Резокластин

Побочные эффекты Zoledronic acid.

 При применении у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественными опухолями и пациентов с метастазами в кости при злокачественных сóлидных опухолях и множественной миеломе.
 Опыт клинических исследований.
 Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих исследованиях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.
 Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях.
 Безопасность золедроновой кислоты была оценена в двух мультицентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых исследованиях ( см «Фармакология». Клинические исследования при гиперкальциемии. обусловленной злокачественной опухолью»).
 В эти исследования было включено 185 больных с ГКЗ, которые получали золедроновую кислоту в дозе 4 мг в виде 5-минутной в/в инфузии (n=86) или памидронат в дозе 90 мг в виде 2-часовой в/в инфузии (n=103). Возраст пациентов составлял 33-84 года. 60% пациентов были мужского пола. 81% - представителями европеоидной расы У пациентов были диагностированы наиболее распространенные формы злокачественных новообразований. в тч рак груди. легких. головы и шеи. а также рак почек.
 Нефротоксическое действие. В контролируемых клинических испытаниях было показано. что введение золедроновой кислоты в виде 5-минутной в/в инфузии в дозе 4 мг повышает риск почечной токсичности (оцененной по повышению уровня креатинина в сыворотке). которая может прогрессировать до почечной недостаточности. Показано, что риск почечной токсичности и почечной недостаточности снижается при введении той же дозы в виде 15-минутной в/в инфузии.
 Наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами были лихорадка, тошнота, запор, анемия и одышка.
 Ниже приведены побочные явления, зарегистрированные с частотой ≥10% среди 86 пациентов в двух контролируемых мультицентровых исследованиях при ГКЗ, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг. Общая частота побочных эффектов у этих пациентов составила 94,2%.
 Со стороны нервной системы и органов чувств. Инсомния (15,1%), тревога (14,0%), возбуждение (12,8%), спутанность сознания (12,8%).
 Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: анемия (22,1%), гипотензия (10,5%).
 Со стороны респираторной системы. Одышка (22,1%), кашель (11,6%).
 Со стороны органов ЖКТ. Тошнота (29,1%). запор (26,7%). диарея (17,4%). абдоминальная боль (16,3%). рвота (14,0%). анорексия (9,3%).
 Со стороны обмена веществ. Гипофосфатемия (12,8%), гипокалиемия (11,6%), гипомагниемия (10,5%).
 Со стороны мочеполовой системы. Инфекция мочевыводящих путей (14,0%).
 Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в костях (11,6%).
 Прочие. Лихорадка (44,2%), прогрессирование опухоли (16,3%), кандидомикоз (11,6%).
 Далее приведены побочные явления, зарегистрированные в тех же исследованиях и наблюдавшиеся с частотой ≥5%, но <10%.
 Неблагоприятные эффекты перечислены независимо от предполагаемой причинно-следственной связи с исследуемым ЛС: астения. боль в груди. отек ног. мукозит. дисфагия. гранулоцитопения. тромбоцитопения. панцитопения. неспецифическая инфекция. гипокальциемия. обезвоживание. артралгия. головная боль и сонливость.
 Реакция острой фазы. Сообщалось о развитии у пациентов в течение трех дней после введения золедроновой кислоты реакции острой фазы с симптомами. включающими лихорадку. слабость. боль в костях и/или артралгию. миалгию. озноб и гриппоподобный синдром. эти симптомы обычно разрешались в течение нескольких дней. Лихорадка - наиболее частый симптом - была отмечена у 44% пациентов.
 Локальные реакции в месте введения, такие как покраснение и припухлость, наблюдались нечасто. В большинстве случаев необходимо неспецифическое лечение, и симптомы стихают в течение 24-48 Сообщалось о редких случаях сыпи, зуда или боли в груди после введения золедроновой кислоты. Также как при применении других бифосфонатов, сообщалось о случаях конъюнктивита и гипомагниемии.
