Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
L04AA34 Алемтузумаб.
Indications for use
Список кодов МКБ-10.
• с91,1 Хронический лимфоцитарный лейкоз.
• с91,1 Хронический лимфоцитарный лейкоз.
Used in the treatment of
Contraindications of the components
Противопоказания Alemtuzumab.
Применение алемтузумаба противопоказано пациентам:- с подтвержденной повышенной чувствительностью или анафилактическими реакциями на алемтузумаб;
- ВИЧ-инфицированным, поскольку алемтузумаб вызывает длительное снижение количества сD4+ лимфоцитов;
- с активной инфекцией.
Использование препарата Alemtuzumab при кормлении грудью.
Беременность.Краткий обзор рисков (обзор профиля безопасности). Адекватные данные о риске для развития эмбриона/плода, связанном с применением алемтузумаба у беременных женщин, отсутствуют. При введении алемтузумаба беременным huCD52-трансгенным мышам в период органогенеза наблюдалась эмбриолетальность ( см Данные, полученные на животных). При применении алемтузумаба могут появиться аутоантитела. Сообщалось о передаче через плаценту антител к рецептору ТТГ (антитиреоидных антител), приводящей к болезни Грейвса у новорожденных.
В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно. Фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен.
Клиническая значимость. Применение алемтузумаба вызывает стойкие нарушения функции щитовидной железы ( см «Меры предосторожности»). При отсутствии лечения гипотиреоза у беременных женщин повышается риск невынашивания беременности (выкидыша) и негативного влияния на плод, включая задержку умственного развития и карликовость. У матерей с болезнью Грейвса материнские антитела к рецепторам ТТГ могут передаваться развивающемуся плоду и вызывать у новорожденных болезнь Грейвса. У пациентки, у которой болезнь Грейвса развилась после лечения алемтузумабом, трансплацентарная передача антител к рецепторам ТТГ привела к неонатальной болезни Грейвса с тиреотоксическим кризом у ребенка, который родился через 1 год после введения алемтузумаба ( см «Меры предосторожности»).
Данные, полученные на животных. При в/в введении алемтузумаба беременным huCD52-трансгенным мышам в период органогенеза (с 6-го по 10-й или с 11-го по 15-й день беременности ) в дозах 3 или 10 мг/кг тератогенных эффектов не наблюдалось. Однако у беременных животных, получавших алемтузумаб с 11-го по 15-й день беременности, наблюдалось повышение эмбриолетальности (увеличение постимплантационных потерь и количества самок, у которых произошла гибель или резорбция всех плодов). В отдельном исследовании, проведенном на беременных huCD52-трансгенных мышах, при в/в введении алемтузумаба в период органогенеза (с 6-го по 10-й или с 11-го по 15-й день беременности) в дозах 3 или 10 мг/кг у потомства наблюдалось снижение популяций В- и Т-лимфоцитов при применении обеих исследуемых доз.
У беременных huCD52-трансгенных мышей, которым алемтузумаб вводили в/в в дозах 3 или 10 мг/кг/сут на протяжении всего периода беременности и лактации, наблюдалось увеличение смертности детенышей (потомства) в период лактации при дозе 10 мг/кг. Снижение популяций Т- и В-лимфоцитов и гуморальный иммунный ответ (гуморальная иммунная реакция, образование антител) наблюдались у потомства при применении обеих исследуемых доз.
Период грудного вскармливания.
Краткий обзор рисков. Данные о присутствии алемтузумаба в грудном молоке у женщин, воздействии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или влиянии на выработку молока, отсутствуют. Алемтузумаб обнаруживался в молоке кормящих huCD52-трансгенных мышей ( см Данные, полученные на животных).
Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в алемтузумабе и любыми потенциальными неблагоприятными воздействиями алемтузумаба или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
Данные, полученные на животных. Алемтузумаб обнаруживался в молоке кормящих huCD52-трансгенных мышей, которым вещество вводили в/в в дозе 10 мг/кг с 8-го по 12-й день после родов. Концентрации алемтузумаба в сыворотке крови были сходными у кормящих мышей и потомства на 13-й день после родов и связаны с признаками фармакологической активности (снижение количества лимфоцитов) у потомства.
Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом.
Контрацепция. Перед началом лечения алемтузумабом женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует проинформировать о возможности серьезного риска для плода. Чтобы избежать внутриутробного воздействия алемтузумаба, женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы/средства контрацепции во время прохождения цикла терапии алемтузумабом и в течение 4 мес после его завершения.
Бесплодие. У huCD52-трансгенных мышей введение алемтузумаба до и во время периода спаривания приводило к негативному влиянию на параметры семенной жидкости у самцов и снижению числа желтых тел и имплантаций у самок ( см Неклиническая токсикология).
Side effects of the components
Побочные эффекты Alemtuzumab.
Следующие серьезные нежелательные явления описаны в разделе «Меры предосторожности»:- аутоиммунные заболевания;
- инфузионные реакции;
- инсульт и расслоение церебральных артерий;
- злокачественные новообразования;
- иммунная тромбоцитопеническая пурпура;
- гломерулярная нефропатия, включая болезнь с образованием антител к базальной мембране клубочков (анти-ГМБ-болезнь - гломерулонефрит, обусловленный антителами к гломерулярной базальной мембране);
- нарушения функции щитовидной железы;
- другие аутоиммунные цитопении;
- аутоиммунный гепатит;
- гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз;
- приобретенная гемофилия A;
- инфекционные заболевания;
- прогрессирующая мультифокальная (многоочаговая) лейкоэнцефалопатия;
- острый некалькулезный холецистит;
- пневмонит.
Данные клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. частота нежелательных явлений. наблюдаемая в клинических исследованиях одного ЛС. не может быть напрямую сопоставлена с частотой в клинических исследованиях другого ЛС и может не отражать частоту. наблюдаемую на практике.
В общей сложности 811 пациентов с рецидивирующими формами течения рассеянного склероза получали алемтузумаб в контролируемых клинических исследованиях (исследование 1 и исследование 2). Возраст пациентов составлял от 18 до 55 лет, 65% пациентов составляли женщины, 92% пациентов являлись представителями европеоидной расы. В общей сложности 811 пациентов получили 1-й цикл терапии, а 789 пациентов получили 2-й цикл терапии через 12 мес. Общий период последующего наблюдения в контролируемых исследованиях составлял 1622 пациенто-лет.
В клинических исследованиях рассеянного склероза (контролируемых и открытых расширенных) в общей сложности 1217 пациентов получали алемтузумаб. Приблизительно 60% пациентов получили в общей сложности 2 цикла терапии и приблизительно 24% пациентов получили в общей сложности 3 цикла терапии. другие пациенты получили в общей сложности 4 или более циклов терапии. хотя данные о пациентах. получивших более 3 циклов терапии. ограничены. Общий период последующего наблюдения составлял 6858 пациенто-лет. Медиана наблюдения за пациентами составляла 6 лет с момента введения первой дозы алемтузумаба, при этом приблизительно 14% пациентов наблюдались не менее 7 лет.
Наиболее распространенные побочные эффекты.
В контролируемых клинических исследованиях наиболее часто возникающими побочными эффектами при применении алемтузумаба (по крайней мере у 10% пациентов и чаще. чем при применении интерферона бета-1a) были кожная сыпь. головная боль. пирексия. назофарингит. тошнота. инфекции мочевыводящих путей. повышенная утомляемость. бессонница. инфекции верхних дыхательных путей. инфекции. вызванные вирусом герпеса. крапивница. зуд. нарушения функции щитовидной железы. грибковые инфекции. артралгия. боль в конечностях. боль в спине. диарея. синусит. орофарингеальная боль. парестезия. головокружение. абдоминальная боль. приливы крови/жара к лицу и рвота.
В таблице 3 перечислены побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥5% пациентов, получавших алемтузумаб в исследованиях 1 и 2, с той же или более высокой частотой, чем при применении интерферона бета-1a.
Таблица 3.
Побочные эффекты по результатам объединенных контролируемых препаратом сравнения с активной субстанцией исследований продолжительностью 2 года у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующей формой течения рассеянного склероза.
| Побочные эффекты | Алемтузумаб (n=811)% | Интерферон бета-1a 44 мкг (n=389)% |
| Кожная сыпь | 53 | 6 |
| Головная боль | 52 | 23 |
| Пирексия | 29 | 9 |
| Назофарингит | 25 | 19 |
| Тошнота | 21 | 9 |
| Инфекции мочевыводящих путей | 19 | 8 |
| Повышенная утомляемость | 18 | 13 |
| Бессонница | 16 | 15 |
| Инфекции верхних дыхательных путей | 16 | 13 |
| Инфекции, вызванные вирусом герпеса | 16 | 3 |
| Крапивница | 16 | 2 |
| Зуд | 14 | 2 |
| Нарушения функции щитовидной железы | 13 | 3 |
| Грибковые инфекции | 13 | 4 |
| Атралгия | 12 | 9 |
| Боль в конечностях | 12 | 9 |
| Боль в спине | 12 | 8 |
| Диарея | 12 | 6 |
| Синусит | 11 | 8 |
| Орофарингеальная боль | 11 | 5 |
| Парестезия | 10 | 8 |
| Головокружение | 10 | 5 |
| Абдоминальная боль | 10 | 5 |
| Приливы крови/жара к лицу | 10 | 4 |
| Рвота | 10 | 3 |
| Кашель | 9 | 4 |
| Озноб | 9 | 3 |
| Дисгевзия | 8 | 7 |
| Грипп | 8 | 6 |
| Дерматит | 8 | 5 |
| Диспепсия | 8 | 4 |
| Наличие крови в моче | 8 | 3 |
| Одышка | 8 | 1 |
| Тахикардия | 8 | 1 |
| Тревожность | 7 | 6 |
| Мышечная слабость | 7 | 6 |
| Бронхит | 7 | 4 |
| Дискомфорт в грудной клетке | 7 | 2 |
| Мышечные спазмы | 6 | 5 |
| Миалгия | 6 | 5 |
| Снижение количества лимфоцитов сD4+ | 6 | 2 |
| Снижение количества лимфоцитов сD8+ | 6 | 2 |
| Астения | 5 | 4 |
| Снижение количества Т-лимфоцитов | 5 | 3 |
| Эритема | 5 | 2 |
| Периферические отеки | 5 | 2 |
| Носовое кровотечение | 5 | 2 |
| Боль в шее | 5 | 2 |
| Аномальное маточное кровотечение | 5 | 1 |
Лимфопения.
Практически у всех (99,9%) пациентов, получавших алемтузумаб в клинических исследованиях рассеянного склероза, наблюдалась лимфопения. Самое низкое количество лимфоцитов наблюдалось приблизительно через 1 мес после каждого цикла терапии. Среднее количество лимфоцитов через 1 мес после 1-го и 2-го циклов терапии алемтузумабом составляло 0,25·109/л (диапазон: 0,02-2,30·109/л) и 0,32·109/л (диапазон: 0,02-1,81·109/л) соответственно. Общее количество лимфоцитов увеличивалось и достигало НГН через 6 мес после каждого цикла терапии алемтузумабом приблизительно у 40% пациентов и через 12 мес после каждого цикла терапии приблизительно у 80% пациентов ( см «Фармакология»).
Суицидальные мысли или суицидальное поведение.
В клинических исследованиях у 0,6% пациентов в группах лечения алемтузумабом и интерфероном бета-1a наблюдались случаи возникновения суицидальных мыслей или попыток самоубийства. Ни в одной из групп лечения в клинических исследованиях не было завершенных самоубийств. Суицидальное поведение или суицидальные мысли наблюдались у пациентов как с психическими расстройствами или нарушениями функции щитовидной железы в анамнезе, так и без них. Пациентам следует немедленно сообщать лечащему врачу о любых симптомах депрессии или случаях возникновения суицидальных мыслей.
Иммуногенность.
Как и любые другие ЛС белкового происхождения (белковые терапевтические ЛС), алемтузумаб обладает потенциальной иммуногенностью. Частота выявления антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности используемого метода анализа. Кроме того. наблюдаемая частота положительного результата анализа на антитела (включая ингибирующие антитела) может зависеть от целого ряда факторов. включая методику анализа и обработки образцов. время забора образцов. применение сопутствующих ЛС и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты выявления антител к алемтузумабу с частотой выявления антител к другим ЛС может быть ошибочным.
С помощью ферментсвязанного иммуносорбентного исследования и анализа конкурентного связывания. связывающие антитела к алемтузумабу были обнаружены у 62. 67 и 29% пациентов. получавших лечение алемтузумабом. на 1. 3 и 12-м мес 1-го цикла терапии. и у 83. 83 и 75% пациентов. получавших лечение алемтузумабом. на 13. 15 и 24-м мес 2-го цикла терапии. Образцы, которые дали положительный результат на связывающие антитела, дополнительно оценивали на наличие признаков ингибирования in vitro методом проточной цитофлуориметрии (проточной цитометрии). Нейтрализующие антитела были обнаружены у 87. 46 и 5% пациентов с положительным результатом на связывающие антитела на 1. 3 и 12-м мес 1-го цикла терапии и у 94. 88 и 42% пациентов с положительным результатом на связывающие антитела на 13. 15 и 24-м мес 2-го цикла терапии. Антитела к алемтузумабу приводили к снижению концентрации алемтузумаба в течение 2-го, но не 1-го цикла терапии. По результатам 2 циклов терапии. в клинических исследованиях не было получено доказательств того. что наличие связывающих или ингибирующих антител к алемтузумабу оказывает значительное влияние на клинические результаты. общее количество лимфоцитов или возникновение побочных эффектов. Высокие титры антител к алемтузумабу. которые наблюдались у 13 пациентов. были связаны с неполным исчезновением лимфоцитов после 3-го или 4-го циклов терапии. однако явного влияния наличия антител к алемтузумабу на клиническую эффективность или профиль безопасности алемтузумаба не наблюдалось.
Данные пострегистрационного применения.
В ходе пострегистрационного периода применения алемтузумаба были выявлены следующие побочные эффекты. Поскольку информация об этих побочных эффектов поступает из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием алемтузумаба.
Со стороны крови и лимфатической системы. Приобретенная гемофилия A ( см «Меры предосторожности»), нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны мозгового кровообращения. Инсульт, включая геморрагический и ишемический и расслоение церебральных артерий ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны ЖКТ. Холецистит, включая некалькулезный и острый некалькулезный ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Аутоиммунный гепатит, вирусный гепатит ( см «Меры предосторожности»).
Инфекции и инвазии. Оппортунистические инфекции, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны иммунной системы. Аутоиммунный гепатит, васкулит, синдром Гийена-Барре, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз ( см «Меры предосторожности»), саркоидоз.
Со стороны дыхательной системы. Легочно-альвеолярное кровоизлияние ( см «Меры предосторожности»).