Active ingredients
- Celecoxib (200 мг)
Pharmacological Group
ATX code
M01AH01 Целекоксиб.
Used in the treatment of
Composition
1 капсула содержит целекоксиба 100 или 200 мг; в контурной ячейковой упаковке 10 шт., в картонной пачке 3 упаковки.
Pharmacological action
Фармакологическое действие -.
Противовоспалительное, обезболивающее.
Селективно ингибирует циклооксигеназу-2 и блокирует образование провоспалительных ПГ (в частности простагландина Е2). В терапевтических дозах не влияет на активность циклооксигеназы-1 человека и таким образом не нарушает нормальные физиологические процессы, протекающие с участием простагландинов, в частности, в слизистой оболочке желудка, кишечника и тромбоцитах.
Противовоспалительное, обезболивающее.
Селективно ингибирует циклооксигеназу-2 и блокирует образование провоспалительных ПГ (в частности простагландина Е2). В терапевтических дозах не влияет на активность циклооксигеназы-1 человека и таким образом не нарушает нормальные физиологические процессы, протекающие с участием простагландинов, в частности, в слизистой оболочке желудка, кишечника и тромбоцитах.
Pharmacodynamics
В контролируемых клинических исследованиях отмечалось, что частота осложнений со стороны ЖКТ не отличалась от плацебо и была достоверно ниже, чем при приеме неспецифических ингибиторов циклооксигеназы.
Indications for use
Деформирующий остеоартроз, ревматоидный артрит (симптоматическое лечение болевого и воспалительного синдрома).
Contraindications
Гиперчувствительность (в тч к сульфаниламидам). Аллергические реакции. Связанные с приемом ацетилсалициловой кислоты и других НПВС. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения. I и III триместр беременности. Грудное вскармливание.
Method of drug use and dosage
Внутрь. При деформирующем остеоартрозе200 мг 1 раз в сутки или по 100 мг 2 раза в сутки; при необходимости - до 400 мг/сут в 2 приема; при ревматоидном артрите - 200-400 мг/сут в 2 приема.
Side effects
Боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота, головная боль, головокружение, бессонница, фарингит, ринит, синусит, анемия, периферический отек, судороги в ногах, аллергические реакции в виде кожной сыпи, зуда.
Interaction
Антациды уменьшают всасывание из ЖКТ, флуконазол - концентрацию препарата в плазме.
Одновременное применение с варфарином увеличивает риск развития геморрагических осложнений.
Одновременное применение с варфарином увеличивает риск развития геморрагических осложнений.
Special instructions
Клинические данные по использованию препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и почек, а также у людей моложе 18 лет отсутствуют.
Storage conditions
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания сelecoxib.
Гиперчувствительность (например. анафилактические реакции и серьезные кожные реакции) к целекоксибу. астма. крапивница или другие аллергические реакции после приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВС в анамнезе (у таких пациентов сообщалось о тяжелых. иногда смертельных. анафилактических реакциях на НПВС. пациенты. перенесшие операцию аортокоронарного шунтирования. пациенты. у которых наблюдались аллергические реакции на сульфонамиды.Использование препарата сelecoxib при кормлении грудью.
Категория действия на плод по FDA. с, с 30-й нед беременности - D.Следует избегать применения целекоксиба и других НПВС начиная с 30-й нед беременности (III триместр) из-за риска преждевременного закрытия артериального протока плода.
Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования целекоксиба у беременных женщин. Данные обсервационных исследований, касающиеся потенциальных эмбриофетальных рисков применения НПВС у женщин в I или II триместрах беременности, являются неубедительными. В исследованиях репродуктивной функции на животных наблюдалась гибель эмбрионов и плода и увеличение частоты возникновения диафрагмальных грыж у крыс, которым целекоксиб вводили ежедневно в течение периода органогенеза в пероральных дозах, примерно в 6 раз выше МРДЧ (200 мг 2 раза в день). Кроме того, структурные аномалии (например, дефекты перегородки, сросшиеся ребра, сросшиеся грудины и деформированные грудины) наблюдались у кроликов, получавших ежедневные пероральные дозы целекоксиба в период органогенеза, примерно в 2 выше МРДЧ. Основываясь на данных, полученных на животных, было показано, что ПГ играют важную роль в проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцисты и децидуализации. В исследованиях на животных введение ингибиторов синтеза ПГ, таких как целекоксиб, приводило к увеличению потерь до и после имплантации.
Предполагаемый фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденного дефекта, потери или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США все клинически признанные беременности, независимо от воздействия ЛС, имеют фоновый показатель от 2 до 4% для серьезных пороков развития и от 15 до 20% для смерти плода при беременности.
Имеющиеся данные не указывают на наличие или отсутствие эмбриотоксичности, связанной с применением целекоксиба, для человека.
Целекоксиб, вводимый кроликам на протяжении всего органогенеза в пероральных дозах ≥150 мг/кг/сут (примерно в 2 раза больше воздействия у человека в дозе 200 мг 2 раза в день при измерении по AUC0-24), вызывал повышенную частоту дефектов межжелудочковой перегородки, нарушения в развитии плода, такие как сращение ребер, грудины и деформация грудины. Дозозависимое увеличение частоты диафрагмальных грыж наблюдалось при введении целекоксиба в пероральных дозах ≥30 мг/кг/сут крысам на протяжении всего органогенеза (примерно в 6 раз больше воздействия при лечении ревматоидного артрита у человека в дозе 200 мг 2 раза в день при измерении по AUC0-24). У крыс воздействие целекоксиба во время раннего эмбрионального развития приводило к предимплантационным и постимплантационным потерям при пероральных дозах ≥50 мг/кг/сут (примерно в 6 раз больше воздействия при лечении ревматоидного артрита у человека в дозе 200 мг 2 раза в день при измерении по AUC0-24).
Не проводились исследования о влиянии целекоксиба во время родов. В исследованиях на животных НПВС, включая целекоксиб, ингибировали синтез ПГ, вызывая задержку родов и повышение частоты мертворождений. Целекоксиб не вызывал признаков задержки родов при пероральных дозах до 100 мг/кг у крыс (примерно в 7 раз больше воздействия у человека в дозе 200 мг 2 раза в день при измерении по AUC0-24). Влияние целекоксиба на роды и родоразрешение у беременных женщин неизвестно.
Ограниченные данные из 3 опубликованных отчетов, которые включали в общей сложности 12 кормящих женщин, показали низкий уровень целекоксиба в грудном молоке. Рассчитанная средняя суточная доза для младенцев составляла от 10 до 40 мкг/кг/сут, что составляет менее 1% от рассчитанной на основе массы телатерапевтической дозы для двухлетнего ребенка. По данным одного отчета не выявлено побочных реакций у двух младенцев в возрасте 17 и 22 мес, находившихся на грудном вскармливании. Следует соблюдать осторожность при назначении целекоксиба кормящей женщине. Преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в целекоксибе и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, вследствие применения целекоксиба или под влиянием основного состояния матери.
Влияние на фертильность. У женщин репродуктивного возраста, планирующих беременность, НПВС, включая целекоксиб, могут вызвать обратимую задержку овуляции. Основываясь на механизме действия ингибиторов ПГ, включая целекоксиб, их применение может задержать или предотвратить разрыв фолликулов яичников, опосредованный ПГ, что у некоторых женщин может приводить к обратимому бесплодию. Не рекомендуется назначать НПВС, включая целекоксиб, женщинам, у которых возникают трудности с зачатием или которые проходят обследование на бесплодие.
Side effects of the components
Побочные эффекты сelecoxib.
Опыт клинических исследований.Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота побочных реакций. наблюдаемая в одном клиническом исследовании лекарственного средства. не может быть напрямую сопоставлена с результатами других клинических исследований и может не отражать частоты. наблюдаемой на практике. Однако информация о побочных реакциях. полученная в ходе клинических исследований. дает основу для оценки побочных реакций. которые. по-видимому. связаны с применением ЛС. и для приблизительной оценки частоты их возникновения.
Из числа пациентов, принимавших целекоксиб в дорегистрационных контролируемых клинических исследованиях, примерно 4250 были с остеоартритом, 2100 - с ревматоидным артритом и 1050 - с послеоперационной болью. Более 8500 пациентов получали общую суточную дозу целекоксиба 200 мг (100 мг 2 раза в день или 200 мг 1 раз в день) или более, в тч более 400 пациентов получали лечение в дозе 800 мг (400 мг 2 раза в день). Примерно 3900 пациентов получали целекоксиб в этих дозах в течение 6 мес и более, примерно 2300 из них получили его в течение 1 года или более, а 124 - в течение 2 лет или более.
Дорегистрационные контролируемые исследования терапии артрита.
В таблице 2 перечислены побочные реакции. независимо от связи с применением ЛС. возникавшие у ≥2% пациентов. получавших целекоксиб в 12 контролируемых исследованиях. которые включали плацебо и/или группу положительного контроля. с участием пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом.
Таблица 2.
Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥2% у пациентов, принимавших целекоксиб в дорегистрационных контролируемых исследованиях при лечении артрита.
| Побочная реакция | Частота, % | ||||
| Целекоксиб, 100-200 мг 2 раза в день или 200 мг 1 раз в день (n=4146) | Плацебо (n=1864) | Напроксен, 500 мг 2 раза в день (n=1366) | Диклофенак, 75 мг 2 раза в день (n=387) | Ибупрофен, 800 мг 3 раза в день (n=345) | |
| Со стороны ЖКТ | |||||
| Абдоминальная боль | 4,1 | 2,8 | 7,7 | 9 | 9 |
| Диарея | 5,6 | 3,8 | 5,3 | 9,3 | 5,8 |
| Диспепсия | 8,8 | 6,2 | 12,2 | 10,9 | 12,8 |
| Метеоризм | 2,2 | 1 | 3,6 | 4,1 | 3,5 |
| Тошнота | 3,5 | 4,2 | 6 | 3,4 | 6,7 |
| Со стороны организма в целом | |||||
| Боль в спине | 2,8 | 3,6 | 2,2 | 2,6 | 0,9 |
| Периферический отек | 2,1 | 1,1 | 2,1 | 1 | 3,5 |
| Непреднамеренный нечастный случай | 2,9 | 2,3 | 3 | 2,6 | 3,2 |
| Со стороны ЦНС и периферической нервной системы | |||||
| Головокружение | 2 | 1,7 | 2,6 | 1,3 | 2,3 |
| Головная боль | 15,8 | 20,2 | 14,5 | 15,5 | 15,4 |
| Нарушения психики | |||||
| Бессонница | 2,3 | 2,3 | 2,9 | 1,3 | 1,4 |
| Со стороны органов дыхания | |||||
| Фарингит | 2,3 | 1,1 | 1,7 | 1,6 | 2,6 |
| Ринит | 2 | 1,3 | 2,4 | 2,3 | 0,6 |
| Синусит | 5 | 4,3 | 4 | 5,4 | 5,8 |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 8,1 | 6,7 | 9,9 | 9,8 | 9,9 |
| Со стороны кожи | |||||
| Сыпь | 2,2 | 2,1 | 2,1 | 1,3 | 1,2 |
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях или исследованиях с активным контролем частота прекращения лечения из-за побочных эффектов составила 7,1% для пациентов. получавших целекоксиб. и 6,1% для пациентов. получавших плацебо. Среди наиболее распространенных причин прекращения лечения из-за побочных эффектов в группах лечения целекоксибом были диспепсия и боль в животе (упомянутые в качестве причин прекращения лечения у 0,8 и 0,7% пациентов. принимавших целекоксиб. соответственно). Среди пациентов, получавших плацебо, 0,6% прекратили его применение из-за диспепсии и 0,6% - из-за боли в животе.
Следующие побочные реакции наблюдались у 0,1-1,9% пациентов, получавших целекоксиб (от 100 до 200 мг 2 раза в день или 200 мг 1 раз в день).
Со стороны ЖКТ. Запор. дивертикулит. дисфагия. отрыжка. эзофагит. гастрит. гастроэнтерит. гастроэзофагеальный рефлюкс. геморрой. грыжа пищеводного отверстия диафрагмы. мелена. сухость во рту. стоматит. тенезмы. рвота.
Со стороны ССС. Обострение артериальной гипертензии. стенокардия. ИБС. инфаркт миокарда. учащенное сердцебиение. тахикардия.
Со стороны организма в целом. Реакции гиперчувствительности. аллергическая реакция. боль в груди. кисты неуточненные. генерализованный отек. отек лица. повышенная утомляемость. лихорадка. чувство жара. гриппоподобные симптомы. боль. периферическая боль.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы. Судороги в ногах. гипертония. гипестезия. мигрень. парестезии. головокружение.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата. Потеря слуха, шум в ушах.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Повышение уровня печеночных ферментов (в тч АСТ, АЛТ).
Со стороны обмена веществ и питания. Повышение концентрации азота мочевины в крови. повышение уровня КФК. гиперхолестеринемия. гипергликемия. гипокалиемия. повышение уровня остаточного азота. повышение уровня креатинина. повышение уровня ЩФ. увеличение массы тела.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит.
Тромбоцитарные нарушения (кровотечения или тромбообразование). Экхимоз, эпистаксис, тромбоцитоз.
Со стороны психики. Анорексия. тревога. повышенный аппетит. депрессия. нервозность. сонливость.
Со стороны крови. Анемия.
Со стороны органов дыхания. Бронхит. бронхоспазм. обострение бронхоспазма. кашель. одышка. ларингит. пневмония.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Алопеция. дерматит. реакция светочувствительности. зуд. сыпь эритематозная. сыпь макулопапулярная. кожные заболевания. сухость кожи. повышенное потоотделение. крапивница.
Нарушения в месте введения. Целлюлит, контактный дерматит.
Со стороны мочевыделительной системы. Альбуминурия. цистит. дизурия. гематурия. частота мочеиспускания. камни в почках.
Следующие серьезные побочные эффекты (причинно-следственная связь не оценена) возникали у <0,1% пациентов.
Со стороны ССС. Обморок. застойная сердечная недостаточность. фибрилляция желудочков. ТЭЛА. нарушение мозгового кровообращения. периферическая гангрена. тромбофлебит.
Со стороны ЖКТ. Обструкция кишечника. перфорация кишечника. желудочно-кишечное кровотечение. колит с кровотечением. перфорация пищевода. панкреатит. кишечная непроходимость.
Со стороны организма в целом. Сепсис, внезапная смерть.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Желчнокаменная болезнь.
Со стороны крови. Тромбоцитопения.
Со стороны нервной системы. Атаксия, суицид.
Со стороны почек. Острая почечная недостаточность.
Долгосрочное исследование безопасности применения целекоксиба при артрите.
Гематологические осложнения. Частота клинически значимого снижения уровня Hb (>2 г/дл) была ниже у пациентов. получавших целекоксиб 400 мг 2 раза в день (0,5%). по сравнению с пациентами. получавшими диклофенак 75 мг 2 раза в день (1,3%) или ибупрофен 800 мг 3 раза в день (1,9%).
Более низкая частота осложнений при применении целекоксиба сохранялась при использовании ацетилсалициловой кислоты или без нее.
Синдром отмены/серьезные побочные реакции. Суммарный коэффициент Каплана-Мейера через 9 мес после отмены применения целекоксиба, диклофенака и ибупрофена из-за побочных эффектов составил 24, 29 и 26% соответственно. Частота серьезных побочных эффектов (например, требующие госпитализации или считающиеся угрожающими жизни), независимо от их причинно-следственной связи, не отличалась в разных группах лечения (8, 7 и 8% соответственно).
Результаты исследования лечения ювенильного ревматоидного артрита.
В 12-недельном двойном слепом исследовании с активным контролем 242 пациента от 2 до 17 лет с ювенильным ревматоидным артритом получали целекоксиб или напроксен. 77 пациентов получали целекоксиб в дозе 3 мг/кг 2 раза в день. 82 пациента - 6 мг/кг 2 раза в день и 83 пациента получали напроксен в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в день. Наиболее часто встречавшимися (≥5%) побочными реакциями у пациентов. получавших целекоксиб. были головная боль. лихорадка (пирексия). боль в верхней части живота. кашель. назофарингит. боль в животе. тошнота. артралгия. диарея и рвота. У пациентов. принимавших напроксен. наиболее часто (≥5%) отмечались такие побочные реакции. как головная боль. тошнота. рвота. лихорадка. боль в верхней части живота. диарея. кашель. боль в животе и головокружение. По сравнению с напроксеном, целекоксиб в дозах 3 и 6 мг/кг 2 раза в день не оказывал заметного вредного влияния на рост и развитие в течение 12 нед проведения двойного слепого исследования. Не выявлено существенной разницы в количестве клинических обострений увеита или системных проявлениях ювенильного хронического артрита между группами лечения.
В 12-недельном открытом расширенном двойном слепом исследовании, описанном выше, 202 пациента с ювенильным ревматоидным артритом принимали целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раза в день. Частота побочных реакций была аналогична наблюдавшейся в ходе двойного слепого исследования, и не возникало неожиданных побочных реакций, имеющих клиническое значение.
Таблица 3.
Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥5% пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в любой группе лечения (доля пациентов с побочными эффектами, %).
| Системно-органный класс, предпочтительный термин | Целекоксиб, 3 мг/кг (n=77) | Целекоксиб, 6 мг/кг (n=82) | Напроксен, 7,5 мг/кг (n=83) |
| Любая побочная реакция | 64 | 70 | 72 |
| Со стороны органа зрения | 5 | 5 | 5 |
| Со стороны ЖКТ, всего | 26 | 24 | 36 |
| Абдоминальная боль неуточненная | 4 | 7 | 7 |
| Боль в верхней части живота | 8 | 6 | 10 |
| Рвота неуточненная | 3 | 6 | 11 |
| Диарея неуточненная | 5 | 4 | 8 |
| Тошнота | 7 | 4 | 11 |
| Со стороны организма в целом, всего | 13 | 11 | 18 |
| Лихорадка | 8 | 9 | 11 |
| Инфекции, всего | 25 | 20 | 27 |
| Назофарингит | 5 | 6 | 5 |
| Повреждения и интоксикации | 6 | 5 | |
| Отклонения лабораторных показателей от нормы1 | 3 | 11 | 7 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы, всего | 8 | 10 | 17 |
| Артралгия | 3 | 7 | 4 |
| Со стороны нервной системы, всего | 17 | 11 | 21 |
| Головная боль неуточненная | 13 | 10 | 16 |
| Головокружение (за исключением вертиго) | 1 | 1 | 7 |
| Со стороны органов дыхания, всего | 8 | 15 | 15 |
| Кашель | 7 | 7 | 8 |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | 10 | 7 | 18 |
1 Выходящие за нормальные значения результаты лабораторных исследований. которые включают длительное АЧТВ. обнаружение бактериурии. повышение уровня КФК в крови. положительный результат посева крови. повышение уровня глюкозы в крови. повышение АД. повышение уровня мочевой кислоты в крови. снижение гематокрита. наличие гематурии. снижение уровня Hb. нарушение лабораторных показателей функции печени. обнаружение протеинурии. повышение уровня трансаминаз. изменения в анализе мочи.
Другие дорегистрационные исследования.
Побочные реакции, выявленные в исследованиях по применению целекоксиба при анкилозирующем спондилите. В общей сложности 378 пациентов принимали целекоксиб в плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем с участием пациентов с анкилозирующим спондилитом. Изучалось применение целекоксиба в дозах, достигающих 400 мг 1 раз в день. Профиль побочных реакций, о которых сообщалось в этих исследованиях, был аналогичен таковому в исследованиях остеоартрита и ревматоидного артрита.
Побочные реакции, выявленные в исследованиях c участием пациентов, нуждающихся в анальгезии, и с дисменореей. Примерно 1700 пациентов принимали целекоксиб в этих исследованиях. Все пациенты с болью после операции в полости рта, участвовавшие в исследованиях, получали однократную дозу. Дозы целекоксиба до 600 мг/сут изучались в исследованиях по его применению при первичной дисменорее и боли после ортопедической операции. Профиль побочных реакций в этих исследованиях был аналогичен таковому в исследованиях артрита. Единственным дополнительным побочным эффектом, о котором сообщалось, был альвеолярный остеит после удаления зуба (сухая постэкстракционная луночка).
Побочные реакции, выявленные в результате долгосрочных плацебо-контролируемых исследований по профилактике появления полипов (Prevention of colorectal Sporadic Adenomatous Polyps, PreSAP) и аденомы (Adenoma Prevention with сelecoxib, APC). Дозировки целекоксиба в исследованиях APC и PreSAP составляли от 400 до 800 мг ежедневно в течение 3 лет. Побочные реакции, которые наблюдались у большего числа пациентов, чем в дорегистрационных исследованиях артрита (продолжительность лечения до 12 нед), приведены в таблице 4.
Таблица 4.
| Побочная реакция | Целекоксиб, 400-800 мг ежедневно (n=2285), % | Плацебо (n=1303), % |
| Диарея | 10,5 | 7 |
| ГЭРБ | 4,7 | 3,1 |
| Тошнота | 6,8 | 5,3 |
| Рвота | 3,2 | 2,1 |
| Одышка | 2,8 | 1,6 |
| Артериальная гипертензия | 12,5 | 9,8 |
| Нефролитиаз | 2,1 | 0,8 |
Следующие дополнительные побочные реакции были выявлены у ≥0,1% и <1% пациентов. принимавших целекоксиб. с частотой. превышающей частоту данных побочных реакций у пациентов. принимавших плацебо. в долгосрочных исследованиях по профилактике полипов. и либо не были зарегистрированы в ходе контролируемых дорегистрационных исследованиях лечения артрита. либо имели место с большей частотой в долгосрочных плацебо-контролируемых исследованиях по профилактике полипов.
Со стороны нервной системы. Инфаркт головного мозга.
Со стороны органа зрения. Плавающие помутнения стекловидного тела, кровоизлияние в конъюнктиву.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Лабиринтит.
Со стороны сердца. Нестабильная стенокардия, недостаточность аортального клапана, атеросклероз коронарных артерий, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочков.
Со стороны сосудов. ТГВ.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы. Киста яичника.
Изменения результатов лабораторных исследований. Повышение уровня калия в крови, повышение уровня натрия в крови, снижение уровня тестостерона в крови.
Повреждения, интоксикации и осложнения, вызванные проведением исследовательских процедур: эпикондилит, разрыв сухожилия.
Пострегистрационные данные.
Следующие побочные реакции были выявлены во время использования целекоксиба после регистрации. Поскольку эти реакции регистрируются в добровольном порядке у популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.
Со стороны ССС. Васкулит, ТГВ.
Со стороны организма в целом. Анафилактоидная реакция, ангионевротический отек.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Некроз печени, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность.
Со стороны крови и лимфатической системы. Агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения.
Со стороны обмена веществ. Гипогликемия, гипонатриемия.
Со стороны нервной системы. Асептический менингит, агевзия, аносмия, смертельное внутричерепное кровоизлияние.
Со стороны мочевыделительной системы. Интерстициальный нефрит.