 В двух клинических исследованиях при ГКЗ отмечены следующие отклонения лабораторных показателей у пациентов. получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг: повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 2,3% пациентов. гипокальциемия (<7 мг/дл) у 1,2%. гипофосфатемия <2 мг/дл у 51,4% и <1 мг/дл - у 1,4%.
 Множественная миелома и костные метастазы сóлидных опухолей.
 В анализ безопасности были включены пациенты. участвовавшие в основной фазе испытаний и фазе продолжения исследований ( см «Фармакология». Клинические исследования при множественной миеломе и костных метастазах сóлидных опухолей»). Анализ включал в себя данные 2042 пациентов. получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг. памидронат 90 мг или плацебо в 3 контролируемых многоцентровых испытаниях при костных метастазах. в тч 969 пациентов. завершивших основную фазу испытаний. и 619 пациентов. которые приняли участие в фазе продолжения испытаний. Только 347 пациентов завершили участие в фазе продолжения испытаний и наблюдение за ними осуществлялось в течение 2-х лет. Средняя продолжительность воздействия при анализе безопасности золедроновой кислоты в дозе 4 мг (основная фаза плюс фаза продолжения испытаний) составляла 12,8 мес для рака молочной железы и множественной миеломы. 10,8 мес для рака простаты. и 4 мес для других сóлидных опухолей.
 В трех клинических испытаниях у 1031 пациента с костными метастазами общая частота побочных явлений составила 98%. Ниже представлены побочные эффекты, которые отмечались с частотой ≥10% (в скобках указан процент в группе плацебо - 445 пациентов). Неблагоприятные эффекты перечислены независимо от предполагаемой причинно-следственной связи с исследуемым ЛС.
 Со стороны нервной системы и органов чувств. Головная боль - 19% (11%). головокружение (за исключением вертиго) - 18% (13%). инсомния - 16% (16%). парестезия - 15% (8%). депрессия - 14% (11%). гипестезия - 12% (10%). тревога - 11% (8%).
 Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): анемия - 33% (28%), нейтропения - 12% (8%), тромбоцитопения - 10% (4%).
 Со стороны респираторной системы. Одышка - 27% (24%), кашель - 22% (14%), инфекция верхних дыхательных путей - 10% (7%), нарушение дыхания - 7% (10%), боль в горле - 8% (4%).
 Со стороны органов ЖКТ. Тошнота - 46% (38%). рвота - 32% (27%). запор - 31% (38%). диарея - 24% (18%). абдоминальная боль - 14% (11%). диспепсия - 10% (7%). стоматит - 8% (3%). снижение аппетита - 13% (10%). анорексия - 22% (23%).
 Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в костях - 55% (62%), миалгия - 23% (16%), артралгия - 21% (16%), боль в спине - 15% (9%), боль в конечностях - 14% (11%).
 Со стороны кожных покровов. Алопеция - 12% (8%), дерматит - 11% (8%).
 Прочие. Утомляемость - 39% (29%). лихорадка - 32% (20%). слабость - 24% (25%). отеки нижних конечностей - 21% (19%). озноб - 11% (6%). прогрессирование злокачественного новообразования 20% (20%). снижение массы тела - 16% (13%). обезвоживание - 14% (13%). инфекция мочевыводящих путей - 12% (9%).
 В контролируемых мультицентровых исследованиях среди пациентов с костными метастазами. получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг. отмечены следующие отклонения лабораторных показателей (в скобках указан процент в группе плацебо).
 Повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 1% (2%). гипокальциемия <7 мг/дл у <1% (0%) и <6 мг/дл у <1% (<1%). гипофосфатемия <2 мг/дл у 12% (3%) и <1 мг/дл - у <1% (<1%). гипермагниемия >3 мэкв/л - у 2% (2%). гипомагниемия <0,7 мэкв/л - у <1% (0%) пациентов.
 Нефротоксическое действие. В исследовании с костными метастазами ухудшение почечных функций определялось как повышение уровня креатинина в сыворотке на 0,5 мг/дл у пациентов с исходно нормальным уровнем креатинина (<1,4 мг/дл) и на 1,0 мг/дл у пациентов с исходно повышенными значениями (≥1,4 мг/дл).
 В этих исследованиях частота ухудшения почечных функций у пациентов. получавших золедроновую кислоту 4 мг в виде 15-минутных инфузий. составила при множественной миеломе и раке груди 11% (у пациентов с исходно нормальным и повышенным уровнем креатинина - соответственно 11% и 8%). при сóлидных опухолях - 11% (11% и 9% соответственно). при раке простаты - 17% (15% и 40% соответственно).
 В клинических исследованиях. а также в постмаркетинговый период ухудшение функции почек. прогрессирование почечной недостаточности и диализ имели место у больных с нормальной и изначально нарушенной функцией почек. включая пациентов. получавших инфузию в дозе 4 мг в течение 15 мин. Были отдельные случаи, происходящие после начальной дозы золедроновой кислоты.
 Постмаркетинговый опыт.
 Следующие побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового использования золедроновой кислоты при применении у пациентов с гиперкальциемией. обусловленной злокачественными опухолями и пациентов с метастазами в кости при злокачественных сóлидных опухолях и множественной миеломе. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.
 Остеонекроз челюсти (ОНЧ). Случаи остеонекроза (прежде всего остеонекроз челюсти. но также и другие локализации. включая тазовую кость. бедренную кость и наружный слуховой канал) были зарегистрированы преимущественно у онкологических больных при в/в введении бифосфонатов. в тч золедроновой кислоты. Многие из этих пациентов получали также химиотерапию и кортикостероиды, что также может быть фактором риска развития ОНЧ. Следует с осторожностью применять золедроновую кислоту с ингибиторами ангиогенеза, при одновременном применении этих ЛС повышается риск ОНЧ. Факты свидетельствуют о том, что бóльшая частота сообщений об ОНЧ отмечалась при таких видах рака, как рак молочной железы и множественная миелома. Большинство зарегистрированных случаев отмечалось у пациентов с онкологическими заболеваниями после инвазивных стоматологических процедур, таких как удаление зуба. Поэтому во время лечения пациенты должны избегать инвазивных стоматологических процедур, если это возможно.
 Реакция острой фазы. В пределах трех дней после введения золедроновой кислоты сообщалось о реакции острой фазы с симптомами. включающими лихорадку. слабость. боль в костях и/или артралгию. миалгию. озноб. гриппоподобный синдром и артрит с последующим опуханием суставов. эти симптомы обычно разрешаются в течение трех дней с момента развития. но могут сохраняться от 7 до 14 дней. Однако некоторые из этих симптомов, как сообщается, сохраняются в течение более длительного периода времени.
 Мышечно-скелетная боль. При использовании бифосфонатов отмечалась тяжелая, иногда ведущая к потере трудоспособности, боль в костях, суставах и/или мышечная боль ( см «Меры предосторожности»).
 Атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости. Описаны случаи возникновения атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости при терапии бифосфонатами, в тч золедроновой кислотой ( см «Меры предосторожности»).
 Побочные реакции со стороны глаз. В постмаркетинговый период были зафиксированы случаи увеита. склерита. эписклерита. конъюнктивита. ирита и орбитального воспаления. включая орбитальный отек. В некоторых случаях симптомы исчезали при применении местных стероидных средств.
 Реакции гиперчувствительности. Зафиксированы редкие сообщения об аллергических реакциях при в/в введении золедроновой кислоты, включая ангионевротический отек и бронхоконстрикцию, и очень редкие случаи анафилактических реакций/шока. Сообщалось также о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.
 Дополнительные побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговых исследованиях, включают следующие.
 Со стороны ЦНС. Нарушение вкуса, гиперестезия, тремор.
 Со стороны органов чувств. Нарушение зрения, увеит.
 Со стороны ЖКТ. Сухость во рту.
