без документированного прогрессирования и 645 документально подтвержденных случаев прогрессии, 303 из которых (47%) были связаны с прогрессированием в мягких тканях, 268 (42%) были обусловлены прогрессированием костных метастазов и 74 (11%) были связаны с поражением мягких и костных тканей. Подтвержденное снижение уровня ПСА на 50 или 90% наблюдалось у 54 и 24,8% пациентов, которые получали энзалутамид, и у 1,5 и 0,9% пациентов, которые получали плацебо (р <0,0001). Медиана времени до ПСА-прогрессии составила 8,3 мес у пациентов, которые получали энзалутамид, и 3 мес у пациентов из группы плацебо (ОР=0,248 (95% ДИ: 0,204; 0,303), р <0,0001).
Медиана времени до появления первого костного осложнения составила 16,7 мес у пациентов, получавших энзалутамид, и 13,3 мес у пациентов, получавших плацебо (ОР=0,688 (95% ДИ: 0,566; 0,835), р <0,0001). Эффективность энзалутамида у пациентов, получавших абиратерон, не была изучена.
Пожилые люди. Среди 1671 пациента, получавшего энзалутамид в исследованиях фазы III, 1261 пациент (75%) был в возрасте 65 лет и старше и 516 пациентов (31%) были в возрасте 75 лет и старше. У данных пожилых и более молодых пациентов не отмечалось каких- либо различий в безопасности и эффективности.
Механизм действия. Рак предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов. Несмотря на низкие или даже неопределяемые уровни андрогенов в плазме крови, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию болезни. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК. Энзалутамид является сильным ингибитором андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, угнетает ядерную транслокацию активированных рецепторов и ингибирует связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к антиандрогенам. Лечение энзалутамидом подавляет рост клеток опухоли предстательной железы и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли. В доклинических исследованиях у энзалутамида отсутствовала активность агониста андрогенных рецепторов.
В ходе клинического исследования III фазы у пациентов после неэффективности химиотерапии доцетакселом, у 54% пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось по крайней мере 50% снижение уровня ПСА по сравнению с исходным.
Клиническая эффективность и безопасность.
Эффективность энзалутамида была установлена в двух рандомизированных плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследованиях III фазы (CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL) у пациентов с прогрессирующим метастатическим раком предстательной железы, у которых прогрессия заболевания наблюдалась на фоне антиандрогенной терапии (при использовании аналогов ГнРГ или после билатеральной орхиэктомии). В исследовании PREVAIL принимали участие пациенты, не получавшие химиотерапию; в исследовании AFFIRM - пациенты, получавшие до этого химиотерапию с использованием доцетаксела. Все пациенты продолжали прием аналогов ГнРГ или перенесли билатеральную орхиэктомию.
Исследование MDV3100-03 (PREVAIL) (пациенты, не получавшие химиотерапию). 1717 пациентов без симптомов или с умеренно выраженными симптомами были рандомизированы 1:1 в группу энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в день (N=872) либо плацебо 1 раз в день (N=845).
Предварительно запланированный промежуточный анализ общей выживаемости показал, что лечение энзалутамидом приводило к статистически достоверному увеличению общей выживаемости по сравнению с плацебо со снижением риска смерти на 29,4% (отношение рисков (ОР)=0,706 (95% ДИ: 0,596; 0,837), р <0,0001). На момент проведения промежуточного анализа умерли 27,6% (241 из 872) пациентов в группе получавших энзалутамид и 35,4% (299 из 845) пациентов, получавших плацебо. Расчетная медиана общей выживаемости составила 32,4 мес (95% ДИ: 30,1; не достигнута) в группе получавших энзалутамид и 30,2 мес (95% ДИ: 28; не достигнута) - в группе получавших плацебо. Кроме того 40% пациентов в группе получавших энзалутамид и 70% - в группе получавших плацебо назначали последующие варианты терапии с доказанным увеличением общей выживаемости.
Анализ беспрогрессивной выживаемости по радиологическим критериям (рБПВ) продемонстрировал статистически достоверное улучшение между группами пациентов со снижением риска радиографической прогрессии или смерти на 81,4% в группе получавших энзалутамид (ОР=0,186 (95% ДИ: 0,149; 0,231), р <0,0001). Прогрессия отмечалась у 118 (14%) пациентов в группе получавших энзалутамид и 321 (40%) пациентов в группе получавших плацебо. Медиана рБПВ не достигнута (95% ДИ: 13,8; не достигнута) в группе получавших энзалутамид и составила 3,9 мес (95% ДИ: 3,7; 5,4) в группе получавших плацебо. Одинаковое повышение рБПВ наблюдалось среди всех заранее определенных подгрупп пациентов (возраст, исходный статус ECOG, исходный уровень ПСА и ЛДГ, балл Глисона на момент диагноза, висцеральное заболевание при скрининге). При проведении запланированного анализа рБПВ во время наблюдения, который основывался на оценке радиографической прогрессии, продемонстрировано статистически достоверное снижение риска радиографической прогрессии или смерти на 69,3% в группе получавших энзалутамид (ОР=0,307 (95% ДИ: 0,267; 0,353), р <0,0001). Медиана рБПВ составила 19,7 мес в группе получавших энзалутамид и 5,4 мес в группе получавших плацебо.
В дополнение к составным первичным показателям эффективности статистически достоверное улучшение было продемонстрировано в отношении следующих проспективно определенных конечных точек. Медиана времени до начала цитотоксической химиотерапии составила 28 мес в группе получавших энзалутамид и 10,8 мес в группе получавших плацебо (ОР=0,350 (95% ДИ: 0,303; 0,403), р <0,0001).
Доля пациентов в группе получавших энзалутамид с исходно определявшимся заболеванием и имевших объективный ответ со стороны мягких тканей составила 58,8% (95% ДИ: 53,8; 63,7) по сравнению с 5% (95% ДИ: 3; 7,7) у пациентов получавших плацебо. Абсолютное различие в объективном ответе со стороны мягких тканей между группами пациентов, получавших энзалутамид и плацебо, составило 53,9% (95% ДИ: 48,5%; 59,1%), р <0,0001). Полный ответ был отмечен у 19,7% пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с 1% пациентов, получавших плацебо; частичный ответ был отмечен у 39,1% пациентов в группе получавших энзалутамид против 3,9% пациентов в группе получавших плацебо.
Энзалутамид достоверно снижал риск первого костного осложнения на 28% (ОР=0,718 (95% ДИ: 0,61; 0,844), р <0,0001). У пациентов, получавших энзалутамид, отмечался достоверно более высокий ПСА-ответ (определялся как снижение >50% от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, - 78 против 3,5% (различие 74,5%, р <0,0001).
Медиана времени до ПСА-прогрессии по критериям PCWG2 составила 11,2 мес для пациентов, получавших энзалутамид, и 2,8 мес для пациентов в группе плацебо (ОР=0,169, (95% ДИ: 0,147; 0,195), р <0,0001).
Лечение энзалутамидом снижало риск ухудшения по шкале FACT-Р на 37,5% по сравнению с плацебо (р <0,001). Медиана времени до ухудшения по шкале FACT-P составила 11,3 мес в группе получавших энзалутамида и 5,6 мес - в группе плацебо.
Исследование сRPC2 (AFFIRM) (пациенты, получавшие химиотерапию). Эффективность и безопасность энзалутамида у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ), которые получали доцетаксел и использовали аналог ГнРГ или перенесли орхиэктомию, оценивалась в рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании III фазы. 1199 пациентов были рандомизированы 2:1 в группу энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в день (N=800) либо плацебо 1 раз в день (N=399).
Запланированный по протоколу промежуточный анализ после 520 смертей продемонстрировал статистически значимое превосходство в общей выживаемости у пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с пациентами из группы плацебо: медиана выживаемости 18,4 и 13,6 мес соответственно (ОР=0,631 (95% ДИ: 0,529; 0,752), р <0,0001).
РБПВ (оценка исследователей с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей на терапию (RESICT), версия 1,1 для мягких тканей и появление 2 или более поражений костей на остеосцинтиграфии) составила 8,3 мес у пациентов, получавших энзалутамид, и 2,9 мес у пациентов, получавших плацебо (ОР=0,404 (95% ДИ: 0,35; 0,466), р <0,0001). Анализ включал 216 смертей без документированного прогрессирования и 645 документально подтвержденных случаев прогрессии, 303 из которых (47%) были связаны с прогрессированием в мягких тканях, 268 (42%) были обусловлены прогрессированием костных метастазов и 74 (11%) были связаны с поражением мягких и костных тканей. Подтвержденное снижение уровня ПСА на 50 или 90% наблюдалось у 54 и 24,8% пациентов, которые получали энзалутамид, и у 1,5 и 0,9% пациентов, которые получали плацебо (р <0,0001). Медиана времени до ПСА-прогрессии составила 8,3 мес у пациентов, которые получали энзалутамид, и 3 мес у пациентов из группы плацебо (ОР=0,248 (95% ДИ: 0,204; 0,303), р <0,0001).
Медиана времени до появления первого костного осложнения составила 16,7 мес у пациентов, получавших энзалутамид, и 13,3 мес у пациентов, получавших плацебо (ОР=0,688 (95% ДИ: 0,566; 0,835), р <0,0001). Эффективность энзалутамида у пациентов, получавших абиратерон, не была изучена.
Пожилые люди. Среди 1671 пациента, получавшего энзалутамид в исследованиях фазы III, 1261 пациент (75%) был в возрасте 65 лет и старше и 516 пациентов (31%) были в возрасте 75 лет и старше. У данных пожилых и более молодых пациентов не отмечалось каких- либо различий в безопасности и эффективности.
Фармакокинетика
|
|
Абсорбция. Сmax энзалутамида у пациентов наблюдалась через 1-2 ч после приема. На основе изучения баланса массы у людей, всасывание при пероральном приеме энзалутамида оценивается по меньшей мере на уровне 84,2%. Энзалутамид не является субстратом эффлюксных транспортеров P-gp или вCRP. Стабильный уровень, среднее значение Сmax энзалутамида и его активного метаболита составляют 16,6 пг/мл (коэффициент вариации (CV) 23%) и 12,7 пг/мл (CV 30%) соответственно.
Прием пищи не оказывает значимое влияние на степень абсорбции энзалутамида. В клинических исследованиях энзалутамид применялся независимо от приема пищи.
Распределение. Средний dVd энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 110 л (CV 29%). dVd энзалутамида больше, чем общий объем жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях. Исследования на грызунах показали, что энзалутамид и его активный метаболит могут проникать через ГЭБ.
Энзалутамид на 97-98% связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином. Активный метаболит связывается с белками плазмы на 95%. В исследованиях in vitro >in vitro не отмечалось замещение связывания с белками плазмы между энзалутамидом и другими ЛС с высокой связывающей способностью (варфарин, ибупрофен и салициловая кислота).
Метаболизм. Энзалутамид активно метаболизируется. В плазме крови человека присутствуют два основных метаболита: N-десметилэнзалутамид (активный) и производное соединение карбоновой кислоты (неактивный). Энзалутамид метаболизируется ферментами сYP2C8 и в меньшей степени сYP3A4/5, которые играют важную роль в формировании активного метаболита. В исследовании in vitro >in vitro N-десметилэнзалутамид метаболизируется до метаболита карбоновой кислоты за счет карбоксилэстеразы 1, которая также играет небольшую роль в метаболизме энзалутамида до метаболита карбоновой кислоты. N-десметилэнзалутамид не метаболизировался ферментами сYP in vitro >in vitro.
В условиях клинического применения энзалутамид является сильным индуктором фермента сYP3A4, умеренным индуктором ферментов сYP2C9 и сYP2C19 и не имеет клинически значимое влияние на фермент сYP2C8.
Выведение. Средний кажущийся клиренс энзалутамида у пациентов составляет от 0,52 до 0,564 л/ При пероральном приеме меченного 14С-энзалутамида к 77-му дню выводилось приблизительно 84,6% радиоактивной дозы: 71% - почками (в первую очередь в виде неактивного метаболита с незначительным количеством энзалутамида и активного метаболита) и 13,6% - через кишечник (0,39% дозы энзалутамида в неизмененном виде).
Данные лабораторных исследований показывают, что энзалутамид не является субстратом для ОАТР1В1, ОАТР1В3 или ОСТ1 и N-десметилэнзалутамид не является субстратом для P-gp и вCRP.
Данные лабораторных исследований показывают, что энзалутамид и его основные метаболиты при клинически значимых концентрациях не ингибируют транспортеры ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ2 или ОАТ1.
Линейность. В диапазоне доз от 40 до 160 мг серьезных отклонений от пропорциональности дозе не наблюдается. Значения стабильного уровня сmin энзалутамида и его активного метаболита у отдельных пациентов оставались неизменными в течение более одного года терапии, демонстрируя временную линейную фармакокинетику после достижения стабильного уровня концентрации.
Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов.
Почечная недостаточность. Исследования по применению энзалутамида у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Пациенты с уровнем сывороточного креатинина >177 мкмоль/л (2 мг/дл) были исключены из клинических исследований. Основываясь на популяционном анализе фармакокинетики, у пациентов со значениями сl креатинина >30 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта) коррекция дозы не требуется. Энзалутамид не изучался у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, поэтому при лечении этих пациентов рекомендуется назначать препарат с осторожностью. Маловероятно, что энзалутамид будет значительно выводиться с помощью интермиттирующего гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика энзалутамида была изучена у пациентов с исходной легкой (N=6) или умеренной (N=8) печеночной недостаточностью (классы А и В по шкале Чайлд-Пью соответственно) и 14 пациентов из контрольной группы с нормальной функцией печени. После однократного перорального приема энзалутамида в дозе 160 мг значения AUC и Сmax энзалутамида у пациентов с легкой печеночной недостаточностью увеличились на 5 и 24% соответственно, а у пациентов с умеренными нарушениями функции печени увеличились на 29% и снизились на 11% соответственно по сравнению с контрольной группой. В расчете на сумму несвязанного энзалутамида плюс несвязанный активный метаболит значения AUC и Сmax у пациентов с легкими нарушениями функции печени увеличились на 14 и 19% соответственно, a у пациентов с умеренными нарушениями увеличились на 14% и снизились на 17% соответственно по сравнению с контрольной группой. Однако у пациентов в группе с умеренной печеночной недостаточностью наблюдалось незначительное ухудшение параметров, указывающее на снижение метаболической функции (альбумин, ПВ), и, следовательно, нельзя исключить, что этот эффект у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью может быть выше.
Пациенты с исходной тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд- Пью) были исключены из клинических исследований.
Раса. Большинство пациентов, участвовавших в клинических исследованиях (>84%), были европейцами. По данным исследования фармакокинетики у пациентов с раком предстательной железы в Японии, не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетике между европейцами и японцами. Данных для оценки потенциальных различий фармакокинетики энзалутамида между другими расами недостаточно.
Пожилые люди. Не было отмечено клинически значимое влияние возраста на фармакокинетику энзалутамида. Коррекция дозы у пожилых людей не требуется.
RxList.com.
Фармакодинамика.
Электрофизиология сердца.
Влияние энзалутамида в дозе 160 мг/сут в состоянии равновесия на интервал QTc оценивалось у 796 пациентов с метастатическим КРРПЖ. Не выявлено значительных различий (>20 мс) между средними изменениями интервала QT по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших энталузамид, и пациентов, получавших плацебо, при оценке по формуле Фредерика. Тем не менее нельзя исключить небольшое увеличение среднего интервала QTc ( <10 мс) из-за ограничений в дизайне исследования.
Фармакокинетические параметры энзалутамида и его основного активного метаболита N-десметилэнзалутамида оценивались у пациентов с метастатическим КРРПЖ и здоровых добровольцев (мужчин). Уровни энзалутамида в плазме крови адекватно описывались двухкамерной фармакокинетической моделью с абсорбцией первого порядка.
Абсорбция. После перорального применения энзалутамида в дозе 160 мг/сут у пациентов с метастатическим КРРПЖ среднее maxTmax в пламе крови составляет 1 ч (диапазон 0,5-3 ч). В состоянии равновесия cредние значения maxCmax энзалутамида и N-десметилэнзалутамида в плазме крови составляют 16,6 (коэффициент вариации 23%) и 12,7 (коэффициент вариации 30%) мкг/мл соответственно; сmin перед введением следующей дозы - 11,4 (коэффициент вариации 26%) и 13 (коэффициент вариации 30%) мкг/мл соответственно.
В режиме ежесуточного дозирования состояние равновесия достигается к 28-му дню, и кумуляция энзалутамида приблизительно в 8,3 раза выше по сравнению с однократной дозой. Суточные колебания плазменной концентрации энзалутамида низкие (соотношение Сmax и сmin 1,25). В состоянии равновесия фармакокинетические параметры энзалутамида приблизительно пропорциональны дозе в интервале доз 30-360 мг).
Разовую дозу энзалутамида 160 мг получали здоровые добровольцы вместе с пищей с высоким содержанием жиров или натощак. Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывал влияние на AUC энзалутамида и N-десметилэнзалутамида.
Распределение. Средний кажущийся dVd энзалутамида у пациентов после однократной дозы составляет 110 л (коэффициент вариации 29%).
Энзалутамид на 97-98% связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином, связывание N-десметилэнзалутамида с белками плазмы - 95%. В исследованиях in vitro >in vitro не выявлено вытеснение из связи с белками между энзалутамидом и другими ЛС с высокой связью с белками плазмы (варфарин, ибупрофен и салициловая кислота) в клинически значимых концентрациях.
Метаболизм. После однократного перорального применения 160 мг 14C-энзалутамида образцы плазмы анализировали на наличие энзалутамида и его метаболитов в течение 77 дней после приема. Энзалутамид, N-десметилэнзалутамид и основной неактивный метаболит в виде карбоновой кислоты составляли 88% радиоактивности в плазме, занимая соответственно 30, 49 и 10% общей 14C-AUC0-inf.
В метаболизме энзалутамида in vitro >in vitro участвуют сYP2C8 и сYP3A4 человека. По данным in vivo >in vivo и in vitro >in vitro исследований, основным ферментом, ответственным за образование активного метаболита (N-десметилэнзалутамид), является сYP2C8.
По данным исследований in vitro >in vitro N-десметилэнзалутамид не является субстратом сYP1A1, сYP1A2, сYP2A6, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C18, сYP2C19, сYP2D6, сYP2E1 и сYP3A4/5.
Выведение. Основным путем выведения энзалутамида является печеночный метаболизм. После однократного перорального применения 160 мг 14C-энзалутамида 85% радиоактивности выводится к 77-му дню после приема, из них 77% с мочой (включая только следы энзалутамида и N-десметилэнзалутамида) и 14% с фекалиями (0,4% введенной дозы в виде неизмененного энзалутамида и 1% - в виде N-десметилэнзалутамида). Средний кажущийся клиренс энзалутамида у пациентов после однократной пероральной дозы составляет 0,56 л/ч (диапазон 0,33-1,01 л/ч).
Средний конечный 1/2T1/2 энзалутамида у пациентов после однократной пероральной дозы составляет 5,8 дня (диапазон 2,8-10,2 дня). После применения однократной пероральной дозы энзалутамида 160 мг у здоровых добровольцев средний конечный 1/2T1/2 N-десметилэнзалутамида составляет приблизительно 7,8-8,6 дня).
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. Популяционный фармакокинетический анализ (основанный на сведениях о исходном состоянии функции почек) был выполнен по данным от 59 здоровых добровольцев (мужчин) и 296 пациентов с метастатическим КРРПЖ, включенных в клинические испытания, в тч 512 пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин), 332 пациента с легкой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 60-90 мл/мин), 88 пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 30-60 мл/мин) и 1 пациент с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин). Кажущийся клиренс энзалутамида был аналогичным у пациентов с исходной легкой или умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 30-90 мл/мин) и нормальной функцией почек. Потенциальное влияние тяжелой или терминальной почечной недостаточности на фармакокинетические параметры энзалутамида оценить было невозможно, были доступны клинические и фармакокинетические данные только одного пациента.
Печеночная недостаточность. Плазменные фармакокинетические параметры энзалутамида и N-десметилэнзалутамида оценивали у добровольцев с нормальной функцией печени (N=22) и исходной легкой (N=8, класс A по шкале Чайлд-Пью), умеренной (N=8, класс в по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (N=8, класс с по шкале Чайлд-Пью) почечной недостаточностью. Энзалутамид применяли в разовой дозе 160 мг. Суммарный AUC энзалутамида и N-десметилэнзалутамида был аналогичным у добровольцев с легкой, умеренной или тяжелой исходной печеночной недостаточностью и добровольцев с нормальной функцией печени.
Масса тела и возраст. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что масса тела (диапазон 46-163 кг) и возраст (диапазон 41-92 года) не оказывали клинически значимое влияние на экспозицию энзалутамида.
Пол. Влияние пола на фармакокинетику энзалутамида не оценивалось.
Раса. Большая часть пациентов, включенных в рандомизированные клинические испытания были европеоидной расы (85%). Фармакокинетические данные японцев с раком предстательной железы показали, что отсутствуют клинически значимые различия в экспозиции между японцами и лицами европеоидной расы. Отсутствуют достаточные данные для оценки возможных различий в фармакокинетических параметрах энзалутамида у других рас.
Показания к применению
|
|
Противопоказания
Гиперчувствительность; противопоказан женщинам и детям; тяжелое нарушение функции печени.
Ограничения к использованию
Риск развития судорог. Энзалутамид следует применять с осторожностью у пациентов, страдающих эпилептическими припадками или имеющих другие предрасполагающие факторы, включая, но не ограничиваясь следующими: травмы головного мозга, инсульт, первичные опухоли головного мозга или метастазы в головной мозг, алкоголизм. Кроме того, риск развития судорог может быть повышен у пациентов, получающих сопутствующую терапию ЛС, снижающими порог судорожной готовности.
Синдром обратимой задней энцефалопатии. В ходе применения энзалутамида были зарегистрированы редкие сообщения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии. Синдром обратимой задней энцефалопатии - редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может характеризоваться быстро развивающимися симптомами, такими как судороги, головная боль, спутанность сознания, слепота и другие зрительные и неврологические расстройства, сопровождаемые или несопровождаемые гипертензией. Диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга, лучше всего результатами МРТ. Рекомендуется прекратить прием энзалутамида при подтвержденном диагнозе.
Одновременное применение с другими ЛС. Энзалутамид является сильным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих часто используемых ЛС. Поэтому, начиная лечение энзалутамидом, необходимо провести анализ сопутствующих ЛС. Следует избегать одновременного применения энзалутамида с ЛС, которые являются чувствительными субстратами многих метаболизирующих ферментов или транспортеров, если их терапевтическое воздействие имеет большое значение для пациента, а также если на основании контроля эффективности или концентрации в плазме невозможно скорректировать дозу.
Следует избегать одновременного применения с варфарином и кумаринподобными антикоагулянтами. Если энзалутамид используется совместно с антикоагулянтом, который метаболизируется ферментом сYP2C9 (например варфарин или аценокумарол), требуется дополнительный контроль МНО.
Почечная недостаточность. С осторожностью следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, действие энзалутамида в этой группе пациентов не изучено.
Печеночная недостаточность. С осторожностью следует назначать пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью), отсутствуют конечные данные о применении энзалутамида у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Поскольку нет данных о применении энзалутамида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, и энзалутамид выводится главным образом через печень, его не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью).
Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания. В исследования III фазы не были включены пациенты, которые недавно перенесли инфаркт миокарда (в течение последних 6 мес) или страдают нестабильной стенокардией (в течение последних 3 мес), сердечной недостаточностью класса III или IV по шкале NYHA, за исключением пациентов с ФВЛЖ >45%, брадикардией или неконтролируемой артериальной гипертензией. Это необходимо принимать во внимание при назначении энзалутамида таким пациентам.
Андрогендепривационная терапия может удлинять интервал QT. У пациентов с наличием удлиненного интервала QT или с предрасполагающими факторами и пациентов, получающих сопутствующую терапию ЛС, которые могут удлинять интервал QT, врачи перед назначением энзалутамида должны оценить соотношение пользы и риска, включая возможность возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт».
Сопутствующая химиотерапия. Безопасность и эффективность одновременного применения энзалутамида с цитотоксической химиотерапией не установлена. Одновременное назначение энзалутамида не оказывает клинически значимый эффект на фармакокинетику доцетаксела, вводимого в/в, однако нельзя исключать увеличение частоты нейтропении, вызванной приемом доцетаксела.
Синдром обратимой задней энцефалопатии. В ходе применения энзалутамида были зарегистрированы редкие сообщения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии. Синдром обратимой задней энцефалопатии - редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может характеризоваться быстро развивающимися симптомами, такими как судороги, головная боль, спутанность сознания, слепота и другие зрительные и неврологические расстройства, сопровождаемые или несопровождаемые гипертензией. Диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга, лучше всего результатами МРТ. Рекомендуется прекратить прием энзалутамида при подтвержденном диагнозе.
Одновременное применение с другими ЛС. Энзалутамид является сильным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих часто используемых ЛС. Поэтому, начиная лечение энзалутамидом, необходимо провести анализ сопутствующих ЛС. Следует избегать одновременного применения энзалутамида с ЛС, которые являются чувствительными субстратами многих метаболизирующих ферментов или транспортеров, если их терапевтическое воздействие имеет большое значение для пациента, а также если на основании контроля эффективности или концентрации в плазме невозможно скорректировать дозу.
Следует избегать одновременного применения с варфарином и кумаринподобными антикоагулянтами. Если энзалутамид используется совместно с антикоагулянтом, который метаболизируется ферментом сYP2C9 (например варфарин или аценокумарол), требуется дополнительный контроль МНО.
Почечная недостаточность. С осторожностью следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, действие энзалутамида в этой группе пациентов не изучено.
Печеночная недостаточность. С осторожностью следует назначать пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью), отсутствуют конечные данные о применении энзалутамида у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Поскольку нет данных о применении энзалутамида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, и энзалутамид выводится главным образом через печень, его не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью).
Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания. В исследования III фазы не были включены пациенты, которые недавно перенесли инфаркт миокарда (в течение последних 6 мес) или страдают нестабильной стенокардией (в течение последних 3 мес), сердечной недостаточностью класса III или IV по шкале NYHA, за исключением пациентов с ФВЛЖ >45%, брадикардией или неконтролируемой артериальной гипертензией. Это необходимо принимать во внимание при назначении энзалутамида таким пациентам.
Андрогендепривационная терапия может удлинять интервал QT. У пациентов с наличием удлиненного интервала QT или с предрасполагающими факторами и пациентов, получающих сопутствующую терапию ЛС, которые могут удлинять интервал QT, врачи перед назначением энзалутамида должны оценить соотношение пользы и риска, включая возможность возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт».
Сопутствующая химиотерапия. Безопасность и эффективность одновременного применения энзалутамида с цитотоксической химиотерапией не установлена. Одновременное назначение энзалутамида не оказывает клинически значимый эффект на фармакокинетику доцетаксела, вводимого в/в, однако нельзя исключать увеличение частоты нейтропении, вызванной приемом доцетаксела.
При беременности и кормлении грудью
Нет данных о применении энзалутамида у женщин во время беременности, он не предназначен для использования у женщин детородного возраста.
Энзалутамид противопоказан беременным женщинам и женщинам детородного возраста.
Контрацепция для мужчин и женщин. Нет данных, присутствует ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет сексуальный контакт с беременной женщиной, во время и в течение 3 мес после лечения энзалутамидом требуется использование презерватива, наряду с другими эффективными методами контрацепции.
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность энзалутамида.
Энзалутамид противопоказан беременным женщинам и женщинам детородного возраста.
Контрацепция для мужчин и женщин. Нет данных, присутствует ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет сексуальный контакт с беременной женщиной, во время и в течение 3 мес после лечения энзалутамидом требуется использование презерватива, наряду с другими эффективными методами контрацепции.
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность энзалутамида.
Побочные эффекты
Наиболее частыми нежелательными реакциями являются астения/повышенная утомляемость, приливы, головная боль и гипертония. Другие важные нежелательные реакции включают падения, непатологические переломы, когнитивные расстройства и нейтропению.
Судороги наблюдались у 0,4% пациентов в группе энзалутамида и 0,1% пациентов в группе плацебо.
Ниже приведены распределенные по частоте встречаемости нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований. Частота встречаемости классифицирована как очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Все нежелательные реакции в каждой группе представлены в порядке убывания серьезности.
Со стороны кроветворной и лимфатической системы. Нечасто - лейкопения, нейтропения.
Со стороны иммунной системы. Неизвестно (сообщения, полученные в постмаркетинговый период) - отек языка, губ, глотки.
Системные нарушения. Очень часто - астения/усталость.
Нарушения психики. Часто - чувство страха; нечасто - визуальные галлюцинации.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль. часто - ухудшение памяти. потеря памяти. нарушение внимания. синдром беспокойных ног. нечасто - когнитивные расстройства. судороги. неизвестно (сообщения. полученные в постмаркетинговый период) - синдром задней обратимой энцефалопатии.
Со стороны репродуктивной системы и грудных желез. Часто - гинекомастия.
Со стороны ССС. Очень часто - приливы, гипертония; неизвестно (сообщения, полученные в постмаркетинговый период) - удлинение интервала QT.
Со стороны ЖКТ. Неизвестно (сообщения, полученные в постмаркетинговый период) - тошнота, рвота.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - сухость кожи, кожный зуд; неизвестно (сообщения, полученные в постмаркетинговый период) - сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - переломы (любые переломы. за исключением патологических). неизвестно (сообщения. полученные в постмаркетинговый период) - миалгия. мышечный спазм. мышечная слабость. боль в спине.
Травмы, отравления и осложнения, вызванные проведением исследовательских процедур: часто - падения.
Судороги. В ходе клинических исследований III фазы судороги отмечались у 7 (0,4%) из 1671 пациента, которые ежедневно принимали энзалутамид в дозе 160 мг, и у 1 пациента (<0,1%), из получавших плацебо. Доза представляется важным предиктором риска развития судорог, о чем свидетельствуют данные доклинических исследований и исследований с увеличением дозы. Из исследований III фазы исключались пациенты с судорогами в анамнезе или факторами риска возникновения судорог.
В исследовании AFFIRM судороги наблюдались у 6 из 800 пациентов (0,8%), которые получали 160 мг/сут энзалутамида после перенесенной химиотерапии, в то время как у пациентов, получавших плацебо, судорог не наблюдалось. Потенциально способствующие факторы, которые могли увеличить риск развития судорог, присутствовали у некоторых из этих пациентов. В исследовании PREVAIL судороги наблюдались у 1 из 871 пациента (0,1%), не получавшего химиотерапию и получавшего 160 мг/сут энзалутамида, и у 1 пациента (0,1%), получавшего плацебо.
Механизм, посредством которого энзалутамид может снижать порог судорожной готовности, неизвестен. Однако он может быть связан с данными исследований in vitro >in vitro, которые показали, что энзалутамид и его активный метаболит связываются и могут ингибировать активность хлорных каналов ГАМК-рецепторов.
RxList.
Следующие побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах описания:
- судороги ( см Меры предосторожности);
- синдром обратимой задней энцефалопатии ( см «Меры предосторожности»).
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдавшихся в этих исследованиях. может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Были проведены 2 рандомизированные клинические испытания с участием пациентов с метастатическим раком предстательной железы. который прогрессировал на фоне проведения антиандрогенной терапии (терапия ГнРГ или билатеральная орхиэктомия) и получил определение как метастатический КРРПЖ. В обоих исследованиях пациенты получали перорально энзалутамид в дозе 160 мг 1 раз в сутки в основной группе и плацебо - в контрольной. Все пациенты продолжали антиандрогенную терапию. Пациентам разрешалось, но не требовалось, получать ГКС.
Наиболее распространенными побочными реакциями (≥10%). которые возникали чаще в группе пациентов. получавших энзалутамид (≥2% выше чем в группе плацебо). в этих двух рандомизированных клинических испытаниях были астения/повышенная утомляемость. боль в спине. снижение аппетита. запор. артралгия. диарея. приливы. инфекция верхних дыхательных путей. периферический отек. одышка. скелетно-мышечная боль. понижение массы тела. головная боль. гипертензия и головокружение/вертиго.
Исследование 1: метастатический КРРПЖ после получения химиотерапии.
В исследование 1 были включены 1199 пациентов с метастатическим КРРПЖ, которые предварительно получали доцетаксел. Средняя продолжительность лечения составила 8,3 мес в основной группе получавших энзалутамид и 3 мес в контрольной группе плацебо. В период испытания 48% пациентов основной группы и 46 пациентов группы плацебо получали ГКС.
Побочные реакции степени тяжести 3 и выше отмечались у 47% пациентов в основной группе и 53% пациентов в группе плацебо. Прекращение лечения из-за побочных реакций отмечено у 16% пациентов в группе получавших энзалутамид и 18% пациентов в группе плацебо. Чаще всего к прекращению лечения приводила такая побочная реакция, как судороги, которые возникали у 0,9% пациентов в основной группе и 0% - в группе плацебо. Ниже перечислены побочные реакции. которые возникали с частотой ≥2% в группе получавших энзалутамид по сравнению с группой плацебо. данные приведены в процентах в следующей последовательности: первая цифра - побочные реакции всех степеней тяжести (по классификации сTCAE. версия 4). отмеченные в основной группе (N=800). вторая - в группе плацебо (N=399). в скобках частота побочных реакций степени тяжести 3-4.
Общие расстройства: астенические состояния1 50,6% (9%) и 44,4% (9,3%); периферический отек 15,4% (1%) и 13,3% (0,8%).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине 26,4% (5,3%) и 24,3% (4%). артралгия 20,5% (2,5%) и 17,3% (1,8%). скелетно-мышечная боль 15% (1,3%) и 11,5% (0,3%). мышечная слабость 9,8% (1,5%) и 6,8% (1,8%). скелетно-мышечная ригидность 2,6% (0,3%) и 0,3% (0%).
Со стороны ЖКТ: диарея 21,8% (1,1%) и 17,5% (0,3%).
Со стороны сосудов: приливы 20,3% (0%) и 10,3% (0%); гипертензия 6,4% (2,1%) и 2,8% (1,3%).
Со стороны нервной системы: головная боль 12,1% (0,9%) и 5,5% (0%). головокружение2 9,5% (0,5%) и 7,5% (0,5%). компрессия спинного мозга и синдром конского хвоста 7,4% (6,6%) и 4,5% (3,8%). парестезия 6,6% (0%) и 4,5% (0%). психические расстройства3 4,3% (0,3%) и 1,8% (0%). гипестезия 4% (0,3%) и 1,8% (0%).
Инфекции и инвазии: инфекция верхних дыхательных путей4 10,9% (0%) и 6,5% (0,3%); инфекция нижних дыхательных путей и легких5 8,5% (2,4%) и 4,8% (1,3%).
Нарушения психики: бессонница 8,8% (0%) и 6% (0,5%); чувство страха 6,5% (0,3%) и 4% (0%).
Со стороны почек и мочевых путей: гематурия 6,9% (1,8%) и 4,5% (1%); поллакиурия 4,8% (0%) и 2,5% (0%).
Травмы, интоксикации и осложнения процедур: падения 4,6% (0,3%) и 1,3% (0%); непатологические переломы 4% (1,4%) и 0,8% (0,3%).
Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд 3,8% (0%) 1,3% (0%); сухость кожи 3,5% (0%) и 1,3% (0%).
Со стороны органов дыхания: носовое кровотечение 3,3% (0,1%) и 1,3% (0,3%).
1Включая астению и повышенную утомляемость.
2Включая головокружение и вертиго.
3Включая амнезию, нарушение памяти, когнитивные нарушения и нарушение внимания.
4Включая назофарингит, инфекцию верхних дыхательных путей, синусит, ринит, фарингит и ларингит.
5Включая пневмонию, инфекцию нижних дыхательных путей, бронхит и инфекцию легких.
Исследование 2: метастатический КРРПЖ у пациентов, ранее не получавших химиотерапию.
В исследование 2 были включены 1717 пациентов с метастатическим КРРПЖ, которые предварительно не получали цитотоксическую химиотерапию, из которых 1715 пациентов получили по крайней мере 1 дозу исследуемого ЛС. Средняя продолжительность лечения составила 17,5 мес в группе получавших энзалутамид и 4,6 мес - в группе плацебо. Побочные реакции степени тяжести 3-4 отмечались у 44% пациентов в основной группе и 37% пациентов в группе плацебо. Прекращение лечения из-за побочных реакций отмечено у 6% пациентов в группе получавших энзалутамид и 6% пациентов в группе плацебо. Чаще всего к прекращению лечения приводила такая побочная реакция, как повышенная утомляемость/астения, которые возникали у 1% пациентов в каждой из исследуемых групп. Ниже перечислены побочные реакции. отмеченные в исследовании 2. которые возникали с частотой ≥2% в группе получавших энзалутамид по сравнению с группой плацебо. данные приведены в процентах в следующей последовательности: первая цифра - побочные реакции всех степеней тяжести (по классификации сTCAE. версия 4). отмеченные в основной группе (N=871). вторая - в группе плацебо (N=844). в скобках частота побочных реакций степени тяжести 3-4.
Общие расстройства: астенические состояния1 46,9% (3,4%) и 33% (2,8%); периферический отек 11,5% (0,2%) и 8,2% (0,4%).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине 28,6% (2,5%) и 22,4% (3%); артралгия 21,4% (1,6%) и 16,1% (1,1%).
Со стороны ЖКТ: запор 23,2% (0,7%) и 17,3% (0,4%); диарея 16,8% (0,3%) и 14,3% (0,4%).
Со стороны сосудов: приливы 18% (0,1%) и 7,8% (0%); гипертензия 14,2% (7,2%) и 4,1% (2,3%).
Со стороны нервной системы: головокружение2 11,3% (0,3%) и 7,1% (0%); головная боль 11% (0,2%) и 7% (0,4%); дисгевзия 7,6% (0,1%) и 3,7% (0%); психические расстройства3 5,7% (0%) и 1,3% (0,1%); синдром беспокойных ног 2,1% (0,1%) и 0,4% (0%).
Со стороны органов дыхания: одышка4 11% (0,6%) и 8,5% (0,6%).
Инфекции и инвазии: инфекция верхних дыхательных путей5; инфекция нижних дыхательных путей и легких6 7,9% (1,5%) и 4,7% (1,1%).
Нарушения психики: бессонница 8,2% (0,1%) и 5,7% (0%).
Со стороны почек и мочевых путей: гематурия 8,8% (1,3%) и 5,8% (1,3%).
Травмы, интоксикации и осложнения процедур: падения 12,7% (1,6%) и 5,3% (0,7%); непатологические переломы 8,8% (2,1%) и 3% (1,1%).
Со стороны обмена веществ и нарушения питания: снижение аппетита 18,9% (0,3%) и 16,4% (0,7%).
Нарушения, выявленные в ходе обследования: уменьшение массы тела 12,4% (0,8%) и 8,5% (0,2%).
Со стороны репродуктивной системы и грудной железы: гинекомастия 3,4% (0%) и 1,4% (0%).
1Включая астению и повышенную утомляемость.
2Включая головокружение и вертиго.
3Включая амнезию, нарушение памяти, когнитивные нарушения и нарушение внимания.
4Включая одышку, при физической нагрузке и в покое.
5Включая назофарингит, инфекцию верхних дыхательных путей, синусит, ринит, фарингит и ларингит.
6Включая пневмонию, инфекцию нижних дыхательных путей, бронхит и инфекцию легких.
Отклонения лабораторных показателей. В данных 2 рандомизированнных клинических испытаний нейтропения степени тяжести 1-4 возникала у 15% пациентов. получавших энзалутамид (1% пациентов со степенью тяжести 3-4). и 6% пациентов. получавших плацебо (0,5% пациентов со степенью тяжести 3-4). Частота возникновения тромбоцитопении степени тяжести 1-4 составила 6% у пациентов, получавших энзалутамид (0,3% пациентов со степенью тяжести 3-4), и 5% пациентов в группе плацебо (0,5% пациентов со степенью тяжести 3-4). Повышение уровня АЛТ со степенью тяжести 1-4 возникало у 10% пациентов в основной группе (0,2% пациентов со степенью тяжести 3-4) и 16% пациентов в контрольной группе (0,2% со степенью тяжести 3-4). а увеличение уровня билирубина - у 3% (0,1%) и 2% (0%) соответственно.
Инфекции. Исследование 1: умерли от инфекций или сепсиса 1% пациентов, получавших энзалутамид, 0,3% пациентов, получавших плацебо. Исследование 2: в каждой из групп 1 пациент (0,1%) имел инфекцию, приведшую к смерти.
Падения и травмы, связанные с падением. В данных 2 рандомизированных клинических испытаний падения, включая травмы, связанные с падением, случались у 9% пациентов в группе получавших энзалутамид, по сравнению с 4% пациентов в группе плацебо. Падения не были связаны с потерей сознания или судорогами. Травмы. связанные с падением. были более серьезными у пациентов. получавших энзалутамид. и включали непатологические переломы. травмы суставов и гематомы.
Гипертензия. В данных 2 рандомизированных клинических испытаний гипертензия отмечалась у 11% пациентов, получавших энзалутамид, и 4% пациентов контрольной группы. Гипертензивный криз не зарегистрирован ни у одного из пациентов. Частота гипертонии была сопоставимой в обеих исследуемых группах. Гипертензия привела к отмене лечения у <1% пациентов в каждой группе.
Опыт постмаркетинговых наблюдений. В период после разрешения энзалутамида к медицинскому применению идентифицирована дополнительная неврологическая побочная реакция - синдром обратимой задней энцефалопатии. Так как сообщения об этой реакции поступили в добровольном порядке от популяции неустановленного размера. не представляется возможным реально оценить частоту этой побочной реакции или установить причинно-следственную связь с применением энзалутамида.
Судороги наблюдались у 0,4% пациентов в группе энзалутамида и 0,1% пациентов в группе плацебо.
Ниже приведены распределенные по частоте встречаемости нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований. Частота встречаемости классифицирована как очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Все нежелательные реакции в каждой группе представлены в порядке убывания серьезности.
Со стороны кроветворной и лимфатической системы. Нечасто - лейкопения, нейтропения.
Со стороны иммунной системы. Неизвестно (сообщения, полученные в постмаркетинговый период) - отек языка, губ, глотки.
Системные нарушения. Очень часто - астения/усталость.
Нарушения психики. Часто - чувство страха; нечасто - визуальные галлюцинации.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль. часто - ухудшение памяти. потеря памяти. нарушение внимания. синдром беспокойных ног. нечасто - когнитивные расстройства. судороги. неизвестно (сообщения. полученные в постмаркетинговый период) - синдром задней обратимой энцефалопатии.
Со стороны репродуктивной системы и грудных желез. Часто - гинекомастия.
Со стороны ССС. Очень часто - приливы, гипертония; неизвестно (сообщения, полученные в постмаркетинговый период) - удлинение интервала QT.
Со стороны ЖКТ. Неизвестно (сообщения, полученные в постмаркетинговый период) - тошнота, рвота.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - сухость кожи, кожный зуд; неизвестно (сообщения, полученные в постмаркетинговый период) - сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - переломы (любые переломы. за исключением патологических). неизвестно (сообщения. полученные в постмаркетинговый период) - миалгия. мышечный спазм. мышечная слабость. боль в спине.
Травмы, отравления и осложнения, вызванные проведением исследовательских процедур: часто - падения.
Судороги. В ходе клинических исследований III фазы судороги отмечались у 7 (0,4%) из 1671 пациента, которые ежедневно принимали энзалутамид в дозе 160 мг, и у 1 пациента (<0,1%), из получавших плацебо. Доза представляется важным предиктором риска развития судорог, о чем свидетельствуют данные доклинических исследований и исследований с увеличением дозы. Из исследований III фазы исключались пациенты с судорогами в анамнезе или факторами риска возникновения судорог.
В исследовании AFFIRM судороги наблюдались у 6 из 800 пациентов (0,8%), которые получали 160 мг/сут энзалутамида после перенесенной химиотерапии, в то время как у пациентов, получавших плацебо, судорог не наблюдалось. Потенциально способствующие факторы, которые могли увеличить риск развития судорог, присутствовали у некоторых из этих пациентов. В исследовании PREVAIL судороги наблюдались у 1 из 871 пациента (0,1%), не получавшего химиотерапию и получавшего 160 мг/сут энзалутамида, и у 1 пациента (0,1%), получавшего плацебо.
Механизм, посредством которого энзалутамид может снижать порог судорожной готовности, неизвестен. Однако он может быть связан с данными исследований in vitro >in vitro, которые показали, что энзалутамид и его активный метаболит связываются и могут ингибировать активность хлорных каналов ГАМК-рецепторов.
RxList.
Следующие побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах описания:
- судороги ( см Меры предосторожности);
- синдром обратимой задней энцефалопатии ( см «Меры предосторожности»).
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдавшихся в этих исследованиях. может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Были проведены 2 рандомизированные клинические испытания с участием пациентов с метастатическим раком предстательной железы. который прогрессировал на фоне проведения антиандрогенной терапии (терапия ГнРГ или билатеральная орхиэктомия) и получил определение как метастатический КРРПЖ. В обоих исследованиях пациенты получали перорально энзалутамид в дозе 160 мг 1 раз в сутки в основной группе и плацебо - в контрольной. Все пациенты продолжали антиандрогенную терапию. Пациентам разрешалось, но не требовалось, получать ГКС.
Наиболее распространенными побочными реакциями (≥10%). которые возникали чаще в группе пациентов. получавших энзалутамид (≥2% выше чем в группе плацебо). в этих двух рандомизированных клинических испытаниях были астения/повышенная утомляемость. боль в спине. снижение аппетита. запор. артралгия. диарея. приливы. инфекция верхних дыхательных путей. периферический отек. одышка. скелетно-мышечная боль. понижение массы тела. головная боль. гипертензия и головокружение/вертиго.
Исследование 1: метастатический КРРПЖ после получения химиотерапии.
В исследование 1 были включены 1199 пациентов с метастатическим КРРПЖ, которые предварительно получали доцетаксел. Средняя продолжительность лечения составила 8,3 мес в основной группе получавших энзалутамид и 3 мес в контрольной группе плацебо. В период испытания 48% пациентов основной группы и 46 пациентов группы плацебо получали ГКС.
Побочные реакции степени тяжести 3 и выше отмечались у 47% пациентов в основной группе и 53% пациентов в группе плацебо. Прекращение лечения из-за побочных реакций отмечено у 16% пациентов в группе получавших энзалутамид и 18% пациентов в группе плацебо. Чаще всего к прекращению лечения приводила такая побочная реакция, как судороги, которые возникали у 0,9% пациентов в основной группе и 0% - в группе плацебо. Ниже перечислены побочные реакции. которые возникали с частотой ≥2% в группе получавших энзалутамид по сравнению с группой плацебо. данные приведены в процентах в следующей последовательности: первая цифра - побочные реакции всех степеней тяжести (по классификации сTCAE. версия 4). отмеченные в основной группе (N=800). вторая - в группе плацебо (N=399). в скобках частота побочных реакций степени тяжести 3-4.
Общие расстройства: астенические состояния1 50,6% (9%) и 44,4% (9,3%); периферический отек 15,4% (1%) и 13,3% (0,8%).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине 26,4% (5,3%) и 24,3% (4%). артралгия 20,5% (2,5%) и 17,3% (1,8%). скелетно-мышечная боль 15% (1,3%) и 11,5% (0,3%). мышечная слабость 9,8% (1,5%) и 6,8% (1,8%). скелетно-мышечная ригидность 2,6% (0,3%) и 0,3% (0%).
Со стороны ЖКТ: диарея 21,8% (1,1%) и 17,5% (0,3%).
Со стороны сосудов: приливы 20,3% (0%) и 10,3% (0%); гипертензия 6,4% (2,1%) и 2,8% (1,3%).
Со стороны нервной системы: головная боль 12,1% (0,9%) и 5,5% (0%). головокружение2 9,5% (0,5%) и 7,5% (0,5%). компрессия спинного мозга и синдром конского хвоста 7,4% (6,6%) и 4,5% (3,8%). парестезия 6,6% (0%) и 4,5% (0%). психические расстройства3 4,3% (0,3%) и 1,8% (0%). гипестезия 4% (0,3%) и 1,8% (0%).
Инфекции и инвазии: инфекция верхних дыхательных путей4 10,9% (0%) и 6,5% (0,3%); инфекция нижних дыхательных путей и легких5 8,5% (2,4%) и 4,8% (1,3%).
Нарушения психики: бессонница 8,8% (0%) и 6% (0,5%); чувство страха 6,5% (0,3%) и 4% (0%).
Со стороны почек и мочевых путей: гематурия 6,9% (1,8%) и 4,5% (1%); поллакиурия 4,8% (0%) и 2,5% (0%).
Травмы, интоксикации и осложнения процедур: падения 4,6% (0,3%) и 1,3% (0%); непатологические переломы 4% (1,4%) и 0,8% (0,3%).
Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд 3,8% (0%) 1,3% (0%); сухость кожи 3,5% (0%) и 1,3% (0%).
Со стороны органов дыхания: носовое кровотечение 3,3% (0,1%) и 1,3% (0,3%).
1Включая астению и повышенную утомляемость.
2Включая головокружение и вертиго.
3Включая амнезию, нарушение памяти, когнитивные нарушения и нарушение внимания.
4Включая назофарингит, инфекцию верхних дыхательных путей, синусит, ринит, фарингит и ларингит.
5Включая пневмонию, инфекцию нижних дыхательных путей, бронхит и инфекцию легких.
Исследование 2: метастатический КРРПЖ у пациентов, ранее не получавших химиотерапию.
В исследование 2 были включены 1717 пациентов с метастатическим КРРПЖ, которые предварительно не получали цитотоксическую химиотерапию, из которых 1715 пациентов получили по крайней мере 1 дозу исследуемого ЛС. Средняя продолжительность лечения составила 17,5 мес в группе получавших энзалутамид и 4,6 мес - в группе плацебо. Побочные реакции степени тяжести 3-4 отмечались у 44% пациентов в основной группе и 37% пациентов в группе плацебо. Прекращение лечения из-за побочных реакций отмечено у 6% пациентов в группе получавших энзалутамид и 6% пациентов в группе плацебо. Чаще всего к прекращению лечения приводила такая побочная реакция, как повышенная утомляемость/астения, которые возникали у 1% пациентов в каждой из исследуемых групп. Ниже перечислены побочные реакции. отмеченные в исследовании 2. которые возникали с частотой ≥2% в группе получавших энзалутамид по сравнению с группой плацебо. данные приведены в процентах в следующей последовательности: первая цифра - побочные реакции всех степеней тяжести (по классификации сTCAE. версия 4). отмеченные в основной группе (N=871). вторая - в группе плацебо (N=844). в скобках частота побочных реакций степени тяжести 3-4.
Общие расстройства: астенические состояния1 46,9% (3,4%) и 33% (2,8%); периферический отек 11,5% (0,2%) и 8,2% (0,4%).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине 28,6% (2,5%) и 22,4% (3%); артралгия 21,4% (1,6%) и 16,1% (1,1%).
Со стороны ЖКТ: запор 23,2% (0,7%) и 17,3% (0,4%); диарея 16,8% (0,3%) и 14,3% (0,4%).
Со стороны сосудов: приливы 18% (0,1%) и 7,8% (0%); гипертензия 14,2% (7,2%) и 4,1% (2,3%).
Со стороны нервной системы: головокружение2 11,3% (0,3%) и 7,1% (0%); головная боль 11% (0,2%) и 7% (0,4%); дисгевзия 7,6% (0,1%) и 3,7% (0%); психические расстройства3 5,7% (0%) и 1,3% (0,1%); синдром беспокойных ног 2,1% (0,1%) и 0,4% (0%).
Со стороны органов дыхания: одышка4 11% (0,6%) и 8,5% (0,6%).
Инфекции и инвазии: инфекция верхних дыхательных путей5; инфекция нижних дыхательных путей и легких6 7,9% (1,5%) и 4,7% (1,1%).
Нарушения психики: бессонница 8,2% (0,1%) и 5,7% (0%).
Со стороны почек и мочевых путей: гематурия 8,8% (1,3%) и 5,8% (1,3%).
Травмы, интоксикации и осложнения процедур: падения 12,7% (1,6%) и 5,3% (0,7%); непатологические переломы 8,8% (2,1%) и 3% (1,1%).
Со стороны обмена веществ и нарушения питания: снижение аппетита 18,9% (0,3%) и 16,4% (0,7%).
Нарушения, выявленные в ходе обследования: уменьшение массы тела 12,4% (0,8%) и 8,5% (0,2%).
Со стороны репродуктивной системы и грудной железы: гинекомастия 3,4% (0%) и 1,4% (0%).
1Включая астению и повышенную утомляемость.
2Включая головокружение и вертиго.
3Включая амнезию, нарушение памяти, когнитивные нарушения и нарушение внимания.
4Включая одышку, при физической нагрузке и в покое.
5Включая назофарингит, инфекцию верхних дыхательных путей, синусит, ринит, фарингит и ларингит.
6Включая пневмонию, инфекцию нижних дыхательных путей, бронхит и инфекцию легких.
Отклонения лабораторных показателей. В данных 2 рандомизированнных клинических испытаний нейтропения степени тяжести 1-4 возникала у 15% пациентов. получавших энзалутамид (1% пациентов со степенью тяжести 3-4). и 6% пациентов. получавших плацебо (0,5% пациентов со степенью тяжести 3-4). Частота возникновения тромбоцитопении степени тяжести 1-4 составила 6% у пациентов, получавших энзалутамид (0,3% пациентов со степенью тяжести 3-4), и 5% пациентов в группе плацебо (0,5% пациентов со степенью тяжести 3-4). Повышение уровня АЛТ со степенью тяжести 1-4 возникало у 10% пациентов в основной группе (0,2% пациентов со степенью тяжести 3-4) и 16% пациентов в контрольной группе (0,2% со степенью тяжести 3-4). а увеличение уровня билирубина - у 3% (0,1%) и 2% (0%) соответственно.
Инфекции. Исследование 1: умерли от инфекций или сепсиса 1% пациентов, получавших энзалутамид, 0,3% пациентов, получавших плацебо. Исследование 2: в каждой из групп 1 пациент (0,1%) имел инфекцию, приведшую к смерти.
Падения и травмы, связанные с падением. В данных 2 рандомизированных клинических испытаний падения, включая травмы, связанные с падением, случались у 9% пациентов в группе получавших энзалутамид, по сравнению с 4% пациентов в группе плацебо. Падения не были связаны с потерей сознания или судорогами. Травмы. связанные с падением. были более серьезными у пациентов. получавших энзалутамид. и включали непатологические переломы. травмы суставов и гематомы.
Гипертензия. В данных 2 рандомизированных клинических испытаний гипертензия отмечалась у 11% пациентов, получавших энзалутамид, и 4% пациентов контрольной группы. Гипертензивный криз не зарегистрирован ни у одного из пациентов. Частота гипертонии была сопоставимой в обеих исследуемых группах. Гипертензия привела к отмене лечения у <1% пациентов в каждой группе.
Опыт постмаркетинговых наблюдений. В период после разрешения энзалутамида к медицинскому применению идентифицирована дополнительная неврологическая побочная реакция - синдром обратимой задней энцефалопатии. Так как сообщения об этой реакции поступили в добровольном порядке от популяции неустановленного размера. не представляется возможным реально оценить частоту этой побочной реакции или установить причинно-следственную связь с применением энзалутамида.
Взаимодействие
|
|
Ингибиторы и индукторы сYP3A4. Фермент сYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме энзалутамида. После приема сильного ингибитора фермента сYP3A4 итраконазола (200 мг 1 раз в день) здоровыми добровольцами AUC энзалутамида увеличилась на 41%, в то время как Сmax не изменилась. В расчете на сумму несвязанного энзалутамида плюс несвязанный активный метаболит AUC увеличилась на 27%, тогда как Сmax снова осталась без изменений. При совместном применении энзалутамида с ингибиторами или индукторами сYP3A4 коррекция дозы не требуется.
Индукция ферментов. Энзалутамид является сильным индуктором ферментов и повышает синтез многих ферментов и транспортеров, поэтому он взаимодействует со многими обычными ЛС, которые являются субстратами ферментов или транспортерами. Снижение концентрации в плазме может быть существенным и вести к потере или уменьшению клинического эффекта. Существует также риск образования активных метаболитов. К ферментам, образование которых может быть индуцировано, относятся сYP3A в печени и кишечнике, сYP2C9, сYP2C19, сYP1B6 и UGT1A1. Также возможна индукция транспортного белка Р-gp и других транспортеров, а также, например MRP2, вCRP и ОАТР1В1.
Исследования in vivo >in vivo показали, что энзалутамид является сильным индуктором сYP3A4 и умеренным индуктором сYP2C9 и сYP2C19. Совместное применение энзалутамида (160 мг 1 раз в день) у больных раком предстательной железы привело к 86% снижению AUC мидазолама (субстрат сYP3A4), 56% снижению AUC S-варфарина (субстрат сYP2C9) и 70% снижению AUC омепразола (субстрат сYP2C19). Также возможна индукция UGT1A1. В клиническом исследовании у пациентов с метастатическим КРРПЖ прием энзалутамида (160 мг 1 раз в день) не оказывал клинически значимый эффект на фармакокинетику доцетаксела, вводимого в/в (75 мг/м в/в каждые 3 нед). AUC доцетаксела снизилась на 12% (среднее геометрическое отношение (СГО)=0,882 (90% ДИ: 0,767; 1,02), тогда как Сmax снизилась на 4% (СГО=0,963 (90% ДИ: 0,834; 1,11).
Энзалутамид также взаимодействует с определенными ЛС, которые выводятся в процессе метаболизма или активного транспорта. Если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и коррекция дозы на основе контроля эффективности или концентрации в плазме невозможна, приема этих ЛС следует избегать или применять их с осторожностью. Предполагается, что риск повреждения печени после приема парацетамола выше у пациентов, которым одновременно вводили индукторы ферментов.
К ЛС, которые могут взаимодействовать с энзалутамидом, относятся: анальгетики (например фентанил, трамадол), антибиотики (например кларитромицин, доксициклин), противоопухолевые ЛС (например кабазитаксел), антикоагулянты (например аценокумарол, варфарин), противоэпилептические ЛС (например карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота), нейролептики (например галоперидол), бета-адреноблокаторы (например бисопролол, пропранолол), БКК (например дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил), сердечные гликозиды (например дигоксин), ГКС (например дексаметазон, преднизолон), противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например индинавир, ритонавир), снотворные ЛС (например диазепам, мидазолам, золпидем), статины, метаболизируемые с участием фермента сYP3A4 (например аторвастатин, симвастатин), тиреоидные ЛС (например левотироксин).
Все индукционные возможности энзалутамида могут проявиться приблизительно через 1 мес после начала лечения, после достижения стабильной плазменной концентрации энзалутамида, хотя некоторые индукционные эффекты могут стать заметными и раньше. У пациентов, принимающих ЛС, которые являются субстратами ферментов сYP2B6, сYP3A4, сYP2C9, сYP2C19 или UGT1A1, следует оценивать возможное снижение фармакологического воздействия (или увеличение воздействия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения энзалутамидом и соответствующим образом корректировать дозу. Учитывая длительный 1/2T1/2 энзалутамида (5,8 сут), влияние на образование ферментов может сохраняться в течение 1 мес и более после прекращения применения энзалутамида. При прекращении лечения энзалутамидом может потребоваться постепенное снижение дозы сопутствующих ЛС.
Субстраты сYP2C8. Энзалутамид (160 мг 1 раз в день) не вызывает клинически значимых изменений AUC или Сmax пиоглитазона (субстрат сYP2C8). AUC пиоглитазона увеличивается на 20%, в то время как Сmax снижается на 18%. Если субстрат сYP2C8 применяют совместно с энзалутамидом, коррекция дозы не требуется.
Субстраты Р-gp. Данные in vitro >in vitro показывают, что энзалутамид может быть ингибитором эффлюксного транспортера Р-gp. Действие энзалутамида на субстраты Р-gp in vivo >in vivo не оценивали, однако в условиях клинического применения энзалутамид может быть индуктором Р-gp через активацию ядерного прегнанрецептора (прегнан-Х-рецептор). ЛС с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами Р-gp (например колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин), следует с осторожностью применять одновременно с энзалутамидом, а для поддержания оптимальной концентрации в плазме может потребоваться коррекция дозы.
Субстраты вCRP, MRP2, транспортеры ОАТ3 и ОСТ1. На основе данных лабораторных исследований нельзя исключить ингибирования вCRP и MRP2 (в кишечнике), а также транспортеров ОАТ3 и ОСТ1 (системного). Теоретически, индукция этих транспортеров также возможна, и суммарный эффект в настоящее время неизвестен.
ЛС, удлиняющие интервал QT. В связи с тем, что андрогендепривационная терапия может удлинять интервал QT, должно быть тщательно оценено одновременное применение энзалутамида с ЛС, удлиняющими интервал QT, а также с ЛС, которые могут вызывать возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт», такими как антиаритмические препараты класса IA (например хинидин, дизопирамид) или III (например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики.
Влияние пищи на воздействие энзалутамида. Прием пищи не оказывает клинически значимое влияние на степень воздействия энзалутамида. В клинических исследованиях энзалутамид применяли независимо от приема пищи.
RxList.
ЛС-ингибиторы сYP2C8.
Совместное применение сильного ингибитора сYP2C8 (гемфиброзил) увеличивает составную AUC энзалутамида и N-десметилэнзалутамида в 2,2 раза. По возможности следует избегать совместного применения энзалутамида с сильными ингибиторами сYP2C8. Если такого применения нельзя избежать, необходимо уменьшить дозу энзалутамида.
ЛС-индукторы сYP3A4.
Совместное применение рифампицина (сильный индуктор сYP3A4 и умереннный индуктор сYP2С8) уменьшает составную AUC энзалутамида и N-десметилэнзалутамида на 37%. По возможности следует избегать совместного применения индукторов сYP3A4 (например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, рифапентин) с энзалутамидом. Зверобой может уменьшить экспозицию энзалутамида, и их совместное применение противопоказано. Если совместного применения сильного индуктора сYP3A4 и энзалутамида нельзя избежать, следует увеличить дозу энзалутамида.
Влияние энзалутамида на ферменты, участвующие в метаболизме ЛС.
Энзалутамид является сильным индуктором сYP3A4 и умеренным индуктором сYP2C9 и сYP2C19 у людей. В равновесном состоянии энзалутамид уменьшал плазменную концентрацию мидазолама (субстрат сYP3A4), варфарина (субстрат сYP2C9) и омепразола (субстрат сYP2C19). Следует избегать совместного применения энзалутамида с ЛС, имеющими узкий терапевтический индекс, которые метаболизируются сYP3A4 (например алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус), сYP2C9 (например фенитоин, варфарин) и сYP2C19 (например S-мефенитоин), энзалутамид может уменьшить их экспозицию. Если совместного применения с варфарином нельзя избежать, необходимо проводить дополнтельный контроль МНО.
Передозировка
|
|
В случае передозировки лечение энзалутамидом следует прекратить и принять общие меры с учетом 1/2T1/2 5,8 сут. После передозировки у пациентов может быть повышенный риск развития судорог.
RxList.
В случае передозировки следует прекратить лечение энзалутамидом и начать общие поддерживающие мероприятия с учетом 1/2T1/2 5,8 сут. В исследовании с увеличением дозы не было отмечено развитие судорог в дозе ≤240 мг/сут, тогда как 3 случая развития судорог были отмечены при дозах 360, 480 и 600 мг/сут, по одному в каждой дозе. При передозировке существует повышеный риск развития судорог.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи, рекомендуемая суточная доза составляет 160 мг 1 раз в день.
Меры предосторожности применения
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Энзалутамид может оказывать умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, были зарегистрированы психические и неврологические нарушения, включая судороги. Пациенты с судорогами или другими предрасполагающими факторами в анамнезе должны быть предупреждены о риске при вождении или эксплуатации механизмов. Исследований с целью определения воздействия применения энзалутамида на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось.
RxList.
Судороги.
В исследовании 1, в которое были включены пациенты, предварительно получавшие доцетаксел, у 7 из 800 (0,9%) пациентов, получавших энзалутамид, отмечались судороги; в контрольной группе плацебо такие случаи не были зарегистрированы. Судороги возникали в период от 31 до 603 дней после начала применения энзалутамида. В исследовании 2 с участием пациентов, ранее не получавших химиотерапию, судороги отмечались у 1 из 871 (0,1%) пациента в группе получавших энзалутамид и 1 из 844 (0,1%) пациентов в группе плацебо. Пациентам, у которых случились судороги, была перманентно отменена терапия энзалутамидом, и все случаи судорог были разрешены. Клинический опыт повторного применения энзалутамида у пациентов, перенесших судороги, отсутствует.
Данные по безопасности применения энзалутамида у пациентов с предрасполагающими факторами риска развития судорог отсутствуют, такие пациенты исключались из испытаний. Критерии исключения включали судороги в анамнезе, сопутствующее повреждение головного мозга с потерей сознания, транзиторные ишемические атаки в течение последних 12 мес, цереброваскулярные нарушения, метастазы в головной мозг и артериовенозную мальформацию головного мозга. В исследовании 1 исключалось сопутствующее применение ЛС, способных снижать порог судорожной готовности, в то время как в исследовании 2 применение подобных ЛС разрешалось.
Ввиду возможности развития судорог, связанных с применением энзалутамида, пациентов следует предупреждать о риске вовлечения в любую деятельность, в которой внезапная потеря сознания может нанести серьезный ущерб им самим или окружающим их лицам. Пациентам, у которых во время лечения отмечено развитие судорог, необходимо перманентно отменить лечение энзалутамидом.
Синдром обратимой задней энцефалопатии.
У пациентов, получавших энзалутамид, отмечались случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии ( см «Побочные действия»). Синдром обратимой задней энцефалопатии представляет собой неврологическое заболевание, которое характеризуется быстро развивающимися симптомами, такими как судороги, головная боль, апатия, смятение, слепота, и другими расстройствами зрения и неврологическими нарушениями, сопровождающимися или не сопровождающимися гипертензией. Диагноз требует подтверждения путем получения изображения мозга, предпочтительно методом МРТ. Необходимо отменить энзалутамид при развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии.
RxList.
Судороги.
В исследовании 1, в которое были включены пациенты, предварительно получавшие доцетаксел, у 7 из 800 (0,9%) пациентов, получавших энзалутамид, отмечались судороги; в контрольной группе плацебо такие случаи не были зарегистрированы. Судороги возникали в период от 31 до 603 дней после начала применения энзалутамида. В исследовании 2 с участием пациентов, ранее не получавших химиотерапию, судороги отмечались у 1 из 871 (0,1%) пациента в группе получавших энзалутамид и 1 из 844 (0,1%) пациентов в группе плацебо. Пациентам, у которых случились судороги, была перманентно отменена терапия энзалутамидом, и все случаи судорог были разрешены. Клинический опыт повторного применения энзалутамида у пациентов, перенесших судороги, отсутствует.
Данные по безопасности применения энзалутамида у пациентов с предрасполагающими факторами риска развития судорог отсутствуют, такие пациенты исключались из испытаний. Критерии исключения включали судороги в анамнезе, сопутствующее повреждение головного мозга с потерей сознания, транзиторные ишемические атаки в течение последних 12 мес, цереброваскулярные нарушения, метастазы в головной мозг и артериовенозную мальформацию головного мозга. В исследовании 1 исключалось сопутствующее применение ЛС, способных снижать порог судорожной готовности, в то время как в исследовании 2 применение подобных ЛС разрешалось.
Ввиду возможности развития судорог, связанных с применением энзалутамида, пациентов следует предупреждать о риске вовлечения в любую деятельность, в которой внезапная потеря сознания может нанести серьезный ущерб им самим или окружающим их лицам. Пациентам, у которых во время лечения отмечено развитие судорог, необходимо перманентно отменить лечение энзалутамидом.
Синдром обратимой задней энцефалопатии.
У пациентов, получавших энзалутамид, отмечались случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии ( см «Побочные действия»). Синдром обратимой задней энцефалопатии представляет собой неврологическое заболевание, которое характеризуется быстро развивающимися симптомами, такими как судороги, головная боль, апатия, смятение, слепота, и другими расстройствами зрения и неврологическими нарушениями, сопровождающимися или не сопровождающимися гипертензией. Диагноз требует подтверждения путем получения изображения мозга, предпочтительно методом МРТ. Необходимо отменить энзалутамид при развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016 и www.rxlist.com, 2015.
Входит в состав
- 298660₽ Кстанди (2 фирмы)