Active ingredients
- Amlodipine (6.944 мг:5.0 мг)
Pharmacological Group
ATX code
C08CA01 Амлодипин.
Used in the treatment of
Description of the dosage form
Таблетки.
Круглые плоские таблетки белого или почти белого цвета с риской на одной стороне и фаской с двух сторон.
Таблетки, 5 мг и 10 мг.
По 10 таблеток в алюминиевый стрип. 2 или 3 стрипа в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.
Круглые плоские таблетки белого или почти белого цвета с риской на одной стороне и фаской с двух сторон.
Таблетки, 5 мг и 10 мг.
По 10 таблеток в алюминиевый стрип. 2 или 3 стрипа в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.
Composition
Состав на 1 таблетку с дозировкой 5 мг:
Действующее вещество:
Амлодипина безилат 6,944 мг.
(в пересчете на амлодипин) 5,0 мг.
Вспомогательные вещества:
Кальция гидрофосфат безводный 14,335 мг, целлюлоза микрокристаллическая PH 102 133,921 мг, кремния диоксид коллоидный 1,600 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 1,600 мг, магния стеарат 1,600 мг.
Состав на 1 таблетку с дозировкой 10 мг:
Действующее вещество:
Амлодипина безилат 13,889 мг.
(в пересчете на амлодипин) 10,0 мг.
Вспомогательные вещества:
Кальция гидрофосфат безводный 12,600 мг, целлюлоза микрокристаллическая PH 102 128,711 мг, кремния диоксид коллоидный 1,600 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 1,600 мг, магния стеарат 1,600 мг.
Действующее вещество:
Амлодипина безилат 6,944 мг.
(в пересчете на амлодипин) 5,0 мг.
Вспомогательные вещества:
Кальция гидрофосфат безводный 14,335 мг, целлюлоза микрокристаллическая PH 102 133,921 мг, кремния диоксид коллоидный 1,600 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 1,600 мг, магния стеарат 1,600 мг.
Состав на 1 таблетку с дозировкой 10 мг:
Действующее вещество:
Амлодипина безилат 13,889 мг.
(в пересчете на амлодипин) 10,0 мг.
Вспомогательные вещества:
Кальция гидрофосфат безводный 12,600 мг, целлюлоза микрокристаллическая PH 102 128,711 мг, кремния диоксид коллоидный 1,600 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 1,600 мг, магния стеарат 1,600 мг.
Pharmacokinetics
После приема внутрь амлодипин медленно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.
Средняя абсолютная биодоступность составляет 64-80%, максимальная концентрация в сыворотке крови наблюдается через 6-12 часов. Равновесные концентрации достигаются после 7-8 дней терапии. Прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина. Средний объем распределения составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть препарата находится в тканях, а меньшая - в крови. Большая часть препарата, находящегося в крови (97,5%), связывается с белками плазмы крови.
Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта «первичного прохождения» через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.
После однократного приема внутрь период полувыведения (T1/2) варьирует от 35 до 50 часов, при повторном назначении T1/2.
Составляет приблизительно 45 часов.
Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% в неизмененном виде, а 20-25% через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0,116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0,42 л/ч/кг).
Применение у пожилых пациентов.
У пожилых пациентов (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (T1/2.
- 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения. Применение у пациентов с печеночной недостаточностью.
У пациентов с печеночной недостаточностью предполагается удлинение T1/2, и при длительном назначении кумуляция препарата в организме будет выше (T1/2.
До 60 ч).
Применение у пациентов с почечной недостаточностью.
Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина.
Амлодипин проникает через гематоэнцефалический барьер. При гемодиализе не удаляется.
Средняя абсолютная биодоступность составляет 64-80%, максимальная концентрация в сыворотке крови наблюдается через 6-12 часов. Равновесные концентрации достигаются после 7-8 дней терапии. Прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина. Средний объем распределения составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть препарата находится в тканях, а меньшая - в крови. Большая часть препарата, находящегося в крови (97,5%), связывается с белками плазмы крови.
Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта «первичного прохождения» через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.
После однократного приема внутрь период полувыведения (T1/2) варьирует от 35 до 50 часов, при повторном назначении T1/2.
Составляет приблизительно 45 часов.
Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% в неизмененном виде, а 20-25% через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0,116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0,42 л/ч/кг).
Применение у пожилых пациентов.
У пожилых пациентов (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (T1/2.
- 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения. Применение у пациентов с печеночной недостаточностью.
У пациентов с печеночной недостаточностью предполагается удлинение T1/2, и при длительном назначении кумуляция препарата в организме будет выше (T1/2.
До 60 ч).
Применение у пациентов с почечной недостаточностью.
Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина.
Амлодипин проникает через гематоэнцефалический барьер. При гемодиализе не удаляется.
Pharmacodynamics
Производное дигидропиридина - блокатор «медленных» кальциевых каналов (БМКК), оказывает гипотензивное и антиангинальное действие. Блокирует «медленные» кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты). Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол:
-.
При стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде;
-.
Расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и в ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в тч.
Вызванной курением).
У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие приступов стенокардии и «ишемической» депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.
Оказывает длительное дозозависимое гипотензивное действие. Гипотензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления (АД) на протяжении 24 ч (в положении пациента «лежа» и «стоя»).
Ортостатическая гипотензия при применении амлодипина встречается достаточно редко. Амлодипин не вызывает снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС), тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 длительность эффекта - 24.
У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая коронарный атеросклероз с поражением одного сосуда и до стеноза 3-х и более артерий, атеросклероз сонных артерий), перенесших инфаркт миокарда, чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (ЧТКА) или у пациентов со стенокардией, применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, снижает летальность от инфаркта миокарда, инсульта, ЧТКА, аорто-коронарного шунтирования; приводит к снижению числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН); снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.
Не повышает показатель смертности или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). У пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.
-.
При стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде;
-.
Расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и в ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в тч.
Вызванной курением).
У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие приступов стенокардии и «ишемической» депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.
Оказывает длительное дозозависимое гипотензивное действие. Гипотензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления (АД) на протяжении 24 ч (в положении пациента «лежа» и «стоя»).
Ортостатическая гипотензия при применении амлодипина встречается достаточно редко. Амлодипин не вызывает снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС), тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 длительность эффекта - 24.
У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая коронарный атеросклероз с поражением одного сосуда и до стеноза 3-х и более артерий, атеросклероз сонных артерий), перенесших инфаркт миокарда, чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (ЧТКА) или у пациентов со стенокардией, применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, снижает летальность от инфаркта миокарда, инсульта, ЧТКА, аорто-коронарного шунтирования; приводит к снижению числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН); снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.
Не повышает показатель смертности или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). У пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.
Indications for use
-.
Артериальная гипертензия (как в монотерапии, так и в сочетании с другими гипотензивными средствами);
-.
Стабильная стенокардия и вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) как в монотерапии, так и в сочетании с другими антиангинальными средствами.
Артериальная гипертензия (как в монотерапии, так и в сочетании с другими гипотензивными средствами);
-.
Стабильная стенокардия и вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) как в монотерапии, так и в сочетании с другими антиангинальными средствами.
Contraindications
-.
Повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина, а также вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
-.
Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм ),.
-.
Обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз);
-.
Шок (включая кардиогенный шок);
-.
Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда;
-.
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью.
Применять у пациентов с печеночной недостаточностью, ХСН неишемической этиологии III-IV.
Функционального класса по классификации NYHA. Нестабильной стенокардией. Аортальным стенозом. Митральным стенозом. Гипертрофической обструктивной кардиомиопатией. Острым инфарктом миокарда (и в течение 1 мес. после него), синдромом слабости синусового узла (выраженная тахикардия, брадикардия), артериальной гипотензией, при одновременном применении с ингибиторами или индукторами изофермента сYP3A4.
Повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина, а также вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
-.
Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм ),.
-.
Обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз);
-.
Шок (включая кардиогенный шок);
-.
Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда;
-.
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью.
Применять у пациентов с печеночной недостаточностью, ХСН неишемической этиологии III-IV.
Функционального класса по классификации NYHA. Нестабильной стенокардией. Аортальным стенозом. Митральным стенозом. Гипертрофической обструктивной кардиомиопатией. Острым инфарктом миокарда (и в течение 1 мес. после него), синдромом слабости синусового узла (выраженная тахикардия, брадикардия), артериальной гипотензией, при одновременном применении с ингибиторами или индукторами изофермента сYP3A4.
Use during pregnancy and lactation
Безопасность применения препарата АМЛОВАС во время беременности и в период грудного вскармливания не установлена, поэтому применение во время беременности и грудного вскармливания возможно только в случае, когда польза для матери превышает риск для плода и новорожденного.
Опыт применения препарата показывает, что амлодипин выделяется в женское грудное молоко. Среднее соотношение молоко/плазма для концентрации амлодипина составило 0,85 среди 31 кормящей женщины, которые страдали артериальной гипертензией, обусловленной беременностью и получали амлодипин в начальной дозировке 5 мг в сутки. Дозировки препарата при необходимости корректировались (в зависимости от средней суточной дозы и веса: 6 мг и 98,7 мкг/кг соответственно). Предполагаемая суточная доза амлодипина, получаемая младенцем через грудное молоко составляет 4,17 мкг/кг.
Не было выявлено влияния амлодипина на фертильность при исследовании на крысах.
Опыт применения препарата показывает, что амлодипин выделяется в женское грудное молоко. Среднее соотношение молоко/плазма для концентрации амлодипина составило 0,85 среди 31 кормящей женщины, которые страдали артериальной гипертензией, обусловленной беременностью и получали амлодипин в начальной дозировке 5 мг в сутки. Дозировки препарата при необходимости корректировались (в зависимости от средней суточной дозы и веса: 6 мг и 98,7 мкг/кг соответственно). Предполагаемая суточная доза амлодипина, получаемая младенцем через грудное молоко составляет 4,17 мкг/кг.
Не было выявлено влияния амлодипина на фертильность при исследовании на крысах.
Method of drug use and dosage
Внутрь, один раз в сутки, запивая необходимым количеством воды (100 мл).
При артериальной гипертензии, стенокардии обычно начальная доза составляет 5 мг, в зависимости от терапевтического ответа ее можно увеличить до максимальной суточной дозы - 10 мг.
Применение у пожилых пациентов.
АМЛОВАС.
Рекомендуется применять в средней терапевтической дозе, коррекции дозы не требуется.
Применение у пациентов с нарушенной функцией печени.
Несмотря на то, что T1/2.
Амлодипина, как и всех БМКК, увеличивается у пациентов с нарушениями функции печени, коррекции дозы обычно не требуется ( см раздел «Особые указания»).
Применение у пациентов с нарушенной функцией почек.
Рекомендуется применять АМЛОВАС в обычных дозах, однако необходимо учитывать возможное незначительное увеличение T1/2.
Не требуется коррекции дозы при одновременном применении с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.
При артериальной гипертензии, стенокардии обычно начальная доза составляет 5 мг, в зависимости от терапевтического ответа ее можно увеличить до максимальной суточной дозы - 10 мг.
Применение у пожилых пациентов.
АМЛОВАС.
Рекомендуется применять в средней терапевтической дозе, коррекции дозы не требуется.
Применение у пациентов с нарушенной функцией печени.
Несмотря на то, что T1/2.
Амлодипина, как и всех БМКК, увеличивается у пациентов с нарушениями функции печени, коррекции дозы обычно не требуется ( см раздел «Особые указания»).
Применение у пациентов с нарушенной функцией почек.
Рекомендуется применять АМЛОВАС в обычных дозах, однако необходимо учитывать возможное незначительное увеличение T1/2.
Не требуется коррекции дозы при одновременном применении с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.
Side effects
Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующему (классификация Всемирной организации здравоохранения):
Очень часто - более 1/10, часто - от более 1/100 до менее 1/10, нечасто - от более 1/1000 до менее 1/100, редко - от более 1/10000 до менее 1/1000, очень редко -.
От менее 1/10000, включая отдельные сообщения, неизвестно - невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Очень редко.
- тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения, тромбоцитопения;
Нарушения со стороны иммунной системы:
Нечасто. Кожный зуд, кожная сыпь (в тч эритематозная, макулопапулезная сыпь, крапивница);
Очень редко -.
Ангионевротический отек, мультиформная эритема;
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Нечасто -.
Увеличение/снижение массы тела;
Очень редко.
- гипергликемия;
Нарушения психики:
Нечасто. Лабильность настроения, депрессия, тревога;
Очень редко.
- апатия, ажитация, амнезия;
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто. Головные боли, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость;
Нечасто. Астения, общее недомогание, гипестезия, парестезия, периферическая нейропатия, тремор, бессонница, необычные сновидения, повышенная возбудимость, извращение вкуса;
Очень редко. Мигрень, повышенное потоотделение, атаксия;
Неизвестно.
- экстрапирамидные нарушения;
Нарушения со стороны органа зрения:
Нечасто. Диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах, нарушения зрения;
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
Нечасто. «звон» в ушах;
Нарушения со стороны сердца:
Часто. Ощущение сердцебиения, периферические отеки (лодыжек и стоп);
Очень редко. Одышка, развитие или усугубление течения ХСН, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), инфаркт миокарда, боль в грудной клетке;
Нарушения со стороны сосудов:
Часто. «приливы».
Крови к коже лица;
Нечасто. Чрезмерное снижение АД;
Очень редко. Обморок, васкулит, ортостатическая гипотензия;
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Нечасто. Одышка, ринит, носовое кровотечение;
Очень редко. Кашель;
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто. Тошнота, боли в животе;
Нечасто. Рвота, запор или диарея, метеоризм, диспепсия, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда;
Редко. Гиперплазия десен, повышение аппетита;
Очень редко.
- панкреатит, гастрит;
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Редко. Желтуха (обусловленная холестазом), гипербилирубинемия, повышение активности «печеночных» трансаминаз, гепатит;
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Редко. Дерматит;
Очень редко.
- алопеция, ксеродермия, холодный пот, нарушение пигментации кожи;
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Нечасто. Артралгия, судороги мышц, миалгия, боль в спине, артроз;
Редко. Миастения;
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Нечасто. Учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия;
Очень редко.
- дизурия, полиурия;
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
Нечасто. Гинекомастия, нарушение эректильной функции;
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Нечасто. Озноб, боль неуточненной локализации;
Очень редко.
- паросмия;
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований:
Очень редко.
- гипергликемия.
Очень часто - более 1/10, часто - от более 1/100 до менее 1/10, нечасто - от более 1/1000 до менее 1/100, редко - от более 1/10000 до менее 1/1000, очень редко -.
От менее 1/10000, включая отдельные сообщения, неизвестно - невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Очень редко.
- тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения, тромбоцитопения;
Нарушения со стороны иммунной системы:
Нечасто. Кожный зуд, кожная сыпь (в тч эритематозная, макулопапулезная сыпь, крапивница);
Очень редко -.
Ангионевротический отек, мультиформная эритема;
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Нечасто -.
Увеличение/снижение массы тела;
Очень редко.
- гипергликемия;
Нарушения психики:
Нечасто. Лабильность настроения, депрессия, тревога;
Очень редко.
- апатия, ажитация, амнезия;
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто. Головные боли, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость;
Нечасто. Астения, общее недомогание, гипестезия, парестезия, периферическая нейропатия, тремор, бессонница, необычные сновидения, повышенная возбудимость, извращение вкуса;
Очень редко. Мигрень, повышенное потоотделение, атаксия;
Неизвестно.
- экстрапирамидные нарушения;
Нарушения со стороны органа зрения:
Нечасто. Диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах, нарушения зрения;
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
Нечасто. «звон» в ушах;
Нарушения со стороны сердца:
Часто. Ощущение сердцебиения, периферические отеки (лодыжек и стоп);
Очень редко. Одышка, развитие или усугубление течения ХСН, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), инфаркт миокарда, боль в грудной клетке;
Нарушения со стороны сосудов:
Часто. «приливы».
Крови к коже лица;
Нечасто. Чрезмерное снижение АД;
Очень редко. Обморок, васкулит, ортостатическая гипотензия;
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Нечасто. Одышка, ринит, носовое кровотечение;
Очень редко. Кашель;
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто. Тошнота, боли в животе;
Нечасто. Рвота, запор или диарея, метеоризм, диспепсия, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда;
Редко. Гиперплазия десен, повышение аппетита;
Очень редко.
- панкреатит, гастрит;
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Редко. Желтуха (обусловленная холестазом), гипербилирубинемия, повышение активности «печеночных» трансаминаз, гепатит;
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Редко. Дерматит;
Очень редко.
- алопеция, ксеродермия, холодный пот, нарушение пигментации кожи;
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Нечасто. Артралгия, судороги мышц, миалгия, боль в спине, артроз;
Редко. Миастения;
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Нечасто. Учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия;
Очень редко.
- дизурия, полиурия;
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
Нечасто. Гинекомастия, нарушение эректильной функции;
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Нечасто. Озноб, боль неуточненной локализации;
Очень редко.
- паросмия;
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований:
Очень редко.
- гипергликемия.
Interaction
Амлодипин может безопасно применяться для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно комбинировать с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.
В отличие от других БМКК клинически значимого взаимодействия амлодипина (III.
Поколение БМКК) не было обнаружено при совместном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), в том числе и с индометацином.
Возможно усиление антиангинального и гипотензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и «петлевыми» диуретиками, ингибиторами АПФ. бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их гипотензивного действия при совместном применении с альфа1‑адреноблокаторами, нейролептиками.
Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).
Амлодипин может также безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.
Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.
Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.
Симвастатин:
Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.
Этанол (напитки, содержащие алкоголь): амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.
Противовирусные средства (ритонавир): увеличивает плазменные концентрации БМКК, в том числе и амлодипина.
Нейролептики и изофлуран: усиление гипотензивного действия производных дигидропиридина.
Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК.
При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют), возможно, усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).
Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации почки, не проводились. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40%. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина.
Не оказывает влияние на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.
Не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время).
Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.
В исследованиях in vitro >in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.
Грейпфрутовый сок: одновременный однократный прием 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее, не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, так как при генетическом полиморфизме изофермента сYP3A4 возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усиление гипотензивного эффекта.
Алюминий- или магнийсодержащие антациды: их однократный прием не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.
Ингибиторы изофермента сYP3A4: при одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов от 69 до 87 лет с артериальной гипертензией, отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%.
Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 22%). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца не ясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов.
Мощные ингибиторы изофермента сYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента сYP3A4.
Кларитромицин:
Ингибитор изофермента сYP3A4. У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин и амлодипин, повышен риск снижения артериального давления.
Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Индукторы изофермента сYP3A4: данных о влиянии индукторов изофермента сYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Следует тщательно контролировать артериальное давление при одновременном применении амлодипина и индукторов изофермента сYP3A4.
Такролимус:
При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости.
Ингибиторы мишени для рапамицина у млекопитающих (mTOR): ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус представляют собой субстраты изофермента сYP3A.
Амлодипин является слабым ингибитором изофермента сYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию.
В отличие от других БМКК клинически значимого взаимодействия амлодипина (III.
Поколение БМКК) не было обнаружено при совместном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), в том числе и с индометацином.
Возможно усиление антиангинального и гипотензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и «петлевыми» диуретиками, ингибиторами АПФ. бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их гипотензивного действия при совместном применении с альфа1‑адреноблокаторами, нейролептиками.
Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).
Амлодипин может также безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.
Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.
Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.
Симвастатин:
Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.
Этанол (напитки, содержащие алкоголь): амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.
Противовирусные средства (ритонавир): увеличивает плазменные концентрации БМКК, в том числе и амлодипина.
