Active ingredients
Pharmacological Group
Used in the treatment
- D72 Other disorders of white blood cells
- D70 Agranulocytosis
- X49 Accidental poisoning by and exposure to other and unspecified chemicals and noxious substances
- Y43.3 Adverse effects in therapeutic use, other antineoplastic drugs
- Z94 Transplanted organ and tissue status
- D71 Functional disorders of polymorphonuclear neutrophils
- D72.8 Other specified disorders of white blood cells
- B23.2 HIV disease resulting in haematological and immunological abnormalities, not elsewhere classified
- Z52 Donors of organs and tissues
- Z52.3 Bone marrow donor
- Z94.8 Other transplanted organ and tissue status
Contraindications of the components
Противопоказания Filgrastim.
Филграстим противопоказан пациентам с серьезными аллергическими реакциями на человеческие Г-КСФ, такие как препараты филграстима или пегфилграстима, в анамнезе ( см «Меры предосторожности»).Использование препарата Filgrastim при кормлении грудью.
Беременность.Краткое описание рисков.
По имеющимся данным опубликованных исследований, включая несколько наблюдательных исследований исходов беременности у женщин, получавших или не получавших препараты филграстима, не было установлено связи между применением препаратов филграстима во время беременности и серьезными врожденными дефектами, выкидышами или неблагоприятными исходами для матери или плода ( см Данные, полученные у людей). В научной литературе описаны случаи переноса филграстима через плаценту у беременных женщин при его введении за ≤30 ч до преждевременных родов (≤30 нед беременности). В исследованиях репродукции животных влияние филграстима на пренатальное развитие изучалось на крысах и кроликах. Пороков развития не наблюдалось ни у одного из видов. У беременных крыс при дозах, в 58 раз превышающих дозы для человека, не наблюдалось никаких последствий для матери или плода. Было выявлено, что филграстим оказывает неблагоприятное воздействие на беременных кроликов при дозах, в 2-10 раз превышающих дозы для человека ( см Данные, полученные у людей).
Предполагаемый фоновый риск основных врожденных дефектов и выкидышей неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных дефектов, потерь или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США фоновый риск развития врожденных пороков развития и выкидыша при клинически распознанной беременности составляет 2-4 и 15-20% соответственно.
Данные, полученные у людей.
В нескольких наблюдательных исследованиях, основанных на данных международного регистра тяжелых нейтропений (Severe сhronic Neutropenia International Registry, SCNIR), описаны исходы беременности у женщин с ТХН, получавших или не получавших препараты филграстима во время беременности. Не было выявлено существенных различий между женщинами, получавшими и не получавшими лечение, в отношении исхода беременности (включая выкидыш и преждевременные роды), осложнений у новорожденных (включая вес при рождении) и инфекций. Методологические ограничения этих исследований включают небольшой размер выборки и отсутствие генерализуемости из-за основного заболевания матери.
Данные, полученные на животных.
Влияние филграстима на пренатальное развитие изучалось на крысах и кроликах. Пороки развития не наблюдались ни у одного из видов. Было выявлено, что филграстим оказывает неблагоприятное воздействие на беременных самок кроликов в дозах, в 2-10 раз превышающих дозы для человека. У беременных самок кроликов с признаками материнской токсичности наблюдалось снижение выживаемости эмбрионов и плодов (при дозах 20 и 80 мкг/кг/сут) и увеличение числа остановок развития (при дозе 80 мкг/кг/сут). У беременных крыс при дозах до 575 мкг/кг/сут, что примерно в 58 раз превышает дозу для человека 10 мкг/кг/сут, не наблюдалось воздействия на мать или плод.
У потомства крыс, получавших филграстим в перинатальный и лактационный периоды, наблюдалась задержка внешней дифференциации и замедление роста (≥20 мкг/кг/сут), а также незначительное снижение выживаемости (100 мкг/кг/сут).
Кормление грудью.
Краткое описание рисков.
В опубликованной литературе имеются данные о выделении филграстима в женское молоко. Имеется несколько сообщений о случаях применения филграстима у кормящих матерей, при этом у младенцев не было отмечено никаких побочных эффектов. Данные о влиянии препаратов филграстима на выработку молока отсутствуют. Другие препараты филграстима слабо выделяются в грудное молоко, а также не всасываются перорально у новорожденных. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в филграстиме и любыми потенциальными неблагоприятными эффектами филграстима или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
Side effects of the components
Побочные эффекты Filgrastim.
Следующие серьезные побочные реакции более подробно рассматриваются в разделе «Меры предосторожности»: разрыв селезенки. Острый респираторный дистресс-синдром. Серьезные аллергические реакции. Серповидно-клеточные нарушения. Гломерулонефрит. Альвеолярное кровотечение и кровохарканье. Синдром капиллярной утечки. Миелодиспластический синдром. Острый миелоидный лейкоз. Тромбоцитопения. Лейкоцитоз. Кожный васкулит. Аортит.Данные клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Частоту побочных реакций. Наблюдаемую в клинических исследованиях препарата. Содержащего это ДВ. Нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических исследованиях другого препарата. Содержащего это же ДВ. И они могут не отражать частоту. Наблюдаемую на практике.
Побочные реакции у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих миелосупрессивную химиотерапию.
Приведенные в таблице 1 данные о побочных реакциях получены в ходе трех рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у пациентов с мелкоклеточным раком легкого. Получавших стандартную дозу химиотерапии циклофосфамидом. Доксорубицином и этопозидом (исследование 1). Пациентов с мелкоклеточным раком легкого. Получавших ифосфамид. Доксорубицин и этопозид (исследование 2). И неходжкинской лимфомой. Получавших доксорубицин. Циклофосфамид. Виндезин. Блеомицин. И метотрексат или митоксантрон. Ифосфамид. Митогуазон. Тенипозид. Метотрексат. Фолиевую кислоту. Метилпреднизолон и метотрексат (исследование 3).
В общей сложности 451 пациент был рандомизирован на получение филграстима п/к 230 мкг/м2 (исследование 1), 240 мкг/м2 (исследование 2), 4 или 5 мкг/кг/сут (исследование 3) (n=294) или плацебо (n=157). Средний возраст пациентов в этих исследованиях составил 61 год (диапазон от 29 до 78 лет), 64% составили мужчины. По этническому происхождению 95% составили представители европеоидной расы, 4% - негроидной и 1% - монголоидной.
Таблица 1.
Побочные реакции у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих миелосупрессивную химиотерапию (с частотой встречаемости на ≥5% выше при применении филграстима по сравнению с плацебо).
| Системно-органный класс Предпочтительный термин | Филграстим (n=294) | Плацебо (n=157) |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Тромбоцитопения | 38% | 29% |
| Расстройства ЖКТ | ||
| Тошнота | 43% | 32% |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||
| Пирексия | 48% | 29% |
| Боль в груди | 13% | 6% |
| Боль | 12% | 6% |
| Слабость | 20% | 10% |
| Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани | ||
| Боль в спине | 15% | 8% |
| Артралгия | 9% | 2% |
| Боль в костях | 11% | 6% |
| Разница в процентах (филграстим - плацебо) составила 4%. | ||
| Боль в конечности | 7% | 3% |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||
| Головокружение | 14% | 3% |
| Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения | ||
| Кашель | 14% | 8% |
| Одышка | 13% | 8% |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||
| Сыпь | 14% | 5% |
| Лабораторные и инструментальные данные | ||
| Повышение уровня ЛДГ в крови | 6% | 1% |
| Повышение уровня ЩФ в крови | 6% | 1% |
| Разница в процентах (филграстим - плацебо) составила 4%. | ||
Побочные реакции. Частота которых на ≥5% выше у пациентов. Получавших филграстим по сравнению с плацебо. И которые связаны с последствиями основного злокачественного заболевания или цитотоксической химиотерапии. Включали анемию. Запор. Диарею. Боль во рту. Рвоту. Астению. Недомогание. Периферические отеки. Снижение уровня гемоглобина. Снижение аппетита. Боль в ротоглотке и алопецию.
Побочные реакции у пациентов с ОМЛ.
Данные о побочных реакциях. Приведенные ниже. Взяты из рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования у пациентов с ОМЛ (исследование 4). Которые получали протокол индукционной химиотерапии с в/в введением даунорубицина в 1, 2 и 3 дни. Цитозинарабинозида с 1-го по 7-й дни. И этопозида с 1-го по 5-й дни. И до 3 дополнительных курсов химиотерапии (индукционной 2 и консолидирующей 1, 2) с в/в введением даунорубицина. Цитозинарабинозида и этопозида. Выборка для анализа безопасности включала 518 пациентов, рандомизированных на прием филграстима в дозе 5 мкг/кг/сут (количество испытуемых n=257) или плацебо (количество испытуемых n=261). Средний возраст пациентов, принимающих участие в этих исследованиях, составлял 54 года (возрастной диапазон от 16 до 89), 54% составляли мужчины.
Побочные реакции у пациентов в группе филграстима. Возникающие на ≥2% чаще. Чем у пациентов в группе плацебо. Включали эпистаксис. Боль в спине. Боль в конечностях. Эритему и макулопапулезную сыпь.
Побочные реакции у пациентов в группе филграстима. Возникающие на ≥2% чаще. Чем у пациентов в группе плацебо. И связанные с осложнениями основных злокачественных новообразований или проведенной цитотоксической химиотерапией. Включали диарею. Запор и трансфузионную реакцию.
Побочные реакции у пациентов с последующей трансплантацией костного мозга.
Данные о побочных реакциях. Приведенные ниже. Были получены в рандомизированном неконтролируемом исследовании терапии у пациентов с острым лимфобластным лейкозом или лимфобластной лимфомой. Получающих высокие дозы химиотерапии (циклофосфамид или цитарабин. Мелфалан) и тотальное облучение тела (исследование 5). И в рандомизированном неконтролируемом исследовании терапии у пациентов с лимфомой Ходжкина и неходжкинской лимфомой. Получающих высокие дозы химиотерапии и подвергающихся аутологичной трансплантации костного мозга (исследование 6). В анализ были включены пациенты, получившие только аутологичную трансплантацию костного мозга. В общей сложности 100 пациентов получали либо 30 мкг/кг/сут филграстима в виде 4-часовой инфузии (исследование 5). Либо 10 или 30 мкг/кг/сут в виде 24-часовой инфузии (исследование 6) (n=72). У остальных пациентов не было контроля лечения. Либо они получали плацебо (n=28). Средний возраст пациентов, принимающих участие в этих исследованиях, составлял 30 лет (возрастной диапазон от 15 до 57), 57% составляли мужчины.
Побочные реакции. Возникающие на ≥5% чаще у пациентов. Получающих филграстим. По сравнению с пациентами. Не получающими филграстим. Включали сыпь и гиперчувствительность.
У пациентов. Получающих интенсивную химиотерапию с последующей трансплантацией костного мозга. Побочные реакции при приеме филграстима возникали на ≥5% чаще. Чем у пациентов. Не получающих филграстим. И включали тромбоцитопению. Анемию. Артериальную гипертензию. Сепсис. Бронхит и бессонницу.
Побочные реакции у пациентов с онкологическими заболеваниями, подвергающихся трансплантации аутологичных клеток-предшественников периферической крови.
Данные о побочных реакциях. Приведенные в таблице 2. Получены в ходе 7 исследований с участием пациентов с онкологическими заболеваниями. Которым проводилась мобилизация аутологичных клеток-предшественников периферической крови для сбора методом лейкафереза. Пациенты (n=166) во всех этих исследованиях проходили схожую схему мобилизации/забора: филграстим вводился в течение 6-8 дней, в большинстве случаев процедура афереза проводилась на 5, 6 и 7-й день. Доза филграстима варьировала от 5 до 30 мкг/кг/сут и вводилась п/к путем инъекции или непрерывной инфузии. Средний возраст составил 39 лет (диапазон от 15 до 67 лет), 48% - мужчины.
Таблица 2.
Побочные реакции у пациентов с онкологическими заболеваниями. У которых проводился забор аутологичных клеток-предшественников периферической крови в фазе мобилизации (частота встречаемости ≥5% у пациентов. Получавших филграстим).
| Системно-органный класс Предпочтительный термин | Фаза мобилизации (n=166) |
| Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани | |
| Боль в костях | 30% |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | |
| Пирексия | 16% |
| Лабораторные и инструментальные данные | |
| Повышение уровня ЩФ в крови | 11% |
| Нарушения со стороны нервной системы | |
| Головная боль | 10% |
Побочные реакции у пациентов с ТХН.
В ходе рандомизированного контролируемого исследования у пациентов с ТХН, получавших филграстим (исследование 7), были выявлены следующие побочные реакции. На 4-месячный период наблюдения с последующим лечением посредством п/к введения филграстима или на немедленное п/к введение филграстима были рандомизированы 123 пациента. Средний возраст составил 12 лет (диапазон от 7 мес до 76 лет), 46% пациентов были мужского пола. Дозировка филграстима определялась в зависимости от категории нейтропении.
Начальная дозировка филграстима.
При идиопатической нейтропении - 3,6 мкг/кг/сут.
При циклической нейтропении - 6 мкг/кг/сут.
При врожденной нейтропении - 6 мкг/кг/сут, разделенные на 2 приема.
При отсутствии реакции доза постепенно увеличивалась до 12 мкг/кг/сут, разделенных на 2 приема. Побочные реакции. Частота которых у пациентов. Получавших филграстим. Была выше на ≥5% по сравнению с пациентами. Не получавшими филграстим. Включали артралгию. Боль в костях. Боль в спине. Мышечные спазмы. Мышечно-скелетную боль. Боль в конечностях. Спленомегалию. Анемию. Инфекцию верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей (инфекции верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей чаще встречались у пациентов. Получавших филграстим. А общее количество событий. Связанных с инфекцией. Было ниже у пациентов. Получавших филграстим). Эпистаксис. Боль в груди. Диарею. Гипестезию и алопецию.
Иммуногенность.
Как и все терапевтические белки, филграстим обладает потенциальной иммуногенностью. Выявление образования антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того. Наблюдаемая частота положительного результата анализа на антитела (включая нейтрализующие антитела) может зависеть от нескольких факторов. Включая методологию анализа. Обработку образцов. Время сбора образцов. Сопутствующие ЛС и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты возникновения антител в исследованиях, описанных ниже, с частотой возникновения антител в других исследованиях или к другим препаратам филграстима может вводить в заблуждение.
Частота развития антител у пациентов, получающих препараты филграстима, не была определена с достаточной точностью. Хотя имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у небольшой части пациентов развиваются связывающие антитела к препаратам филграстима, природа и клиническая специфичность этих антител не изучены должным образом. В клинических исследованиях с применением филграстима частота возникновения антител, связывающихся с филграстимом, составила 3% (11/333). С помощью клеточного биоанализа у этих 11 пациентов не было обнаружено признаков нейтрализующего иммунного ответа.
В редких случаях сообщалось о цитопениях, вызванных реакцией антител на экзогенные факторы роста, у пациентов, получавших другие рекомбинантные факторы роста.
Пострегистрационное применение.
При пострегистрационном применении препаратов филграстима были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку о данных реакциях сообщается добровольно в неопределенной по численности популяции, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием препарата.
- Разрыв селезенки и спленомегалия (увеличение селезенки) ( см «Меры предосторожности»).
- Острый респираторный дистресс-синдром ( см «Меры предосторожности»).
- Анафилаксия ( см «Меры предосторожности»).
- Серповидно-клеточные нарушения ( см «Меры предосторожности»).
- Гломерулонефрит ( см «Меры предосторожности»).
- Альвеолярное кровотечение и гемофтиз ( см «Меры предосторожности»).
- Синдром капиллярной утечки ( см «Меры предосторожности»).
- Лейкоцитоз ( см «Меры предосторожности»).
- Кожный васкулит ( см «Меры предосторожности»).
- Синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз).
- Снижение плотности костной ткани и остеопороз у пациентов детского возраста, получающих длительное лечение препаратами филграстима.
- Миелодиспластический синдром (МДС) и ОМЛ у пациентов с раком молочной железы и легких, получающих химиотерапию и/или радиотерапию ( см «Меры предосторожности»).
- Аортит ( см «Меры предосторожности»).