Bisangil

• Bisoprolol+Hydrochlorothiazide
• Bisoprolol
• Hydrochlorothiazide

Beta-blockers in combinations

 C07BB07 Бисопролол и тиазиды.

 При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке (в пачке).
 Хранить в недоступном для детей месте.

 3 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 Www.fda.gov и www.rxlist.com, 2022.

 Бисопролол (в виде фумарата) содержит асимметричный атом углерода и представляет собой рацемическую смесь. За бóльшую часть бета-блокирующей активности отвечает S(-)энантиомер. Белый кристаллический порошок с примерно равной гидрофильностью и липофильностью, легко растворим в воде, метаноле, этаноле и хлороформе. Молекулярная масса 766,97.
 Гидрохлоротиазид представляет собой белый или практически белый кристаллический порошок без запаха. Он слабо растворим в воде, мало растворим в разбавленном растворе гидроксида натрия, свободно растворим в н-бутиламине и диметилформамиде, мало растворим в метаноле, нерастворим в эфире, хлороформе и разбавленных минеральных кислотах. Молекулярная масса 297,73.

 Комбинация синтетического кардиоселективного бета-адреноблокатора и бензотиадиазинового диуретика.
 Механизм действия.
 Бисопролол является бета₁-селективным (кардиоселективным) средством, блокирующим адренорецепторы без значительной мембраностабилизирующей или внутренней симпатомиметической активности в терапевтическом диапазоне доз. В более высоких дозах (≥20 мг) также ингибирует бета₂-адренорецепторы, расположенные в бронхах и сосудистой мускулатуре. Для сохранения относительной селективности важно использовать наименьшую эффективную дозу.
 Механизм антигипертензивного действия бисопролола до конца не установлен. К числу факторов, которые могут быть задействованы, относятся снижение сердечного выброса, ингибирование высвобождения ренина почками, уменьшение тонического симпатического оттока из вазомоторных центров в головном мозге.
 Гидрохлоротиазид - бензотиадиазиновый (тиазидный) диуретик. Влияет на почечные канальцевые механизмы реабсорбции электролитов и увеличивают выведение натрия и хлорида в приблизительно эквивалентных количествах. Натриурез вызывает вторичную потерю калия.
 Фармакодинамика.
 Антигипертензивное действие комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид является аддитивным, гидрохлоротиазид в дозе 6,25 мг значительно усиливает антигипертензивный эффект бисопролола. Частота развития гипокалиемии при использовании комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид в дозе 6,25 мг значительно ниже, чем при применении гидрохлоротиазида в дозе 25 мг. В клинических исследованиях комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид средние изменения уровня калия в сыворотке крови у пациентов, получавших эту комбинацию в дозах 2,5+6,25, 5+6,25 и 10+6,25 мг или плацебо, были менее ±0,1 мэкв/л. Средние изменения уровня калия в сыворотке крови у пациентов, получавших любую дозу бисопролола в сочетании с гидрохлоротиазидом в дозе 25 мг, составляли от −0,1 до −0,3 мэкв/л.
 Бисопролол.
 Результаты исследований клинической гемодинамики с применением бисопролола аналогичны тем, которые наблюдались при использовании других бета-адреноблокаторов. Наиболее заметным является отрицательный хронотропный эффект, приводящий к снижению ЧСС в покое и при физической нагрузке. Наблюдается снижение сердечного выброса в покое и при физической нагрузке при незначительном изменении ударного объема, и лишь незначительное повышение давления в правом предсердии или давления заклинивания легочных капилляров в покое или при физической нагрузке.
 У здоровых добровольцев применение бисопролола приводило к уменьшению тахикардии, вызванной физической нагрузкой и изопротеренолом. Максимальный эффект наступал в течение 1-4 ч после приема. Эффект обычно сохранялся в течение 24 ч при дозе 5 мг и выше.
 В контролируемых клинических исследованиях бисопролол, принимаемый в разовой суточной дозе, показал себя как эффективное антигипертензивное средство при применении отдельно или одновременно с тиазидными диуретиками.
 Селективность бисопролола фумарата в отношении бета₁-адренорецепторов была продемонстрирована как в исследованиях на животных, так и с участием людей. В терапевтических дозах не наблюдалось влияния на плотность бета₂-адренорецепторов. Исследования легочной функции проводили у здоровых добровольцев, астматиков и пациентов с ХОБЛ. Дозы бисопролола составляли от 5 до 60 мг, атенолола - от 50 до 200 мг, метопролола - от 100 до 200 мг и пропранолола - от 40 до 80 мг. В некоторых исследованиях при дозах бисопролола 20 мг и выше наблюдалось незначительное, бессимптомное увеличение сопротивления дыхательных путей и уменьшение ОФВ₁, аналогичное небольшому увеличению сопротивлению дыхательных путей, отмеченному при применении других кардиоселективных бета-адреноблокаторов. Изменения, вызванные бета-адреноблокадой при применении всех ЛС, были купированы бронхолитической терапией.
 Электрофизиологические исследования у человека показали, что бисопролол значительно снижает ЧСС, увеличивает время восстановления синусного узла, удлиняет рефрактерный период АВ-узла и, при быстрой стимуляции предсердий, удлиняет проводимость AV-узла.
 Гидрохлоротиазид.
 Считается, что основное действие тиазидов обусловлено уменьшением объема крови и сердечного выброса, вторичным по отношению к натрийуретическому эффекту, хотя предполагается и прямой сосудорасширяющий механизм. При постоянном приеме объем плазмы возвращается к норме, но периферическое сосудистое сопротивление снижается.
 Тиазиды не влияют на нормальное АД. Начало действия наступает в течение 2 ч после приема, максимальный эффект наблюдается примерно через 4 а активность сохраняется до 24.
 Фармакокинетика.
 Комбинация бисопролол + гидрохлоротиазид.
 У здоровых добровольцев бисопролол и гидрохлоротиазид хорошо всасываются после перорального приема комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид. Не наблюдается изменений в биодоступности бисопролола и гидрохлоротиазида при их совместном приеме в составе комбинации. Абсорбция не зависит от приема пищи. С_max бисопролола в плазме крови составляет около 9, 19 и 36 нг/мл примерно через 3 ч после приема комбинации в дозах 2,5+6,25, 5+6,25 и 10+6,25 мг соответственно. Средняя maxC_max гидрохлоротиазида в плазме крови, составляющая 30 нг/мл, достигается примерно через 2,5 ч после приема комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид. Пропорциональное дозе увеличение концентрации бисопролола в плазме крови наблюдается между дозами 2,5 и 5 мг, а также между 5 и 10 мг. 1/2T₁/2 бисопролола составляет от 7 до 15 а гидрохлоротиазида - от 4 до 10 Доля выведения дозы в неизмененном виде с мочой составляет около 55% для бисопролола и около 60% для гидрохлоротиазида.
 Бисопролол.
 Абсолютная биодоступность после приема внутрь в дозе 10 мг составляет около 80%. Метаболизм бисопролола при первом прохождении составляет около 20%.
 Фармакокинетический профиль бисопролола был изучен после приема разовых доз и в состоянии равновесия. Связывание с белками сыворотки составляет приблизительно 30%. maxT_max в плазме крови составляет 2-4 ч после приема в дозе 2,5-20 мг, а С_max варьирует от 9 нг/мл при приеме в дозе 2,5 мг до 70 нг/мл при приеме в дозе 20 мг. Однократный ежедневный прием бисопролола приводит к менее чем двукратному межсубъектному изменению С_max в плазме. Концентрация в плазме пропорциональна принятой дозе в диапазоне от 2,5 до 20 мг. 1/2T₁/2 из плазмы составляет 9-12 ч и немного больше у пожилых пациентов, отчасти из-за снижения функции почек. Равновесное состояние достигается в течение 5 дней при однократном ежедневном приеме. У молодых и пожилых людей накопление бисопролола в плазме крови низкое, коэффициент накопления колеблется от 1,1 до 1,3, что соответствует ожидаемому 1/2T₁/2 и однократному ежедневному приему. Бисопролол выводится в равной степени почечным и непочечным путем, при этом около 50% дозы выделяется в неизмененном виде с мочой, а остальная часть - в виде неактивных метаболитов. У человека известные метаболиты лабильны или не обладают известной фармакологической активностью. Менее 2% дозы выводится с калом. Фармакокинетические характеристики двух энантиомеров схожи. Бисопролол не метаболизируется сYP2D6.
 У людей с сl креатинина менее 40 мл/мин 1/2T₁/2 из плазмы увеличивается примерно в три раза по сравнению со здоровыми людьми.
 У пациентов с циррозом печени скорость выведения бисопролола более изменчива и значительно медленнее, чем у здоровых людей, с 1/2T₁/2 из плазмы от 8 до 22.
 У пожилых людей ssC_ss в плазме крови повышена, что частично объясняется снижением сl креатинина. Однако существенных различий в степени накопления бисопролола между молодым и пожилыми людьми не обнаружено.
 Гидрохлоротиазид.
 Гидрохлоротиазид хорошо всасывается (65-75%) после перорального приема. Абсорбция гидрохлоротиазида снижается у пациентов с застойной сердечной недостаточностью.
 C_max в плазме наблюдается в течение 1-5 ч после приема и составляет 70-490 нг/мл после приема внутрь доз 12,5-100 мг. Плазменные концентрации линейно зависят от принятой дозы. Концентрация гидрохлоротиазида в цельной крови в 1,6-1,8 раза выше, чем в плазме. Связывание с белками сыворотки крови составляет от 40 до 68%. 1/2T₁/2 из плазмы крови составляет 6-15 Гидрохлоротиазид выводится преимущественно почками. После приема внутрь в дозах 12,5-100 мг гидрохлортиазида 55-77% введенной дозы выделяется с мочой, а более 95% абсорбированной дозы - с мочой в виде неизмененного соединения. У пациентов с заболеваниями почек концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови повышается, а 1/2T₁/2 увеличивается.
 Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
 Канцерогенность.
 Комбинация бисопролол + гидрохлоротиазид. Долгосрочные исследования комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид не проводились.
 Бисопролол. Были проведены долгосрочные исследования с пероральным введением бисопролола вместе с кормом мышам (20 и 24 мес) и крысам (26 мес). Не было обнаружено никаких признаков канцерогенности у мышей, получавших дозу до 250 мг/кг/сут, и крыс, получавших дозу до 125 мг/кг/сут. В расчете на массу тела эти дозы в 625 и 312 раз соответственно превышают МРДЧ, равную 20 мг или 0,4 мг/кг/сут, исходя из веса 50 кг; в расчете на площадь поверхности тела, эти дозы в 59 раз (мыши) и 64 раза (крысы) превышают МРДЧ.
 Гидрохлоротиазид. В двухлетних исследованиях мышам и крысам вводили дозы гидрохлоротиазида до 600 и 100 мг/кг/сут соответственно. В расчете на массу тела эти дозы в 2400 раз (у мышей) и 400 раз (у крыс) превышали МРДЧ гидрохлоротиазида (12,5 мг/сут) в комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид. В расчете на площадь поверхности тела это превышение составляет 226 раз (у мышей) и 82 раза (у крыс). Эти исследования не выявили никаких доказательств канцерогенного действия гидрохлоротиазида у крыс или самок мышей, но были получены неоднозначные доказательства гепатоканцерогенности у самцов мышей.
 Мутагенность.
 Комбинация бисопролол + гидрохлоротиазид. Мутагенный потенциал комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид оценивали в тесте Эймса, в тестах на точечные мутации и хромосомные аберрации в клетках китайского хомячка V79 и в микроядерном тесте на мышах. В этих тестах in vitro >in vitro и in vivo >in vivo не было обнаружено доказательств мутагенного действия.
 Бисопролол. Мутагенный потенциал бисопролола оценивали в тесте Эймса, в тестах на точечные мутации и хромосомные аберрации в клетках китайского хомячка V79, в тесте на внеплановый синтез ДНК, в микроядерном тесте у мышей и в цитогенетическом тесте у крыс. В этих тестах in vitro >in vitro и in vivo >in vivo не было обнаружено доказательств мутагенного потенциала.
 Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид не был генотоксичен в опытах in vitro >in vitro с использованием штаммов TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 и TA 1538 Salmonella typhimurium (тест Эймса), в тесте на хромосомные аберрации в яичнике китайского хомячка или в опытах in vivo с использованием хромосом зародышевых клеток мыши, хромосом костного мозга китайского хомячка и гена сцепленного с полом рецессивного летального признака дрозофилы. Положительные результаты были получены в тесте in vitro >in vitro сHO Sister сhromatid Exchange (кластогенность) и в тесте на клетках лимфомы мыши (мутагенность) при использовании концентраций гидрохлоротиазида 43-1300 мкг/мл. Положительные результаты были также получены в тесте на отсутствие дисфункции у Aspergillus nidulans при использовании неустановленной концентрации гидрохлоротиазида.
 Влияние на фертильность.
 Комбинация бисопролол + гидрохлоротиазид. Исследования репродукции у крыс не выявили каких-либо нарушений фертильности при применении комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид в дозах до 30 мг/кг/сут бисопролола и 75 мг/кг/сут гидрохлоротиазида. В расчете на массу тела, эти дозы в 75 и 300 раз соответственно превышают МРДЧ бисопролола и гидрохлоротиазида. В расчете на площадь поверхности тела это превышение составило 15 и 62 раза соответственно.
 Бисопролол. Исследования репродукции у крыс не выявили нарушений фертильности при дозах до 150 мг/кг/сут бисопролола, что в 375 и 77 раз превышает МРДЧ в расчете на массу и площадь поверхности тела соответственно.
 Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид не оказывал негативного влияния на фертильность мышей и крыс обоих полов в исследованиях, в которых эти виды подвергались воздействию доз до 100 и 4 мг/кг/сут соответственно до спаривания и в течение всей беременности. Эти дозы превышали МРДЧ соответственно в 400 (мыши) и 16 (крысы) раз в расчете на массу тела и 38 (мыши) и 3,3 (крысы) раза в расчете на площадь поверхности тела.
 Клинические исследования.
 В контролируемых клинических исследованиях комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид (6 мг+25 мг) было показано, что она снижает сАД и дАД в течение 24 ч при приеме 1 раз в день. Влияние комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид на снижение сАД и дАД было аддитивным. Кроме того, эффект лечения был одинаковым в разных возрастных группах (<60, ≥60 лет), расовых группах (афроамериканцы, европеиоидная раса) и по полу (мужчины, женщины).
 В двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных в США, снижение сАД и дАД и ЧСС через 24 ч после приема комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид у пациентов с легкой и умеренной гипертензией приведено в таблице 1. В обоих исследованиях среднее сАД/дАД и ЧСС на исходном уровне составляли примерно 151/101 мм и 77 уд./мин.
 Таблица 1.
 САД/дАД и ЧСС в положении сидя.

Показатель	Снижение через 3-4 нед, дельта
	Исследование 1		Исследование 2
	Плацебо (n=75)	Бисопролол + гидрохлоротиазид (5 мг +6,25 мг) (n=150)	Плацебо (n=56)	Гидрохлоротиазид, 6,25 мг (n=23)	Бисопролол + гидрохлоротиазид (2,5 мг + 6,25 мг) (n=28)	Бисопролол + гидрохлоротиазид (10 мг + 6,25 мг) (n=25)
Общее АД, мм	−2,9/−3,9	−15,8/−12,6	−3/−3,7	−6,6/−5,8	−14,1/−10,5	−15,3/−4,3
Лекарственный эффект1	−	−12,9/−8,7	−	−3,6/−2,1	−11,1/−6,8	−12,3/−10,6
Общая ЧСС, уд./мин	−0,3	−6,9	−1,6	−0,8	−3,7	−9,8
	−	−6,6	−	+0,8	−2,1	−8,2

 ¹ Наблюдаемое среднее изменение по сравнению с исходным уровнем минус плацебо.
 Снижение АД наблюдалось в течение 1 нед после начала применения комбинации, но максимальный эффект проявлялся через 2-3 нед лечения. В целом при приеме комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид наблюдалось значительно большее снижение АД, чем при приеме плацебо. Кроме того, снижение АД было более значительным для каждой из комбинаций бисопролол + гидрохлоротиазид, чем для любого из компонентов, используемых отдельно, независимо от расы, возраста или пола. Существенных различий в ответах между афроамериканцами и пациентами других рас не было.

 Ведение пациентов с гипертонической болезнью.

• I15 Secondary hypertension
• I10 Essential (primary) hypertension

 Комбинация бисопролол + гидрохлоротиазид.
 Комбинация бисопролол + гидрохлоротиазид может усиливать действие других антигипертензивных ЛС, применяемых одновременно. Комбинацию бисопролол + гидрохлоротиазид не следует сочетать с другими бета-адреноблокаторами.
 Пациенты, получающие катехоламинопонижающие ЛС, такие как резерпин или гуанетидин, должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку дополнительное бета-адреноблокирующее действие бисопролола может привести к чрезмерному снижению активности симпатической системы. У пациентов, получающих одновременно клонидин, при необходимости его отмены рекомендуется прекратить прием комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид за несколько дней до отмены клонидина.
 Комбинацию бисопролол + гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью при одновременном использовании средств, угнетающих миокард или ингибирующих AV-проводимость, таких как некоторые антагонисты кальция (особенно класса фенилалкиламинов (верапамил) и бензотиазепина (дилтиазем), или антиаритмических средств, таких как дизопирамид.
 Гликозиды дигиталиса и бета-адреноблокаторы замедляют AV-проводимость и снижают ЧСС. Одновременное применение может повысить риск развития брадикардии.
 Бисопролол.
 Одновременное применение рифампицина увеличивает метаболический клиренс бисопролола, укорачивая его 1/2T₁/2. Однако первоначальное изменение дозы, как правило, не требуется.
 Фармакокинетические исследования не выявили клинически значимого взаимодействия бисопролола с другими ЛС, принимаемыми одновременно, включая тиазидные диуретики и циметидин. Влияние бисопролола на ПВ у пациентов, принимающих стабильные дозы варфарина, не выявлено.
 Гидрохлоротиазид.
 При одновременном применении алкоголя, барбитуратов или наркотических средств возможно усиление ортостатической гипотензии.
 При одновременном применении противодиабетических ЛС (пероральные и инсулин) может потребоваться корректировка дозы противодиабетического ЛС.
 Другие антигипертензивные ЛС могут оказывать дополнительный эффект или потенцировать действие при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.
 Всасывание гидрохлоротиазида нарушается в присутствии анионообменных смол (колестирамин и колестипол). Разовые дозы колестирамина и колестипола связывают гидрохлоротиазид и снижают его всасывание в ЖКТ на 85 и 43% соответственно.
 При одновременно применении ГКС и АКТГ возможно усиленное истощение электролитов, особенно развитие гипокалиемии.
 Одновременное применение гидрохлротиазида может снижать реакции на прессорные амины (например, норэпинефрин), но не настолько, чтобы исключить их применение.
 При одновременном применении возможно повышение реакции на недеполяризующие миорелаксант (например, тубокурарин).
 Литий, как правило, не следует принимать вместе с диуретиками. Диуретические средства снижают почечный клиренс лития и повышают риск токсичности лития. Перед применением литийсодержащих ЛС в сочетании с комбинацией бисопролол + гидрохлоротиазид следует ознакомиться с инструкцией по применению.
 У некоторых пациентов прием НПВС может снизить диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффект петлевых, калийсберегающих и тиазидных диуретиков. Поэтому при одновременном применении комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид и НПВС следует внимательно наблюдать за состоянием пациента, чтобы определить, достигнут ли желаемый эффект диуретика.
 У пациентов, получающих тиазиды, могут возникать реакции гиперчувствительности, независимо от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы. Сообщалось о реакциях фоточувствительности и возможном обострении или активации СКВ у пациентов, принимающих тиазиды. Антигипертензивное действие тиазидов может усиливаться у пациентов после симпатэктомии.

 Данные о передозировке комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид ограничены. Однако сообщалось о нескольких случаях передозировки бисопролола (максимумальная доза 2000 мг). Отмечались брадикардия и/или гипотензия. В некоторых случаях назначались симпатомиметические средства, и все пациенты выздоровели.
 Симптомы. Наиболее часто при передозировке бета-адреноблокаторами ожидаются брадикардия и гипотензия. Также часто наблюдается вялость, а при тяжелой передозировке, могут возникнуть бред, кома, судороги и остановка дыхания. Могут возникать застойная сердечная недостаточность, бронхоспазм и гипогликемия, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями. При использовании тиазидных диуретиков острая интоксикация встречается редко. Наиболее характерным признаком передозировки является острая потеря жидкости и электролитов. Признаки и симптомы включают сердечно-сосудистые (тахикардия. Гипотензия. Шок). Нервно-мышечные (слабость. Спутанность сознания. Головокружение. Судороги икроножных мышц. Парестезии. Усталость. Нарушение сознания). Желудочно-кишечные (тошнота. Рвота. Жажда). Почечные (полиурия. Олигурия или анурия. Вызванная гемоконцентрацией) симптомы и отклонения лабораторных показателей (гипокалиемия. Гипонатриемия. Гипохлоремия. Алкалоз. Повышение предсердного натрийуретического фактора. Особенно у пациентов с почечной недостаточностью).
 Лечение. При подозрении на передозировку применение комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид следует прекратить и внимательно наблюдать за состоянием пациента. Лечение симптоматическое и поддерживающее, специфического антидота не существует. По имеющимся данным, бисопролол не поддается диализу, нет данных о том, что гидрохлоротиазид удаляется с помощью диализа. Предлагаемые общие меры включают индукцию эмезиса и/или промывание желудка, введение активированного угля, респираторную поддержку, коррекцию дисбаланса жидкости и электролитов и лечение судорог. Исходя из ожидаемого фармакологического действия и рекомендаций для других бета-адреноблокаторов и гидрохлоротиазида, при наличии клинических показаний следует рассмотреть следующие меры.
 При брадикардии следует ввести в/в атропин. Если реакция неадекватна, можно осторожно ввести изопротеренол или другое ЛС с положительными хронотропными свойствами. При некоторых обстоятельствах может потребоваться установка трансвенозного кардиостимулятора.
 При гипотонии, шоке - ноги пациента должны быть приподняты. Следует ввести жидкости в/в и восполнить потерянные электролиты (калий, натрий). В/в введение глюкагона может быть полезным. Следует рассмотреть возможность применения вазопрессоров.
 При блокаде сердца (второй или третьей степени) пациенты должны находиться под тщательным наблюдением и в качестве лечения применяются инфузии изопротеренола или установка трансвенозного кардиостимулятора. В зависимости от ситуации.
 При застойной сердечной недостаточности следует применить традиционную терапию ( дигиталис, диуретики, сосудорасширяющие средства, инотропные средства).
 При бронхоспазме следует назначить бронхолитическое средство, например изопротеренол и/или аминофиллин.
 При гипогликемии следует ввести глюкозу в/в.
 Необходимо контролировать баланс жидкости и электролитов (особенно уровень калия в сыворотке крови) и функцию почек - до нормализации.

 Перорально, 1 раз в день.

 Электролитный и водный баланс.
 Хотя вероятность развития гипокалиемии при приеме комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид снижена из-за очень низкой дозы гидрохлоротиазида, следует периодически определять уровень электролитов в сыворотке крови и наблюдать за состоянием пациентов на предмет выявления признаков нарушения водно-солевого баланса, развития гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипокалиемии и гипомагниемии. Было показано, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к развитию гипомагниемии.
 Предупреждающие признаки или симптомы дисбаланса жидкости и электролитов включают сухость во рту, жажду, слабость, вялость, сонливость, беспокойство, мышечные боли или судороги, мышечную усталость, гипотонию, олигурию, тахикардию и желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота.
 Может развиться гипокалиемия, особенно при повышенном диурезе при тяжелом циррозе печени, при одновременном применении ГКС или АКТГ или после длительной терапии. Нарушение адекватного перорального приема электролитов также может способствовать развитию гипокалиемии. Гипокалиемия и гипомагниемия могут спровоцировать желудочковую аритмию, сенсибилизировать или повышать реакцию сердца на токсическое действие дигиталиса. Гипокалиемию можно избежать или лечить с помощью добавок калия или увеличения потребления продуктов, богатых калием.
 Дилюционная гипонатриемия может возникать у пациентов с отеками в жаркую погоду, соответствующая терапия заключается в ограничении потребления воды, а не в введении соли, за исключением редких случаев, когда гипонатриемия угрожает жизни. При фактическом истощении запасов соли терапией выбора является возмещение ее потери.
 Заболевание паращитовидной железы.
 Выведение кальция снижается под действием тиазидов, и у нескольких пациентов при длительной терапии тиазидами наблюдались патологические изменения в паращитовидных железах с гиперкальциемией и гипофосфатемией.
 Гиперурикемия.
 У некоторых пациентов, принимающих тиазидные диуретики, может возникнуть гиперурикемия или острая подагра. Применение бисопролола отдельно или в комбинации с гидрохлоротиазидом было связан с повышением уровня мочевой кислоты. Однако в клинических исследованиях частота связанного с лечением повышения уровня мочевой кислоты была выше при применении гидрохлоротиазида в дозе 25 мг (25%), чем при получении комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид (10%). Из-за очень низкой дозы гидрохлоротиазида (6,25 мг) в комбинации развитие гиперурикемии может быть менее вероятным.
 Риск развития анафилактической реакции.
 Во время приема бета-адреноблокаторов пациенты с тяжелой анафилактической реакцией на различные аллергены в анамнезе могут проявлять более высокую реактивность на повторные вызовы, случайные, диагностические или терапевтические. Такие пациенты могут не реагировать на обычные дозы эпинефрина, используемые для лечения аллергических реакций.
 Влияние на результаты лабораторных исследований.
 На основании сообщений о применении тиазидов, комбинация бисопролол + гидрохлоротиазида может снижать уровень связанного с белками йода в сыворотке крови без признаков нарушения работы щитовидной железы.
 Поскольку в состав комбинации входит тиазид, прием этой комбинации следует прекратить до проведения тестов на функцию паращитовидной железы.
 Немеланомный рак кожи.
 Следует проинструктировать пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, о необходимости защищать кожу от солнца и регулярно проходить скрининг рака кожи.
 Сердечная недостаточность.
 В целом следует избегать применения бета-адреноблокаторов у пациентов с явной застойной недостаточностью. Однако у некоторых пациентов с компенсированной сердечной недостаточностью может возникнуть необходимость в использовании этих средств. В таких ситуациях их следует применять с осторожностью.
 Пациенты без сердечной недостаточности в анамнезе. Продолжающееся угнетение миокарда бета-адреноблокаторами может у некоторых пациентов ускорить развитие сердечной недостаточности. При первых признаках или симптомах сердечной недостаточности следует рассмотреть вопрос о прекращении приема комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид. В некоторых случаях применение этой комбинации может быть продолжено с одновременным лечением сердечной недостаточности другими ЛС.
 Резкая отмена терапии.
 Обострение стенокардии и в некоторых случаях инфаркт миокарда или желудочковая аритмия наблюдались у пациентов с ИБС после резкого прекращения терапии бета-адреноблокаторами. Поэтому таких пациентов следует предостерегать от прерывания или прекращения терапии без консультации врача. Даже у пациентов без явного поражения коронарных артерий может быть целесообразно постепенное уменьшение дозы комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид примерно в течение 1 нед под тщательным наблюдением пациента лечащим врачом. При появлении симптомов отмены терапию бета-адреноблокаторами следует возобновить, хотя бы временно.
 Заболевания периферических сосудов.
 Бета-адреноблокаторы могут ускорить или усугубить симптомы артериальной недостаточности у пациентов с заболеваниями периферических сосудов. У таких пациентов следует соблюдать осторожность.
 Бронхиальная астма и склонность к бронхоспазму.
 Пациенты с бронхиальной астмой и склонностью к бронхоспазму, как правило, не должны получать бета-адреноблокаторы. Комбинацию бисопролол + гидрохлоротиазид можно с осторожностью применять у пациентов с бронхиальной астмой или склонностью к бронхоспазму, которые не отвечают или не переносят другое антигипертензивное лечение. Поскольку бета₁-селективность не является абсолютной, следует использовать минимально возможную дозу комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид. Необходимо иметь в наличии бета₂-агонист (бронхолитик).
 Обширное хирургическое вмешательство.
 Длительная терапия бета-адреноблокаторами не должна отменяться перед серьезными хирургическими операциями, однако ухудшение способности сердца реагировать на рефлекторные адренергические стимулы может увеличить риск применения общей анестезии и хирургических процедур.
 Диабет и гипогликемия.
 Бета-адреноблокаторы могут маскировать некоторые проявления гипогликемии, в частности тахикардию. Неселективные бета-адреноблокаторы могут усиливать гипогликемию, вызванную инсулином, и замедлять восстановление уровня глюкозы в сыворотке крови. Благодаря бета₁-селективности бисопролола это менее вероятно. Однако пациенты, подверженные спонтанной гипогликемии, или с диабетом, получающие инсулин или пероральные гипогликемические средства, должны быть предупреждены о такой возможности. Кроме того, может проявиться скрытый сахарный диабет, и пациентам, принимающим тиазиды, может потребоваться корректировка дозы инсулина. Из-за очень низкой дозы гидрохлоротиазида, используемой в комбинации, эти явления крайне маловероятны.
 Тиреотоксикоз.
 Бета-адренергическая блокада может маскировать клинические признаки гипертиреоза, такие как тахикардия. Резкая отмена бета-адреноблокаторов может сопровождаться обострением симптомов гипертиреоза или вызвать тиреотоксический криз.
 Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.
 Гидрохлоротиазид, являясь сульфонамидом, может вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию острой преходящей миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают острое снижение остроты зрения или глазную боль и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала приема. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Основное лечение заключается в прекращении приема гидрохлоротиазида как можно быстрее. Если ВГД остается неконтролируемым, может потребоваться оперативное медицинское или хирургическое лечение. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать аллергию на сульфонамиды или пенициллин.
 Особые группы пациентов.
 Дети. Безопасность и эффективность применения комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид у педиатрических пациентов не установлены.
 Пожилой возраст. В клинических исследованиях не менее 270 пациентов, получавших комбинацию бисопролол + гидрохлоротиазид, были в возрасте 60 лет и старше. Гидрохлоротиазид значительно усиливал антигипертензивный эффект бисопролола у пожилых пациентов с гипертонической болезнью. Общих различий в эффективности и безопасности между пожилыми и более молодыми пациентами не наблюдалось. Опыт клинического применения не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами, однако нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей.
 Почечная недостаточность. Кумулятивные эффекты тиазидов могут развиваться у пациентов с нарушенной функцией почек. У таких пациентов тиазиды могут ускорить развитие азотемии. У пациентов с сl креатинина менее 40 мл/мин 1/2T₁/2 бисопролола из плазмы увеличивается в три раза по сравнению со здоровыми людьми. Если прогрессирующее нарушение функции почек становится очевидным, применение комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид следует прекратить.
 Печеночная недостаточность. Комбинацию бисопролол + гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени. Тиазиды могут изменять водно-солевой баланс, что может ускорить развитие печеночной комы. Кроме того, выведение бисопролола у пациентов с циррозом печени значительно медленнее, чем у здоровых людей.