Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
L01EA01 Иматиниб.
Used in the treatment
- D72.1 Eosinophilia
- D47.1 Chronic myeloproliferative disease
- D46 Myelodysplastic syndromes
- C96.2 Malignant mast cell tumour
- C92.1 Chronic myeloid leukaemia [CML], BCR/ABL-positive
- C91.1 Chronic lymphocytic leukaemia of B-cell type
- C91.0 Acute lymphoblastic leukaemia [ALL]
- C91 Lymphoid leukaemia
- C79.2 Secondary malignant neoplasm of skin
- C78.8 Secondary malignant neoplasm of other and unspecified digestive organs
- C44.9 Malignant neoplasm of skin, unspecified
- C26 Malignant neoplasm of other and ill-defined digestive organs
Description of the dosage form
Капсулы.
Дозировка 50 мг:
Твердые желатиновые капсулы № 3, корпус белого цвета, крышечка темно-зеленого цвета.
Дозировка 100 мг:
Твердые желатиновые капсулы № 1, корпус белого цвета, крышечка темно-зеленого цвета.
Содержимое капсул - порошок или порошок с гранулами от белого до желтого с коричневатым оттенком цвета.
Капсулы, 50 мг, 100 мг.
При производстве препарата на ООО «Натива», Россия.
Дозировка 50 Мг.
По 30 капсул во флаконы полимерные. На флаконы наклеивают самоклеящуюся этикетку.
По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной.
По 1 флакону или по 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Дозировка 100 мг:
По 24, 36, 48, 96, 120 или 180 капсул во флаконы полимерные. На флаконы наклеивают самоклеящуюся этикетку.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
По 12 или по 6 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной.
По 2, 3, 4, 8, 10, 15 контурных ячейковых упаковок (по 12 капсул) или по 4, 6, 8, 16, 20, 30 контурных ячейковых упаковок (по 6 капсул) вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
При производстве препарата на ОАО «Фармстандарт‑УфаВИТА», Россия.
Дозировка 50 мг:
По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Дозировка 100 мг:
По 12 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной.
По 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Дозировка 50 мг:
Твердые желатиновые капсулы № 3, корпус белого цвета, крышечка темно-зеленого цвета.
Дозировка 100 мг:
Твердые желатиновые капсулы № 1, корпус белого цвета, крышечка темно-зеленого цвета.
Содержимое капсул - порошок или порошок с гранулами от белого до желтого с коричневатым оттенком цвета.
Капсулы, 50 мг, 100 мг.
При производстве препарата на ООО «Натива», Россия.
Дозировка 50 Мг.
По 30 капсул во флаконы полимерные. На флаконы наклеивают самоклеящуюся этикетку.
По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной.
По 1 флакону или по 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Дозировка 100 мг:
По 24, 36, 48, 96, 120 или 180 капсул во флаконы полимерные. На флаконы наклеивают самоклеящуюся этикетку.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
По 12 или по 6 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной.
По 2, 3, 4, 8, 10, 15 контурных ячейковых упаковок (по 12 капсул) или по 4, 6, 8, 16, 20, 30 контурных ячейковых упаковок (по 6 капсул) вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
При производстве препарата на ОАО «Фармстандарт‑УфаВИТА», Россия.
Дозировка 50 мг:
По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Дозировка 100 мг:
По 12 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной.
По 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Composition
Состав на одну капсулу:
| Наименование ингредиента | Количество, мг | |
| 50 мг | 100 мг | |
| Активное вещество: | ||
| Иматиниба мезилат в пересчете на иматиниб | 59,75 50 | 119,5 100 |
| Вспомогательные вещества: | ||
| Целлюлоза микрокристаллическая | 46 | 92 |
| Кросповидон | 7,5 | 15 |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,75 | 1,5 |
| Магния стеарат | 1 | 2 |
| Капсула | ||
| Состав корпуса капсулы: | ||
| Титана диоксид | 2% | |
| Желатин | до 100% | |
| Состав крышечки капсулы: | ||
| Индигокармин | 0,3% | |
| 1% | ||
| Железа оксид желтый | 1,7143% | |
| до 100% | ||
Pharmacokinetics
Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг.
Фармакокинетические профили анализировали в первые сутки, а также при достижении равновесных концентраций иматиниба в плазме крови на 7‑е или 28‑е сутки.
Всасывание.
После приема внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляет 40-60%. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.
При приеме иматиниба с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови (maxCmax) на 11%, AUC - на 7,4%) и уменьшение скорости всасывания (увеличение времени достижения сmax на 1,5 ч).
Распределение.
Связывание с белками плазмы крови составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми альфа‑гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).
Метаболизм.
Иматиниб метаболизируется главным образом в печени с образованием основного метаболита (N‑деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. In vitro.
Метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC.
Иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы крови подобно таковому для иматиниба.
Выведение.
После приема одной дозы иматиниб выводится из организма в течение 7 суток, преимущественно в виде метаболитов (68% - кишечником и 13% - почками). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - кишечником и 5% - почками).
Период полувыведения иматиниба составляет около 18 часов.
При применении повторных доз иматиниба 1 раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ а для пациентов с массой тела 100 кг - 11,8 л/ однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозы иматиниба в зависимости от массы тела.
Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.
Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют коррекции дозы.
Пациенты пожилого и старшего возрастов.
У пациентов старше 65 лет объем распределения иматиниба незначительно увеличивается (на 12%).
Дети.
Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание иматиниба после приема внутрь. AUC у пациентов данной группы в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 и 600 мг соответственно. При сравнении значений AUC(0-24).
На 1‑е и 8‑е сутки после повторного приема иматиниба в дозе 340 мг/м2 1 раз в сутки у детей и подростков отмечается возрастание величины этого показателя в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба.
На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями (ХМЛ, Ph+ ОЛЛ ) было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела.
Другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что экспозиция иматиниба у детей при применении в диапазоне доз 260 мг/м2.
(не выше 400 мг) и 340 мг/м2 (не выше 600 мг) 1 раз в сутки сходна с таковой у взрослых пациентов, получавших иматиниб в дозах 400 мг или 600 мг 1 раз в сутки.
Пациенты с нарушениями функции печени.
У пациентов с различной степенью нарушений функции печени средние значения AUC не увеличиваются.
Пациенты с нарушениями функции почек.
При применении иматиниба у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина >30 мл/мин) отмечается увеличение экспозиции иматиниба в плазме крови в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа‑гликопротеинов (основных белков плазмы крови, связывающихся с иматинибом). Поскольку иматиниб выводится почками в незначительной степени, клиренс свободного иматиниба одинаковый у здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией иматиниба и тяжестью нарушений функции почек не выявлено.
Фармакокинетические профили анализировали в первые сутки, а также при достижении равновесных концентраций иматиниба в плазме крови на 7‑е или 28‑е сутки.
Всасывание.
После приема внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляет 40-60%. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.
При приеме иматиниба с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови (maxCmax) на 11%, AUC - на 7,4%) и уменьшение скорости всасывания (увеличение времени достижения сmax на 1,5 ч).
Распределение.
Связывание с белками плазмы крови составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми альфа‑гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).
Метаболизм.
Иматиниб метаболизируется главным образом в печени с образованием основного метаболита (N‑деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. In vitro.
Метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC.
Иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы крови подобно таковому для иматиниба.
Выведение.
После приема одной дозы иматиниб выводится из организма в течение 7 суток, преимущественно в виде метаболитов (68% - кишечником и 13% - почками). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - кишечником и 5% - почками).
Период полувыведения иматиниба составляет около 18 часов.
При применении повторных доз иматиниба 1 раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ а для пациентов с массой тела 100 кг - 11,8 л/ однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозы иматиниба в зависимости от массы тела.
Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.
Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют коррекции дозы.
Пациенты пожилого и старшего возрастов.
У пациентов старше 65 лет объем распределения иматиниба незначительно увеличивается (на 12%).
Дети.
Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание иматиниба после приема внутрь. AUC у пациентов данной группы в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 и 600 мг соответственно. При сравнении значений AUC(0-24).
На 1‑е и 8‑е сутки после повторного приема иматиниба в дозе 340 мг/м2 1 раз в сутки у детей и подростков отмечается возрастание величины этого показателя в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба.
На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями (ХМЛ, Ph+ ОЛЛ ) было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела.
Другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что экспозиция иматиниба у детей при применении в диапазоне доз 260 мг/м2.
(не выше 400 мг) и 340 мг/м2 (не выше 600 мг) 1 раз в сутки сходна с таковой у взрослых пациентов, получавших иматиниб в дозах 400 мг или 600 мг 1 раз в сутки.
Пациенты с нарушениями функции печени.
У пациентов с различной степенью нарушений функции печени средние значения AUC не увеличиваются.
Пациенты с нарушениями функции почек.
При применении иматиниба у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина >30 мл/мин) отмечается увеличение экспозиции иматиниба в плазме крови в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа‑гликопротеинов (основных белков плазмы крови, связывающихся с иматинибом). Поскольку иматиниб выводится почками в незначительной степени, клиренс свободного иматиниба одинаковый у здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией иматиниба и тяжестью нарушений функции почек не выявлено.
Pharmacodynamics
Иматиниб - ингибитор тирозинкиназы, который выраженно ингибирует вCR‑ABL.
Тирозинкиназу in vitro >in vitro, в клеточных культурах, а также in vivo >in vivo. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз вCR‑ABL‑положительных клеточных линий, а также незрелых лейкозных клеток пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме хроническим миелоидным лейкозом (Ph+ ХМЛ) и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Ex vivo в периферической крови и костном мозге иматиниб селективно ингибирует вCR‑ABL‑положительные колонии клеток пациентов с ХМЛ. In vivo иматиниб демонстрирует противоопухолевую активность в режиме монотерапии у животных с вCR‑ABL‑положительными опухолевыми клетками.
Иматиниб ингибирует рецепторные тирозинкиназы PDGF и фактора роста стволовых клеток, а также клеточные реакции, регулируемые этими факторами. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО), которые экспрессируют активирующую мутацию KIT. Определенную роль в патогенезе миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний (МДС/МПЗ), гиперэозинофильного синдрома (ГЭС)/хронического эозинофильного лейкоза (ХЭЛ), а также выбухающей дерматофибросаркомы играет конститутивная активация тирозинкиназы PDGF‑рецептора или тирозинкиназы гена ABL вследствие встраивания/слияния с различными родственными белками или конститутивной выработки PDGF. Кроме того, конститутивная активация KIT или PDGFR также играет роль в патогенезе системного мастоцитоза (СМ). Иматиниб ингибирует передачу сигнала и пролиферацию клеток, являющуюся результатом нарушения регуляции киназной активности PDGFR, KIT и ABL. При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО отмечается достоверное увеличение общей выживаемости и выживаемости без признаков заболевания.
Адъювантная терапия иматинибом у пациентов с ГИСО в течение 1 года снижает риск развития рецидивов на 89%, увеличивает выживаемость без признаков заболевания.
Адъювантная терапия иматинибом у пациентов с ГИСО в течение 3 лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течение 1 года.
Тирозинкиназу in vitro >in vitro, в клеточных культурах, а также in vivo >in vivo. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз вCR‑ABL‑положительных клеточных линий, а также незрелых лейкозных клеток пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме хроническим миелоидным лейкозом (Ph+ ХМЛ) и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Ex vivo в периферической крови и костном мозге иматиниб селективно ингибирует вCR‑ABL‑положительные колонии клеток пациентов с ХМЛ. In vivo иматиниб демонстрирует противоопухолевую активность в режиме монотерапии у животных с вCR‑ABL‑положительными опухолевыми клетками.
Иматиниб ингибирует рецепторные тирозинкиназы PDGF и фактора роста стволовых клеток, а также клеточные реакции, регулируемые этими факторами. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО), которые экспрессируют активирующую мутацию KIT. Определенную роль в патогенезе миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний (МДС/МПЗ), гиперэозинофильного синдрома (ГЭС)/хронического эозинофильного лейкоза (ХЭЛ), а также выбухающей дерматофибросаркомы играет конститутивная активация тирозинкиназы PDGF‑рецептора или тирозинкиназы гена ABL вследствие встраивания/слияния с различными родственными белками или конститутивной выработки PDGF. Кроме того, конститутивная активация KIT или PDGFR также играет роль в патогенезе системного мастоцитоза (СМ). Иматиниб ингибирует передачу сигнала и пролиферацию клеток, являющуюся результатом нарушения регуляции киназной активности PDGFR, KIT и ABL. При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО отмечается достоверное увеличение общей выживаемости и выживаемости без признаков заболевания.
Адъювантная терапия иматинибом у пациентов с ГИСО в течение 1 года снижает риск развития рецидивов на 89%, увеличивает выживаемость без признаков заболевания.
Адъювантная терапия иматинибом у пациентов с ГИСО в течение 3 лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течение 1 года.
Pharmacological action
Механизм действия.
Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы, который выраженно ингибирует активность вCR‑ABL тирозинкиназы, а также тирозинкиназы некоторых рецепторов: KIT, рецептора роста стволовых клеток, кодирующегося KIT‑протоонкогеном, рецепторов домена дискоитина (DDR1 и DDR2), рецептора колониестимулирующего фактора и тромбоцитарного фактора роста альфа и бета (PDGFR‑α и PDGFR‑β). Иматиниб также может ингибировать клеточные реакции, запускаемые активацией этих рецепторных тирозинкиназ.
Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы, который выраженно ингибирует активность вCR‑ABL тирозинкиназы, а также тирозинкиназы некоторых рецепторов: KIT, рецептора роста стволовых клеток, кодирующегося KIT‑протоонкогеном, рецепторов домена дискоитина (DDR1 и DDR2), рецептора колониестимулирующего фактора и тромбоцитарного фактора роста альфа и бета (PDGFR‑α и PDGFR‑β). Иматиниб также может ингибировать клеточные реакции, запускаемые активацией этих рецепторных тирозинкиназ.
Indications for use
-.
Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+ ХМЛ) у детей и взрослых;
-.
Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;
-.
Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз (Ph+ ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;
-.
Рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;
-.
Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов у взрослых пациентов;
-.
Системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c‑Kit мутации или неизвестным c‑Kit мутационным статусом;
-.
Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1‑PDGFR альфа‑тирозинкиназой;
-.
Неоперабельные и/или метастатические злокачественные ГИСО, позитивные по c‑Kit (CD 117), у взрослых пациентов;
-.
Адъювантная терапия ГИСО, позитивных по c‑Kit (CD 117), у взрослых пациентов;
-.
Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.
Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+ ХМЛ) у детей и взрослых;
-.
Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;
-.
Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз (Ph+ ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;
-.
Рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;
-.
Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов у взрослых пациентов;
-.
Системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c‑Kit мутации или неизвестным c‑Kit мутационным статусом;
-.
Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1‑PDGFR альфа‑тирозинкиназой;
-.
Неоперабельные и/или метастатические злокачественные ГИСО, позитивные по c‑Kit (CD 117), у взрослых пациентов;
-.
Адъювантная терапия ГИСО, позитивных по c‑Kit (CD 117), у взрослых пациентов;
-.
Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.
Contraindications
-.
Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата;
-.
Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):
·.
До 1‑го года у пациентов с Ph+ ОЛЛ;
·.
До 2‑х лет у пациентов с Ph+ ХМЛ;
·.
До 18 лет по остальным показаниям;
-.
Беременность и период грудного вскармливания.
С осторожностью.
Следует с осторожностью применять препарат Филахромин:
-.
У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени;
-.
У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени;
-.
У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности;
-.
При проведении регулярной процедуры гемодиализа;
-.
При одновременном применении с лекарственными средствами, ингибирующими изофермент сYP3A4, сильными индукторами изофермента сYP3A4, лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента сYP3A4;
-.
При одновременном применении с парацетамолом, варфарином ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата;
-.
Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):
·.
До 1‑го года у пациентов с Ph+ ОЛЛ;
·.
До 2‑х лет у пациентов с Ph+ ХМЛ;
·.
До 18 лет по остальным показаниям;
-.
Беременность и период грудного вскармливания.
С осторожностью.
Следует с осторожностью применять препарат Филахромин:
-.
У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени;
-.
У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени;
-.
У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности;
-.
При проведении регулярной процедуры гемодиализа;
-.
При одновременном применении с лекарственными средствами, ингибирующими изофермент сYP3A4, сильными индукторами изофермента сYP3A4, лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента сYP3A4;
-.
При одновременном применении с парацетамолом, варфарином ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Use during pregnancy and lactation
Контрацепция.
Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом Филахромин.
Надежными являются такие методы контроля рождаемости, при правильном и постоянном использовании которых частота возникновения беременности не превышает 1% в год.
Беременность.
Применение препарата Филахромин во время беременности противопоказано.
В исследованиях у животных отмечена репродуктивная токсичность иматиниба. Данные о применении иматиниба во время беременности отсутствуют. Имеются сообщения о случаях самопроизвольного прерывания беременности и врожденных пороках развития у детей пациенток, принимавших иматиниб во время беременности.
Грудное вскармливание.
Как иматиниб, так и его активный метаболит могут выделяться с молоком человека.
Отношение концентрации в молоке к концентрации в плазме крови для иматиниба и его метаболита составило 0,5 и 0,9 соответственно, что свидетельствует о большей концентрации метаболита в грудном молоке. Принимая во внимание суммированное количество метаболита и неизмененного иматиниба, а также учитывая максимальное суточное потребление молока грудным младенцем, ожидается, что полученная с молоком доза иматиниба будет низкой (около 10% от терапевтической дозы). Однако в связи с отсутствием данных во время терапии препаратом Филахромин пациенткам следует отказаться от грудного вскармливания.
Влияние на фертильность.
Исследований влияния иматиниба на фертильность и сперматогенез у мужчин не проводилось.
Пациентам мужского пола, получающим иматиниб, по данному вопросу следует обратиться за консультацией к лечащему врачу.
Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом Филахромин.
Надежными являются такие методы контроля рождаемости, при правильном и постоянном использовании которых частота возникновения беременности не превышает 1% в год.
Беременность.
Применение препарата Филахромин во время беременности противопоказано.
В исследованиях у животных отмечена репродуктивная токсичность иматиниба. Данные о применении иматиниба во время беременности отсутствуют. Имеются сообщения о случаях самопроизвольного прерывания беременности и врожденных пороках развития у детей пациенток, принимавших иматиниб во время беременности.
Грудное вскармливание.
Как иматиниб, так и его активный метаболит могут выделяться с молоком человека.
Отношение концентрации в молоке к концентрации в плазме крови для иматиниба и его метаболита составило 0,5 и 0,9 соответственно, что свидетельствует о большей концентрации метаболита в грудном молоке. Принимая во внимание суммированное количество метаболита и неизмененного иматиниба, а также учитывая максимальное суточное потребление молока грудным младенцем, ожидается, что полученная с молоком доза иматиниба будет низкой (около 10% от терапевтической дозы). Однако в связи с отсутствием данных во время терапии препаратом Филахромин пациенткам следует отказаться от грудного вскармливания.
Влияние на фертильность.
Исследований влияния иматиниба на фертильность и сперматогенез у мужчин не проводилось.
Пациентам мужского пола, получающим иматиниб, по данному вопросу следует обратиться за консультацией к лечащему врачу.
Method of drug use and dosage
Филахроми следует принимать внутрь во время приема пищи, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств.
Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком, например детям, препарат Филахромин можно принимать в разведенном виде; содержимое капсул разводят водой или яблочным соком.
Дозы 400 и 600 мг в сутки следует принимать в 1 прием, суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
Следует проводить рутинный контроль ответа на терапию у пациентов с Ph+ ХМЛ как во время применения препарата, так и в случае изменения терапии с целью выявления субоптимального ответа на лечение, потери ответа, недостаточной приверженности пациента к лечению (комплаентности) или возможного лекарственного взаимодействия. Коррекцию терапии следует проводить, основываясь на результатах мониторинга.
При ХМЛ рекомендуемая доза препарата Филахромин зависит от фазы заболевания.
В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сутки; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сутки. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.
При отсутствии выраженных нежелательных реакций и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы:
-.
С 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания;
-.
С 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе.
Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев терапии, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.
Расчет режима дозирования у детей старше 2‑х лет.
Основывается на площади поверхности тела (мг/м2).
Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.
При.
Ph+ ОЛЛ.
Рекомендуемая доза препарата Филахромин составляет 600 мг/сутки.
Расчет режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2.
Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно.
У взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Ph+ ОЛЛ рекомендованная доза составляет 600 мг/сутки.
При.
Миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза препарата Филахромин.
Составляет 400 мг/сутки.
При.
Системном мастоцитозе при отсутствии D816V c‑Kit мутации рекомендуемая доза препарата Филахромин.
При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг/сутки. При наличии аномальной FIP1L1‑PDGFR альфа‑тирозинкиназы, образующейся в результате слияния генов Fip like1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных нежелательных реакций возможно повышение дозы до 400 мг/сутки.
При.
Гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе у взрослых пациентов рекомендуемая доза препарата Филахромин составляет 400 мг/сутки. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1‑PDGFR альфа‑тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных нежелательных реакций возможно повышение дозы до 400 мг/сутки. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
При.
Неоперабельных и/или метастатических злокачественных ГИСО рекомендуемая доза препарата Филахромин.
Составляет 400 мг/сутки. При отсутствии нежелательных реакций и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы препарата Филахромин.
С 400 мг до 600 мг или до 800 мг.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Филахромин.
Следует прекратить.
При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с ГИСО рекомендуемая доза составляет 400 мг/сутки. Минимальная продолжительность лечения составляет 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.
При.
Неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза препарата Филахромин составляет 800 мг/сутки.
Пациенты с нарушениями функции печени.
Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, у пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести препарат Филахромин.
Следует применять в минимальной суточной дозе 400 мг. При развитии нежелательных токсических реакций дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести.
Пациенты с нарушениями функции почек.
Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Филахромин.
Следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность.
При непереносимости иматиниба начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена.
Пациенты пожилого и старшего возрастов.
У пациентов пожилого и старшего возрастов не требуется коррекции режима дозирования препарата.
Коррекция режима дозирования при развитии негематологических нежелательных реакций препарата.
При развитии любой серьезной негематологической нежелательной реакции, связанной с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения состояния. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшейся нежелательной реакции.
При увеличении концентрации билирубина и активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) соответственно лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5 . ВГН и активности «печеночных» трансаминаз до значения менее 2,5 . ВГН.
Терапию препаратом Филахромии возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей - с 340 до 260 мг/м2 в сутки.
Коррекция режима дозирования при развитии серьезных нежелательных реакций со стороны системы кроветворения (тромбоцитопения, нейтропения тяжелой степени).
При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы в зависимости от степени выраженности этих нежелательных реакций.
Рекомендации по уменьшению дозы препарата Филахромин в зависимости от степени выраженности нейтропении и тромбоцитопении представлены в таблице 1.
Таблица 1. Рекомендации по уменьшению дозы препарата Филахромин в зависимости от степени выраженности нейтропении и тромбоцитопении.
Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком, например детям, препарат Филахромин можно принимать в разведенном виде; содержимое капсул разводят водой или яблочным соком.
Дозы 400 и 600 мг в сутки следует принимать в 1 прием, суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
Следует проводить рутинный контроль ответа на терапию у пациентов с Ph+ ХМЛ как во время применения препарата, так и в случае изменения терапии с целью выявления субоптимального ответа на лечение, потери ответа, недостаточной приверженности пациента к лечению (комплаентности) или возможного лекарственного взаимодействия. Коррекцию терапии следует проводить, основываясь на результатах мониторинга.
При ХМЛ рекомендуемая доза препарата Филахромин зависит от фазы заболевания.
В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сутки; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сутки. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.
При отсутствии выраженных нежелательных реакций и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы:
-.
С 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания;
-.
С 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе.
Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев терапии, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.
Расчет режима дозирования у детей старше 2‑х лет.
Основывается на площади поверхности тела (мг/м2).
Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.
При.
Ph+ ОЛЛ.
Рекомендуемая доза препарата Филахромин составляет 600 мг/сутки.
Расчет режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2.
Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно.
У взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Ph+ ОЛЛ рекомендованная доза составляет 600 мг/сутки.
При.
Миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза препарата Филахромин.
Составляет 400 мг/сутки.
При.
Системном мастоцитозе при отсутствии D816V c‑Kit мутации рекомендуемая доза препарата Филахромин.
При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг/сутки. При наличии аномальной FIP1L1‑PDGFR альфа‑тирозинкиназы, образующейся в результате слияния генов Fip like1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных нежелательных реакций возможно повышение дозы до 400 мг/сутки.
При.
Гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе у взрослых пациентов рекомендуемая доза препарата Филахромин составляет 400 мг/сутки. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1‑PDGFR альфа‑тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных нежелательных реакций возможно повышение дозы до 400 мг/сутки. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
При.
Неоперабельных и/или метастатических злокачественных ГИСО рекомендуемая доза препарата Филахромин.
Составляет 400 мг/сутки. При отсутствии нежелательных реакций и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы препарата Филахромин.
С 400 мг до 600 мг или до 800 мг.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Филахромин.
Следует прекратить.
При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с ГИСО рекомендуемая доза составляет 400 мг/сутки. Минимальная продолжительность лечения составляет 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.
При.
Неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза препарата Филахромин составляет 800 мг/сутки.
Пациенты с нарушениями функции печени.
Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, у пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести препарат Филахромин.
Следует применять в минимальной суточной дозе 400 мг. При развитии нежелательных токсических реакций дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести.
Пациенты с нарушениями функции почек.
Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Филахромин.
Следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность.
При непереносимости иматиниба начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена.
Пациенты пожилого и старшего возрастов.
У пациентов пожилого и старшего возрастов не требуется коррекции режима дозирования препарата.
Коррекция режима дозирования при развитии негематологических нежелательных реакций препарата.
При развитии любой серьезной негематологической нежелательной реакции, связанной с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения состояния. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшейся нежелательной реакции.
При увеличении концентрации билирубина и активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) соответственно лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5 . ВГН и активности «печеночных» трансаминаз до значения менее 2,5 . ВГН.
Терапию препаратом Филахромии возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей - с 340 до 260 мг/м2 в сутки.
Коррекция режима дозирования при развитии серьезных нежелательных реакций со стороны системы кроветворения (тромбоцитопения, нейтропения тяжелой степени).
При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы в зависимости от степени выраженности этих нежелательных реакций.
Рекомендации по уменьшению дозы препарата Филахромин в зависимости от степени выраженности нейтропении и тромбоцитопении представлены в таблице 1.
Таблица 1. Рекомендации по уменьшению дозы препарата Филахромин в зависимости от степени выраженности нейтропении и тромбоцитопении.
| Показания для применения | Динамика количества нейтрофилов и тромбоцитов в крови | Коррекция режима дозирования |
| Системный мастоцитоз и гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз, обусловленные аномальной FIP1L1‑PDGFR альфа‑тирозинкиназой (начальная доза препарата Филахромин составляет 100 мг) | Снижение абсолютного количества нейтрофилов <1 ? 109/л и/или количества тромбоцитов <50 ? 109/л. | 1. Отменить препарат Филахромин до восстановления абсолютного количества нейтрофилов ≥1,5 ? 109/л и тромбоцитов ≥75 ? 109/л. 2. Возобновить лечение препаратом Филахромин в дозе, применяемой до прерывания терапии. |
| Хроническая фаза ХМЛ у детей и взрослых (начальная доза препарата Филахромин для взрослых - 400 мг, для детей - 340 мг/м2), злокачественные ГИСО, миелодиспластические/ миелопролиферативные заболевания, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза препарата Филахромин для взрослых - 400 мг) | В случае повторного снижения количества нейтрофилов <1 ? 109/л и/или количества тромбоцитов <50 ? 109/л. | 1. 2. Следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Филахромин в уменьшенной дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м2). |
| Фаза акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов (начальная доза препарата Филахромин для взрослых - 600 мг, для детей - 340 мг/м2) | Снижение абсолютного количества нейтрофилов <0,5 ? 109/л и/или количества тромбоцитов <10 ? 109/л после одного и более месяцев лечения. | 1. Удостовериться, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу препарата Филахромин до 400 мг (у детей - 260 мг/м2). 3. Если цитопения сохраняется в течение 2‑х недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей - 200 мг/м2). 4. Если цитопения сохраняется в течение 4‑х недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, необходимо отменить препарат Филахромин до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до ≥1 ? 109/л и тромбоцитов ≥20 ? 109/л; затем возобновить лечение препаратом Филахромин в дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м2). |
| Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома (начальная доза препарата Филахромин 800 мг) | 1. Отменить препарат Филахромин до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до ≥1,5 ? 109/л и тромбоцитов ≥75 ? 109/л. 2. Возобновить лечение препаратом Филахромин в дозе 600 мг. в уменьшенной дозе 400 мг. |
Side effects
Профиль безопасности иматиниба хорошо изучен. Большинство пациентов при применении иматиниба могут испытывать те или иные нежелательные явления (НЯ). Наиболее частыми НЯ (>10%), связанными с приемом иматиниба, являются: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. Часто отмечаются периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и отеки нижних конечностей. В основном эти НЯ легкие или умеренно выраженные.
Типы нежелательных явлений и частота их развития схожи при приеме иматиниба взрослыми и детьми с лейкозами.
Миелосупрессия, НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отеки и сыпь могут возникать при применении иматиниба как по показанию ХМЛ, так и по поводу злокачественных ГИСО. Однако миелосупрессия чаще развивается у пациентов с ХМЛ, а у пациентов со злокачественными ГИСО чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения.
Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, чаще возникают при ГИСО.
Другими серьезными НЯ при применении иматиниба могут быть гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей. Возможна коррекция дозы иматиниба в зависимости от степени выраженности НЯ, вплоть до отмены терапии.
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов. Частота возникновения нежелательных реакций оценивается следующим образом: возникающие «очень часто» - >10%, «часто» - >1% и <10%, «нечасто» - >0,1% и <1%, «редко» - >0,01% и <0,1%, «очень редко» - <0,01%, включая отдельные сообщения, «частота неизвестна».
Инфекционные и паразитарные заболевания.
Нечасто - простой герпес, опоясывающий герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис;
Редко. Микоз;
Частота неизвестна.
- реактивация вируса гепатита в.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы).
Редко. Синдром лизиса опухоли.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто.
- нейтропения, тромбоцитопения, анемия;
Часто. Панцитопения, фебрильная нейтропения;
Нечасто -.
Тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия;
Редко -.
Гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания.
Часто. Анорексия;
Нечасто. Гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипергликемия;
Редко -.
Гиперкалиемия, гипомагниемия.
Нарушения психики.
Часто. Бессонница;
Нечасто. Депрессия, тревога, снижение либидо;
Редко. Спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто.
- головная боль2;
Часто -.
Головокружение, нарушение вкуса, парестезии, гипестезия;
Нечасто. Мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушение памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт, отек мозга;
Редко. Повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.
Нарушения со стороны органа зрения.
Часто. Отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, нечеткость (затуманенность) зрения, синдром «сухого глаза»;
Нечасто. Раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, макулярный отек, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит;
Редко. Катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в стекловидное тело.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения.
Нечасто. Шум в ушах, вертиго, снижение слуха.
Нарушения со стороны сердца.
Нечасто - ощущение сердцебиения, хроническая сердечная недостаточность3, отек легких, тахикардия;
Редко. Аритмия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, перикардит, тампонада сердца.
Нарушения со стороны сосудов.
Часто - «приливы»4, кровоизлияния4;
Нечасто. Артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, снижение артериального давления, синдром Рейно, тромбоз/эмболия;
Редко. Повышение артериального давления;
Очень редко.
- анафилактический шок.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Часто. Носовое кровотечение, одышка, кашель;
Нечасто - плевральный выпот5, боль в глотке или гортани, фарингит, острая дыхательная недостаточность10, интерстициальная пневмония;
Редко. Плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровоизлияние.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто.
- тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе6;
Часто. Вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит;
Нечасто - изъязвление слизистой оболочки полости рта, стоматит, отрыжка, желудочно-кишечные кровотечения7, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, кровотечения из опухоли ГИСО, некроз опухоли ГИСО, перфорация ЖКТ11;
Редко. Колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника, дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE‑синдром).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Часто. Повышение активности «печеночных» ферментов;
Нечасто. Желтуха, гепатит, гипербилирубинемия;
Редко - печеночная недостаточность9, некроз печени9.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто.
- периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь;
Часто. Отечность лица, кожный зуд, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации;
Нечасто. Пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимоз, предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, пурпура, фолликулит, псориаз, буллезная сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия;
Редко. Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), ангионевротический отек, изменение цвета ногтей, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса‑Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай;
Очень редко.
- токсический эпидермальный некролиз;
Частота неизвестна.
- лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
Очень часто.
- мышечные спазмы и судороги, костно-мышечная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях8;
Часто. Припухание суставов;
Нечасто. Скованность мышц и суставов;
Редко. Мышечная слабость, артрит, аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия;
Частота неизвестна.
- замедление роста у детей.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Нечасто. Боль в области почек, частое мочеиспускание, гематурия, острая почечная недостаточность.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы.
Нечасто. Гинекомастия, увеличение молочных желез, боль в сосках, отек мошонки, эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла;
Очень редко.
- кровотечения из кисты желтого тела/яичника.
Общие расстройства и нарушения в месте введения.
Очень часто.
- задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела;
Часто. Слабость, повышение температуры тела, озноб, дрожь, анасарка, снижение массы тела;
Нечасто. Общее недомогание, боль в груди.
Лабораторные и инструментальные данные.
Нечасто. Повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и концентрации креатинина в плазме крови;
Редко. Повышение активности амилазы в плазме крови.
1 Пневмония наиболее часто отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
2 Головная боль наиболее часто отмечается у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
3 НЯ со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечаются у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе.
4 «Приливы».
Наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечаются у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
5 Плевральный выпот чаще отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе.
6/7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
8 Мышечно-скелетная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях, чаще отмечается у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
9 Имеются данные об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени с летальным исходом.
10 Имеются данные об отдельных случаях развития выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.
11 Имеются данные об отдельных случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Угнетение кроветворения.
Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности максимальны в случае применения иматиниба в высоких дозах и зависят от стадии ХМЛ. В целом угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у пациентов с ХМЛ обратимо и в большинстве случаев не требует отмены терапии или уменьшения дозы иматиниба.
Отмена терапии иматинибом требуется в небольшом числе случаев. Также отмечаются такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение кроветворения.
Кровоизлияние/кровотечение.
Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями являются кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникают у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными ГИСО, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное ее некрозом). Имеются отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE‑синдром). У пациентов с ХМЛ, у которых угнетение кроветворения отмечалось до начала лечения, в ходе лечения нередко также могут отмечаться кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ. У пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко могут возникать кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.
Отеки и задержка жидкости.
Отеки являются частыми нежелательными реакциями иматиниба. Частота возникновения отеков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50%. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и коррелирует с концентрацией иматиниба в плазме крови. Чаще всего возникают периорбитальные отеки, с несколько меньшей частотой - отеки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. Сочетанные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть квалифицированы как «задержка жидкости» и в некоторых случаях достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих).
У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота развития сердечной недостаточности выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдается в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости.
Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являются лицами пожилого возраста (>65 лет).
Сыпь и тяжелые кожные нежелательные реакции.
У пациентов, получающих иматиниб, может отмечаться генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая может разрешаться самостоятельно, несмотря на продолжение терапии иматинибом, а также зуд, не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев может присутствовать эритродермия.
Сыпь отмечается примерно у трети всех пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных или эксфолиативных поражений на предплечье, туловище или лице или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями. В большинстве случаев при возникновении сыпи выраженность ее незначительна, лечения не требуется. Однако, в более редких тяжелых случаях, например, при синдроме Стивенса‑Джонсона, мультиформной эритеме или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) может потребоваться временная или полная отмена терапии иматинибом. Как правило, выраженность сыпи уменьшается после применения антигистаминных лекарственных средств и глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых случаях может возникнуть необходимость системной терапии глюкокортикостероидами.
Гепатотоксичность.
Применение иматиниба может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключаются в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в плазме крови. Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно может проявляться и спустя 6-12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены иматиниба биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 недель.
Имеются сообщения о случаях развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождавшихся летальным исходом.
Гипофосфатемия.
При применении иматиниба по всем показаниям отмечается сравнительно частое уменьшение содержания фосфатов в плазме крови и развитие гипофосфатемии (вплоть до III и IV степени тяжести), однако причины и клиническая значимость данных явлений не установлена. Отмечается, что иматиниб ингибирует дифференцировку моноцитов в остеокласты у человека, что сопровождается уменьшением резорбтивной способности данных клеток. В остеокластах в присутствии иматиниба отмечено дозозависимое уменьшение количества лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа (receptor activator for nuclear factor kappa в, RANK‑L). Продолжительное ингибирование остеокластической активности по принципу отрицательной обратной связи может привести к увеличению концентрации паратгормона. Клиническая значимость указанных результатов, выявленных в доклинических исследованиях, остается неясной, связь с возникновением НЯ со стороны скелета, таких как переломы костей, не выявлена.
Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника.
У пациентов, получающих иматиниб, может отмечаться изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ чаще возникают у пациентов со злокачественными ГИСО. В случае метастазирующих ГИСО некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях ведет к перфорации.
Непроходимость ЖКТ чаще всего возникает у пациентов со злокачественными ГИСО, у которых ее причиной могут служить метастазы или спаечный процесс в брюшной полости, возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения иматиниба в качестве средства адъювантной терапии).
Синдром лизиса опухоли.
Причинно-следственная связь развития синдрома лизиса опухоли и применения иматиниба не может быть исключена, однако в некоторых случаях результаты исследований искажались применением одновременной медикаментозной терапии и другими независимыми факторами роста.
Задержка роста у детей.
Может отмечаться влияние иматиниба на рост при применении у детей, особенно в препубертатном периоде. Причинно-следственная связь этого явления с лечением иматинибом не может быть исключена, несмотря на ограниченность данных в некоторых случаях задержки роста у детей с ХМЛ на фоне лечения иматинибом.
Нежелательные реакции со стороны дыхательной системы тяжелой степени тяжести.
НЯ тяжелой степени тяжести (иногда сопровождающиеся летальным исходом) отмечаются на фоне приема иматиниба: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть НЯ.
Данные лабораторных тестов.
Гематологические явления.
У пациентов с ХМЛ отмечается развитие цитопении, в особенности, нейтропении и тромбоцитопении с немного более высокой частотой развития при применении иматиниба в дозах ≥750 мг. Возникновение цитопении имеет четкую зависимость от стадии заболевания: частота случаев развития нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов <1,0 × 109/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50 × 109/л) III или IV степени тяжести в 4-6 раз выше в фазе бластного криза и фазе акселерации по сравнению с таковой у пациентов с ХМЛ в хронической фазе.
У пациентов с вновь диагностированным ХМЛ в хронической фазе может отмечаться развитие нейтропении IV степени тяжести (абсолютное количество нейтрофилов <0,5 × 109/л) и тромбоцитопении IV степени тяжести (количество тромбоцитов <10 × 109/л).
Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении составляет от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Как правило, данные явления успешно корректируются уменьшением дозы или временной отменой терапии иматинибом, в редких случаях приводя к полной отмене иматиниба.
Наиболее часто встречающимися проявлениями гематологической токсичности III и IV степени тяжести у детей с ХМЛ являются цитотоксичность, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию, которые наиболее часто развиваются в первые несколько месяцев терапии иматинибом.
У пациентов с нерезектабельными или метастатическими злокачественными ГИСО может отмечаться анемия III и IV степени тяжести, что может быть связано с желудочно-кишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. Также могут отмечаться нейтропения III и IV степени тяжести и тромбоцитопения III степени тяжести. У пациентов данной категории тромбоцитопении IV степени не отмечалось. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов отмечается, как правило, в первые 6 недель терапии; в последующем данные показатели остаются стабильными.
Биохимические показатели.
Может отмечаться увеличение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы III и IV степени тяжести и концентрации билирубина тяжелой степени тяжести, которые успешно корректируются уменьшением дозы или временной отменой терапии (средняя продолжительность данных эпизодов составляет 1 неделю). Зарегистрированы также случаи цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом.
Типы нежелательных явлений и частота их развития схожи при приеме иматиниба взрослыми и детьми с лейкозами.
Миелосупрессия, НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отеки и сыпь могут возникать при применении иматиниба как по показанию ХМЛ, так и по поводу злокачественных ГИСО. Однако миелосупрессия чаще развивается у пациентов с ХМЛ, а у пациентов со злокачественными ГИСО чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения.
Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, чаще возникают при ГИСО.
Другими серьезными НЯ при применении иматиниба могут быть гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей. Возможна коррекция дозы иматиниба в зависимости от степени выраженности НЯ, вплоть до отмены терапии.
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов. Частота возникновения нежелательных реакций оценивается следующим образом: возникающие «очень часто» - >10%, «часто» - >1% и <10%, «нечасто» - >0,1% и <1%, «редко» - >0,01% и <0,1%, «очень редко» - <0,01%, включая отдельные сообщения, «частота неизвестна».
Инфекционные и паразитарные заболевания.
Нечасто - простой герпес, опоясывающий герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис;
Редко. Микоз;
Частота неизвестна.
- реактивация вируса гепатита в.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы).
Редко. Синдром лизиса опухоли.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто.
- нейтропения, тромбоцитопения, анемия;
Часто. Панцитопения, фебрильная нейтропения;
Нечасто -.
Тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия;
Редко -.
Гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания.
Часто. Анорексия;
Нечасто. Гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипергликемия;
Редко -.
Гиперкалиемия, гипомагниемия.
Нарушения психики.
Часто. Бессонница;
Нечасто. Депрессия, тревога, снижение либидо;
Редко. Спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто.
- головная боль2;
Часто -.
Головокружение, нарушение вкуса, парестезии, гипестезия;
Нечасто. Мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушение памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт, отек мозга;
Редко. Повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.
Нарушения со стороны органа зрения.
Часто. Отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, нечеткость (затуманенность) зрения, синдром «сухого глаза»;
Нечасто. Раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, макулярный отек, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит;
Редко. Катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в стекловидное тело.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения.
Нечасто. Шум в ушах, вертиго, снижение слуха.
Нарушения со стороны сердца.
Нечасто - ощущение сердцебиения, хроническая сердечная недостаточность3, отек легких, тахикардия;
Редко. Аритмия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, перикардит, тампонада сердца.
Нарушения со стороны сосудов.
Часто - «приливы»4, кровоизлияния4;
Нечасто. Артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, снижение артериального давления, синдром Рейно, тромбоз/эмболия;
Редко. Повышение артериального давления;
Очень редко.
- анафилактический шок.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Часто. Носовое кровотечение, одышка, кашель;
Нечасто - плевральный выпот5, боль в глотке или гортани, фарингит, острая дыхательная недостаточность10, интерстициальная пневмония;
Редко. Плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровоизлияние.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто.
- тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе6;
Часто. Вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит;
Нечасто - изъязвление слизистой оболочки полости рта, стоматит, отрыжка, желудочно-кишечные кровотечения7, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, кровотечения из опухоли ГИСО, некроз опухоли ГИСО, перфорация ЖКТ11;
Редко. Колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника, дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE‑синдром).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Часто. Повышение активности «печеночных» ферментов;
Нечасто. Желтуха, гепатит, гипербилирубинемия;
Редко - печеночная недостаточность9, некроз печени9.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто.
- периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь;
Часто. Отечность лица, кожный зуд, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации;
Нечасто. Пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимоз, предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, пурпура, фолликулит, псориаз, буллезная сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия;
Редко. Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), ангионевротический отек, изменение цвета ногтей, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса‑Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай;
Очень редко.
- токсический эпидермальный некролиз;
Частота неизвестна.
- лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
Очень часто.
- мышечные спазмы и судороги, костно-мышечная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях8;
Часто. Припухание суставов;
Нечасто. Скованность мышц и суставов;
Редко. Мышечная слабость, артрит, аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия;
Частота неизвестна.
- замедление роста у детей.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Нечасто. Боль в области почек, частое мочеиспускание, гематурия, острая почечная недостаточность.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы.
Нечасто. Гинекомастия, увеличение молочных желез, боль в сосках, отек мошонки, эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла;
Очень редко.
- кровотечения из кисты желтого тела/яичника.
Общие расстройства и нарушения в месте введения.
Очень часто.
- задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела;
Часто. Слабость, повышение температуры тела, озноб, дрожь, анасарка, снижение массы тела;
Нечасто. Общее недомогание, боль в груди.
Лабораторные и инструментальные данные.
Нечасто. Повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и концентрации креатинина в плазме крови;
Редко. Повышение активности амилазы в плазме крови.
1 Пневмония наиболее часто отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
2 Головная боль наиболее часто отмечается у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
3 НЯ со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечаются у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе.
4 «Приливы».
Наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечаются у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
5 Плевральный выпот чаще отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе.
6/7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
8 Мышечно-скелетная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях, чаще отмечается у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
9 Имеются данные об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени с летальным исходом.
10 Имеются данные об отдельных случаях развития выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.
11 Имеются данные об отдельных случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Угнетение кроветворения.
Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности максимальны в случае применения иматиниба в высоких дозах и зависят от стадии ХМЛ. В целом угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у пациентов с ХМЛ обратимо и в большинстве случаев не требует отмены терапии или уменьшения дозы иматиниба.
Отмена терапии иматинибом требуется в небольшом числе случаев. Также отмечаются такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение кроветворения.
Кровоизлияние/кровотечение.
Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями являются кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникают у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными ГИСО, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное ее некрозом). Имеются отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE‑синдром). У пациентов с ХМЛ, у которых угнетение кроветворения отмечалось до начала лечения, в ходе лечения нередко также могут отмечаться кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ. У пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко могут возникать кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.
Отеки и задержка жидкости.
Отеки являются частыми нежелательными реакциями иматиниба. Частота возникновения отеков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50%. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и коррелирует с концентрацией иматиниба в плазме крови. Чаще всего возникают периорбитальные отеки, с несколько меньшей частотой - отеки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. Сочетанные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть квалифицированы как «задержка жидкости» и в некоторых случаях достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих).
У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота развития сердечной недостаточности выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдается в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости.
Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являются лицами пожилого возраста (>65 лет).
Сыпь и тяжелые кожные нежелательные реакции.
У пациентов, получающих иматиниб, может отмечаться генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая может разрешаться самостоятельно, несмотря на продолжение терапии иматинибом, а также зуд, не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев может присутствовать эритродермия.
Сыпь отмечается примерно у трети всех пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных или эксфолиативных поражений на предплечье, туловище или лице или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями. В большинстве случаев при возникновении сыпи выраженность ее незначительна, лечения не требуется. Однако, в более редких тяжелых случаях, например, при синдроме Стивенса‑Джонсона, мультиформной эритеме или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) может потребоваться временная или полная отмена терапии иматинибом. Как правило, выраженность сыпи уменьшается после применения антигистаминных лекарственных средств и глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых случаях может возникнуть необходимость системной терапии глюкокортикостероидами.
Гепатотоксичность.
Применение иматиниба может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключаются в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в плазме крови. Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно может проявляться и спустя 6-12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены иматиниба биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 недель.
Имеются сообщения о случаях развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождавшихся летальным исходом.
Гипофосфатемия.
При применении иматиниба по всем показаниям отмечается сравнительно частое уменьшение содержания фосфатов в плазме крови и развитие гипофосфатемии (вплоть до III и IV степени тяжести), однако причины и клиническая значимость данных явлений не установлена. Отмечается, что иматиниб ингибирует дифференцировку моноцитов в остеокласты у человека, что сопровождается уменьшением резорбтивной способности данных клеток. В остеокластах в присутствии иматиниба отмечено дозозависимое уменьшение количества лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа (receptor activator for nuclear factor kappa в, RANK‑L). Продолжительное ингибирование остеокластической активности по принципу отрицательной обратной связи может привести к увеличению концентрации паратгормона. Клиническая значимость указанных результатов, выявленных в доклинических исследованиях, остается неясной, связь с возникновением НЯ со стороны скелета, таких как переломы костей, не выявлена.
Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника.
У пациентов, получающих иматиниб, может отмечаться изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ чаще возникают у пациентов со злокачественными ГИСО. В случае метастазирующих ГИСО некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях ведет к перфорации.
Непроходимость ЖКТ чаще всего возникает у пациентов со злокачественными ГИСО, у которых ее причиной могут служить метастазы или спаечный процесс в брюшной полости, возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения иматиниба в качестве средства адъювантной терапии).
Синдром лизиса опухоли.
Причинно-следственная связь развития синдрома лизиса опухоли и применения иматиниба не может быть исключена, однако в некоторых случаях результаты исследований искажались применением одновременной медикаментозной терапии и другими независимыми факторами роста.
Задержка роста у детей.
Может отмечаться влияние иматиниба на рост при применении у детей, особенно в препубертатном периоде. Причинно-следственная связь этого явления с лечением иматинибом не может быть исключена, несмотря на ограниченность данных в некоторых случаях задержки роста у детей с ХМЛ на фоне лечения иматинибом.
Нежелательные реакции со стороны дыхательной системы тяжелой степени тяжести.
НЯ тяжелой степени тяжести (иногда сопровождающиеся летальным исходом) отмечаются на фоне приема иматиниба: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть НЯ.
Данные лабораторных тестов.
Гематологические явления.
У пациентов с ХМЛ отмечается развитие цитопении, в особенности, нейтропении и тромбоцитопении с немного более высокой частотой развития при применении иматиниба в дозах ≥750 мг. Возникновение цитопении имеет четкую зависимость от стадии заболевания: частота случаев развития нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов <1,0 × 109/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50 × 109/л) III или IV степени тяжести в 4-6 раз выше в фазе бластного криза и фазе акселерации по сравнению с таковой у пациентов с ХМЛ в хронической фазе.
У пациентов с вновь диагностированным ХМЛ в хронической фазе может отмечаться развитие нейтропении IV степени тяжести (абсолютное количество нейтрофилов <0,5 × 109/л) и тромбоцитопении IV степени тяжести (количество тромбоцитов <10 × 109/л).
Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении составляет от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Как правило, данные явления успешно корректируются уменьшением дозы или временной отменой терапии иматинибом, в редких случаях приводя к полной отмене иматиниба.
Наиболее часто встречающимися проявлениями гематологической токсичности III и IV степени тяжести у детей с ХМЛ являются цитотоксичность, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию, которые наиболее часто развиваются в первые несколько месяцев терапии иматинибом.
У пациентов с нерезектабельными или метастатическими злокачественными ГИСО может отмечаться анемия III и IV степени тяжести, что может быть связано с желудочно-кишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. Также могут отмечаться нейтропения III и IV степени тяжести и тромбоцитопения III степени тяжести. У пациентов данной категории тромбоцитопении IV степени не отмечалось. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов отмечается, как правило, в первые 6 недель терапии; в последующем данные показатели остаются стабильными.
Биохимические показатели.
Может отмечаться увеличение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы III и IV степени тяжести и концентрации билирубина тяжелой степени тяжести, которые успешно корректируются уменьшением дозы или временной отменой терапии (средняя продолжительность данных эпизодов составляет 1 неделю). Зарегистрированы также случаи цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом.
Interaction
При одновременном применении препарата Филахромин с лекарственными средствами, ингибирующими изофермент сYP3A4 цитохрома P450, например ингибиторами протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), противогрибковыми препаратами группы азолов ( кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), некоторыми антибиотиками-макролидами (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови.
Необходима осторожность при одновременном применении препарата Филахромин.
С лекарственными средствами - ингибиторами изоферментов сYP3A4.
Одновременное применение лекарственных средств, являющихся индукторами изофермента сYP3A4 (например, дексаметазона, рифампицина, противоэпилептических лекарственных средств: карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фенобарбитала, фосфенитоина, примидона, или препаратов зверобоя продырявленного), может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, уменьшению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и сильных индукторов изофермента сYP3A4.
При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение сmax.
И AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования изофермента сYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Филахромин и лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента сYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).
Иматиниб может увеличивать концентрации в плазме крови других лекарственных средств, метаболизирующихся изоферментом сYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ‑КоА‑редуктазы, статины).
Иматиниб.
In vitro также ингибирует изоферменты сYP2C9 и сYP2C19.
При одновременном применении иматиниба с варфарином наблюдается увеличение протромбинового времени. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и в конце терапии иматинибом, а также при изменении режима дозирования иматиниба. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос о применении низкомолекулярных гепаринов.
У пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его концентрации в плазме крови при одновременном применении с иматинибом.
Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и лекарственных средств для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических лекарственных средств в связи с возможным увеличением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия.
Имеются сообщения о случаях развития поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы.
При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими лекарственными средствами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде увеличения активности «печеночных» трансаминаз и гипербилирубинемии. При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.
In vitro иматиниб ингибирует изофермент сYP2D6 цитохрома P450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент сYP3A4. При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом, субстратом изофермента сYP2D6, отмечается умеренное замедление метаболизма метопролола, сопровождающееся увеличением maxCmax и AUC приблизительно на 21%.
Учитывая умеренное усиление эффектов лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента сYP2D6 (например, метопролола), при их одновременном применении с иматинибом, коррекции режима дозирования не требуется.
In vitro иматиниб ингибирует О‑глюкуронидацию ацетаминофена/парацетамола (константа ингибирования - Ki 58,5 мкМ). Однако применение иматиниба (в дозе 400 мг в сутки в течение 8 суток) с ацетаминофеном/парацетамолом (однократный прием 1000 мг на 8‑е сутки) у пациентов с ХМЛ не приводит к изменению фармакокинетики ацетаминофена/парацетамола.
Фармакокинетика иматиниба не изменяется при однократном приеме ацетаминофена/парацетамола. Сведения о фармакокинетике или безопасности одновременного применения иматиниба в дозах >400 мг/сутки с ацетаминофеном/парацетамолом или длительного одновременного применения ацетаминофена/парацетамола и иматиниба отсутствуют.
Необходима осторожность при одновременном применении препарата Филахромин.
С лекарственными средствами - ингибиторами изоферментов сYP3A4.
Одновременное применение лекарственных средств, являющихся индукторами изофермента сYP3A4 (например, дексаметазона, рифампицина, противоэпилептических лекарственных средств: карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фенобарбитала, фосфенитоина, примидона, или препаратов зверобоя продырявленного), может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, уменьшению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и сильных индукторов изофермента сYP3A4.
При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение сmax.
И AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования изофермента сYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Филахромин и лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента сYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).
Иматиниб может увеличивать концентрации в плазме крови других лекарственных средств, метаболизирующихся изоферментом сYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ‑КоА‑редуктазы, статины).
Иматиниб.
In vitro также ингибирует изоферменты сYP2C9 и сYP2C19.
При одновременном применении иматиниба с варфарином наблюдается увеличение протромбинового времени. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и в конце терапии иматинибом, а также при изменении режима дозирования иматиниба. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос о применении низкомолекулярных гепаринов.
У пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его концентрации в плазме крови при одновременном применении с иматинибом.
Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и лекарственных средств для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических лекарственных средств в связи с возможным увеличением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия.
Имеются сообщения о случаях развития поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы.
При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими лекарственными средствами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде увеличения активности «печеночных» трансаминаз и гипербилирубинемии. При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.
In vitro иматиниб ингибирует изофермент сYP2D6 цитохрома P450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент сYP3A4. При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом, субстратом изофермента сYP2D6, отмечается умеренное замедление метаболизма метопролола, сопровождающееся увеличением maxCmax и AUC приблизительно на 21%.
Учитывая умеренное усиление эффектов лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента сYP2D6 (например, метопролола), при их одновременном применении с иматинибом, коррекции режима дозирования не требуется.
In vitro иматиниб ингибирует О‑глюкуронидацию ацетаминофена/парацетамола (константа ингибирования - Ki 58,5 мкМ). Однако применение иматиниба (в дозе 400 мг в сутки в течение 8 суток) с ацетаминофеном/парацетамолом (однократный прием 1000 мг на 8‑е сутки) у пациентов с ХМЛ не приводит к изменению фармакокинетики ацетаминофена/парацетамола.
Фармакокинетика иматиниба не изменяется при однократном приеме ацетаминофена/парацетамола. Сведения о фармакокинетике или безопасности одновременного применения иматиниба в дозах >400 мг/сутки с ацетаминофеном/парацетамолом или длительного одновременного применения ацетаминофена/парацетамола и иматиниба отсутствуют.
Overdose
Опыт применения иматиниба в дозах, превышающих терапевтические, ограничен. В клинической практике отмечались случаи передозировки иматиниба. В целом исход случаев передозировки был благоприятным (отмечалось улучшение состояния пациентов).
Антидот к иматинибу неизвестен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.
Передозировка у взрослых.
При приеме иматиниба в дозе 1200-1600 мг в течение 1-10 суток наблюдались тошнота. Рвота. Диарея. Сыпь. Эритема. Отеки. Припухлость в основном лица. Повышенная утомляемость. Мышечные спазмы. Тромбоцитопения. Панцитопения. Боль в животе. Головная боль. Снижение аппетита.
При приеме иматиниба в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6‑ти суток) отмечались слабость. Миалгия. Повышение концентраций креатинфосфокиназы и билирубина в плазме крови. Желудочно-кишечная боль.
При применении иматиниба в дозе 6400 мг однократно у пациента развились тошнота. Рвота. Боль в животе. Гипертермия. Отек лица. Снижение числа нейтрофилов и повышение активности трансаминаз печени.
При приеме иматиниба в дозе 8-10 мг однократно отмечались рвота и желудочно-кишечная боль.
Передозировка у детей и подростков.
При приеме иматиниба в дозе 400 мг однократно у 3‑х летнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае при приеме иматиниба в дозе 980 мг однократно у ребенка в возрасте 3‑х лет наблюдались диарея и снижение числа лейкоцитов.
Антидот к иматинибу неизвестен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.
Передозировка у взрослых.
При приеме иматиниба в дозе 1200-1600 мг в течение 1-10 суток наблюдались тошнота. Рвота. Диарея. Сыпь. Эритема. Отеки. Припухлость в основном лица. Повышенная утомляемость. Мышечные спазмы. Тромбоцитопения. Панцитопения. Боль в животе. Головная боль. Снижение аппетита.
При приеме иматиниба в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6‑ти суток) отмечались слабость. Миалгия. Повышение концентраций креатинфосфокиназы и билирубина в плазме крови. Желудочно-кишечная боль.
При применении иматиниба в дозе 6400 мг однократно у пациента развились тошнота. Рвота. Боль в животе. Гипертермия. Отек лица. Снижение числа нейтрофилов и повышение активности трансаминаз печени.
При приеме иматиниба в дозе 8-10 мг однократно отмечались рвота и желудочно-кишечная боль.
Передозировка у детей и подростков.
При приеме иматиниба в дозе 400 мг однократно у 3‑х летнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае при приеме иматиниба в дозе 980 мг однократно у ребенка в возрасте 3‑х лет наблюдались диарея и снижение числа лейкоцитов.
Special instructions
Лечение препаратом Филахромин следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми лекарственными средствами.
При обращении с препаратом Филахромин следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка иматиниба. После растворения содержимого капсулы следует немедленно вымыть руки.
Дети и подростки.
Опыт лечения иматинибом детей с ХМЛ младше 2‑х лет ограничен, опыт применения иматиниба у детей с ОЛЛ младше одного года ограничен, опыт применения иматиниба по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны, но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих препарат Филахромин.
Задержка жидкости.
В связи с тем, что при применении иматиниба в 1-2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов.
В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию препаратом Филахромин и/или начать применение диуретиков.
Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом.
Имеется сообщение о смерти пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, застойной сердечной и почечной недостаточностью, при применении иматиниба.
Контроль лабораторных показателей.
При применении иматиниба отмечается развитие нейтропении или тромбоцитопении, однако эти явления имеют четкую связь со стадией заболевания, частота их возникновения у пациентов с ХМЛ в фазе бластного криза или фазе акселерации выше, чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе. Возможно возникновение необходимости во временном приостановлении терапии или уменьшении дозы препарата Филахромин.
Функция печени.
При применении препарата Филахромин рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).
Нарушения функции почек.
Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительной степени. Клиренс креатинина снижается с возрастом, при этом возраст не имеет значимого влияния на фармакокинетические показатели иматиниба. У пациентов с нарушениями функции почек экспозиция иматиниба в плазме крови выше по сравнению с пациентами без таковых нарушений, что возможно связано с увеличением концентрации кислых альф‑гликопротеинов (основных белков плазмы крови, связывающихся с иматинибом). Не отмечено корреляции экспозиции иматиниба и степени нарушений функции почек у пациентов с нарушениями функции почек от легкой (клиренс креатинина 40-59 мл/мин) до тяжелой (клиренс креатинина <20 мл/мин) степени тяжести. Тем не менее, при непереносимости у пациентов данной категории начальную дозу иматиниба следует снизить.
Гипотиреоз.
Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов.
Пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и почечной недостаточностью.
Следует обеспечить тщательное наблюдение пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, факторами риска развития сердечной недостаточности, а также пациентов с почечной недостаточностью в анамнезе. При выявлении признаков или симптомов, указывающих на данные состояния, следует провести оценку состояния пациента и начать соответствующее лечение.
У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом могут отмечаться развитие кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов), которые купируются после добавления к терапии системных глюкокортикостероидов, а также мероприятиями, направленными на поддержание кровообращения, и временной отменой препарата Филахромин.
У пациентов с МДС/МПЗ и высоким количеством эозинофилов следует проводить электрокардиографическое исследование и определять концентрацию кардиоспецифичного тропонина в плазме крови. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.
Кровотечения из органов ЖКТ.
У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО могут отмечаться кровотечения различной локализации, желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения из опухолевых очагов. Могут наблюдаться кровотечения как из органов брюшной полости, так и печени в зависимости от локализации опухолевых очагов. Кроме того, имеются отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE‑синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и другими заболеваниями.
Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными ГИСО (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор ) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии иматинибом.
Синдром лизиса опухоли.
Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением препарата Филахромин.
Следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты.
Реактивация вируса гепатита в.
У пациентов, являющихся носителями вируса гепатита в, возможна реактивация данного вируса после терапии препаратами ингибиторами вCR‑ABL.
Тирозинкиназы, такими как иматиниб. В некоторых случаях при применении лекарственных средств данного класса отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печени или летальному исходу.
Перед началом терапии препаратом Филахромин всех пациентов следует обследовать на наличие вируса гепатита в. Следует также провести обследование пациентов, получающих терапию иматинибом в настоящее время, на наличие инфицирования вирусом гепатита в с целью выявления носителей данного возбудителя. При получении положительного результата серологического тестирования ( при активном инфекционном процессе) следует провести консультацию пациента у гепатолога и специалиста по лечению вирусного гепатита в, как и в случае перед началом терапии иматинибом, так и пациентов, получающих терапию иматинибом в настоящее время. Состояние пациента, являющегося носителем вируса гепатита в, при необходимости лечения иматинибом следует тщательно контролировать на предмет развития признаков и симптомов активного инфекционного процесса как во время терапии иматинибом, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Некоторые нежелательные реакции иматиниба, такие как головокружение и нечеткость (затуманивание) зрения, могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим пациентам, получающим препарат Филахромин, следует проявлять повышенное внимание и осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
При обращении с препаратом Филахромин следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка иматиниба. После растворения содержимого капсулы следует немедленно вымыть руки.
Дети и подростки.
Опыт лечения иматинибом детей с ХМЛ младше 2‑х лет ограничен, опыт применения иматиниба у детей с ОЛЛ младше одного года ограничен, опыт применения иматиниба по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны, но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих препарат Филахромин.
Задержка жидкости.
В связи с тем, что при применении иматиниба в 1-2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов.
В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию препаратом Филахромин и/или начать применение диуретиков.
Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом.
Имеется сообщение о смерти пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, застойной сердечной и почечной недостаточностью, при применении иматиниба.
Контроль лабораторных показателей.
При применении иматиниба отмечается развитие нейтропении или тромбоцитопении, однако эти явления имеют четкую связь со стадией заболевания, частота их возникновения у пациентов с ХМЛ в фазе бластного криза или фазе акселерации выше, чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе. Возможно возникновение необходимости во временном приостановлении терапии или уменьшении дозы препарата Филахромин.
Функция печени.
При применении препарата Филахромин рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).
Нарушения функции почек.
Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительной степени. Клиренс креатинина снижается с возрастом, при этом возраст не имеет значимого влияния на фармакокинетические показатели иматиниба. У пациентов с нарушениями функции почек экспозиция иматиниба в плазме крови выше по сравнению с пациентами без таковых нарушений, что возможно связано с увеличением концентрации кислых альф‑гликопротеинов (основных белков плазмы крови, связывающихся с иматинибом). Не отмечено корреляции экспозиции иматиниба и степени нарушений функции почек у пациентов с нарушениями функции почек от легкой (клиренс креатинина 40-59 мл/мин) до тяжелой (клиренс креатинина <20 мл/мин) степени тяжести. Тем не менее, при непереносимости у пациентов данной категории начальную дозу иматиниба следует снизить.
Гипотиреоз.
Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов.
Пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и почечной недостаточностью.
Следует обеспечить тщательное наблюдение пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, факторами риска развития сердечной недостаточности, а также пациентов с почечной недостаточностью в анамнезе. При выявлении признаков или симптомов, указывающих на данные состояния, следует провести оценку состояния пациента и начать соответствующее лечение.
У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом могут отмечаться развитие кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов), которые купируются после добавления к терапии системных глюкокортикостероидов, а также мероприятиями, направленными на поддержание кровообращения, и временной отменой препарата Филахромин.
У пациентов с МДС/МПЗ и высоким количеством эозинофилов следует проводить электрокардиографическое исследование и определять концентрацию кардиоспецифичного тропонина в плазме крови. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.
Кровотечения из органов ЖКТ.
У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО могут отмечаться кровотечения различной локализации, желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения из опухолевых очагов. Могут наблюдаться кровотечения как из органов брюшной полости, так и печени в зависимости от локализации опухолевых очагов. Кроме того, имеются отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE‑синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и другими заболеваниями.
Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными ГИСО (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор ) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии иматинибом.
Синдром лизиса опухоли.
Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением препарата Филахромин.
Следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты.
Реактивация вируса гепатита в.
У пациентов, являющихся носителями вируса гепатита в, возможна реактивация данного вируса после терапии препаратами ингибиторами вCR‑ABL.
Тирозинкиназы, такими как иматиниб. В некоторых случаях при применении лекарственных средств данного класса отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печени или летальному исходу.
Перед началом терапии препаратом Филахромин всех пациентов следует обследовать на наличие вируса гепатита в. Следует также провести обследование пациентов, получающих терапию иматинибом в настоящее время, на наличие инфицирования вирусом гепатита в с целью выявления носителей данного возбудителя. При получении положительного результата серологического тестирования ( при активном инфекционном процессе) следует провести консультацию пациента у гепатолога и специалиста по лечению вирусного гепатита в, как и в случае перед началом терапии иматинибом, так и пациентов, получающих терапию иматинибом в настоящее время. Состояние пациента, являющегося носителем вируса гепатита в, при необходимости лечения иматинибом следует тщательно контролировать на предмет развития признаков и симптомов активного инфекционного процесса как во время терапии иматинибом, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Некоторые нежелательные реакции иматиниба, такие как головокружение и нечеткость (затуманивание) зрения, могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим пациентам, получающим препарат Филахромин, следует проявлять повышенное внимание и осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Conditions of vacation from pharmacies
Отпускают по рецепту.
Storage conditions
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.
Хранить в местах недоступных для детей.
Хранить в местах недоступных для детей.
Expiration date
2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания Imatinib.
Гиперчувствительность.Противопоказания Glycyrrhizae radix.
Гиперчувствительность к компонентам препарата, беременность, лактация, детcкий и подростковый возраст (до 18 лет).Противопоказания Levomenthol.
Повышенная чувствительность к диклофенаку. метилсалицилату или другим компонентам. входящим в состав препарата; полное или неполное сочетание бронхиальной астмы. рецидивирующего полипоза слизистой оболочки носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в тч в анамнезе); беременность (III триместр); период лактации (грудное вскармливание); детский возраст (до 6 лет); нарушение целостности кожных покровов.С осторожностью. Следует назначать препарат при тяжелых нарушениях функции печени и почек, бронхиальной астме, в I и II триместрах беременности, пациентам пожилого возраста.Противопоказания Racementhol.
Гиперчувствительность. нарушение целостности кожных покровов. воспалительные заболевания кожи в месте предполагаемого нанесения. ранний детский возраст (для смазывания носоглотки) - возможно рефлекторное угнетение дыхания. вплоть до остановки. и коллапс.
Противопоказания Imechin.
Гиперчувствительность. артериальная гипотензия. шок. инфаркт миокарда (острая стадия). тромбоз. печеночная и/или почечная недостаточность. дегенеративные изменения ЦНС. закрытоугольная глаукома.Side effects of the components
Побочные эффекты Imatinib.
У пациентов с хроническим миелолейкозом в большинстве случаев наблюдались побочные эффекты от легкой до умеренной степени выраженности. Однако отмена иматиниба мезилата в связи с развитием нежелательных эффектов. связанных с приемом ЛС. была проведена у 4% пациентов с хронической фазой заболевания. у 5% пациентов в фазе обострения и у 5% больных при бластном кризе.Наиболее частыми побочными эффектами. связанными с терапией иматинибом. были отеки. тошнота и рвота. миалгия и мышечный спазм. диарея. сыпь. Периферические отеки отмечались преимущественно в периорбитальной области и на нижних конечностях, они проходили при терапии диуретиками или при уменьшении дозы иматиниба мезилата. Выраженные периферические отеки наблюдались с частотой 0,9-6%. Побочные эффекты. связанные с задержкой жидкости. включая плевральный выпот. асцит. отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них. были дозозависимыми. более часто отмечались в исследованиях при бластном кризе и в фазе обострения (у пациентов в этих исследованиях доза составляла 600 мг/сут). и у пожилых пациентов. Эти неблагоприятные эффекты также обычно устранялись после прекращения приема ЛС, при приеме диуретиков. Однако в некоторых случаях эти осложнения могут быть серьезными или угрожающими жизни. Зафиксирован один случай летального исхода у пациента с бластным кризом и появлением плеврального выпота, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.
В таблице представлены побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших иматиниба мезилат, и наблюдавшиеся у ?10% пациентов.
Таблица.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при проведении клинических испытаний у пациентов с хроническим лимфолейкозом.
| Побочные эффекты | Миелоидный бластный криз (n=260) | Фаза обострения (n=235) | Хроническая фаза, неудача лечения ИФН (n=532) | |||
| Любая степень тяжести (%) | 3/4 степень тяжести (%) | Любая степень тяжести (%) | 3/4 степень тяжести (%) | Любая степень тяжести (%) | 3/4 степень тяжести (%) | |
| Задержка жидкости | 72 | 11 | 76 | 6 | 69 | 4 |
| - периферические отеки | 66 | 6 | 74 | 3 | 67 | 2 |
| - другие эффекты, связанные с задержкой жидкости* | 22 | 6 | 15 | 4 | 7 | 2 |
| Тошнота | 71 | 5 | 73 | 5 | 63 | 3 |
| Мышечный спазм | 28 | 1 | 47 | 0,4 | 62 | 2 |
| Рвота | 54 | 4 | 58 | 3 | 36 | 2 |
| Диарея | 43 | 4 | 57 | 5 | 48 | 3 |
| Геморрагия | 53 | 19 | 49 | 11 | 30 | 2 |
| - ЦНС геморрагия | 9 | 7 | 3 | 3 | 2 | 1 |
| - ЖКТ геморрагия | 8 | 4 | 6 | 5 | 2 | 0,4 |
| Костно-мышечная боль | 42 | 9 | 49 | 9 | 38 | 2 |
| Усталость | 30 | 4 | 46 | 4 | 48 | 1 |
| Кожная сыпь | 36 | 5 | 47 | 5 | 47 | 3 |
| Повышенная температура тела | 41 | 7 | 41 | 8 | 21 | 2 |
| Артралгия | 25 | 5 | 34 | 6 | 40 | 1 |
| Головная боль | 27 | 5 | 32 | 2 | 36 | 0,6 |
| Абдоминальная боль | 30 | 6 | 33 | 4 | 32 | 1 |
| Повышение массы тела | 5 | 1 | 17 | 5 | 32 | 7 |
| Кашель | 14 | 0,8 | 27 | 0,9 | 20 | 0 |
| Диспепсия | 12 | 0 | 22 | 0 | 27 | 0 |
| Миалгия | 9 | 0 | 24 | 2 | 27 | 0,2 |
| Назофарингит | 10 | 0 | 17 | 0 | 22 | 0,2 |
| Астения | 18 | 5 | 21 | 5 | 15 | 0,2 |
| Диспноэ | 15 | 4 | 21 | 7 | 12 | 0,9 |
| Инфекции верхних дыхательных путей | 3 | 0 | 12 | 0,4 | 19 | 0 |
| Анорексия | 14 | 2 | 17 | 2 | 7 | 0 |
| Ночные поты | 13 | 0,8 | 17 | 1 | 14 | 0,2 |
| Запор | 16 | 2 | 16 | 0,9 | 9 | 0,4 |
| Головокружение | 12 | 0,4 | 13 | 0 | 16 | 0,2 |
| Фарингит | 10 | 0 | 12 | 0 | 15 | 0 |
| Инсомния | 10 | 0 | 14 | 0 | 14 | 0,2 |
| Зуд | 8 | 1 | 14 | 0,9 | 14 | 0,8 |
| Гипокалиемия | 13 | 4 | 9 | 2 | 6 | 0,8 |
| Пневмония | 13 | 7 | 10 | 7 | 4 | 1 |
| Тревога | 8 | 0,8 | 12 | 0 | 8 | 0,4 |
| Гепатотоксичность | 10 | 5 | 12 | 6 | 6 | 3 |
| Озноб | 10 | 0 | 12 | 0,4 | 10 | 0 |
| Боль в груди | 7 | 2 | 10 | 0,4 | 11 | 0,8 |
| Грипп | 0,8 | 0,4 | 6 | 0 | 11 | 0,2 |
| Синусит | 4 | 0,4 | 11 | 0,4 | 9 | 0,4 |
* Другие эффекты. связанные с задержкой жидкости. включают плевральный выпот. асцит. отек легких. перикардиальный выпот. распространенный отек подкожной клетчатки (анасарка). отягощенные отеки. неспецифическую задержку жидкости.
Гематологическая токсичность. Цитопения, нейтропения и тромбоцитопения постоянно наблюдались во всех исследованиях, с большей частотой - при назначении в высоких (?750 мг) дозах (исследование Фазы I). Однако развитие цитопении у пациентов с ХМЛ зависело также от стадии заболевания. У пациентов с недавно диагностированным ХМЛ цитопения наблюдалась менее часто, чем у других пациентов. Частота нейтропении 3-4 степени (3 степень: число нейтрофилов ?0,5-1,0·109/л. 4 степень: число нейтрофилов <0,5·109/л) и тромбоцитопении (3 степень: число тромбоцитов ?10-50·109/л. 4 степень: число тромбоцитов <10·109/л) была в 2-3 раза выше при бластном кризе и в фазе обострения по сравнению с хронической фазой ХМЛ. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении варьировала от 2 до 3 нед и от 3 до 4 нед соответственно. Снижение дозы, либо временное прекращение лечения приводили к уменьшению проявлений гематотоксичности.
Гепатотоксичность. Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина наблюдалось в 3-6% случаев и обычно контролировалось снижением дозы или временным прекращением лечения (медиана продолжительности таких эпизодов была около 1 нед). Лечение было отменено в связи с изменением лабораторных показателей функции печени менее чем у 1% пациентов. Однако зафиксирован один случай летального исхода - один больной в фазе обострения, принимавший регулярно парацетамол в связи с лихорадкой, умер от острой печеночной недостаточности.
Побочные эффекты у детей. Неблагоприятные эффекты. наблюдавшиеся у 39 детей. получавших иматиниба мезилат. были аналогичны зафиксированным у взрослых пациентов. за исключением костно-мышечных болей. наблюдавшихся реже (20,5%). также не было отмечено периферических отеков.
Побочные эффекты в других популяциях пациентов. У больных ?65 лет, не было отличий в частоте и выраженности неблагоприятных эффектов, за исключением отеков, которые наблюдались более часто. У женщин чаще наблюдалась нейтропения. а также периферические отеки. головная боль. тошнота. озноб. рвота. сыпь. усталость. Не было обнаружено расовых различий, но выборка была очень небольшой.
Побочные эффекты Glycyrrhizae radix.
Возможны аллергические реакции.Побочные эффекты Levomenthol.
Местные реакции. Экзема, фотосенсибилизация, контактный дерматит (зуд, покраснение, отечность обрабатываемого участка кожи, папулы, везикулы, шелушение).Системные реакции. Генерализованная кожная сыпь, аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспастические реакции).Побочные эффекты Racementhol.
Аллергические реакции, контактный дерматит (при наружном применении).
Побочные эффекты Imechin.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Слабость, головокружение; мидриаз, нарушение аккомодации глаза.Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): ортостатическая гипотензия, тахикардия.
Со стороны органов ЖКТ. Сухость во рту, атония кишечника.
Со стороны мочеполовой системы. Атония мочевого пузыря.
Year of updating the information
Особые отметки: