Pemetrexed-TL

• Pemetrexed (120.8 мг:100.0 мг)

Antimetabolites || Folic acid analogues

 L01BA04 Пеметрексед.

 Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.
 Белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.
 Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 100 мг или 500 мг во флаконе.
 По 100 мг или 500 мг в пересчете на пеметрексед во флаконы из прозрачного стекла I гидролитического класса объемом 10 мл (для дозировки 100 мг) и 50 мл (для дозировки 500 мг), герметично укупоренные пробками из резины, обжатые колпачками комбинированными (алюминиевыми с предохранительной пластмассовой крышкой).
 По одному флакону с лиофилизатом вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона коробочного.

 На один флакон:
 Действующее вещество:
 Пеметрексед динатрия гемипентагидрат - 120,8 мг или 604,1 мг, в пересчете на пеметрексед - 100,0 мг или 500,0 мг;
 Вспомогательные вещества:
 Маннитол (E421), 0,1 М раствор натрия гидроксида или 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты (добавляют в процессе производства для установления pH 7,2).

 Постоянный объем распределения пеметрекседа равен 9 л/м². Исследования in vitro >in vitro показали, что около 81%.
 Пеметрекседа связывается с белками плазмы. Нарушение функции почек разной степени тяжести не оказывало заметного влияния на связывание пеметрекседа с белками плазмы. Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.
 Пеметрексед в основном выводится почками, при этом от 70 до 90% введенной дозы обнаруживается в неизмененном виде в течение первых 24 часов после введения. Исследования in vitro.
 Показывают, что пеметрексед активно секретируется OAT3 (переносчиком органических анионов 3). У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) 90 мл/мин) общий системный клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл/мин, период полувыведения из плазмы составляет 3,5 часа.
 Межпациентная вариабельность клиренса умеренная, составляет 19,3%. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальная плазменная концентрация пеметрекседа увеличиваются пропорционально дозе. Фармакокинетика пеметрекседа остается неизменной в течение нескольких циклов терапии.
 Одновременное введение цисплатина не оказывает влияния на фармакокинетические свойства пеметрекседа. Применение фолиевой кислоты перорально и витамина в₁₂.
 Внутримышечно не влияло на фармакокинетику пеметрекседа.

 Пеметрексед является многоцелевым противоопухолевым антифолатом, который оказывает свое действие путем нарушения ключевых фолат‑зависимых метаболических процессов, крайне важных для репликации клеток.
 Исследования.
 In vitro показали, что пеметрексед ведет себя как многоцелевой антифолат, ингибируя тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR), глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат‑зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов.
 Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и мембранных белковых фолат‑связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы. Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами TS и GARFT.
 Полиглутаминирование - это зависимый от времени и концентрации процесс, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У метаболитов, полученных в процессе полиглутаминирования, увеличен внутриклеточный период полувыведения, вследствие чего увеличивается действие препарата в опухолевых клетках.
 При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro >in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

 Немелкоклеточный рак легкого.
 Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для первой линии терапии пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого. Кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы.
 Пеметрексед в качестве монотерапии показан для поддерживающей терапии местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого. Кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы. У пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии на основе препаратов платины.
 Пеметрексед в качестве монотерапии показан для второй линии терапии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого. Кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы.
 Злокачественная мезотелиома плевры.
 Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с нерезектабельной злокачественной мезотелиомой плевры, ранее не проходивших курс химиотерапии.

 Терапия пеметрекседом может проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
 Пеметрексед в комбинации с цисплатином.
 Рекомендованная доза препарата Пеметрексед‑ТЛ составляет 500 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение не менее 10 минут в первый день каждого 21‑дневного цикла.
 Рекомендованная доза цисплатина составляет 75 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов примерно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21‑дневного цикла.
 Пациентам должна быть проведена противорвотная терапия, а также обеспечена адекватная гидратация до и/или после введения цисплатина (также следует обратиться к инструкции по медицинскому применению цисплатина с целью получения специфических рекомендаций относительно дозирования).
 Пеметрексед в качестве монотерапии.
 Для пациентов с немелкоклеточным раком легкого после химиотерапии рекомендованная доза препарата Пеметрексед‑ТЛ составляет 500 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21‑дневного цикла.
 Рекомендации перед началом применения пеметрекседа.
 Для снижения частоты возникновения и степени тяжести кожных реакций необходимо применять глюкокортикостероиды за день до введения, в день введения и на следующий день после введения пеметрекседа. Глюкокортикостероид должен быть эквивалентен 4 мг дексаметазона, принимаемого перорально 2 раза в день ( см раздел «Особые указания»). Для снижения токсичности препарата пациенты, получающие терапию пеметрекседом, должны ежедневно принимать препараты фолиевой кислоты или мультивитамины с содержанием фолиевой кислоты (от 350 до 1000 мкг). Необходимо принять минимум 5 доз фолиевой кислоты в течение 7 дней перед первым введением пеметрекседа. Прием должен продолжаться на протяжении всего курса терапии пеметрекседом, а также в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. В 7‑дневный период перед первым введением пеметрекседа пациенту необходимо ввести одну внутримышечную инъекцию витамина в₁₂ (1000 мкг), далее -.
 По одной инъекции каждые 3 цикла. Последующие инъекции витамина в₁₂.
 Могут быть выполнены в тот же день, что и введение пеметрекседа.
 Наблюдение.
 Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить мониторинг всех пациентов, который включает в себя общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и определение числа тромбоцитов. Для оценки функции почек и печени перед каждым введением пеметрекседа необходимо выполнить биохимический анализ крови. Перед началом каждого цикла химиотерапии у пациентов должны наблюдаться следующие показатели: абсолютное число нейтрофилов (АМН) ≥1500 клеток/мм³;
 Число тромбоцитов ≥100000 клеток/мм³. КК должен составлять ≥45 мл/мин. Концентрация общего билирубина должна быть менее или равна 1,5‑кратному значению верхней границы нормы (ВГН).
 Уровень щелочной фосфатазы (ЩФ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) должен быть менее или равен 3‑кратному значению ВГН. Уровень ЩФ, АСТ и АЛТ, менее или равный 5‑кратному значению ВГН, допустим при наличии метастазов в печени.
 Рекомендации по коррекции дозы.
 Коррекцию дозы перед повторными циклами следует проводить, основываясь на наиболее низком из гематологических показателей или на максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отложено с целью восстановления от проявлений токсичности. По мере восстановления терапию следует продолжить в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-3, которые относятся к применению пеметрекседа в монотерапии или в комбинации с цисплатином.
 Таблица 1. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина.

Гематологическая токсичность	Коррекция дозы (мг/м2)
Минимальное АЧН <500/мм3 и минимальное число тромбоцитов ≥50000/мм3	75% от предыдущей дозы (пеметрексед и цисплатин)
Минимальное число тромбоцитов <50000/мм3, независимо от минимального АЧН
Минимальное число тромбоцитов <50000/мм3 с кровотечениема, независимо от минимального АЧН	50% от предыдущей дозы

 ^а Эти критерии соответствуют определению кровотечения ≥2‑й степени в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака (NCI сTC).
 При развитии негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности) ≥3‑й степени лечение необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню, менее или равному уровню у пациента до начала лечения. Далее терапию необходимо возобновить в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 2.
 Таблица 2. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина.

Негематологическая токсичностьа,б	Коррекция дозы пеметрекседа (мг/м2)	Коррекция дозы цисплатина (мг/м2)
Любая токсичность 3‑й или 4‑й степени, за исключением воспаления слизистой оболочки
Диарея, требующая госпитализации (независимо от степени), или диарея 3‑й или 4‑й степени
Воспаление слизистой оболочки 3‑й или 4‑й степени		100% от предыдущей дозы

 ^а Согласно критериям NCI сTC.
 ^б За исключением нейротоксичности.
 В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы пеметрекседа и цисплатина представлена в таблице 3. При нейротоксичности 3‑й или 4‑й степени терапию необходимо прекратить.
 Таблица 3. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина.

Степень нейротоксичностиа
0-1
2

 ^а Согласно критериям NCI сTC.
 Терапию пеметрекседом следует отменить, если у пациента наблюдается гематологическая или негематологическая токсичность 3‑й или 4‑й степени после 2 снижений дозы. Терапию следует немедленно прекратить при наличии нейротоксичности 3‑й или 4‑й степени.
 Особые группы пациентов.
 Пожилые пациенты.
 При проведении клинических исследований не было получено данных о повышении риска развития нежелательных явлений у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям.
 Дети.
 Препарат Пеметрексед‑ТЛ не предназначен для применения у детей.
 Пациенты с нарушением функции почек.
 Пеметрексед в основном выводится в неизмененном виде почками. При показателях КК ≥45 мл/мин коррекции дозы не требуется. Пациентам, у которых КК <45 мл/мин, применение пеметрекседа не рекомендуется в связи с недостаточностью данных по применению препарата у этой категории пациентов ( см.
 Разделы «Особые указания» и «Противопоказания»).
 Пациенты с нарушением функции печени.
 Не было установлено взаимосвязи между показателями АСТ, АЛТ или общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседа. Недостаточно данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени с повышением концентрации билирубина более чем в 1,5 раза от ВГН и/или повышением активности аминотрансфераз более чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени) или более чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).
 Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий.
 1. В качестве растворителя используется только 0,9% раствор натрия хлорида.
 2.
 Для препарата дозировкой 100 мг:
 Для получения раствора для инфузий содержимое флакона (100 мг действующего вещества) растворяют в 4,2 мл 0,9% раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл (приблизительно).
 Для препарата дозировкой 500 мг:
 Для получения раствора для инфузий содержимое флакона (500 мг действующего вещества) растворяют в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида (без консервантов).
 Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого.Требуется дальнейшее разведение.
 3.
 Соответствующий объем полученного раствора пеметрекседа нужно дополнительно развести до 100 мл 0,9% раствором натрия хлорида.
 4.
 Растворы пеметрекседа, приготовленные согласно инструкциям выше, совместимы с системами для инфузий из поливинилхлорида и полиолефина.
 5.
 Перед введением раствор препарата необходимо осмотреть на наличие частиц и изменение цвета.
 6. Раствор для инфузий необходимо использовать немедленно или в течение не более 24 часов при условии хранения при температуре 2-8 °C, так как пеметрексед и рекомендуемый растворитель не содержат антибактериальных консервантов. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.
 Меры предосторожности при приготовлении и введении.
 Как и при обращении с другими потенциально токсичными противоопухолевыми препаратами, следует проявлять осторожность при обращении и приготовлении раствора для инфузии пеметрекседа. Рекомендуется использовать перчатки. Если раствор пеметрекседа попал на кожу, следует немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом. Если раствор пеметрекседа попал на слизистую оболочку, следует тщательно промыть ее водой. Пеметрексед не оказывает кожно-нарывного действия.
 При повреждении сосуда не существует специального антидота. Зафиксировано незначительное число случаев повреждения сосуда при введении пеметрекседа, которые не оценивались исследователем как серьезные. При повреждении сосуда необходимо следовать локальным стандартам лечения.

 Пеметрексед в основном выводится в неизмененном виде почками посредством канальцевой секреции и, в меньшей степени, посредством клубочковой фильтрации. Совместное применение с нефротоксичными препаратами (такими как аминогликозиды, «петлевые».
 Диуретики, платиносодержащие препараты, циклоспорин) может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью применять такие препараты в комбинации с пеметрекседом, при необходимости тщательно следить за КК.
 Совместное применение препаратов, которые также выводятся посредством канальцевой секреции (например, пробенецид, пенициллин), может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью применять такие препараты в комбинации с пеметрекседом, при необходимости тщательно следить за клиренсом креатинина.
 У пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥80 мл/мин) применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в высоких дозах (например, ибупрофена >1600 мг/сут или ацетилсалициловой кислоты ≥1,3 г/сут) может привести к снижению клиренса пеметрекседа и, как следствие, повысить частоту нежелательных явлений при применении пеметрекседа.
 Следует с осторожностью применять НПВП в высоких дозах одновременно с пеметрекседом у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин).
 У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени (КК от 45 до 79 мл/мин) следует избегать одновременного применения пеметрекседа с НПВП в высоких дозах в течение 2 дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение 2 дней после применения пеметрекседа ( см раздел «Особые указания»).
 Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с длительным периодом полувыведения, такими как пироксикам или рофекоксиб, одновременное применение этих препаратов с пеметрекседом у пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени следует прекратить на следующий период времени: как минимум 5 дней до введения пеметрекседа, в день введения и в течение как минимум 2 дней после введения пеметрекседа ( см.
 Раздел «Особые указания»). Если требуется совместное применение НПВП и пеметрекседа, у пациентов должен проводиться строгий мониторинг проявлений токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта.
 Пеметрексед подвергается ограниченному метаболизму в печени. Результаты исследований in vitro >in vitro с применением микросом печени человека показали, что не ожидается клинически значимого ингибирования пеметрекседом метаболического клиренса препаратов, которые метаболизируются изоферментами сYP3A, сYP2D6, сYP2C9, сYP1A2.
 Взаимодействия, общие для цитотоксических препаратов.
 Из-за высокого риска тромбообразования у пациентов с онкологическими заболеваниями часто проводится антикоагуляционная терапия. Высокая индивидуальная вариабельность состояния свертывающей системы крови в течение заболевания и возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией требуют повышенной частоты мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), если принимается решение о лечении пациента пероральными антикоагулянтами.
 Противопоказано одновременное применение:
 Вакцина против желтой лихорадки ввиду риска генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом ( см раздел «Противопоказания»).
 Не рекомендуется одновременное применение:
 Живые аттенуированные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, с которой одновременное применение противопоказано) ввиду риска системного заболевания с возможным летальным исходом. Риск повышается у пациентов с уже имеющейся иммуносупрессией из-за их фонового заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если таковые существуют (полиомиелит) ( см раздел «Особые указания»).
 Фармакокинетика пеметрекседа не изменяется при применении с фолиевой кислотой перорально, витамином в₁₂ внутримышечно и при комбинированном применении с цисплатином.
 Пеметрексед несовместим с растворами, содержащими кальций, в том числе с раствором Рингера лактата и раствором Рингера. В отсутствие иных исследований совместимости пеметрексед не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

 Зарегистрированные симптомы передозировки включали нейтропению, анемию, тромбоцитопению, воспаление слизистой оболочки, сенсорную полинейропатию и сыпь. Ожидаемые осложнения передозировки включают подавление функции костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также могут наблюдаться присоединение инфекций с или без лихорадки, диарея и/или воспаление слизистой оболочки.
 В случае подозрения на передозировку препарата следует регулярно контролировать общий анализ крови.
 Лечение.
 Симптоматическое, включая немедленное применение кальция фолината.

 Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, что проявляется в форме нейтропении, тромбоцитопении и анемии (или панцитопении) ( см раздел «Побочное действие»).
 Миелосупрессия является дозолимитирующей токсичностью пеметрекседа.
 Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов. Пеметрексед не следует применять до тех пор, пока АЧН не достигнет ≥1500 клеток/мм³, а число тромбоцитов - ≥100000 клеток/мм³. Снижение дозы в начале очередного цикла основывается на наименьших значениях АЧН, числа тромбоцитов и максимальной негематологической токсичности, которые наблюдались в предыдущем цикле терапии ( см раздел «Способ применения и дозы»).
 В тех случаях, когда проводилась премедикация фолиевой кислотой и витамином в₁₂, отмечались меньшая токсичность и снижение частоты гематологической и негематологической токсичности степени 3/4, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией степени 3/4, поэтому всех пациентов, принимающих терапию пеметрекседом, следует проинструктировать по поводу приема фолиевой кислоты и витамина в₁₂.
 В качестве профилактической меры для снижения токсичности, связанной с терапией ( см раздел «Способ применения и дозы»).
 У пациентов, не получавших премедикацию глюкокортикостероидом, отмечались кожные реакции. Премедикация дексаметазоном (или эквивалентным препаратом) может снизить частоту и степень тяжести кожных реакций ( см раздел «Способ применения и дозы»).
 Было изучено недостаточное количество пациентов с КК <45 мл/мин, поэтому применение пеметрекседа у пациентов с клиренсом креатинина <45 мл/мин не рекомендуется ( см разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).
 У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени (КК от 45 до 79 мл/мин) следует избегать применения НПВП, таких как ибупрофен и ацетилсалициловая кислота (>1,3 г/сут), в течение 2 дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение 2 дней после применения пеметрекседа ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
 У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени, которым показана терапия пеметрекседом, применение НПВП с длительным периодом полувыведения должно быть прекращено как минимум за 5 дней до введения пеметрекседа, в день введения и в течение как минимум 2 дней после введения пеметрекседа ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
 При монотерапии пеметрекседом или при его применении в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами отмечались серьезные явления со стороны почек, в том числе острая почечная недостаточность. При этом у многих пациентов, у которых они наблюдались, были факторы риска развития явлений со стороны почек, в том числе обезвоживание или уже имеющиеся гипертензия или диабет. Согласно постмаркетинговым данным, при применении пеметрекседа в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами также отмечались случаи развития нефрогенного несахарного диабета и некроза почечных канальцев. Большинство случаев разрешались после прекращения применения пеметрекседа. Необходим регулярный контроль за состоянием пациентов на предмет развития острого тубулярного некроза, снижения функции почек и признаков и симптомов нефрогенного несахарного диабета (например, гипернатриемии).
 Влияние тканевой жидкости, например, плеврального выпота или асцита, на действие пеметрекседа до конца не определено. В ходе клинических исследований у пациентов с солидными опухолями устойчивое скопление тканевой жидкости не оказывало влияния на плазменную концентрацию или клиренс пеметрекседа по сравнению с пациентами без скопления тканевой жидкости. Таким образом, следует рассмотреть возможность дренирования скопившейся жидкости перед началом терапии пеметрекседом, однако оно может не понадобиться.
 Ввиду желудочно-кишечной токсичности пеметрекседа, применяемого в комбинации с цисплатином, наблюдалось сильное обезвоживание. Пациентам должна быть проведена противорвотная терапия, а также обеспечена адекватная гидратация до и/или после терапии.
 Серьезные сердечно-сосудистые нежелательные явления, в том числе инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения, наблюдались нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа, как правило, при применении в комбинации с другим цитотоксическим препаратом, при этом в основном у пациентов с фоновыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний ( см раздел «Побочное действие»).
 Поскольку состояние иммуносупрессии распространено у онкологических пациентов, не рекомендуется сопутствующая вакцинация живыми аттенуированными вакцинами ( см.
 Разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
 Ввиду того что пеметрексед может вызывать генетические нарушения, половозрелым мужчинам не рекомендуется становиться отцами на протяжении терапии пеметрекседом и до 6 месяцев после нее. Рекомендуется использовать надежные методы контрацепции или воздерживаться от половой жизни. Вследствие того что пеметрексед может вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется рассмотреть возможность сохранения спермы до начала терапии.
 Женщины в детородном возрасте должны применять надежные методы контрацепции во время терапии пеметрекседом ( см раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
 Отмечались случаи лучевого пневмонита у пациентов, получавших лучевую терапию до, во время или после терапии пеметрекседом. Таким пациентам должно быть уделено особое внимание; следует с осторожностью применять другие радиосенсибилизирующие препараты.
 У пациентов, проходивших лучевую терапию несколько недель или лет назад, отмечались случаи рецидива побочных явлений лучевой терапии.
 Препарат содержит около 54 мг натрия на флакон. Это следует учитывать при диете с контролируемым уровнем натрия.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
 Влияние пеметрекседа на способность управлять транспортными средствами не изучено, однако пеметрексед может вызывать повышенную утомляемость. Пациентам, у которых наблюдается повышенная утомляемость, не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

 Отпускают по рецепту.

 При температуре от 15 до 25 °C.
 Приготовленный раствор:
 При температуре 2-8 °C не более 24 часов.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 2 года.
 Не применять по истечении срока годности.

• C45.0 Mesothelioma of pleura
• C34 Malignant neoplasm of bronchus and lung

 Особые отметки: