Active ingredients
Pharmacological Group
Indications for use
Список кодов МКБ-10.
• в18,0 Хронический вирусный гепатит в с дельта-агентом.
• в18,1 Хронический вирусный гепатит в без дельта-агента.
• в18,0 Хронический вирусный гепатит в с дельта-агентом.
• в18,1 Хронический вирусный гепатит в без дельта-агента.
Used in the treatment of
Contraindications of the components
Противопоказания Entecavir.
Нет.Использование препарата Entecavir при кормлении грудью.
Беременность.Регистр беременностей.
Существует регистр беременностей, в котором отслеживаются исходы беременности у женщин, принимавших энтекавир во время беременности (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR, Регистр беременных по антиретровирусным препаратам в США). Медицинским работникам рекомендуется регистрировать пациенток в этом регистре.
Резюме рисков.
Данных об ожидаемой беременности из APR недостаточно для адекватной оценки риска врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода. Применение энтекавира во время беременности было оценено у ограниченного числа женщин, о которых сообщалось в APR, и количество экспозиций энтекавира недостаточно для оценки риска по сравнению с контрольной группой населения. Расчетный фоновый уровень основных врожденных дефектов составляет 2,7% в контрольной группе популяции США, по данным Metropolitan Atlanta сongenital Defects Program (MACDP). О частоте выкидышей в APR не сообщалось. При любой беременности существует фоновый риск врожденного порока, потери или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США оценочный фоновый риск выкидыша при клинически признанной беременности составляет 15-20%.
В исследованиях репродукции у животных не наблюдалось неблагоприятных эффектов энтекавира на развитие при клинически значимых экспозициях. Не наблюдалось токсичности для развития при системной экспозиции (AUC), примерно в 25 (крысы) и 200 (кролики) раз больше экспозиции при МРДЧ 1 мг/сут.
Грудное вскармливание.
Резюме рисков.
Неизвестно, присутствует ли энтекавир в грудном молоке женщин, влияет ли на продукцию грудного молока или оказывает влияние на младенца, находящегося на грудном вскармливании. При применении у лактирующих крыс энтекавир присутствовал в молоке ( см Данные). Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья наряду с клинической потребностью матери в энтекавире и любыми потенциальными побочными эффектами энтекавира или основного состояния матери для грудного ребенка.
Данные. Энтекавир экскретировался в молоко лактирующих крыс после однократного перорального приема дозы 10 мг/кг в 7-й день лактации. Содержание энтекавира в молоке составляло примерно 25% от такового в материнской плазме (на основе AUC).
Side effects of the components
Побочные эффекты Entecavir.
Следующие побочные реакции обсуждаются в другом разделе.- Обострения гепатита после прекращения лечения ( см «Меры предосторожности»).
- Лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих испытаниях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.
Опыт клинических испытаний у взрослых.
Компенсированное поражение печени.
Оценка побочных реакций основана на четырех исследованиях (AI463014. AI463022. AI463026 и AI463027). в которых 1720 пациентов с хроническим гепатитом в и компенсированным заболеванием печени получали двойную слепую терапию энтекавиром 0,5 мг/сут (n=679). энтекавиром 1 мг/сут (n=183) или ламивудином (n=858) в период до 2 лет. Медиана продолжительности терапии составила 69 нед для пациентов. получавших энтекавир. и 63 нед для пациентов. получавших ламивудин. в исследованиях AI463022 и AI463027 и 73 нед для пациентов. получавших энтекавир. и 51 нед для пациентов. получавших ламивудин. в исследованиях AI463026 и AI463014. Профили безопасности энтекавира и ламивудина в этих исследованиях были сопоставимы.
Наиболее частыми побочными реакциями любой степени тяжести (≥3%). по крайней мере. возможно. связанными с исследуемым ЛС. у пациентов. получавших энтекавир. были головная боль. утомляемость. головокружение и тошнота. Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших ламивудин, были головная боль, утомляемость и головокружение. Один процент пациентов, получавших энтекавир, в этих четырех исследованиях по сравнению с 4% пациентов, получавших ламивудин, прекратили лечение из-за побочных эффектов или аномальных результатов лабораторных тестов.
Клинические побочные реакции средней-тяжелой степени выраженности. которые по крайней мере. возможно. были связаны с лечением во время терапии в четырех клинических исследованиях. в которых энтекавир сравнивали с ламивудином. представлены в таблице 9.
Таблица 9.
Клинические побочные реакции средней-тяжелой интенсивности (степени 2-4), зарегистрированные в четырех клинических испытаниях энтекавира в течение 2 лет.
| Система организма/побочная реакция | Пациенты, ранее не получавшие нуклеозидные ингибиторы1 | Пациенты, резистентные к ламивудину2 | ||
| Энтекавир 0,5 мг (n=679), % | Ламивудин 100 мг (n=668), % | Энтекавир 1 мг (n=183), % | Ламивудин 100 мг (n=190), % | |
| Любая побочная реакция 2-4-й степени3 | 15 | 18 | 22 | 23 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея | <1 | 0 | 1 | 0 |
| Диспепсия | <1 | <1 | 1 | 0 |
| Тошнота | <1 | <1 | <1 | 2 |
| Рвота | <1 | <1 | <1 | 0 |
| Общие | ||||
| Усталость | 1 | 1 | 3 | 3 |
| Со стороны нервной системы | ||||
| Головная боль | 2 | 2 | 4 | 1 |
| Головокружение | <1 | <1 | 0 | 1 |
| Сонливость | <1 | <1 | 0 | 0 |
| Нарушение психики | ||||
| Инсомния | <1 | <1 | 0 | <1 |
1 Исследования AI463022 и AI463027.
2 Включает исследование AI463026 и группы лечения энтекавиром 1 мг и ламивудином в исследовании AI463014. многонациональном рандомизированном двойном слепом исследовании фазы 2. в котором применяли три дозы энтекавира (0,1. 0,5 и 1 мг) 1 раз в день в сравнении с продолжением приема ламивудина 100 мг 1 раз в день в течение периода до 52 нед у пациентов. у которых отмечалась рецидивирующая виремия при терапии ламивудином.
3 Включает события возможной, вероятной, определенной или неизвестной связи с режимом лечения.
Отклонения лабораторных тестов.
Частота отдельных возникших в связи с лечением отклонений лабораторных показателей, выявленных во время терапии в четырех клинических испытаниях энтекавира по сравнению с терапией ламивудином, показана в таблице 10.
Таблица 10.
Отклонения некоторых лабораторных показателей, появившиеся при лечении, о которых сообщалось в четырех клинических испытаниях энтекавира в течение 2 лет.
| Тест | Пациенты, ранее не получавшие нуклеозидные ингибиторы1 | Пациенты, резистентные к ламивудину2 | ||
| Энтекавир 0,5 мг (n=679), % | Ламивудин 100 мг (n=668), % | Энтекавир 1 мг (n=183), % | Ламивудин 100 мг (n=190), % | |
| Любое отклонение лабораторных показателей 3-4-й степени3 | 35 | 36 | 37 | 45 |
| АЛТ >10 ВГН и >2 от исходного уровня | 2 | 4 | 2 | 11 |
| АЛТ >5 ВГН | 11 | 16 | 12 | 24 |
| Альбумин <2,5 г/дл | <1 | <1 | 0 | 2 |
| Общий билирубин ≥2,5 ВГН | 2 | 2 | 3 | 2 |
| Липаза >2,1 ВГН | 7 | 6 | 7 | 7 |
| Креатинин >3 ВГН | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Подтвержденное повышение креатинина ≥0,5 мг/дл | 1 | 1 | 2 | 1 |
| Гипергликемия натощак >250 мг/дл | 2 | 1 | 3 | 1 |
| Глюкозурия4 | 4 | 3 | 4 | 6 |
| Гематурия5 | 9 | 10 | 9 | 6 |
| Тромбоциты <50000/мм3 | <1 | <1 | <1 | <1 |
1 Исследования AI463022 и AI463027.
2 Включает исследование AI463026 и группы лечения энтекавиром 1 мг и ламивудином в исследовании AI463014. многонациональном рандомизированном двойном слепом исследования фазы 2. в котором применяли три дозы энтекавира (0,1. 0,5 и 1 мг) 1 раз в день в сравнении с продолжением приема ламивудина 100 мг 1 раз в день в течение периода до 52 нед у пациентов с рецидивирующей виремией при терапии ламивудином.
3 Включает гематологию, стандартные биохимические анализы, функциональные тесты почек и печени, ферменты поджелудочной железы и общий анализ мочи.
4 Степень 3 = 3+. значительная. ≥500 мг/дл. степень 4 = 4+. выраженная. тяжелая.
5 Степень 3 = 3+. значительная. степень 4 = ≥4+. выраженная. тяжелая. большинство.
Значение во время лечения ухудшилось по сравнению с исходным уровнем до степени 3 или 4 по всем параметрам. кроме альбумина (любое значение во время лечения <2,5 г/дл). подтвержденного повышения креатинина ≥0,5 мг/дл и АЛТ >10 ВГН и >2 от исходного уровня.
Среди пациентов, получавших энтекавир в этих исследованиях, повышение уровня АЛТ во время лечения более чем в 10 раз выше ВГН и более чем в 2 раза больше исходного уровня, как правило, разрешалось при продолжении лечения. Большинство этих обострений было ассоциировано со снижением вирусной нагрузки в ≥2 log10/мл, которое предшествовало повышению уровня АЛТ или совпадало с ним. Во время лечения рекомендуется периодический мониторинг функции печени.
Обострения гепатита после прекращения лечения.
Обострение гепатита или скачок АЛТ определялось как АЛТ. более чем в 10 раз превышающее ВГН и более чем в 2 раза превышающее референсный уровень у пациента (минимум исходного уровня или последнее измерение в конце дозирования). Для всех пациентов, которые прекратили лечение (независимо от причины), в таблице 11 представлена доля пациентов в каждом исследовании, у которых после лечения наблюдался скачок АЛТ. В этих исследованиях подгруппе пациентов было разрешено прекратить лечение на 52 неделе или позже, если они достигли ответа на терапию, определенного протоколом. Если отменить энтекавир без учета реакции на лечение, частота обострений после лечения может быть выше ( см «Меры предосторожности»).
Таблица 11.
Обострения гепатита во время последующего наблюдения без лечения у участников исследований AI463022, AI463027 и AI463026.
| Пациенты с повышением АЛТ >10 ВГН и better 2 раза превышающее референсный уровень1 | ||
| Энтекавир | Ламивудин | |
| Пациенты, ранее не получавшие нуклеозидные ингибиторы | ||
| HBeAg-позитивные | − | − |
| HBeAg-негативные | 24/302 (8%) | 30/270 (11%) |
| Ламивудинрезистентные | 6/52 (12%) | 0/16 |
1 Референсный уровень - минимум исходного уровня или последнее измерение в конце дозирования. Медиана времени без лечения до обострения составила 23 нед для пациентов, получавших энтекавир, и 10 нед для пациентов, получавших ламивудин.
Декомпенсированное заболевание печени.
Исследование AI463048 представляло собой рандомизированное открытое исследование энтекавира в дозе 1 мг 1 раз в день в сравнении с адефовира дипивоксилом в дозе 10 мг 1 раз в день в течение периода до 48 нед у взрослых пациентов с хронической инфекцией ВГВ и доказательством печеночной декомпенсации.определенном как оценка 7 или выше по шкале ЧТП ( см Клинические исследования). Среди 102 пациентов. получавших энтекавир. наиболее частыми нежелательными явлениями. возникшими в ходе лечения. любой степени тяжести. независимо от причинной связи. развившимися в течение 48 нед. были периферические отеки (16%). асцит (15%). пирексия (14%). печеночная энцефалопатия (10%) и инфекции верхних дыхательных путей (10%). Клинические побочные реакции, не указанные в таблице 9, которые наблюдались в течение периода 48 нед, включали снижение уровня бикарбоната в крови (2%) и почечную недостаточность (<1%).
Восемнадцать из 102 (18%) пациентов, получавших энтекавир, и 18/89 (20%) пациентов, получавших адефовира дипивоксил, умерли в течение первых 48 нед терапии. Большинство смертей (11 в группе энтекавира и 16 в группе адефовира дипивоксила) были вызваны причинами. связанными с поражением печени. таким как печеночная недостаточность. печеночная энцефалопатия. гепаторенальный синдром и кровотечение из верхних отделов ЖКТ. Частота гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) в течение 48 нед составила 6% (6/102) у пациентов, получавших энтекавир, и 8% (7/89) у пациентов, получавших адефовира дипивоксил. Пять процентов пациентов в любой группе лечения прекратили терапию из-за развития нежелательного явления в течение 48 нед.
Ни у одного из пациентов в обеих группах лечения не наблюдалось обострения печеночной недостаточности (АЛТ >2 от исходного уровня и >10 ВГН) в течение 48 нед. Одиннадцать из 102 (11%) пациентов, получавших энтекавир, и 11/89 (13%) пациентов, получавших адефовира дипивоксил, имели подтвержденное повышение креатинина сыворотки на 0,5 мг/дл в течение 48 нед.
Коинфекция ВИЧ /гепатит В.
Профиль безопасности энтекавира в дозе 1 мг (n=51) у пациентов с коинфекцией ВИЧ/гепатит В. включенных в исследование AI463038. был сходен с профилем безопасности в группе плацебо (n=17) в течение 24 нед слепого лечения и сходен с профилем. наблюдаемым у пациентов. не инфицированных ВИЧ ( см «Меры предосторожности»).
Реципиенты с трансплантатом печени.
Среди 65 пациентов. получавших энтекавир. частота и характер нежелательных явлений соответствовали тем. которые ожидались у пациентов. перенесших трансплантацию печени. и известному профилю безопасности энтекавира.
Опыт клинических испытаний в педиатрии.
Безопасность энтекавира у педиатрических пациентов от 2 до 18 лет основана на результатах двух клинических испытаний с участием пациентов с хронической инфекцией ВГВ (одно фармакокинетическое исследование фазы 2 (AI463028) и одно исследование фазы 3 (AI463189). Эти испытания предоставили опыт с участием 168 HBeAg-положительных пациентов, получавших энтекавир с медианой продолжительности 72 нед. Побочные реакции, наблюдавшиеся у педиатрических пациентов, получавших лечение энтекавиром, соответствовали тем, которые наблюдались в клинических испытаниях энтекавира у взрослых. Неблагоприятные реакции. о которых сообщалось более чем у 1% педиатрических пациентов. включали боль в животе. случаи сыпи. плохие вкусовые характеристики («ненормальный вкус продукта»). тошноту. диарею и рвоту.
Постмаркетинговый опыт.
Данные долгосрочного наблюдательного исследования.
Исследование AI463080 было рандомизированным всемирным наблюдательным открытым исследованием фазы 4 для оценки долгосрочных рисков и преимуществ лечения энтекавиром (0,5 или 1 мг/сут) по сравнению с другим стандартным лечением нуклеотидными/нуклеозидными аналогами у пациентов с хронической ВГВ-инфекцией.
В общей сложности 12378 пациентов получали лечение энтекавиром (n=6216) или другое лечение гепатита В с использованием нуклеоз(т)идов (не-энтекавир (ETV) (n=6162). Пациентов оценивали на начальном этапе, а затем каждые 6 мес в течение 10 лет. Основными клиническими исходами. оцененными в ходе исследования. были злокачественные новообразования в целом. прогрессирование гепатита в. ГЦК. злокачественные новообразования. не связанные с ГЦК. и смерть. Исследование показало. что прием энтекавира не был значимо связан с повышением риска злокачественных новообразований по сравнению с другим стандартным лечением гепатита В нуклеоз(т)идами. что оценивалось либо по совокупной конечной точке злокачественных новообразований в целом. либо по индивидуальной конечной точке злокачественных новообразований без ГЦК. Наиболее частым злокачественным новообразованием как в группе энтекавира, так и в группе не-ETV была ГЦК, за которой следовали злокачественные новообразования ЖКТ. Данные также показали. что длительное применение энтекавира не было ассоциировано с более низкой частотой прогрессирования ВГВ-заболевания или более низким уровнем смертности в целом по сравнению с другими ВГВ-нуклеоз(т)идами.Основные оценки клинических исходов событий представлены в таблице 12.
Таблица 12.
Основной анализ сроков до установленных событий - рандомизированные леченые пациенты.
| Конечная точка1 | Число пациентов с событием | ||
| Энтекавир (n=6216) | Не-ETV (n=6162) | Отношение рисков энтекавир: не-ETV (ДИ2) | |
| Первичные конечные точки | |||
| Злокачественные новообразования в целом | 331 | 337 | 0,93 (0,8; 1,084) |
| Прогрессирование гепатита в, связанное с поражением печени | 350 | 375 | 0,89 (0,769; 1,03) |
| Смерть | 238 | 264 | 0,85 (0,713; 1,012) |
| Вторичные конечные точки | |||
| Злокачественные новообразования без ГЦК | 95 | 81 | 1,1 (0,817; 1,478) |
| ГЦК | 2403 | 263 | 0,87 (0,727; 1,032) |
Анализы были стратифицированы по географическому региону и предшествующему опыту с нуклео(т)идами ВГВ.
N=общее количество пациентов.
1 Злокачественные новообразования в целом - это комбинация событий ГЦК или злокачественного новообразования, отличного от ГЦК. Прогрессирование гепатита В, связанное с поражением печени, представляет собой комбинацию событий смерти, связанной с поражением печени, ГЦК или прогрессированием гепатита В без ГЦК.
2 95,03% ДИ для злокачественных новообразований в целом, смерти и прогрессирования гепатита В, связанного с поражением печени ВГВ; 95% ДИ для злокачественных новообразований без ГЦК и ГЦК.
3 У одного пациента до лечения был случай ГЦК, и он был исключен из анализа.
Ограничения исследования включали популяционные изменения в течение длительного периода наблюдения и более частые изменения лечения после рандомизации в группе не-ETV. Кроме того. исследование было недостаточно мощным. чтобы продемонстрировать разницу в частоте злокачественных новообразований. не связанных с ГЦК. из-за более низкой. чем ожидалось. фоновой частоты.
Неблагоприятные реакции из постмаркетинговых спонтанных отчетов.
Сообщалось о следующих побочных реакциях во время постмаркетингового применения энтекавира. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно от популяции неизвестного размера, невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием энтекавира.
Со стороны иммунной системы. Анафилактоидная реакция.
Со стороны метаболизма и нарушения питания. Лактат-ацидоз.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Повышение уровня трансаминаз.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Алопеция, сыпь.