 Со стороны кожных покровов. Повышенная потливость.
 Со стороны мышечно-скелетной системы. Мышечные судороги.
 Со стороны ССС. Артериальная гипертензия, брадикардия, артериальная гипотензия (ассоциированная с обмороком или сосудистой недостаточностью, в первую очередь у пациентов с сопутствующими факторами риска).
 Со стороны респираторной системы. Бронхоспазм, интерстициальная болезнь легких с возникновением нежелательной реакции при повторном назначении.
 Со стороны почек. Гематурия, протеинурия.
 Общие нарушения. Увеличение массы тела, гриппоподобные заболевания (лихорадка, астения, усталость или недомогание), продолжающиеся более 30 дней.
 Отклонения лабораторных показателей. Гиперкалиемия. гипернатриемия. гипокальциемия (сердечная аритмия и неврологические неблагоприятные реакции. включая судороги. тетанию и онемение были зарегистрированы в связи с тяжелой гипокальциемией).
 При применении у пациентов с остеопорозом и лечении болезни Педжета.
 Опыт клинических исследований.
 Лечение постменопаузного остеопороза.
 Безопасность золедроновой кислоты при лечении постменопаузного остеопороза была оценена в Исследовании 1 - крупном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многонациональном исследовании у 7736 женщин в постменопаузе в возрасте 65-89 лет с остеопорозом. диагностированным в соответствии с минеральной плотностью костной ткани или при наличии распространенных вертебральных переломов. Продолжительность испытания составила три года у 3862 пациентов. применявших золедроновую кислоту (при введении один раз в год в виде одной дозы 5 мг/100 мл. в общей сложности пациентки получили три дозы). и 3852 пациенток группы плацебо. Все женщины получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция плюс от 400 до 1200 МЕ витамина D в день.
 Частота смертности от всех причин была одинаковой в обеих группах: 3,4% в группе, применявшей золедроновую кислоту, и 2,9% в группе плацебо. Частота серьезных побочных эффектов составила 29,2% в группе, применявшей золедроновую кислоту, и 30,1% в группе плацебо. Доля пациентов, которые были исключены из исследования из-за побочных эффектов, составила 5,4 и 4,8% для групп пациентов, применявших золедроновую кислоту, и плацебо соответственно.
 Безопасность золедроновой кислоты при лечении больных с остеопорозом с недавним (в течение 90 дней) переломом шейки бедренной кости вследствие минимальной травмы оценивали в Исследовании 2 - рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многонациональном исследовании с применением конечных точек у 2127 мужчин и женщин в возрасте 50-95 лет. 1065 пациентов были рандомизированы в группу применения золедроновой кислоты и 1062 пациентов - в группу плацебо. Золедроновую кислоту вводили один раз в год в виде одной дозы 5 мг/100 мл. Исследование продолжалось по крайней мере до тех пор. пока в исследуемой популяции не был зафиксирован подтвержденный клинический перелом у 211 пациентов. которые находились под наблюдением в среднем около 2-х лет при применении исследуемого ЛС. Уровень витамина D обычно не измеряли. но пациенты принимали нагрузочную дозу витамина D (от 50000 до 125000 МЕ перорально или в/м) и от 1000 до 1500 мг элементарного кальция плюс от 800 до 1200 МЕ витамина D в день в течение по крайней мере 14 дней до инфузии исследуемого ЛС.
 Частота смертности от всех причин составила 9,6% в группе лечения золедроновой кислотой и 13,3% в группе плацебо. Частота серьезных побочных эффектов составила 38,3% в группе, применявшей золедроновую кислоту, и 41,3% в группе плацебо. Доля пациентов, которые были исключены из исследования из-за побочных эффектов, составила 5,3 и 4,7% для получавших золедроновую кислоту и плацебо соответственно.
 Далее представлены неблагоприятные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥2% у пациентов с остеопорозом и чаще, чем при приеме плацебо.
 Рядом с названием указана частота побочного эффекта в процентах в Исследовании 1 (N=3862), в скобках - аналогичные данные в группе плацебо (N=3852) и в Исследовании 2 (N=1054), в скобках - плацебо (N=1057).
 Со стороны крови и лимфатической системы. Анемия 4,4% (3,6%) и 5,3% (5,2%).
 Метаболизм и питание. Обезвоживание 0,6% (0,6%) и 2,5% (2,3%); анорексия 2% (1,1%) и 1% (1%).
 Со стороны нервной системы. Головная боль 12,4% (8,1%) и 3,9% (2,5%); головокружение 7,6% (6,7%) и 2% (4%).
 Ушные и лабиринтные расстройства. Вертиго 4,3% (4%) и 1,3% (1,7%).
 Со стороны сердца. Фибрилляция предсердий 2,4% (1,9%) и 2,8% (2,6%).
 Со стороны сосудов. Артериальная гипертензия 12,7% (12,4%) и 6,8% (5,4%).
 Со стороны ЖКТ. Тошнота 8,5% (5,2%) и 4,5% (4,5%); диарея 6% (5,6%) и 5,2% (4,7%); рвота 4,6% (3,2%) и 3,4% (3,4%); боль в верхней части живота 4,6% (3,1%) и 0,9% (1,5%); диспепсия 4,3% (4%) и 1,7% (1,6%).
 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия 23,8% (20,4%) и 17,9% (18,3%). миалгия 11,7% (3,7%) и 4,9% (2,7%). боль в конечностях 11,3% (9,9%) и 5,9% (4,8%). боль в плече 6,9% (5,6%) и 0% (0%). боль в костях 5,8% (2,3%) и 3,2% (1%). боль в шее 4,4% (3,8%) 1,4% (1,1%). мышечные спазмы 3,7% (3,4%) и 1,5% (1,7%). остеоартрит 9,1% (9,7%) и 5,7% (4,5%). мышечно-скелетная боль 0,4% (0,3%) и 3,1% (1,2%).
 Общие расстройства и нарушения в месте введения. Лихорадка 17,9% (4,6%) и 8,7% (3,1%). гриппоподобный синдром 8,8% (2,7%) и 0,8% (0,4%). усталость 5,4% (3,5%) и 2,1% (1,2%). озноб 5,4% (1%) и 1,5% (0,5%). астения 5,3% (2,9%) и 3,2% (3%). периферический отек 4,6% (4,2%) и 5,5% (5,3%). боль 3,3% (1,3%) и 1,5% (0,5%). недомогание 2% (1%) и 1,1% (0,5). гипертермия 0,3% (<0,1%) и 2,3% (0,3%). боль в грудной клетке 1,3% (1,1%) и 2,4% (1,8%).
 Лабораторные данные. Снижение клиренса креатинина 2% (2,4%) и 2,1% (1,7%).
 Почечная недостаточность. Лечение с использованием в/в вводимых бифосфонатов. включая золедроновую кислоту. было ассоциировано с нарушением функции почек. проявляющимся ухудшением функции почек ( повышение креатинина сыворотки) и в редких случаях острой почечной недостаточностью. В клиническом исследовании постменопаузного остеопороза пациентки с исходными значениями сl креатинина <30 мл/мин (в зависимости от фактического веса тела). тест-полосками с ≥2+ белка или повышением сывороточного креатинина >0,5 мг/дл в течение скрининговых визитов. были исключены. Изменение клиренса креатинина (измеряется ежегодно перед дозированием) и частота случаев почечной недостаточности и нарушения функции почек были сопоставимы для обеих групп (лечение золедроновой кислотой и плацебо) в течение 3-х лет. включая пациенток с сl креатинина между 30-60 мл/мин на исходном уровне. В целом наблюдалось транзиторное повышение креатинина в сыворотке крови в течение 10 дней после введения дозы у 1,8% больных. получавших золедроновую кислоту. по сравнению с 0,8% пациентов. принимавших плацебо. у которых не проводилась специфическая терапия.
 Реакция острой фазы. Признаки и симптомы реакции острой фазы, которые отмечались после введения золедроновой кислоты в Исследовании 1: лихорадка (18%), миалгия (9%), гриппоподобный синдром (8%), головная боль (7%) и артралгия (7%). Большинство из этих симптомов отмечались в течение трех дней после введения золедроновой кислоты и обычно разрешались за три дня после развития, но могут сохраняться от 7 до 14 дней. В Исследовании 2 пациенты без противопоказаний к приему парацетамола принимали стандартную пероральную дозу в момент в/в инфузии и были проинструктированы о дополнительном приеме парацетамола в домашних условиях в течение следующих 72 ч по мере необходимости. В этом исследовании введение золедроновой кислоты было связано с меньшей выраженностью транзиторной реакции острой фазы: лихорадка (7%) и артралгия (3%). Частота этих симптомов снижалась с последующими дозами золедроновой кислоты.
 Лабораторные показатели. В Исследовании 1 у женщин с постменопаузным остеопорозом примерно 0,2% пациенток имели заметное снижение сывороточных уровней кальция (<7,5 мг/дл) после введения золедроновой кислоты. Не было отмечено симптоматических случаев гипокальциемии. В Исследовании 2 после предварительного применения витамина D ни у одного пациента при лечении уровень кальция в сыворотке крови не был <7,5 мг/дл.
 Реакции в месте инъекции. В испытаниях у больных с остеопорозом локальные реакции в месте инфузии. такие как зуд. покраснение и/или боль. были зарегистрированы с частотой от 0% до 0,7% после введения золедроновой кислоты и от 0% до 0,5% у пациентов после введения плацебо.
 Остеонекроз челюсти. В Исследовании 1 у 7736 пациенток с постменопаузным остеопорозом после начала терапии симптомы. соответствующие остеонекрозу челюсти. наблюдались у одного пациента. получавшего плацебо. и у одного пациента. которого лечили золедроновой кислотой. Оба случая разрешились после соответствующего лечения. Не сообщалось об остеонекрозе челюсти ни в одной из групп лечения в Исследовании 2.
 Фибрилляция предсердий. В одном из клинических испытаний - Исследование 1 - при применении золедроновой кислоты в течение 3 лет у пациенток с постменопаузным остеопорозом (в дозе 5 мг один раз в год) общая частота развития фибрилляции предсердий составила 2,5% (96 человек из 3862) по сравнению с 1,9% (75 из 3852) в группе плацебо. Частота случаев фибрилляции предсердий, сопровождающейся тяжелыми гемодинамическими нарушениями, составила 1,3% (51 из 3862) и 0,4% (17 из 3852) для золедроновой кислоты и плацебо соответственно.
 Более 90% этих событий в обеих группах лечения отмечались более чем через месяц после инфузии. Во вспомогательном исследовании ЭКГ измерения ЭКГ были выполнены у 559 пациентов до и через 9-11 дней после инфузии. Не было отмечено разницы в частоте случаев фибрилляции предсердий между группами лечения, что свидетельствует о том, что эти события не связаны непосредственно с инфузией. В исследовании 2 в группе пациентов, получавших золедроновую кислоту, тяжелые случаи фибрилляции предсердий были отмечены у 1% пациентов (11 из 1054) по сравнению с 1,2% (13 из 1057) в группе плацебо.
 Побочные реакции со стороны глаз. Были зафиксированы случаи ирита, увеита, эписклерита и конъюнктивита у пациентов, леченных бифосфонатами, включая золедроновую кислоту. В испытаниях у больных с остеопорозом частота развития ирита/увеита/эписклерита составила от одного пациента (менее 0,1%) до 9 пациентов (0,2%). леченных золедроновой кислотой и от 0 (менее 0%) до 1 (<0,1%) пациентов. получавших плацебо.
 Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе.
 Безопасность золедроновой кислоты у женщин в постменопаузе с остеопенией (низкая масса костной ткани) оценивали в двухгодичном рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 581 женщины в постменопаузе в возрасте ≥45 лет. Пациентки были рандомизированы в одну из трех групп лечения: 1 - введение золедроновой кислоты при рандомизации и через 12 мес (n=198). 2 - введение золедроновой кислоты при рандомизации и плацебо - через 12 мес (n=181). и 3 - плацебо при рандомизации и через 12 мес (n=202). Золедроновую кислоту вводили инфузионно в виде разовой дозы 5 мг/100 мл. Все женщины получали от 500 до 1200 мг элементарного кальция плюс от 400 до 800 МЕ витамина D в день.
 Частота серьезных нежелательных явлений была сходной в группах 1 (10,6%), 2 (9,4%) и 3 (11,4%). Процент пациенток. которые были исключены из исследования из-за развития побочных эффектов. составил 7,1. 7,2 и 3% в двух группах. получавших золедроновую кислоту. и группе плацебо соответственно. О неблагоприятных реакциях сообщалось по крайней мере у 2% пациенток с остеопенией и чаще при приеме золедроновой кислоты, чем при приеме плацебо.
 Далее представлены неблагоприятные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥2% у пациенток с остеопенией и чаще, чем при приеме плацебо.
 Рядом с названием указана частота побочного эффекта в группе 1 (N=198), в группе 2 (N=181) и группе плацебо (N=202).
 Метаболизм и питание. Анорексия 2%, 0,6% и 0%.
 Со стороны нервной системы. Головная боль 14,6%. 20,4% и 11,4%. головокружение 7,6%. 6,1% и 3,5%. гипестезия 5,6%. 2,2% и 2%;
 Ушные и лабиринтные расстройства. Вертиго 2%; 1,7% и 1%.
 Со стороны сосудов. Артериальная гипертензия 5,1%; 8,3% и 6,9%.
 Со стороны ЖКТ. Тошнота 17,7%. 11,6% и 7,9%. диарея 8,1%. 6,6% и 7,9%. рвота 7,6%. 5% и 4,5%. диспепсия 7,1%. 6,6% и 5%. абдоминальная боль (объединены побочные реакции боль в животе. боль в верхней части живота. боль внизу живота) 8,6%. 6,6% и 7,9%. запор 6,6%. 7,2% и 6,9%. дискомфорт в животе 2%. 1,1% и 0,5%. вздутие живота 2%. 0,6% и 0%.
 Со стороны кожи и подкожных тканей. Сыпь 3%; 2,2% и 2,5%.
 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия 27,3%. 18,8% и 19,3%. миалгия 19,2%. 22,7% и 6,9%. боль в спине 18,2%. 16,6% и 11,9%. боль в конечностях 11,1%. 16% и 9,9%. мышечные спазмы 5,6%. 2,8% и 5%. мышечно-скелетная боль (объединены побочные реакции мышечно-скелетная боль и мышечно-скелетная боль в груди) 8,1%. 7,2% и 7,9%. боль в костях 5,1%. 3,3% и 1%. боль в шее 5,1%. 6,6% и 5%. артрит 4%. 2,2% и 1,5%. тугоподвижность суставов 3,5%. 1,1% и 2%. опухание суставов 3%. 0,6% и 0%. боль в подреберье 2%. 0,6% и 0%. боль в челюсти 2%. 3,9% и 2,5%.
 Общие расстройства и нарушения в месте введения. Боль 24,2%. 14,9% и 3,5%. лихорадка 21,7%. 21% и 4,5%. озноб 18,2%. 18,2% и 3%. усталость 14,6%. 9,9% и 4%. астения 6,1%. 2,8% и 1%. периферический отек 5,6%. 3,9% и 3,5%. боль в грудной клетке несердечного генеза 3,5%. 7,7% и 3%. гриппоподобный синдром 1,5%. 3,3% и 2%. недомогание 1%. 2,2% и 0,5%.
 Побочные реакции со стороны глаз. