Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
A16AB11 Талиглюцераза альфа.
Storage conditions
При температуре 2-8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
References
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav, 2017.
Characteristics of the substance
Рекомбинантная активная форма лизосомального фермента человека, β-глюкоцереброзидазы, полученная в генетически модифицированных клетках корня моркови, выращиваемых в одноразовом биореакторе.
Pharmacodynamics
Фармакодинамика.
Лизосомальный гликопротеиновый фермент, катализирующий гидролиз гликолипида глюкоцереброзида до глюкозы и церамида.
Фармакокинетика.
Взрослые.
У пациентов с болезнью Гоше талиглюцераза альфа быстро элиминируется после в/в инфузии. После в/в инфузии в течение 60-120 мин в дозах 30 и 60 ЕД/кг диапазон медианы 1/2T1/2 составил 18,9-28,7 мин. После длительного дозирования в режиме однократной инфузии с периодичностью 2 нед четких указаний на накопление не обнаружено. В равновесном состоянии медиана AUC0-t (экспозиция) к 38-й неделе составляет 1989 и 6751 нг·ч/мл после введения в дозах 30 и 60 ЕД/кг соответственно, что указывает на пропорциональное дозе увеличение AUC0-t.
Параметры экспозиции не различались в зависимости от пола.
Медиана системного клиренса (CL) составляла около 30,5 и 18,5 л/ч после однократного введения в дозах 30 и 60 ЕД/кг соответственно. Медиана dVd в фазу элиминации варьировала в диапазоне 12,6-13,9 л. Медиана ssVss варьировала в диапазоне от 7,3 до 11,7 л в обеих группах.
Дети.
Фармакокинетика талиглюцеразы альфа оценивалась у детей с болезнью Гоше. После многократных в/в инфузий талиглюцеразы альфа в дозе 30 и 60 ЕД/кг длительностью около 100 мин у детей медиана 1/2T1/2 талиглюцеразы альфа составила 31,9 (диапазон 12,9-56,8) и 32,5 мин (диапазон 18-42,9) соответственно. Медиана сL составила 27,4 л/ч (диапазон 10,9 -37,8) при введении в дозе 30 ЕД/кг и 15,8 л/ч (диапазон 11,7-24,9) - в дозе 60 ЕД/кг. Медиана AUC0-t в равновесном состоянии составила 1491 нг·ч/мл (диапазон 527-1932) при введении в дозе 30 ЕД/кг и 2969 нг·ч/мл (диапазон 1593-4256) - в дозе 60 ЕД/кг.
Наблюдавшиеся средние значения 1/2T1/2 талиглюцеразы альфа после многократного введения у детей соответствуют значениям у взрослых (медиана 18,9 мин при диапазоне от 9,20 до 57,9 на 38-й нед при введении в дозе 30 ЕД/кг и 28,7 мин при диапазоне от 11,3 до 104 на 38-й нед при введении в дозе 60 ЕД/кг). Медиана системного сL после многократного введения у детей также соответствовала данным, полученным у взрослых пациентов (медиана 30,5 л/ч при диапазоне от 6,79 до 68,0 на 38-й нед при введении в дозе 30 ЕД/кг и 18,5 л/ч при диапазоне от 6,25 до 37,9 на 38-й нед при введении в дозе 60 ЕД/кг). Значения AUC0-t были ниже, чем у взрослых пациентов (средняя AUC0-t 1989 нг·ч/мл с диапазоном 1002-9546 на 38-й нед при введении в дозе 30 ЕД/кг и 6751 нг·ч/мл с диапазоном 2545-20496 на 38-й нед при введении в дозе 60 ЕД/кг) с учетом дозирования на 1 кг массы тела и более низкого веса у детей.
Пожилые пациенты.
В клинические исследования талиглюцеразы альфа не было включено достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы оценить, отличается ли их ответ от ответа у более молодых пациентов. На основании полученного ранее клинического опыта, различий в ответе между пожилыми и молодыми пациентами не обнаружено.
Показатели фармакокинетики талиглюцеразы альфа после получения повторной дозы у взрослых и детей с болезнью Гоше I типа.
1 n=14.
2 Значения получены из данных по концентрации, выраженных в нг/мл.
Лизосомальный гликопротеиновый фермент, катализирующий гидролиз гликолипида глюкоцереброзида до глюкозы и церамида.
Фармакокинетика.
Взрослые.
У пациентов с болезнью Гоше талиглюцераза альфа быстро элиминируется после в/в инфузии. После в/в инфузии в течение 60-120 мин в дозах 30 и 60 ЕД/кг диапазон медианы 1/2T1/2 составил 18,9-28,7 мин. После длительного дозирования в режиме однократной инфузии с периодичностью 2 нед четких указаний на накопление не обнаружено. В равновесном состоянии медиана AUC0-t (экспозиция) к 38-й неделе составляет 1989 и 6751 нг·ч/мл после введения в дозах 30 и 60 ЕД/кг соответственно, что указывает на пропорциональное дозе увеличение AUC0-t.
Параметры экспозиции не различались в зависимости от пола.
Медиана системного клиренса (CL) составляла около 30,5 и 18,5 л/ч после однократного введения в дозах 30 и 60 ЕД/кг соответственно. Медиана dVd в фазу элиминации варьировала в диапазоне 12,6-13,9 л. Медиана ssVss варьировала в диапазоне от 7,3 до 11,7 л в обеих группах.
Дети.
Фармакокинетика талиглюцеразы альфа оценивалась у детей с болезнью Гоше. После многократных в/в инфузий талиглюцеразы альфа в дозе 30 и 60 ЕД/кг длительностью около 100 мин у детей медиана 1/2T1/2 талиглюцеразы альфа составила 31,9 (диапазон 12,9-56,8) и 32,5 мин (диапазон 18-42,9) соответственно. Медиана сL составила 27,4 л/ч (диапазон 10,9 -37,8) при введении в дозе 30 ЕД/кг и 15,8 л/ч (диапазон 11,7-24,9) - в дозе 60 ЕД/кг. Медиана AUC0-t в равновесном состоянии составила 1491 нг·ч/мл (диапазон 527-1932) при введении в дозе 30 ЕД/кг и 2969 нг·ч/мл (диапазон 1593-4256) - в дозе 60 ЕД/кг.
Наблюдавшиеся средние значения 1/2T1/2 талиглюцеразы альфа после многократного введения у детей соответствуют значениям у взрослых (медиана 18,9 мин при диапазоне от 9,20 до 57,9 на 38-й нед при введении в дозе 30 ЕД/кг и 28,7 мин при диапазоне от 11,3 до 104 на 38-й нед при введении в дозе 60 ЕД/кг). Медиана системного сL после многократного введения у детей также соответствовала данным, полученным у взрослых пациентов (медиана 30,5 л/ч при диапазоне от 6,79 до 68,0 на 38-й нед при введении в дозе 30 ЕД/кг и 18,5 л/ч при диапазоне от 6,25 до 37,9 на 38-й нед при введении в дозе 60 ЕД/кг). Значения AUC0-t были ниже, чем у взрослых пациентов (средняя AUC0-t 1989 нг·ч/мл с диапазоном 1002-9546 на 38-й нед при введении в дозе 30 ЕД/кг и 6751 нг·ч/мл с диапазоном 2545-20496 на 38-й нед при введении в дозе 60 ЕД/кг) с учетом дозирования на 1 кг массы тела и более низкого веса у детей.
Пожилые пациенты.
В клинические исследования талиглюцеразы альфа не было включено достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы оценить, отличается ли их ответ от ответа у более молодых пациентов. На основании полученного ранее клинического опыта, различий в ответе между пожилыми и молодыми пациентами не обнаружено.
Показатели фармакокинетики талиглюцеразы альфа после получения повторной дозы у взрослых и детей с болезнью Гоше I типа.
| Параметр | Дети (n=9) Медиана (диапазон) | Взрослые на 38-й нед | ||
| 30 ЕД/кг (n=5) | 60 ЕД/кг (n=4) | 30 ЕД/кг (n=14) | 60 ЕД/кг (n=15) | |
| Возраст | 15 (10-17) | 11 (4-16) | 35 (19-74) | 33 (19-58) |
| Масса тела, кг | 44,3 (22,8-71) | 28,6 (16,5-50,4) | 72,5 (51,5-99,5) | 73,5 (58,5-87)1 |
| AUC0-∞, нг·ч/мл2 | 1416 (535-1969) | 2984 (1606-4273) | 2007 (1007-10092) | 6459 (258-21020)1 |
| T1/2, мин | 37,1 (22,5-56,8) | 32,5 (18-42,9) | 18,9 (9,2-57,9) | 28,7 (11,3-104)1 |
| сL, л/ч | 30,5 (17,4-37,8) | 15,8 (11,7-24,9) | 30,5 (6,79-68) | 18,5 (6,2-37,9)1 |
| Vss, л | 14,9 (10,1-35,6) | 8,8 (3,75-21,4) | 11,7 (2,3-22,7) | 10,7 (1,4-18,5)1 |
1 n=14.
2 Значения получены из данных по концентрации, выраженных в нг/мл.
Indications for use
Длительная ферментозаместительная терапия (ФЗТ) болезни Гоше I типа у взрослых и детей с подтвержденным диагнозом. Проявления болезни Гоше могут включать один или несколько следующих симптомов: спленомегалия, гепатомегалия, анемия, тромбоцитопения, костные заболевания.
Висцеральные или гематологические проявления болезни Гоше у детей в возрасте от 2 до 18 лет.
Висцеральные или гематологические проявления болезни Гоше у детей в возрасте от 2 до 18 лет.
Contraindications
Аллергические реакции выраженной степени; нарушение функции почек или печени (исследования не проводились); детский возраст младше 2 лет.
Restrictions on use
Аллергия на морковь, беременность и период грудного вскармливания.
Use during pregnancy and lactation
Исследования репродуктивной токсичности проводились у крыс и кроликов в дозах, до 5 раз превышающих максимальную для человека при пересчете на мг/м2, и не выявили признаков нарушений фертильности или отрицательного влияния на плод, связанных с введением талиглюцеразы альфа. Однако хорошо спланированных контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Поскольку исследования репродуктивной токсичности у животных не всегда позволяют предсказать ответ у человека, следует с осторожностью назначать талиглюцеразу альфа беременным женщинам.
Неизвестно, выделяется ли талиглюцераза альфа с грудным молоком. Следует соблюдать осторожность при применении талиглюцеразы альфа у кормящих женщин.
Фертильность. В исследованиях на животных талиглюцераза альфа не влияла на фертильность, репродуктивную способность и характеристики спермы.
Неизвестно, выделяется ли талиглюцераза альфа с грудным молоком. Следует соблюдать осторожность при применении талиглюцеразы альфа у кормящих женщин.
Фертильность. В исследованиях на животных талиглюцераза альфа не влияла на фертильность, репродуктивную способность и характеристики спермы.
Side effects
Наиболее серьезными нежелательными реакциями у участников клинических исследований являлись иммунные реакции гиперчувствителыюсти 1-го типа.
Наиболее частыми нежелательными реакциями были реакции, опосредованные инфузией и возникающие в течение 24 ч после ее начала.
Наиболее часто отмечавшиеся симптомы инфузионных реакций включали артралгию, головную боль, рвоту, гиперчувствительность, приливы, кожный зуд, боль в конечностях и легочную гипертензию. Другими инфузионными реакциями являлись диарея, дискомфорт в грудной клетке, ощущение жара, мышечные спазмы, тремор, раздражение горла, эритема и кожная сыпь.
Безопасность применения талиглюцеразы альфа была установлена у детей в возрасте от 2 до 16 лег. В рамках клинических исследований с участием детей было зарегистрировано одно серьезное нежелательное явление, связанное с терапией: у пациента в возрасте 8 лет возникла серьезная нежелательная реакция (гастроэнтерит). Частота нежелательных реакций у детей и взрослых, как представляется, значимо не отличается, за исключением рвоты и боли в животе, которые чаще отмечались у детей.
Ниже приведены основные нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов всех возрастов в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде, сгруппированные по системно-органным классам.
Со стороны иммунной системы. Анафилактическая реакция, гиперчувствительность.
Со стороны нервной системы. Головокружение, головная боль.
Со стороны сосудов. Приливы.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Раздражение горла.
Со стороны ЖКТ. Рвота, боль в животе (верхние и нижние отделы), тошнота.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Ангионевротический отек (включает отек век, губ, лица, конъюнктивы, глаз, припухлость губ, отек рта, языка и гортани), кожная сыпь, крапивница, кожный зуд (включая генерализованный), эритема.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Боль в костях, боль в спине, артралгия, боль в конечностях.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Боль в месте инфузии, утомляемость, периферические отеки.
Травмы, интоксикации и осложнение манипуляций. Инфузионная реакция.
Лабораторные и инструментальные данные. Увеличение массы тела.
В рамках клинических исследований реакции гиперчувствительности регистрировались уже при первой инфузии ( см «Меры предосторожности»).
Иммуногенность.
Как и в случае применения всех белковых ЛС, у пациентов отмечалось образование антител IgG к талиглюцеразе альфа. В исследовании у взрослых пациентов, ранее не получавших ФЗТ, у 17 из 32 (53%) пациентов, получавших талиглюцеразу альфа 1 раз в 2 нед, после терапии отмечалось образование антител к талиглюцеразе альфа (положительный результат анализа на наличие антител к талиглюцеразе альфа был получен в одну или несколько временных точек после терапии). Еще у двух пациентов антитела к талиглюцеразе альфа имелись при исходной оценке; один пациент был исключен из исследования после развития аллергической реакции на талиглюцеразу альфа при введении первой дозы, у другого пациента при продолжении терапии сохранялись стабильно низкие титры антител к талиглюцеразе альфа. У 2 из 11 (18%) детей, ранее не получавших ФЗТ, наблюдалось образование антител к талиглюцеразе альфа. У одного ребенка, ранее не получавшего ФЗТ, результат анализа на наличие антител к талиглюцеразе альфа был положительным при исходной оценке, но стал отрицательным во время терапии талиглюцеразой альфа. В исследовании у взрослых и детей, получавших ФЗТ (n=31; 26 взрослых и 5 детей), 5 взрослых пациентов (16% всех пациентов), перешедших с терапии имиглюцеразой на талиглюцеразу альфа 1 раз в 2 нед, после смены терапии отмечалось образование антител к талиглюцеразе альфа. Ни у одного из пациентов детского возраста, ранее получавших ФЗТ, не наблюдалось антител к талиглюцеразе альфа после перехода с терапии имиглюцеразой на терапию талиглюцеразой альфа. В популяции, получавшей ФЗТ, один взрослый пациент и два ребенка, перешедшие с терапии имиглюцеразой, имели положительный результат анализа на наличие антител к талиглюцеразе альфа при исходной оценке, но результат стал отрицательным после терапии талиглюцеразой альфа. Роль антител к талиглюцеразе альфа в развитии нежелательных явлений в настоящее время неизвестна. С помощью анализов на нейтрализующие антитела, имеющих ограниченную чувствительность, у двух взрослых пациентов, ранее не получавших подобной терапии (через 24 мес терапии талиглюцеразой альфа), и у одного взрослого пациента, перешедшего с терапии имиглюцеразой (через 9 мес терапии талиглюцеразой альфа), была зарегистрирована положительная нейтрализующая активность при анализе ингибирования фермента in vitro >in vitro и отрицательная при анализе на клетках.
Значение этих данных в настоящее время неизвестно.
Результаты определения иммуногенности в большой степени зависят от чувствителности и специфичности анализа, на них могут влиять многие факторы, например аналитическая методика, обращение с образцами, время забора образцов, сопутствующая терапия и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты образования антител к талиглюцеразе альфа с частотой образования антител к другим ЛС может привести к неверным выводам.
Наиболее частыми нежелательными реакциями были реакции, опосредованные инфузией и возникающие в течение 24 ч после ее начала.
Наиболее часто отмечавшиеся симптомы инфузионных реакций включали артралгию, головную боль, рвоту, гиперчувствительность, приливы, кожный зуд, боль в конечностях и легочную гипертензию. Другими инфузионными реакциями являлись диарея, дискомфорт в грудной клетке, ощущение жара, мышечные спазмы, тремор, раздражение горла, эритема и кожная сыпь.
Безопасность применения талиглюцеразы альфа была установлена у детей в возрасте от 2 до 16 лег. В рамках клинических исследований с участием детей было зарегистрировано одно серьезное нежелательное явление, связанное с терапией: у пациента в возрасте 8 лет возникла серьезная нежелательная реакция (гастроэнтерит). Частота нежелательных реакций у детей и взрослых, как представляется, значимо не отличается, за исключением рвоты и боли в животе, которые чаще отмечались у детей.
Ниже приведены основные нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов всех возрастов в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде, сгруппированные по системно-органным классам.
Со стороны иммунной системы. Анафилактическая реакция, гиперчувствительность.
Со стороны нервной системы. Головокружение, головная боль.
Со стороны сосудов. Приливы.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Раздражение горла.
Со стороны ЖКТ. Рвота, боль в животе (верхние и нижние отделы), тошнота.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Ангионевротический отек (включает отек век, губ, лица, конъюнктивы, глаз, припухлость губ, отек рта, языка и гортани), кожная сыпь, крапивница, кожный зуд (включая генерализованный), эритема.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Боль в костях, боль в спине, артралгия, боль в конечностях.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Боль в месте инфузии, утомляемость, периферические отеки.
Травмы, интоксикации и осложнение манипуляций. Инфузионная реакция.
Лабораторные и инструментальные данные. Увеличение массы тела.
В рамках клинических исследований реакции гиперчувствительности регистрировались уже при первой инфузии ( см «Меры предосторожности»).
Иммуногенность.
Как и в случае применения всех белковых ЛС, у пациентов отмечалось образование антител IgG к талиглюцеразе альфа. В исследовании у взрослых пациентов, ранее не получавших ФЗТ, у 17 из 32 (53%) пациентов, получавших талиглюцеразу альфа 1 раз в 2 нед, после терапии отмечалось образование антител к талиглюцеразе альфа (положительный результат анализа на наличие антител к талиглюцеразе альфа был получен в одну или несколько временных точек после терапии). Еще у двух пациентов антитела к талиглюцеразе альфа имелись при исходной оценке; один пациент был исключен из исследования после развития аллергической реакции на талиглюцеразу альфа при введении первой дозы, у другого пациента при продолжении терапии сохранялись стабильно низкие титры антител к талиглюцеразе альфа. У 2 из 11 (18%) детей, ранее не получавших ФЗТ, наблюдалось образование антител к талиглюцеразе альфа. У одного ребенка, ранее не получавшего ФЗТ, результат анализа на наличие антител к талиглюцеразе альфа был положительным при исходной оценке, но стал отрицательным во время терапии талиглюцеразой альфа. В исследовании у взрослых и детей, получавших ФЗТ (n=31; 26 взрослых и 5 детей), 5 взрослых пациентов (16% всех пациентов), перешедших с терапии имиглюцеразой на талиглюцеразу альфа 1 раз в 2 нед, после смены терапии отмечалось образование антител к талиглюцеразе альфа. Ни у одного из пациентов детского возраста, ранее получавших ФЗТ, не наблюдалось антител к талиглюцеразе альфа после перехода с терапии имиглюцеразой на терапию талиглюцеразой альфа. В популяции, получавшей ФЗТ, один взрослый пациент и два ребенка, перешедшие с терапии имиглюцеразой, имели положительный результат анализа на наличие антител к талиглюцеразе альфа при исходной оценке, но результат стал отрицательным после терапии талиглюцеразой альфа. Роль антител к талиглюцеразе альфа в развитии нежелательных явлений в настоящее время неизвестна. С помощью анализов на нейтрализующие антитела, имеющих ограниченную чувствительность, у двух взрослых пациентов, ранее не получавших подобной терапии (через 24 мес терапии талиглюцеразой альфа), и у одного взрослого пациента, перешедшего с терапии имиглюцеразой (через 9 мес терапии талиглюцеразой альфа), была зарегистрирована положительная нейтрализующая активность при анализе ингибирования фермента in vitro >in vitro и отрицательная при анализе на клетках.
Значение этих данных в настоящее время неизвестно.
Результаты определения иммуногенности в большой степени зависят от чувствителности и специфичности анализа, на них могут влиять многие факторы, например аналитическая методика, обращение с образцами, время забора образцов, сопутствующая терапия и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты образования антител к талиглюцеразе альфа с частотой образования антител к другим ЛС может привести к неверным выводам.
Interaction
Исследований взаимодействия не проводилось.
Overdose
Сведения о передозировке талиглюцеразы альфа отсутствуют. Максимальная доза талиглюцеразы альфа в клинических исследованиях составляла 69 ЕД/кг.
Method of drug use and dosage
В/в, в виде инфузии в дозе 30-60 ЕД/кг 1 раз в 2 нед длительностью 60-120 мин, в зависимости от индивидуальной переносимости.
Application precautions
Терапия талиглюцеразой альфа должна проводиться под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с болезнью Гоше. Введение талиглюцеразы альфа в домашних условиях под наблюдением медицинского работника можно рассматривать только у пациентов, которые ранее хорошо переносили инфузии.
Образование антител.
У пациентов отмечалось образование антител - IgG - к талиглюцеразе альфа. Роль антител к талиглюцеразе альфа в возникновении нежелательных явлений в настоящее время неизвестна, учитывая небольшое количество пациентов, прошедших к настоящему времени оценку в рамках программы клинических исследований. Однако анализ взаимосвязи наличия антител и возникновения нежелательных явлений, которые могут быть связаны с гиперчувствительностью, продемонстрировал, что у пациентов с положительным результатом анализа на наличие антител IgG к талиглюцеразе альфа отмечалось большее количество нежелательных явлений, чем у пациентов с отрицательным результатом анализа на наличие таких антител. У двух пациентов, ранее не получавших подобную терапию, и у одного пациента, перешедшего с терапии имиглюцеразой, регистрировался положительный результат нейтрализующей активности в анализе ингибирования фермента in vitro; у всех трех пациентов в рамках клеточного анализа был получен отрицательный результат.
Для пациентов, у которых отмечалось развитие инфузионных или иммунных реакций на терапию талиглюцеразой альфа, следует оценивать наличие антител к талиглюцеразе альфа. Кроме того, наличие антител к талиглюцеразе альфа следует оценивать у пациентов, имевших иммунные реакции на другие средства ФЗТ, которые перешли на терапию талиглюцеразой альфа.
Инфузионные реакции и гиперчувствительность.
Возможно возникновение реакций гиперчувствительности, в тч анафилаксии, в связи с этим при введении талиглюцеразы альфа должна быть доступна соответствующая медицинская помощь. При введении талиглюцеразы альфа отмечались инфузионные реакции (реакции, возникшие в течение 24 ч после инфузии) и аллергические реакции гиперчувствительности. При возникновении выраженной аллергической реакции рекомендуется немедленно прекратить инфузию талиглюцеразы альфа. При возникновении инфузионной реакции или реакции гиперчувствительности обычно можно купировать эти проявления и продолжить терапию, снизив скорость инфузии, проведя лечение такими ЛС, как антигистаминные, антипиретики и/или ГКС и/или приостановив терапию с последующим возобновлением со сниженной скоростью. Предварительная терапия аптигистаминными ЛС и/или ГКС может предотвратить последующие реакции.
Необходимо оценить пользу и риск возобновления применения талиглюцеразы альфа у пациентов, перенесших тяжелые реакции гиперчувствительности. Повторное назначение и введение талиглюцеразы альфа таким пациентам должно производиться с осторожностью в условиях отделения, оснащенного необходимым оборудованием для оказания экстренной медицинской помощи.
Аллергия на морковь.
Возникновение аллергических реакций на талиглюцеразу альфа у пациентов с известной аллергией на морковь в настоящее время неизвестно и не изучалось в рамках клинических исследований, поэтому при лечении таких пациентов необходимо соблюдать осторожность. При возникновении инфузионных реакций или гиперчувствительности следует проводить терапию в соответствии с вышеописанным.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Поскольку в рамках клинических исследований талиглюцеразы альфа отмечалось головокружение, пациенты должны оценить свою реакцию на введение талиглюцеразы альфа перед тем как управлять транспортными средствами или работать с механизмами.
Образование антител.
У пациентов отмечалось образование антител - IgG - к талиглюцеразе альфа. Роль антител к талиглюцеразе альфа в возникновении нежелательных явлений в настоящее время неизвестна, учитывая небольшое количество пациентов, прошедших к настоящему времени оценку в рамках программы клинических исследований. Однако анализ взаимосвязи наличия антител и возникновения нежелательных явлений, которые могут быть связаны с гиперчувствительностью, продемонстрировал, что у пациентов с положительным результатом анализа на наличие антител IgG к талиглюцеразе альфа отмечалось большее количество нежелательных явлений, чем у пациентов с отрицательным результатом анализа на наличие таких антител. У двух пациентов, ранее не получавших подобную терапию, и у одного пациента, перешедшего с терапии имиглюцеразой, регистрировался положительный результат нейтрализующей активности в анализе ингибирования фермента in vitro; у всех трех пациентов в рамках клеточного анализа был получен отрицательный результат.
Для пациентов, у которых отмечалось развитие инфузионных или иммунных реакций на терапию талиглюцеразой альфа, следует оценивать наличие антител к талиглюцеразе альфа. Кроме того, наличие антител к талиглюцеразе альфа следует оценивать у пациентов, имевших иммунные реакции на другие средства ФЗТ, которые перешли на терапию талиглюцеразой альфа.
Инфузионные реакции и гиперчувствительность.
Возможно возникновение реакций гиперчувствительности, в тч анафилаксии, в связи с этим при введении талиглюцеразы альфа должна быть доступна соответствующая медицинская помощь. При введении талиглюцеразы альфа отмечались инфузионные реакции (реакции, возникшие в течение 24 ч после инфузии) и аллергические реакции гиперчувствительности. При возникновении выраженной аллергической реакции рекомендуется немедленно прекратить инфузию талиглюцеразы альфа. При возникновении инфузионной реакции или реакции гиперчувствительности обычно можно купировать эти проявления и продолжить терапию, снизив скорость инфузии, проведя лечение такими ЛС, как антигистаминные, антипиретики и/или ГКС и/или приостановив терапию с последующим возобновлением со сниженной скоростью. Предварительная терапия аптигистаминными ЛС и/или ГКС может предотвратить последующие реакции.
Необходимо оценить пользу и риск возобновления применения талиглюцеразы альфа у пациентов, перенесших тяжелые реакции гиперчувствительности. Повторное назначение и введение талиглюцеразы альфа таким пациентам должно производиться с осторожностью в условиях отделения, оснащенного необходимым оборудованием для оказания экстренной медицинской помощи.
Аллергия на морковь.
Возникновение аллергических реакций на талиглюцеразу альфа у пациентов с известной аллергией на морковь в настоящее время неизвестно и не изучалось в рамках клинических исследований, поэтому при лечении таких пациентов необходимо соблюдать осторожность. При возникновении инфузионных реакций или гиперчувствительности следует проводить терапию в соответствии с вышеописанным.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Поскольку в рамках клинических исследований талиглюцеразы альфа отмечалось головокружение, пациенты должны оценить свою реакцию на введение талиглюцеразы альфа перед тем как управлять транспортными средствами или работать с механизмами.
Used in the treatment of
Contraindications of the components
Противопоказания Taliglucerase alfa.
Аллергические реакции выраженной степени; нарушение функции почек или печени (исследования не проводились); детский возраст младше 2 лет.Противопоказания Talinolol.
Гиперчувствительность, кардиогенный шок, выраженная брадикардия (менее 50 уд./мин). нарушения AV (II-III степени) и синоаурикулярной проводимости. синдром слабости синусного узла. сердечная недостаточность (III-IV степени по NYHA) со значительным снижением систолической функции левого желудочка. острый инфаркт миокарда с осложнениями (брадикардия. гипотензия. левожелудочковая недостаточность сердца). выраженная гипотензия. бронхиальная астма. сахарный диабет (декомпенсированная форма). кормление грудью.Side effects of the components
Побочные эффекты Taliglucerase alfa.
Наиболее серьезными нежелательными реакциями у участников клинических исследований являлись иммунные реакции гиперчувствителыюсти 1-го типа.Наиболее частыми нежелательными реакциями были реакции, опосредованные инфузией и возникающие в течение 24 ч после ее начала.
Наиболее часто отмечавшиеся симптомы инфузионных реакций включали артралгию. головную боль. рвоту. гиперчувствительность. приливы. кожный зуд. боль в конечностях и легочную гипертензию. Другими инфузионными реакциями являлись диарея. дискомфорт в грудной клетке. ощущение жара. мышечные спазмы. тремор. раздражение горла. эритема и кожная сыпь.
Безопасность применения талиглюцеразы альфа была установлена у детей в возрасте от 2 до 16 лег. В рамках клинических исследований с участием детей было зарегистрировано одно серьезное нежелательное явление. связанное с терапией: у пациента в возрасте 8 лет возникла серьезная нежелательная реакция (гастроэнтерит). Частота нежелательных реакций у детей и взрослых, как представляется, значимо не отличается, за исключением рвоты и боли в животе, которые чаще отмечались у детей.
Ниже приведены основные нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов всех возрастов в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде, сгруппированные по системно-органным классам.
Со стороны иммунной системы. Анафилактическая реакция, гиперчувствительность.
Со стороны нервной системы. Головокружение, головная боль.
Со стороны сосудов. Приливы.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Раздражение горла.
Со стороны ЖКТ. Рвота, боль в животе (верхние и нижние отделы), тошнота.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Ангионевротический отек (включает отек век. губ. лица. конъюнктивы. глаз. припухлость губ. отек рта. языка и гортани). кожная сыпь. крапивница. кожный зуд (включая генерализованный). эритема.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Боль в костях, боль в спине, артралгия, боль в конечностях.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Боль в месте инфузии, утомляемость, периферические отеки.
Травмы, интоксикации и осложнение манипуляций. Инфузионная реакция.
Лабораторные и инструментальные данные. Увеличение массы тела.
В рамках клинических исследований реакции гиперчувствительности регистрировались уже при первой инфузии ( см «Меры предосторожности»).
Иммуногенность.
Как и в случае применения всех белковых ЛС, у пациентов отмечалось образование антител IgG к талиглюцеразе альфа. В исследовании у взрослых пациентов. ранее не получавших ФЗТ. у 17 из 32 (53%) пациентов. получавших талиглюцеразу альфа 1 раз в 2 нед. после терапии отмечалось образование антител к талиглюцеразе альфа (положительный результат анализа на наличие антител к талиглюцеразе альфа был получен в одну или несколько временных точек после терапии). Еще у двух пациентов антитела к талиглюцеразе альфа имелись при исходной оценке. один пациент был исключен из исследования после развития аллергической реакции на талиглюцеразу альфа при введении первой дозы. у другого пациента при продолжении терапии сохранялись стабильно низкие титры антител к талиглюцеразе альфа. У 2 из 11 (18%) детей, ранее не получавших ФЗТ, наблюдалось образование антител к талиглюцеразе альфа. У одного ребенка, ранее не получавшего ФЗТ, результат анализа на наличие антител к талиглюцеразе альфа был положительным при исходной оценке, но стал отрицательным во время терапии талиглюцеразой альфа. В исследовании у взрослых и детей. получавших ФЗТ (n=31. 26 взрослых и 5 детей). 5 взрослых пациентов (16% всех пациентов). перешедших с терапии имиглюцеразой на талиглюцеразу альфа 1 раз в 2 нед. после смены терапии отмечалось образование антител к талиглюцеразе альфа. Ни у одного из пациентов детского возраста, ранее получавших ФЗТ, не наблюдалось антител к талиглюцеразе альфа после перехода с терапии имиглюцеразой на терапию талиглюцеразой альфа. В популяции. получавшей ФЗТ. один взрослый пациент и два ребенка. перешедшие с терапии имиглюцеразой. имели положительный результат анализа на наличие антител к талиглюцеразе альфа при исходной оценке. но результат стал отрицательным после терапии талиглюцеразой альфа. Роль антител к талиглюцеразе альфа в развитии нежелательных явлений в настоящее время неизвестна. С помощью анализов на нейтрализующие антитела. имеющих ограниченную чувствительность. у двух взрослых пациентов. ранее не получавших подобной терапии (через 24 мес терапии талиглюцеразой альфа). и у одного взрослого пациента. перешедшего с терапии имиглюцеразой (через 9 мес терапии талиглюцеразой альфа). была зарегистрирована положительная нейтрализующая активность при анализе ингибирования фермента in vitro >in vitro и отрицательная при анализе на клетках.
Значение этих данных в настоящее время неизвестно.
Результаты определения иммуногенности в большой степени зависят от чувствителности и специфичности анализа. на них могут влиять многие факторы. например аналитическая методика. обращение с образцами. время забора образцов. сопутствующая терапия и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты образования антител к талиглюцеразе альфа с частотой образования антител к другим ЛС может привести к неверным выводам.
Побочные эффекты Talinolol.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Головокружение. головная боль. сонливость. вялость. расстройства сна. нарушение зрения. редко - депрессия. галлюцинации. психоз. уменьшение секреции слезной жидкости. нарушение слуха.Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): синусовая брадикардия, AV блокада, гипотензия, редко - нарушение периферического кровообращения (похолодание конечностей).
Со стороны органов ЖКТ. Диспептические явления, боль в животе, гипогликемия, холестатический гепатоз (крайне редко).
Прочие. Бронхоспазм. судороги. увеличение массы тела. снижение потенции. алопеция. экзантема. гипергидроз. ощущение жара.