Нейролептики и изофлуран: усиление гипотензивного действия производных дигидропиридина.
Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК.
При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют), возможно, усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).
Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации почки, не проводились. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40%. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина.
Не оказывает влияние на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.
Не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время).
Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.
В исследованиях in vitro >in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.
Грейпфрутовый сок: одновременный однократный прием 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее, не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, так как при генетическом полиморфизме изофермента сYP3A4 возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усиление гипотензивного эффекта.
Алюминий- или магнийсодержащие антациды: их однократный прием не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.
Ингибиторы изофермента сYP3A4: при одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов от 69 до 87 лет с артериальной гипертензией, отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%.
Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 22%). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца не ясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов.
Мощные ингибиторы изофермента сYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента сYP3A4.
Кларитромицин:
Ингибитор изофермента сYP3A4. У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин и амлодипин, повышен риск снижения артериального давления.
Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Индукторы изофермента сYP3A4: данных о влиянии индукторов изофермента сYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Следует тщательно контролировать артериальное давление при одновременном применении амлодипина и индукторов изофермента сYP3A4.
Такролимус:
При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости.
Ингибиторы мишени для рапамицина у млекопитающих (mTOR): ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус представляют собой субстраты изофермента сYP3A.
Амлодипин является слабым ингибитором изофермента сYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию.
Overdose
Симптомы.
Выраженное снижение артериального давления с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии. В тч с развитием шока и летального исхода).
Лечение.
Промывание желудка. Назначение активированного угля (особенно в первые 2 ч после передозировки). Поддержание функции сердечно-сосудистой системы. Мониторинг показателей функции сердца и легких. Возвышенное положение нижних конечностей. Контроль объема циркулирующей крови и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих препаратов (при отсутствии противопоказаний к их применению). Для устранения последствий блокады кальциевых каналов - внутривенное введение кальция глюконата. Гемодиализ неэффективен.
Выраженное снижение артериального давления с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии. В тч с развитием шока и летального исхода).
Лечение.
Промывание желудка. Назначение активированного угля (особенно в первые 2 ч после передозировки). Поддержание функции сердечно-сосудистой системы. Мониторинг показателей функции сердца и легких. Возвышенное положение нижних конечностей. Контроль объема циркулирующей крови и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих препаратов (при отсутствии противопоказаний к их применению). Для устранения последствий блокады кальциевых каналов - внутривенное введение кальция глюконата. Гемодиализ неэффективен.
Special instructions
При применении препарата АМЛОВАС у пациентов с ХСН III и IV.
Функционального класса по классификации NYHA неишемического генеза отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности. При остром инфаркте миокарда препарат АМЛОВАС назначают после стабилизации показателей гемодинамики.
Пациенты с печеночной недостаточностью при необходимости приема препарата АМЛОВАС должны находиться под наблюдением врача. У пациентов пожилого возраста может увеличиваться T1/2.
И снижаться клиренс препарата. Изменения доз не требуется, но необходимо тщательное наблюдение за пациентами данной категории.
Пациентам с малой массой тела или невысокого роста, пациентам с нарушением функции печени рекомендуемая начальная доза амлодипина составляет 2,5 мг.
В период лечения необходимо контролировать массу тела, потребление натрия и соблюдать соответствующую диету.
Необходимо наблюдаться у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).
Амлодипин не влияет на плазменные концентрации калия, глюкозы, общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), мочевой кислоты, креатинина и азота мочевины.
Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома «отмены», прекращение лечения препаратом желательно проводить постепенно уменьшая дозу.
Эффективность и безопасность применения препарата АМЛОВАС при гипертоническом кризе не установлена.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
На фоне применения препарата АМЛОВАС какого-либо отрицательного влияния на способность управлять автотранспортом или другими сложными механизмами не наблюдалось, однако, вследствие возможного чрезмерного снижения АД, развития головокружения, сонливости и других побочных реакций, следует соблюдать осторожность в перечисленных ситуациях, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.
Функционального класса по классификации NYHA неишемического генеза отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности. При остром инфаркте миокарда препарат АМЛОВАС назначают после стабилизации показателей гемодинамики.
Пациенты с печеночной недостаточностью при необходимости приема препарата АМЛОВАС должны находиться под наблюдением врача. У пациентов пожилого возраста может увеличиваться T1/2.
И снижаться клиренс препарата. Изменения доз не требуется, но необходимо тщательное наблюдение за пациентами данной категории.
Пациентам с малой массой тела или невысокого роста, пациентам с нарушением функции печени рекомендуемая начальная доза амлодипина составляет 2,5 мг.
В период лечения необходимо контролировать массу тела, потребление натрия и соблюдать соответствующую диету.
Необходимо наблюдаться у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).
Амлодипин не влияет на плазменные концентрации калия, глюкозы, общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), мочевой кислоты, креатинина и азота мочевины.
Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома «отмены», прекращение лечения препаратом желательно проводить постепенно уменьшая дозу.
Эффективность и безопасность применения препарата АМЛОВАС при гипертоническом кризе не установлена.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
На фоне применения препарата АМЛОВАС какого-либо отрицательного влияния на способность управлять автотранспортом или другими сложными механизмами не наблюдалось, однако, вследствие возможного чрезмерного снижения АД, развития головокружения, сонливости и других побочных реакций, следует соблюдать осторожность в перечисленных ситуациях, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.
Conditions of vacation from pharmacies
Отпускают по рецепту.
Storage conditions
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
3 года.
Не применять после истечения срока годности.
Не применять после истечения срока годности.
Contraindications of the components
Противопоказания Amlodipine.
Гиперчувствительность.Side effects of the components
Побочные эффекты Amlodipine.
Опыт клинических испытаний.Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях. частота побочных эффектов. наблюдаемых в клинических испытаниях ЛС. не может быть непосредственно сравнена с частотой неблагоприятных эффектов. полученных в других клинических испытаниях. и может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.
Безопасность амлодипина оценивали более чем у 11000 пациентов в клинических исследованиях в США и за рубежом. В целом лечение амлодипином хорошо переносилось в дозах до 10 мг в день. Большинство побочных реакций, о которых сообщалось во время терапии амлодипином, были легкой или средней степени тяжести. В контролируемых клинических испытаниях. непосредственно сравнивающих амлодипин (n=1730) в дозах до 10 мг с плацебо (n=1250). прекращение приема амлодипина из-за побочных реакций потребовалось только примерно у 1,5% пациентов и существенно не отличалось от плацебо (около 1%). Наиболее частые побочные эффекты, о которых сообщалось чаще, чем при приеме плацебо, отражены в таблице ниже. Частота (%) побочных эффектов, которые возникли в зависимости от дозы, была следующей.
Таблица 2.
Побочные эффекты, о которых сообщалось чаще, чем при приеме плацебо, в зависимости от дозы.
Побочный эффект | Амлодипин | Плацебо (n=520) | ||
2,5 мг (n=275) | 5 мг (n=296) | 10 мг (n=268) | ||
Отек | 1,8 | 3 | 10,8 | 0,6 |
Головокружение | 1,1 | 3,4 | 3,4 | 1,5 |
Приливы крови к лицу | 0,7 | 1,4 | 2,6 | 0 |
Пальпитация | 0,7 | 1,4 | 4,5 | 0,6 |
Другие побочные реакции, которые явным образом не были связаны с дозой, но о которых сообщалось с частотой более 1% в плацебо-контролируемых клинических испытаниях, включают следующие.
Таблица 3.
Побочные эффекты, не связанные с дозой, отмечавшиеся с частотой более 1% в плацебо-контролируемых клинических испытаниях.
Побочный эффект | Амлодипин, % (n=1730) | Плацебо, % (n=1250) |
Усталость | 4,5 | 2,8 |
Тошнота | 2,9 | 1,9 |
Боль в животе | 1,6 | 0,3 |
Сонливость | 1,4 | 0,6 |
Некоторые нежелательные явления. которые. по-видимому. были ассоциированы с лечением амлодипином и его дозой и наблюдались у женщин чаще. чем у мужчин. представлены в следующей таблице.
Таблица 4.
Некоторые побочные эффекты, ассоциированные с амлодипином, частота которых зависит от пола пациента.
Побочный эффект | Амлодипин | Плацебо | ||
Мужчины=% (n=275) | Женщины=% (n=296) | Мужчины=% (n=268) | Женщины=% (n=520) | |
Отек | 5,6 | 14,6 | 1,4 | 5,1 |
Приливы крови к лицу | 1,5 | 4,5 | 0,3 | 0,9 |
Пальпитация | 1,4 | 3,3 | 0,9 | 0,9 |
Сонливость | 1,3 | 1,6 | 0,8 | 0,3 |
Следующие случаи отмечались у <1%. но >0,1% пациентов в контролируемых клинических испытаниях или в открытых испытаниях или включали маркетинговый опыт. где причинно-следственная связь является неопределенной. они перечислены. чтобы предупредить врача о возможной взаимосвязи.
Со стороны ССС. Аритмия (включая желудочковую тахикардию и мерцание предсердий). брадикардия. боль в груди. периферическая ишемия. обморок. тахикардия. васкулит.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы. Гипестезия, периферическая нейропатия, парестезия, тремор, головокружение.
Со стороны ЖКТ. Анорексия. запор. дисфагия. диарея. метеоризм. панкреатит. рвота. гиперплазия десен.
Общие: аллергическая реакция*. астения. боль в спине. покраснение кожи с ощущением жара. недомогание. боль. озноб. увеличение массы тела. снижение массы тела.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артроз, судороги мышц*, миалгия.
Нарушение психики: сексуальная дисфункция (у мужчин* и женщин). инсомния. нервозность. депрессия. необычные сновидения. тревожность. деперсонализация.
Со стороны дыхательной системы: одышка*, носовое кровотечение.
Со стороны кожи и ее придатков: ангионевротический отек. многоформная эритема. кожный зуд*. сыпь*. эритематозная сыпь. макулопапулезная сыпь.
Со стороны органов чувств. Нарушение зрения, конъюнктивит, диплопия, боль в глазах, шум в ушах.
Со стороны мочеполовой системы. Учащение мочеиспускания, нарушение мочеиспускания, никтурия.
Со стороны вегетативной нервной системы. Сухость во рту, повышенное потоотделение.
Со стороны обмена веществ и питания. Гипергликемия, жажда.
Со стороны кроветворения. Лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.
Терапия амлодипином не была ассоциирована с клинически значимыми изменениями в стандартных лабораторных исследованиях. Не было отмечено клинически значимых изменений калия в сыворотке. глюкозы в сыворотке. общих триглицеридов. общего Хс. Хс ЛПВП. мочевой кислоты. азота мочевины крови или креатинина.
В исследованиях сAMELOT и PREVENT ( см Клинические исследования) профиль нежелательных явлений был аналогичен описанному ранее ( см выше), причем наиболее частым нежелательным явлением был периферический отек.
* Эти события наблюдались менее чем в 1% случаев в плацебо-контролируемых исследованиях, но частота этих побочных эффектов составляла от 1 до 2% во всех исследованиях с множественными дозами.
Постмаркетинговый опыт.
Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту и установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС.
Нечасто сообщалось о гинекомастии - постмаркетинговых случаях, причинно-следственная связь которых не определена. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях желтухи и повышения уровня печеночных ферментов (в основном при холестазе или гепатите). ассоциированных с применением амлодипина. в некоторых случаях достаточно серьезных. чтобы потребовать госпитализации.
Постмаркетинговые отчеты также выявили возможную связь между экстрапирамидным расстройством и приемом амлодипина.
Применение амлодипина безопасно у пациентов с ХОБЛ, хорошо компенсированной застойной сердечной недостаточностью, ИБС, заболеваниями периферических сосудов, сахарным диабетом и аномальным липидным профилем.
Year of updating the information
Особые отметки: