|
|
Другие названия и синонимы
Akynzeo.Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
A04AA55 Палоносетрон в комбинации с другими препаратами.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
4 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.
Характеристика вещества
Комбинация антагониста рецепторов нейрокинина-1 и антагониста рецепторов 5-HT3.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Нетупитант является селективным антагонистом рецепторов нейрокинина-1 (NK1) субстанции Р.
Палоносетрон является антагонистом рецепторов 5-НТ3, обладающим высоким сродством к этим рецепторам и не влияющее на другие рецепторы. Химиотерапевтические ЛС вызывают тошноту и рвоту, стимулируя высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток тонкого кишечника. Затем серотонин активирует 5-НТ3-рецепторы, расположенные на парасимпатических афферентных волокнах, и потенциирует рвотный рефлекс.
Отсроченная рвота связана с активацией тахикининовых рецепторов нейрокинина-1 (NK1) (расположенных в центральной и периферической нервной системе) субстанцией Р. В исследованиях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo показано, что нетупитант подавляет позывы к рвоте опосредовано через субстанцию Р.
Нетупитант после введения в дозе 300 мг проходит через ГЭБ в стриатум в количестве 92,5, 86,5, 85, 78 и 76% за 6, 24, 48, 72 и 96 ч соответственно.
Клиническая эффективность и безопасность.
В двух отдельных основных исследованиях показано, что пероральное применение комбинации нетупитант + палоносетрон в сочетании с дексаметазоном предотвращает приступ острой и отсроченной тошноты и рвоты при высоко- и умеренноэметогенной химиотерапии онкобольных.
Исследование высокоэметогенной химиотерапии.
В мультицентровом ранодомизированном паралелльном двойном слепом контролируемом клиническом исследовании при участии 694 пациентов эффективность и безопасность применения однократной пероральной дозы комбинации нетупитант + палоносетрон сравнивали с применением однократной дозы палоносетрона у онкобольных, проходивших курс химиотреапии цисплатином (средняя доза 75 мг/м2). Эффективность комбинации нетупитант + палоносетрон оценивали у 135 пациентов, которые получали однократную дозу (300 + 0,5 мг), и у 136 пациентов, которые получали палоносетрон в дозе 0,5 мг. Схема приема комбинации нетупитант + палоносетрон и палоносетрона при эметогенной химиотерапии приведена в табл. 1.
Таблица 1.
Схема приема пероральных ЛС при эметогенной химиотерапии.
Начальным пунктом оценки эффективности считалась полная ремиссия (без позывов к рвоте и необходимости в лекарственной терапии) в течение 120 ч после начала курса высокоэметогенной химиотерапии. Краткий отчет результатов оценки эффективности приведен в табл. 2.
Таблица 2.
Доля пациентов с полным ответом, получавщих курс эметогенной химиотерапии цисплатином, по группам лечения и фазам.
1 Полная фаза: 1-120 ч после терапии цисплатином.
2 Острая фаза: 0-24 ч после терапии цисплатином.
3 Отсроченная фаза: 25-120 ч после терапии цисплатином.
Исследование при умеренноэметогенной химиотерапии у онкобольных.
В мультицентровом рандомизированном параллельном двойном слепом активноконтролируемом, с исследованием превосходства, клиническом исследовании эффективность и безопасность однократной пероральной дозы комбинации нетупитант + палоносетрон (300 + 0,5 мг) сравнивали с однократной дозой палоносетрона 0,5 мг у онкобольных, получающих первый цикл химиотерапии антрациклинами и циклофосфамидом для лечения сóлидных злокачественных опухолей. Во время проведения исследования такой цикл химиотерапии был признан умеренноэметогенным. В последних исследованиях такая химиотерапия считается высокоэметогенной. Все пациенты получали однократные дозы дексаметазона (табл. 3).
Таблица 3.
Схема приема пероральных ЛС при умеренноэметогенной химиотерапии.
После завершения первого цикла пациентам было предложено участие в мультицикловом исследовании с повторением первого цикла. Ограничений по количеству циклов не было. Всего в исследовании приняли участие 1450 пациентов (комбинация нетупитант + палоносетрон, n=725; палоносетрон, n=725). Из них 1438 пациентов (98,8%) завершили первый цикл и 1286 (84,4%) - продолжили участие в многоцикловом исследовании. Всего 907 пациентов (62,3%) завершили многоцикловое исследование, максимальное количество циклов было 8. Всего 724 пациента (99,9%) получали терапию циклофосфамидом. Все пациенты дополнительно получали доксорубицин (68%) или эпирубицин (32%). Основным критерием эффективности была доля полного ответа в отсроченной фазе (25-120 ч после начала применения химиотерапии). Результаты данного исследования приведены в табл. 4.
Таблица 4.
Доля пациентов с полным ответом, получавших курс эметогенной химиотерапии на основе антрациклина и циклофосфамида, по группам лечения и фазам, цикл 1.
1 p-значение по стратифицированным критериям Кохрана-Мантеля-Гензеля.
2 Отсроченная фаза: 25-120 ч после применения антрациклинов и циклофосфамида.
3 Острая фаза: 0-24 ч после применения антрациклинов и циклофосфамида.
4 Полная фаза: 0-120 ч после применения антрациклинов и циклофосфамида.
Пациенты продолжили участие в мультицикловом исследовании максимум до 7 дополнительных циклов химиотерапии. Противорвотное действие комбинации нетупитант + палоносетрон поддерживалось на протяжении повторных циклов у тех пациентов, которые продолжали ее применение в каждом из циклов.
Влияние тошноты и рвоты на жизнь пациентов оценивалось с помощью опросника функциональной оценки качества жизни (FLIE). Доля пациентов с отсутствием общего влияния на повседневную жизнь была на 6,3% выше (р=0,005) в группе получавших комбинацию нетупитант + палоносетрон (78,5 %), чем в группе получавших палоносетрон (72,1%).
Мультицикловое исследование безопасности у пациентов, получавших высоко. Или умеренноэметогенную химиотерапию.
В отдельном исследовании с участием 413 пациентов, получивших начальные и повторные циклы химиотерапии (в тч на основе карбоплатина, цисплатина, оксалиплатина и доксорубицина), были рандомизированы для получения комбинации нетупитант + палоносетрон (n=309) или апрепитанта и палоносетрона (n=104). Безопасность и эффективность сохранялись на протяжении всех циклов.
Фармакокинетика.
Всасывание.
Нетупитант.
Данные по абсолютной биодоступности нетупитанта у человека отсутствуют. По данным двух исследований (нетупитант, в/в), биодоступность у человека составляет более 60%.
В исследованиях с применением однократных пероральных доз нетупитант определяли в плазме крови от 15 мин и до 3 ч после приема. Изменение концентрации нетупитанта в плазме крови представляло собой процесс всасывания первого порядка с достижением Сmах примерно через 5 Наблюдалось сверхпропорциональное увеличение значений Сmах и AUC для доз от 10 до 300 мг.
У 82 здоровых добровольцев, получавших однократную дозу нетупитанта 300 мг, Сmах в плазме крови составляла (486±268) нг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение), среднее Тmах - 5,25 AUC - (15032±6858) нг·ч/мл.
В обобщенном анализе у женщин наблюдалось более сильное воздействие нетупитанта по сравнению с мужчинами: отмечалось 1,31-кратное увеличение Сmах и 1,02-кратное увеличение AUC, а также увеличение в 1,36 раза 1/2T1/2.
AUC0-∞ и Сmах нетупитанта увеличивались в 1,1 и 1,2 раза соответственно после употребления пищи с высоким содержанием жиров.
При пероральном приеме палоносетрон хорошо абсорбируется, а его абсолютная биодоступность достигает 97%. После однократной пероральной дозы с использованием буферного раствора среднее значение Сmах и AUC0-∞ были пропорциональны дозе в диапазоне от 3 до 80 мкг/кг у здоровых добровольцев.
У 36 здоровых мужчин и женщин, которые получали однократную дозу 0,5 мг палоносетрона, maxCmax в плазме крови составляла (0,81±1,66) нг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение) и Тmах - (5,1±1,7) У пациентов женского пола (n=18) средняя AUC была на 35%, а средняя Сmах на 26% больше, чем у пациентов мужского пола (n=18).
У 12 онкобольных, которые принимали однократную дозу 0,5 мг палоносетрона за 1 ч до химиотерапии, Сmах составляла (0,93±0,34) нг/мл и Тmах - (5,1±5,9) AUC у онкобольных была на 30% больше, чем у здоровых добровольцев.
Пища с высоким содержанием жира не влияла на Сmах и AUC при пероральном приеме палоносетрона.
Распределение.
Нетупитант.
При однократном пероральном приеме нетупитанта в дозе 300 мг его распределение у онкобольных характеризуется двухкамерной моделью с предполагаемым средним общим клиренсом 20,5 л/ч и большим dVd в центральной камере (486 л).
Связывание нетупитанта и его двух основных метаболитов M1 и М3 с белками плазмы человека >99% при концентрациях в пределах от 10 до 1500 нг/мл. Третий основной метаболит М2 на >97% связан с белками плазмы.
Палоносетрон.
Палоносетрон имеет dVd около (8,3±2,5) л/кг. Около 62% палоносетрона связывается с белками плазмы.
Метаболизм.
Нетупитант.
Три метаболита были обнаружены в плазме крови при пероральном приеме нетупитанта в дозах 30 мг и выше (производное дезметила, M1; производное N-оксида, М2, и производное ОН-метила, М3). Исследования метаболизма in vitro >in vitro показали, что сYP3A4 и в меньшей степени сYP2D6 и сYP2C9 участвуют в метаболизме нетупитанта. После приема однократной дозы нетупитанта, составляющей 300 мг, средние отношения радиоактивности нетупитант/плазма варьировались от 0,13 до 0,49 в течение 96 ч после приема. Соотношение зависит от времени с постепенно снижающимися значениями за 24 ч после приема, указывая на то, что нетупитант быстро метаболизируется. Средняя Сmах составляла примерно 11, 47 и 16% исходного вещества для M1, М2 и М3 соответственно; у М2 была самая низкая AUC по отношению к исходному веществу (14%), тогда как AUC M1 и М3 составляли примерно 29 и 33% исходного вещества соответственно. Метаболиты M1, М2 и М3 продемонстрировали фармакологическую активность в фармакодинамической модели на животных, где М3 был наиболее, а М2 наименее активным.
Палоносетрон.
Палоносетрон биотрансформируется несколькими путями, примерно 50% метаболизируется с образованием двух основных метаболитов N-оксида палоносетрона и 6-S-гидроксипалоносетрона. Каждый из этих метаболитов обладает менее чем 1% антагонистической активности палоносетрона в отношении 5-НТ3. Исследования метаболизма in vitro >in vitro показали, что изоферменты сYP2D6 и в меньшей степени сYP3A4 и сYP1A2 участвуют в метаболизме палоносетрона. Однако клинические фармакокинетические исследования не выявили существенных отличий между быстрыми и медленными метаболизаторами субстратов сYP2D6.
Выведение.
Нетупитант.
При приеме однократной дозы комбинации нетупитант + палоносетрон нетупитант выводится из организма мультиэкспоненциально, со средним 1/2T1/2, составляющим 88 ч у онкобольных. Почечный клиренс не является существенным методом выведения нетупитанта и его метаболитов. Средняя доля пероральной дозы нетупитанта, которая выводится в неизмененном виде с мочой, составляет менее 1%, в общей сложности 3,95 и 70,7% от радиоактивной дозы обнаруживались в моче и кале соответственно.
Примерно половина радиоактивности при пероральном приеме 14С-нетупитанта выводились с мочой и калом в течение 120 ч после введения. Конечный 1/2T1/2 составил 29-30 дней.
Палоносетрон.
При однократном пероральном приеме 14С-палоносетрона в дозе 0,75 мг шестью здоровыми добровольцами от 85 до 93% общей радиоактивности выводились с мочой и от 5 до 8% - с калом. Количество неизмененного палоносетрона в моче составляет примерно 40% от введенной дозы. У здоровых добровольцев, которые принимали палоносетрон в дозе 0,5 мг, 1/2T1/2 в конечной фазе составлял (37±12) ч (среднее значение ± стандартное отклонение), у онкобольных - (48±19) После однократного введения приблизительно 0,75 мг палоносетрона в/в общий клиренс палоносетрона у здоровых добровольцев составлял (160±35) мл/ч/кг (среднее значение ± стандартное отклонение), а почечный клиренс - (66,5±18,2) мл/ч/кг.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции печени. maxCmax и общее воздействие нетупитанта были выше у пациентов с легкой (n=8), умеренной (n=8) и тяжелой (n=2) степенью печеночной недостаточности, чем у здоровых добровольцев, хотя индивидуальная вариабельность отмечалась и у пациентов с печеночной недостаточностью, и у здоровых добровольцев. Воздействие нетупитанта (Сmах, AUC0-t и AUC0-∞) по сравнению с данными здоровых добровольцев было на 11, 28 и 19% выше при легкой и на 70, 88 и 143% выше при средней степени печеночной недостаточности соответственно. Таким образом, корректировка дозирования у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени не требуется. Существуют ограниченные данные в отношении пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (>9 по классификации Чайлд-Пью).
Печеночная недостаточность существенно не влияет на общий клиренс палоносетрона по сравнению с данными здоровых добровольцев. В то время как 1/2T1/2 в конечной фазе и среднее системное воздействие палоносетрона увеличивается у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, снижение дозы не требуется.
Нарушение функции почек. Специальных исследований для оценки воздействия нетупитанта на пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. В исследовании ADME менее 5% от всех веществ, связанных с нетупитантом, выводилось из организма с мочой и менее 1% дозы - в неизмененном виде с мочой, поэтому любое накопление нетупитанта или метаболитов после приема однократной дозы незначительно. Кроме того, фармакокинетическое исследование популяции не показало корреляцию между параметрами нетупитанта и маркерами дисфункции почек.
Почечная недостаточность легкой и средней степени существенно не влияет на параметры фармакокинетики палоносетрона. Общее системное воздействие палоносетрона, введенного в/в пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени по сравнению со здоровыми добровольцами, увеличивалось примерно на 28%. В фармакокинетическом исследовании популяции у пациентов со сниженным сl креатинина также отмечался пониженный клиренс палоносетрона, но это снижение не привело к существенному изменению его воздействия.
Поэтому комбинацию нетупитант + палоносетрон можно принимать пациентам с почечной недостаточностью без корректировки дозы.
Влияние нетупитанта и палоносетрона не оценивалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.
Механизм действия.
Нетупитант является селективным антагонистом рецепторов нейрокинина-1 (NK1) субстанции Р.
Палоносетрон является антагонистом рецепторов 5-НТ3, обладающим высоким сродством к этим рецепторам и не влияющее на другие рецепторы. Химиотерапевтические ЛС вызывают тошноту и рвоту, стимулируя высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток тонкого кишечника. Затем серотонин активирует 5-НТ3-рецепторы, расположенные на парасимпатических афферентных волокнах, и потенциирует рвотный рефлекс.
Отсроченная рвота связана с активацией тахикининовых рецепторов нейрокинина-1 (NK1) (расположенных в центральной и периферической нервной системе) субстанцией Р. В исследованиях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo показано, что нетупитант подавляет позывы к рвоте опосредовано через субстанцию Р.
Нетупитант после введения в дозе 300 мг проходит через ГЭБ в стриатум в количестве 92,5, 86,5, 85, 78 и 76% за 6, 24, 48, 72 и 96 ч соответственно.
Клиническая эффективность и безопасность.
В двух отдельных основных исследованиях показано, что пероральное применение комбинации нетупитант + палоносетрон в сочетании с дексаметазоном предотвращает приступ острой и отсроченной тошноты и рвоты при высоко- и умеренноэметогенной химиотерапии онкобольных.
Исследование высокоэметогенной химиотерапии.
В мультицентровом ранодомизированном паралелльном двойном слепом контролируемом клиническом исследовании при участии 694 пациентов эффективность и безопасность применения однократной пероральной дозы комбинации нетупитант + палоносетрон сравнивали с применением однократной дозы палоносетрона у онкобольных, проходивших курс химиотреапии цисплатином (средняя доза 75 мг/м2). Эффективность комбинации нетупитант + палоносетрон оценивали у 135 пациентов, которые получали однократную дозу (300 + 0,5 мг), и у 136 пациентов, которые получали палоносетрон в дозе 0,5 мг. Схема приема комбинации нетупитант + палоносетрон и палоносетрона при эметогенной химиотерапии приведена в табл. 1.
Таблица 1.
Схема приема пероральных ЛС при эметогенной химиотерапии.
| ЛС | День 1 | Дни 2-4 |
| Комбинация нетупитант + палоносетрон | Комбинация нетупитант + палоносетрон (300 + 0,5 мг) Дексаметазон (12 мг) | Дексаметазон (8 мг 1 раз в сутки) |
| Палоносетрон | Палоносетрон (0,5 мг) Дексаметазон (20 мг) | Дексаметазон (8 мг 2 раза в сутки) |
Начальным пунктом оценки эффективности считалась полная ремиссия (без позывов к рвоте и необходимости в лекарственной терапии) в течение 120 ч после начала курса высокоэметогенной химиотерапии. Краткий отчет результатов оценки эффективности приведен в табл. 2.
Таблица 2.
Доля пациентов с полным ответом, получавщих курс эметогенной химиотерапии цисплатином, по группам лечения и фазам.
| Критерий оценки эффективности и фаза | Доля пациентов, % | p-значение | |
| Комбинация нетупитант + палоносетрон (n=135) | Палоносетрон 0,5 мг (n=136) | ||
| Начальный пункт оценки эффективности | |||
| Полная фаза1 | 89,6 | 76,5 | 0,004 |
| Вторичный пункт оценки эффективности | |||
| Острая фаза2 | 98,5 | 89,7 | 0,007 |
| Отсроченная фаза3 | 90,4 | 80,1 | 0,018 |
| Отсутствие рвоты | |||
| Острая фаза | 98,5 | 89,7 | 0,007 |
| Отсроченная фаза | 91,9 | 80,1 | 0,006 |
| Полная фаза | 91,1 | 76,5 | 0,001 |
| Отсутствие тошноты | |||
| 98,5 | 93,4 | 0,05 | |
| 90,4 | 80,9 | 0,004 | |
| 89,6 | 79,4 | 0,021 | |
1 Полная фаза: 1-120 ч после терапии цисплатином.
2 Острая фаза: 0-24 ч после терапии цисплатином.
3 Отсроченная фаза: 25-120 ч после терапии цисплатином.
Исследование при умеренноэметогенной химиотерапии у онкобольных.
В мультицентровом рандомизированном параллельном двойном слепом активноконтролируемом, с исследованием превосходства, клиническом исследовании эффективность и безопасность однократной пероральной дозы комбинации нетупитант + палоносетрон (300 + 0,5 мг) сравнивали с однократной дозой палоносетрона 0,5 мг у онкобольных, получающих первый цикл химиотерапии антрациклинами и циклофосфамидом для лечения сóлидных злокачественных опухолей. Во время проведения исследования такой цикл химиотерапии был признан умеренноэметогенным. В последних исследованиях такая химиотерапия считается высокоэметогенной. Все пациенты получали однократные дозы дексаметазона (табл. 3).
Таблица 3.
Схема приема пероральных ЛС при умеренноэметогенной химиотерапии.
| ЛС | День 1 | Дни 2-3 |
| Отсутствие терапии | ||
После завершения первого цикла пациентам было предложено участие в мультицикловом исследовании с повторением первого цикла. Ограничений по количеству циклов не было. Всего в исследовании приняли участие 1450 пациентов (комбинация нетупитант + палоносетрон, n=725; палоносетрон, n=725). Из них 1438 пациентов (98,8%) завершили первый цикл и 1286 (84,4%) - продолжили участие в многоцикловом исследовании. Всего 907 пациентов (62,3%) завершили многоцикловое исследование, максимальное количество циклов было 8. Всего 724 пациента (99,9%) получали терапию циклофосфамидом. Все пациенты дополнительно получали доксорубицин (68%) или эпирубицин (32%). Основным критерием эффективности была доля полного ответа в отсроченной фазе (25-120 ч после начала применения химиотерапии). Результаты данного исследования приведены в табл. 4.
Таблица 4.
Доля пациентов с полным ответом, получавших курс эметогенной химиотерапии на основе антрациклина и циклофосфамида, по группам лечения и фазам, цикл 1.
| p-значение1 | |||
| Комбинация нетупитант + палоносетрон (n=724) | Палоносетрон 0,5 мг (n=725) | ||
| Основной критерий | |||
| Отсроченная фаза2 | 76,9 | 69,5 | 0,001 |
| Вторичный критерий | |||
| Острая фаза3 | 88,4 | 85 | 0,007 |
| Полная фаза4 | 74,3 | 66,6 | 0,001 |
| 90,9 | 87,3 | 0,025 | |
| 81,8 | 75,6 | 0,004 | |
| 79,8 | 72,1 | <0,001 | |
| Отсутствие значительной тошноты | |||
| 87,3 | 87,9 | Не указано | |
| 76,9 | 71,3 | 0,014 | |
| 74,6 | 69,1 | 0,02 | |
1 p-значение по стратифицированным критериям Кохрана-Мантеля-Гензеля.
2 Отсроченная фаза: 25-120 ч после применения антрациклинов и циклофосфамида.
3 Острая фаза: 0-24 ч после применения антрациклинов и циклофосфамида.
4 Полная фаза: 0-120 ч после применения антрациклинов и циклофосфамида.
Пациенты продолжили участие в мультицикловом исследовании максимум до 7 дополнительных циклов химиотерапии. Противорвотное действие комбинации нетупитант + палоносетрон поддерживалось на протяжении повторных циклов у тех пациентов, которые продолжали ее применение в каждом из циклов.
Влияние тошноты и рвоты на жизнь пациентов оценивалось с помощью опросника функциональной оценки качества жизни (FLIE). Доля пациентов с отсутствием общего влияния на повседневную жизнь была на 6,3% выше (р=0,005) в группе получавших комбинацию нетупитант + палоносетрон (78,5 %), чем в группе получавших палоносетрон (72,1%).
Мультицикловое исследование безопасности у пациентов, получавших высоко. Или умеренноэметогенную химиотерапию.
В отдельном исследовании с участием 413 пациентов, получивших начальные и повторные циклы химиотерапии (в тч на основе карбоплатина, цисплатина, оксалиплатина и доксорубицина), были рандомизированы для получения комбинации нетупитант + палоносетрон (n=309) или апрепитанта и палоносетрона (n=104). Безопасность и эффективность сохранялись на протяжении всех циклов.
Фармакокинетика.
Всасывание.
Нетупитант.
Данные по абсолютной биодоступности нетупитанта у человека отсутствуют. По данным двух исследований (нетупитант, в/в), биодоступность у человека составляет более 60%.
В исследованиях с применением однократных пероральных доз нетупитант определяли в плазме крови от 15 мин и до 3 ч после приема. Изменение концентрации нетупитанта в плазме крови представляло собой процесс всасывания первого порядка с достижением Сmах примерно через 5 Наблюдалось сверхпропорциональное увеличение значений Сmах и AUC для доз от 10 до 300 мг.
У 82 здоровых добровольцев, получавших однократную дозу нетупитанта 300 мг, Сmах в плазме крови составляла (486±268) нг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение), среднее Тmах - 5,25 AUC - (15032±6858) нг·ч/мл.
В обобщенном анализе у женщин наблюдалось более сильное воздействие нетупитанта по сравнению с мужчинами: отмечалось 1,31-кратное увеличение Сmах и 1,02-кратное увеличение AUC, а также увеличение в 1,36 раза 1/2T1/2.
AUC0-∞ и Сmах нетупитанта увеличивались в 1,1 и 1,2 раза соответственно после употребления пищи с высоким содержанием жиров.
При пероральном приеме палоносетрон хорошо абсорбируется, а его абсолютная биодоступность достигает 97%. После однократной пероральной дозы с использованием буферного раствора среднее значение Сmах и AUC0-∞ были пропорциональны дозе в диапазоне от 3 до 80 мкг/кг у здоровых добровольцев.
У 36 здоровых мужчин и женщин, которые получали однократную дозу 0,5 мг палоносетрона, maxCmax в плазме крови составляла (0,81±1,66) нг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение) и Тmах - (5,1±1,7) У пациентов женского пола (n=18) средняя AUC была на 35%, а средняя Сmах на 26% больше, чем у пациентов мужского пола (n=18).
У 12 онкобольных, которые принимали однократную дозу 0,5 мг палоносетрона за 1 ч до химиотерапии, Сmах составляла (0,93±0,34) нг/мл и Тmах - (5,1±5,9) AUC у онкобольных была на 30% больше, чем у здоровых добровольцев.
Пища с высоким содержанием жира не влияла на Сmах и AUC при пероральном приеме палоносетрона.
Распределение.
Нетупитант.
При однократном пероральном приеме нетупитанта в дозе 300 мг его распределение у онкобольных характеризуется двухкамерной моделью с предполагаемым средним общим клиренсом 20,5 л/ч и большим dVd в центральной камере (486 л).
Связывание нетупитанта и его двух основных метаболитов M1 и М3 с белками плазмы человека >99% при концентрациях в пределах от 10 до 1500 нг/мл. Третий основной метаболит М2 на >97% связан с белками плазмы.
Палоносетрон.
Палоносетрон имеет dVd около (8,3±2,5) л/кг. Около 62% палоносетрона связывается с белками плазмы.
Метаболизм.
Нетупитант.
Три метаболита были обнаружены в плазме крови при пероральном приеме нетупитанта в дозах 30 мг и выше (производное дезметила, M1; производное N-оксида, М2, и производное ОН-метила, М3). Исследования метаболизма in vitro >in vitro показали, что сYP3A4 и в меньшей степени сYP2D6 и сYP2C9 участвуют в метаболизме нетупитанта. После приема однократной дозы нетупитанта, составляющей 300 мг, средние отношения радиоактивности нетупитант/плазма варьировались от 0,13 до 0,49 в течение 96 ч после приема. Соотношение зависит от времени с постепенно снижающимися значениями за 24 ч после приема, указывая на то, что нетупитант быстро метаболизируется. Средняя Сmах составляла примерно 11, 47 и 16% исходного вещества для M1, М2 и М3 соответственно; у М2 была самая низкая AUC по отношению к исходному веществу (14%), тогда как AUC M1 и М3 составляли примерно 29 и 33% исходного вещества соответственно. Метаболиты M1, М2 и М3 продемонстрировали фармакологическую активность в фармакодинамической модели на животных, где М3 был наиболее, а М2 наименее активным.
Палоносетрон.
Палоносетрон биотрансформируется несколькими путями, примерно 50% метаболизируется с образованием двух основных метаболитов N-оксида палоносетрона и 6-S-гидроксипалоносетрона. Каждый из этих метаболитов обладает менее чем 1% антагонистической активности палоносетрона в отношении 5-НТ3. Исследования метаболизма in vitro >in vitro показали, что изоферменты сYP2D6 и в меньшей степени сYP3A4 и сYP1A2 участвуют в метаболизме палоносетрона. Однако клинические фармакокинетические исследования не выявили существенных отличий между быстрыми и медленными метаболизаторами субстратов сYP2D6.
Выведение.
Нетупитант.
При приеме однократной дозы комбинации нетупитант + палоносетрон нетупитант выводится из организма мультиэкспоненциально, со средним 1/2T1/2, составляющим 88 ч у онкобольных. Почечный клиренс не является существенным методом выведения нетупитанта и его метаболитов. Средняя доля пероральной дозы нетупитанта, которая выводится в неизмененном виде с мочой, составляет менее 1%, в общей сложности 3,95 и 70,7% от радиоактивной дозы обнаруживались в моче и кале соответственно.
Примерно половина радиоактивности при пероральном приеме 14С-нетупитанта выводились с мочой и калом в течение 120 ч после введения. Конечный 1/2T1/2 составил 29-30 дней.
Палоносетрон.
При однократном пероральном приеме 14С-палоносетрона в дозе 0,75 мг шестью здоровыми добровольцами от 85 до 93% общей радиоактивности выводились с мочой и от 5 до 8% - с калом. Количество неизмененного палоносетрона в моче составляет примерно 40% от введенной дозы. У здоровых добровольцев, которые принимали палоносетрон в дозе 0,5 мг, 1/2T1/2 в конечной фазе составлял (37±12) ч (среднее значение ± стандартное отклонение), у онкобольных - (48±19) После однократного введения приблизительно 0,75 мг палоносетрона в/в общий клиренс палоносетрона у здоровых добровольцев составлял (160±35) мл/ч/кг (среднее значение ± стандартное отклонение), а почечный клиренс - (66,5±18,2) мл/ч/кг.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции печени. maxCmax и общее воздействие нетупитанта были выше у пациентов с легкой (n=8), умеренной (n=8) и тяжелой (n=2) степенью печеночной недостаточности, чем у здоровых добровольцев, хотя индивидуальная вариабельность отмечалась и у пациентов с печеночной недостаточностью, и у здоровых добровольцев. Воздействие нетупитанта (Сmах, AUC0-t и AUC0-∞) по сравнению с данными здоровых добровольцев было на 11, 28 и 19% выше при легкой и на 70, 88 и 143% выше при средней степени печеночной недостаточности соответственно. Таким образом, корректировка дозирования у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени не требуется. Существуют ограниченные данные в отношении пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (>9 по классификации Чайлд-Пью).
Печеночная недостаточность существенно не влияет на общий клиренс палоносетрона по сравнению с данными здоровых добровольцев. В то время как 1/2T1/2 в конечной фазе и среднее системное воздействие палоносетрона увеличивается у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, снижение дозы не требуется.
Нарушение функции почек. Специальных исследований для оценки воздействия нетупитанта на пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. В исследовании ADME менее 5% от всех веществ, связанных с нетупитантом, выводилось из организма с мочой и менее 1% дозы - в неизмененном виде с мочой, поэтому любое накопление нетупитанта или метаболитов после приема однократной дозы незначительно. Кроме того, фармакокинетическое исследование популяции не показало корреляцию между параметрами нетупитанта и маркерами дисфункции почек.
Почечная недостаточность легкой и средней степени существенно не влияет на параметры фармакокинетики палоносетрона. Общее системное воздействие палоносетрона, введенного в/в пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени по сравнению со здоровыми добровольцами, увеличивалось примерно на 28%. В фармакокинетическом исследовании популяции у пациентов со сниженным сl креатинина также отмечался пониженный клиренс палоносетрона, но это снижение не привело к существенному изменению его воздействия.
Поэтому комбинацию нетупитант + палоносетрон можно принимать пациентам с почечной недостаточностью без корректировки дозы.
Влияние нетупитанта и палоносетрона не оценивалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.
Показания к применению
|
|
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующим веществам; беременность; детский возраст до 18 лет.
Ограничения к использованию
Пациенты со склонностью к увеличению интервала QT ( см «Меры предосторожности»).
При беременности и кормлении грудью
Планирование беременности. Женщинам, планирующим беременность, перед началом приема комбинации нетупитант + палоносетрон рекомендуется сделать тест на беременность, чтобы убедиться в ее отсутствии. Также необходимо принимать контрацептивы в течение 1 мес после окончания терапии.
Данные о применении нетупитанта у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали токсическое воздействие нетупитанта на репродуктивную функцию, включая развитие тератогенного эффекта у кроликов.
Данные о применении палоносетрона у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных не показали прямого или возможного токсического воздействия палоносетрона на репродуктивную функцию.
Таким образом, применение комбинации нетупитант + палоносетрон во время беременности противопоказано.
Неизвестно, выделяются ли в грудное молоко нетупитант или палоносетрон. Не исключен риск для новорожденного. Не следует применять комбинацию нетупитант + палоносетрон в период грудного вскармливания. После окончания терапии рекомендуется еще в течение 1 мес воздерживаться от кормления грудью.
Данные о применении нетупитанта у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали токсическое воздействие нетупитанта на репродуктивную функцию, включая развитие тератогенного эффекта у кроликов.
Данные о применении палоносетрона у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных не показали прямого или возможного токсического воздействия палоносетрона на репродуктивную функцию.
Таким образом, применение комбинации нетупитант + палоносетрон во время беременности противопоказано.
Неизвестно, выделяются ли в грудное молоко нетупитант или палоносетрон. Не исключен риск для новорожденного. Не следует применять комбинацию нетупитант + палоносетрон в период грудного вскармливания. После окончания терапии рекомендуется еще в течение 1 мес воздерживаться от кормления грудью.
Побочные эффекты
Краткие данные о профиле безопасности.
Среди побочных реакций, связанных с применением комбинации нетупитант + палоносетрон, чаще всего отмечались головная боль (3,6%), запор (3%) и усталость (1,2%). Ни одна из этих реакций не являлась серьезной.
Сводные данные о побочных реакциях.
Профиль безопасности комбинации нетупитант + палоносетрон оценивали у 1169 пациентов, получавших по крайней мере один курс высоко- или умеренноэметогенной химиотерапии в трех двойных слепых активно-контролируемых исследованиях. Побочные реакции чаще встречаются при применении комбинации нетупитант + палоносетрон, чем при приеме палоносетрона в дозе 0,5 мг. Сумарные данные приведены ниже по классам систем органов и частоте согласно терминологии MedDRA >MedDRA. Частота побочных реакций определялась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (объем доступных данных не дает возможности оценить).
Инфекции и инвазии. Редко - цистит.
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - нейтропения, лейкоцитоз; редко - лейкопения.
Со стороны обмена веществ и питания. Нечасто - снижение аппетита; редко - гипокалиемия.
Нарушения психики. Нечасто - бессонница; редко - острый психоз, смена настроения, нарушение сна.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль; редко - гипестезия.
Со стороны органов чувств. Нечасто - головокружение; редко - конъюнктивит, размытое зрение, изменение вкусоощущения.
Со стороны ССС. Нечасто - AV-блокада I степени, кардиомиопатия, нарушение проводимости сердца, гипертензия; редко - аритмия, AV-блокада II степени, блокада ножки пучка Гиса, недостаточность митрального клапана, ишемия миокарда, желудочковая экстрасистолия, гипотензия.
Со стороны ЖКТ. Часто - запор; нечасто - боль в животе, диарея, икота, диспепсия, метеоризм, тошнота; редко - дисфагия, обложенный язык.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - алопеция, крапивница.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Редко - боль в спине.
Общие нарушения. Часто - усталость; нечасто - астения; редко - жар, боль в груди.
Данные исследований. Нечасто - повышение уровня печеночных трансаминаз, повышение уровня ЩФ в крови, повышение уровня креатинина в крови, удлинение интервала QT на ЭКГ; редко - повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня КФК в крови, снижение сегмента ST на ЭКГ, отклонение сегмента ST-T на ЭКГ, повышение уровня тропонина.
Описание отдельных побочных реакций.
Сообщалось об отеке глаз, одышке, миалгии при приеме палоносетрона (все эти реакции отмечались редко), однако это не относится к комбинации нетупитант + палоносетрон.
Очень редко сообщалось об анафилаксии, анафилактической/анафилактоидной реакции и шоке при постмаркетинговом применении палоносетрона в/в.
Среди побочных реакций, связанных с применением комбинации нетупитант + палоносетрон, чаще всего отмечались головная боль (3,6%), запор (3%) и усталость (1,2%). Ни одна из этих реакций не являлась серьезной.
Сводные данные о побочных реакциях.
Профиль безопасности комбинации нетупитант + палоносетрон оценивали у 1169 пациентов, получавших по крайней мере один курс высоко- или умеренноэметогенной химиотерапии в трех двойных слепых активно-контролируемых исследованиях. Побочные реакции чаще встречаются при применении комбинации нетупитант + палоносетрон, чем при приеме палоносетрона в дозе 0,5 мг. Сумарные данные приведены ниже по классам систем органов и частоте согласно терминологии MedDRA >MedDRA. Частота побочных реакций определялась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (объем доступных данных не дает возможности оценить).
Инфекции и инвазии. Редко - цистит.
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - нейтропения, лейкоцитоз; редко - лейкопения.
Со стороны обмена веществ и питания. Нечасто - снижение аппетита; редко - гипокалиемия.
Нарушения психики. Нечасто - бессонница; редко - острый психоз, смена настроения, нарушение сна.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль; редко - гипестезия.
Со стороны органов чувств. Нечасто - головокружение; редко - конъюнктивит, размытое зрение, изменение вкусоощущения.
Со стороны ССС. Нечасто - AV-блокада I степени, кардиомиопатия, нарушение проводимости сердца, гипертензия; редко - аритмия, AV-блокада II степени, блокада ножки пучка Гиса, недостаточность митрального клапана, ишемия миокарда, желудочковая экстрасистолия, гипотензия.
Со стороны ЖКТ. Часто - запор; нечасто - боль в животе, диарея, икота, диспепсия, метеоризм, тошнота; редко - дисфагия, обложенный язык.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - алопеция, крапивница.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Редко - боль в спине.
Общие нарушения. Часто - усталость; нечасто - астения; редко - жар, боль в груди.
Данные исследований. Нечасто - повышение уровня печеночных трансаминаз, повышение уровня ЩФ в крови, повышение уровня креатинина в крови, удлинение интервала QT на ЭКГ; редко - повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня КФК в крови, снижение сегмента ST на ЭКГ, отклонение сегмента ST-T на ЭКГ, повышение уровня тропонина.
Описание отдельных побочных реакций.
Сообщалось об отеке глаз, одышке, миалгии при приеме палоносетрона (все эти реакции отмечались редко), однако это не относится к комбинации нетупитант + палоносетрон.
Очень редко сообщалось об анафилаксии, анафилактической/анафилактоидной реакции и шоке при постмаркетинговом применении палоносетрона в/в.
Взаимодействие
При одновременном применении комбинации нетупитант + палоносетрон и других ингибиторов сYP3A4 уровень нетупитанта в плазме крови может увеличиться. При одновременном применении комбинации нетупитант + палоносетрон с ЛС, которые повышают активность сYP3A4, концентрация нетупитанта в плазме крови может уменьшиться, и это может привести к снижению эффективности. Нетупитант является субстратом и умеренным ингибитором изофермента сYP3A4 при введении в дозе 300 мг. Комбинация нетупитант + палоносетрон может увеличить концентрацию в плазме крови сопутствующих ЛС, метаболизм которых осуществляется при участии сYP3A4.
Палоносетрон метаболизируется посредством изоферментов сYP450, главным образом сYP2D6, в меньшей степени сYP3A4 и сYP1A2.
Основываясь на исследованиях in vitro >in vitro, палоносетрон не подавляет и не стимулирует изоферменты сYР450 в клинически релевантных концентрациях.
Клинически значимых случаев ФКВ нетупитанта и палоносетрона при пероральном применении не наблюдалось.
Субстраты сYP3A4.
Дексаметазон. Совместное применение 300 мг нетупитанта с дексаметазоном (день 1 - 20 мг, дни 2-4 - 8 мг 2 раза в день) значительно увеличивает концентрацию последнего в зависимости от времени и дозировки. AUC0-24 дексаметазона (день 1), AUC24-36 (день 2), AUC84-108 и AUC84-∞ (день 4) увеличилась в 2,4 раза при одновременном применении с нетупитантом в дозе 300 мг. Фармакокинетический профиль нетупитанта остался неизмененным при комбинации с дексаметазоном.
Таким образом, дозировку дексаметазона необходимо снижать приблизительно на 50% при одновременном пероральном применении с комбинацией нетупитант + палоносетрон.
Комбинация нетупитант + палоносетрон должна использоваться с осторожностью у пациентов, принимающих перорально одновременно ЛС, которые метаболизируются главным образом с участием сYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, альфентанил, эрготамин, фентанил и хинидин.
Кроме того, нетупитант может также повлиять на эффективность химиотерапевтических ЛС, которым требуется активация посредством метаболизма сYP3A4.
Другие ЛС, применяемые в химиотерапии (доцетаксел, этопозид, циклофосфамид).
Концентрация доцетаксела и этопозида увеличилась на 37 и 21% соответсвенно при одновременном применении с комбинацией нетупитант + палоносетрон. С циклофосфамидом такого эффекта при одновременном приеме с нетупитантом не наблюдалось.
Пероральные контрацептивы.
Комбинация нетупитант + палоносетрон при одновременном пероральном приеме с 60 мкг этинилэстрадиола не оказала существенного влияния на AUC последнего. При одновременном приеме с 300 мкг левоноргестрела AUC левоноргестрела увеличилась в 1,4 раза. Влияния на эффективность гормональных контрацептивов при одновременном приеме с комбинацией нетупитант + палоносетрон не наблюдалось. Фармакокинетика нетупитанта и палоносетрона оставалась неизменной.
Эритромицин и мидазолам.
Концентрация эритромицина и мидазолама в плазме крови при одновременном приеме с нетупитантом увеличилась в 1,3 и 2,4 раза соответственно. Это не было рассмотрено как клинически важный эффект. Фармакокинетический профиль нетупитанта оставался неизменным. Потенциальный эффект от увеличения концентрации мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии сYP3A4 (алпразолам, триазолам) должен учитываться при одновременном назначении с комбинацией нетупитант + палоносетрон.
Серотониновые ЛС (СИОЗС и СИОЗСН).
Сообщалось о развитии серотонинового синдрома после одновременного приема антагонистов 5-НТ3-рецепторов и серотонинергических ЛС (включая СИОЗС и СИОЗСН).
Другие ЛС, влияющие на фармакокинетику комбинации нетупитант + палоносетрон.
Нетупитант преимущественно выводится при участии сYP3A4, поэтому одновременный прием с ЛС, которые ингибируют или стимулируют активность изофермента сYP3A4, может влиять на концентрацию нетупитанта в плазме крови. Одновременное применение кетоконазола (ингибитор сYP3A4) с комбинацией нетупитант + палоносетрон увеличивало AUC нетупитанта в 1,8 раза и Сmах в 1,3 раза. Следовательно, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении комбинации нетупитант + палоносетрон с сильными ингибиторами сYP3A4 (например, кетоконазол), а одновременного применения с сильными индукторами сYP3A4 (например, рифампицин) следует избегать. Совместное применение кетоконазола не влияет на фармакокинетику палоносетрона.
Другие ЛС.
Данные in vitro >in vitro показывают, что нетупитант ингибирует изофермент UGT2B7, масштаб этого явления в клиническом исследовании не представлен. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении комбинации нетупитант + палоносетрон с пероральными субстратами этого фермента (например, зидовудин, вальпроевая кислота, морфин).
Данные in vitro >in vitro свидетельствуют, что нетупитант ингибирует эффлюкс вCRP. Клинические данные не представлены.
Данные in vitro >in vitro свидетельствуют, что нетупитант является ингибитором Р-gp. В исследовании на здоровых добровольцах нетупитант не оказывал влияния на концентрацию дигоксина (субстрат Р-gp), однако увеличивал среднюю maxCmax в 1,09 раза (90% ДИ: 0,9-1,31). Не исключено, что этот эффект может иметь большее клиническое значение у пациентов с нарушением функции почек. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении комбинации нетупитант + палоносетрон с дигоксином или другими субстратами Р-gp, такими как дабигатран или колхицин.
Палоносетрон метаболизируется посредством изоферментов сYP450, главным образом сYP2D6, в меньшей степени сYP3A4 и сYP1A2.
Основываясь на исследованиях in vitro >in vitro, палоносетрон не подавляет и не стимулирует изоферменты сYР450 в клинически релевантных концентрациях.
Клинически значимых случаев ФКВ нетупитанта и палоносетрона при пероральном применении не наблюдалось.
Субстраты сYP3A4.
Дексаметазон. Совместное применение 300 мг нетупитанта с дексаметазоном (день 1 - 20 мг, дни 2-4 - 8 мг 2 раза в день) значительно увеличивает концентрацию последнего в зависимости от времени и дозировки. AUC0-24 дексаметазона (день 1), AUC24-36 (день 2), AUC84-108 и AUC84-∞ (день 4) увеличилась в 2,4 раза при одновременном применении с нетупитантом в дозе 300 мг. Фармакокинетический профиль нетупитанта остался неизмененным при комбинации с дексаметазоном.
Таким образом, дозировку дексаметазона необходимо снижать приблизительно на 50% при одновременном пероральном применении с комбинацией нетупитант + палоносетрон.
Комбинация нетупитант + палоносетрон должна использоваться с осторожностью у пациентов, принимающих перорально одновременно ЛС, которые метаболизируются главным образом с участием сYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, альфентанил, эрготамин, фентанил и хинидин.
Кроме того, нетупитант может также повлиять на эффективность химиотерапевтических ЛС, которым требуется активация посредством метаболизма сYP3A4.
Другие ЛС, применяемые в химиотерапии (доцетаксел, этопозид, циклофосфамид).
Концентрация доцетаксела и этопозида увеличилась на 37 и 21% соответсвенно при одновременном применении с комбинацией нетупитант + палоносетрон. С циклофосфамидом такого эффекта при одновременном приеме с нетупитантом не наблюдалось.
Пероральные контрацептивы.
Комбинация нетупитант + палоносетрон при одновременном пероральном приеме с 60 мкг этинилэстрадиола не оказала существенного влияния на AUC последнего. При одновременном приеме с 300 мкг левоноргестрела AUC левоноргестрела увеличилась в 1,4 раза. Влияния на эффективность гормональных контрацептивов при одновременном приеме с комбинацией нетупитант + палоносетрон не наблюдалось. Фармакокинетика нетупитанта и палоносетрона оставалась неизменной.
Эритромицин и мидазолам.
Концентрация эритромицина и мидазолама в плазме крови при одновременном приеме с нетупитантом увеличилась в 1,3 и 2,4 раза соответственно. Это не было рассмотрено как клинически важный эффект. Фармакокинетический профиль нетупитанта оставался неизменным. Потенциальный эффект от увеличения концентрации мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии сYP3A4 (алпразолам, триазолам) должен учитываться при одновременном назначении с комбинацией нетупитант + палоносетрон.
Серотониновые ЛС (СИОЗС и СИОЗСН).
Сообщалось о развитии серотонинового синдрома после одновременного приема антагонистов 5-НТ3-рецепторов и серотонинергических ЛС (включая СИОЗС и СИОЗСН).
Другие ЛС, влияющие на фармакокинетику комбинации нетупитант + палоносетрон.
Нетупитант преимущественно выводится при участии сYP3A4, поэтому одновременный прием с ЛС, которые ингибируют или стимулируют активность изофермента сYP3A4, может влиять на концентрацию нетупитанта в плазме крови. Одновременное применение кетоконазола (ингибитор сYP3A4) с комбинацией нетупитант + палоносетрон увеличивало AUC нетупитанта в 1,8 раза и Сmах в 1,3 раза. Следовательно, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении комбинации нетупитант + палоносетрон с сильными ингибиторами сYP3A4 (например, кетоконазол), а одновременного применения с сильными индукторами сYP3A4 (например, рифампицин) следует избегать. Совместное применение кетоконазола не влияет на фармакокинетику палоносетрона.
Другие ЛС.
Данные in vitro >in vitro показывают, что нетупитант ингибирует изофермент UGT2B7, масштаб этого явления в клиническом исследовании не представлен. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении комбинации нетупитант + палоносетрон с пероральными субстратами этого фермента (например, зидовудин, вальпроевая кислота, морфин).
Данные in vitro >in vitro свидетельствуют, что нетупитант ингибирует эффлюкс вCRP. Клинические данные не представлены.
Данные in vitro >in vitro свидетельствуют, что нетупитант является ингибитором Р-gp. В исследовании на здоровых добровольцах нетупитант не оказывал влияния на концентрацию дигоксина (субстрат Р-gp), однако увеличивал среднюю maxCmax в 1,09 раза (90% ДИ: 0,9-1,31). Не исключено, что этот эффект может иметь большее клиническое значение у пациентов с нарушением функции почек. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении комбинации нетупитант + палоносетрон с дигоксином или другими субстратами Р-gp, такими как дабигатран или колхицин.
Передозировка
|
|
Лечение. В случае передозировки применение комбинации нетупитант + палоносетрон следует прекратить, за пациентом необходимо установить наблюдение и применять стандартное поддерживающее лечение.
Из-за противорвотной активности нетупитанта и палоносетрона рвота, вызванная ЛС, может быть неэффективна. Исследования диализа не проводились. Однако ввиду высокого dVd нетупитанта и палоносетрона, диализ в случае передозировки может быть неэффективен.
Способ применения и дозы
Внутрь, примерно за 1 ч до начала каждого цикла химиотерапии, независимо от приема пищи.
Меры предосторожности применения
Запор.
Так как палоносетрон может увеличивать время прохождения содержимого в кишечнике, следует установить наблюдение у пациентов, страдающих от запоров или с признаками подострой непроходимости кишечника.
Сообщалось о случаях развития запора с копростазом, требующих госпитализации, после приема палоносетрона в дозе 0,75 мг.
Серотониновый синдром.
Сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома при использовании антагонистов рецепторов 5-НТ3 в сочетании с другими серотонинергическими ЛС (в тч СИОЗС и СИОЗСН). Рекомендуется соответствующее наблюдение за состоянием пациентов с серотониновым синдромом.
Синдром удлиненного интервала QT.
Исследование ЭКГ проводилось у здоровых добровольцев женского и мужского пола, которые получали нетупитант перорально по 200 или 600 мг в сочетании с палоносетроном в дозе 0,5 или 1,5 мг соответственно. Исследование не выявило клинически важных эффектов на параметры ЭКГ.
Поскольку комбинация нетупитант + палоносетрон содержит антагонист рецепторов 5-НТ3, следует проявлять осторожность при одновременном применении комбинации нетупитант + палоносетрон с ЛС, которые способны увеличивать интервал QT, у пациентов с диагностированным удлинением или риском развития удлинения интервала QT. К их числу относятся пациенты с личной или семейной историей удлинения интервала QT, электролитными нарушениями, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями проводимости и получающие антиаритмические ЛС или другие ЛС, которые приводят к удлинению интервала QT или нарушению электролитного баланса. Гипокалиемия и гипомагниемия подлежат лечению до применения комбинации нетупитант + палоносетрон.
Комбинацию нетупитант + палоносетрон не следует применять для лечения и предотвращения тошноты и рвоты после химиотерапии, если это не связано со следующим курсом химиотерапии.
Следует проявлять осторожность при применении комбинации нетупитант + палоносетрон у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, данные для таких пациентов ограниченны.
Влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами. Комбинация нетупитант + палоносетрон имеет умеренное влияние на сопособность к управлению автомобилем и механизмами. Из-за возможности развития головокружения, сонливости, усталости пациенту следует воздержаться от управления автомобилем и механизмами при появлении таких симптомов.
Так как палоносетрон может увеличивать время прохождения содержимого в кишечнике, следует установить наблюдение у пациентов, страдающих от запоров или с признаками подострой непроходимости кишечника.
Сообщалось о случаях развития запора с копростазом, требующих госпитализации, после приема палоносетрона в дозе 0,75 мг.
Серотониновый синдром.
Сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома при использовании антагонистов рецепторов 5-НТ3 в сочетании с другими серотонинергическими ЛС (в тч СИОЗС и СИОЗСН). Рекомендуется соответствующее наблюдение за состоянием пациентов с серотониновым синдромом.
Синдром удлиненного интервала QT.
Исследование ЭКГ проводилось у здоровых добровольцев женского и мужского пола, которые получали нетупитант перорально по 200 или 600 мг в сочетании с палоносетроном в дозе 0,5 или 1,5 мг соответственно. Исследование не выявило клинически важных эффектов на параметры ЭКГ.
Поскольку комбинация нетупитант + палоносетрон содержит антагонист рецепторов 5-НТ3, следует проявлять осторожность при одновременном применении комбинации нетупитант + палоносетрон с ЛС, которые способны увеличивать интервал QT, у пациентов с диагностированным удлинением или риском развития удлинения интервала QT. К их числу относятся пациенты с личной или семейной историей удлинения интервала QT, электролитными нарушениями, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями проводимости и получающие антиаритмические ЛС или другие ЛС, которые приводят к удлинению интервала QT или нарушению электролитного баланса. Гипокалиемия и гипомагниемия подлежат лечению до применения комбинации нетупитант + палоносетрон.
Комбинацию нетупитант + палоносетрон не следует применять для лечения и предотвращения тошноты и рвоты после химиотерапии, если это не связано со следующим курсом химиотерапии.
Следует проявлять осторожность при применении комбинации нетупитант + палоносетрон у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, данные для таких пациентов ограниченны.
Влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами. Комбинация нетупитант + палоносетрон имеет умеренное влияние на сопособность к управлению автомобилем и механизмами. Из-за возможности развития головокружения, сонливости, усталости пациенту следует воздержаться от управления автомобилем и механизмами при появлении таких симптомов.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Netupitant+Palonosetron.
Повышенная чувствительность к действующим веществам; беременность; детский возраст до 18 лет.Противопоказания Palonosetron.
-.Повышенная чувствительность к палоносетрону, либо к другим компонентам препарата;
Беременность и период кормления грудью;
Детский возраст до 1 месяца.
С осторожностью.
Следует соблюдать осторожность при назначении пациентам:
С реакцией гиперчувствительности к другим антагонистам 5‑HT3‑рецепторов;
С нарушением сердечного ритма и проводимости, получающим антиаритмические средства и бета‑адреноблокаторы, и пациентам со значительными нарушениями электролитного баланса;
Со склонностью к увеличению интервала QT (врожденный синдром удлинения интервала QT).
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Netupitant+Palonosetron.
Краткие данные о профиле безопасности.Среди побочных реакций, связанных с применением комбинации нетупитант + палоносетрон, чаще всего отмечались головная боль (3,6%), запор (3%) и усталость (1,2%). Ни одна из этих реакций не являлась серьезной.
Сводные данные о побочных реакциях.
Профиль безопасности комбинации нетупитант + палоносетрон оценивали у 1169 пациентов. получавших по крайней мере один курс высоко- или умеренноэметогенной химиотерапии в трех двойных слепых активно-контролируемых исследованиях. Побочные реакции чаще встречаются при применении комбинации нетупитант + палоносетрон, чем при приеме палоносетрона в дозе 0,5 мг. Сумарные данные приведены ниже по классам систем органов и частоте согласно терминологии MedDRA >MedDRA. Частота побочных реакций определялась как очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (объем доступных данных не дает возможности оценить).
Инфекции и инвазии. Редко - цистит.
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - нейтропения, лейкоцитоз; редко - лейкопения.
Со стороны обмена веществ и питания. Нечасто - снижение аппетита; редко - гипокалиемия.
Нарушения психики. Нечасто - бессонница; редко - острый психоз, смена настроения, нарушение сна.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль; редко - гипестезия.
Со стороны органов чувств. Нечасто - головокружение; редко - конъюнктивит, размытое зрение, изменение вкусоощущения.
Со стороны ССС. Нечасто - AV-блокада I степени. кардиомиопатия. нарушение проводимости сердца. гипертензия. редко - аритмия. AV-блокада II степени. блокада ножки пучка Гиса. недостаточность митрального клапана. ишемия миокарда. желудочковая экстрасистолия. гипотензия.
Со стороны ЖКТ. Часто - запор. нечасто - боль в животе. диарея. икота. диспепсия. метеоризм. тошнота. редко - дисфагия. обложенный язык.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - алопеция, крапивница.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Редко - боль в спине.
Общие нарушения. Часто - усталость; нечасто - астения; редко - жар, боль в груди.
Данные исследований. Нечасто - повышение уровня печеночных трансаминаз. повышение уровня ЩФ в крови. повышение уровня креатинина в крови. удлинение интервала QT на ЭКГ. редко - повышение уровня билирубина в крови. повышение уровня КФК в крови. снижение сегмента ST на ЭКГ. отклонение сегмента ST-T на ЭКГ. повышение уровня тропонина.
Описание отдельных побочных реакций.
Сообщалось об отеке глаз, одышке, миалгии при приеме палоносетрона (все эти реакции отмечались редко), однако это не относится к комбинации нетупитант + палоносетрон.
Очень редко сообщалось об анафилаксии, анафилактической/анафилактоидной реакции и шоке при постмаркетинговом применении палоносетрона в/в.
Побочные эффекты Palonosetron.
Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующим критериям: часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.Часто встречаемые побочные реакции (от ≥1/100 до <1/10). Головная боль -.
До 9%, головокружение, запор - до 5%, диарея.
Нечасто наблюдаемые побочные реакции (от ≥1/1000 до <1/100).
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Тахикардия, брадикардия. понижение артериального давления (АД), экстрасистолы, миокардиальная ишемия, синусовая тахикардия, синусовая аритмия, суправентрикулярные экстрасистолы, удлинение QT интервала, повышение АД;
Изменение окраски вен, варикозное расширение вен;
Со стороны нервной системы:
Сонливость, бессонница, парестезия, периферическая чувствительная нейропатия, чувство беспокойства, эйфория, гиперсомния;
Со стороны пищеварительной системы:
Диспепсия, боль в животе, сухость слизистой оболочки рта, метеоризм, понижение аппетита, анорексия, икота, боль в верхней части живота;
Со стороны мочевыделительной системы:
Задержка мочи, гликозурия;
Со стороны кожи и подкожной ткани:
Аллергический дерматит, зудящая сыпь;
Со стороны костно-мышечной системы:
Артралгия;
Со стороны органов чувств:
Раздражение глаз, амблиопия, укачивание, шум в ушах;
Изменение лабораторных показателей:
Гипо‑ или гиперкалиемия, гипокальциемия, гипергликемия, гипербилирубинемия, нарушение метаболизма;
Прочие. Повышенная утомляемость, слабость, повышение температуры тела, приливы - чувство «жара», гриппоподобный синдром.
Очень редко наблюдаемые побочные реакции (<1/10000).
Со стороны иммунной системы:
Гиперчувствительность, анафилактический/анафилактоидный шок и реакции;
Реакции в месте введения препарата:
Жжение, уплотнение, дискомфорт и боль.
Дети и подростки в возрасте от 1 месяца до 17 лет.
В клинических исследованиях у детей по профилактике и лечении тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химио‑ или радиотерапии (умеренно‑ и высокоэметогенной), 402 пациента получали однократную дозу палоносетрона (0,003 мг/кг, 0,01 мг/кг или 0,02 мг/кг). Следующие частые или нечастые побочные реакции были зарегистрированы при приеме препарата Оницит, ни одна из данных реакций не вошла в группу частотности >1%. Побочные реакции оценивались у пациентов детской популяции, получавших до 4 циклов химиотерапии.
Часто наблюдаемые побочные реакции (от ≥1/100 до <1/10).
Головная боль.
Удлинение интервала QT на электрокардиограмме, нарушение проводимости, синусовая тахикардия;
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель, одышка, носовое кровотечение;
Головокружение, дискинезия;
Аллергический дерматит, зуд, крапивница, кожные реакции;
Прочие. Повышение температуры тела;
Жжение, уплотнение, боль.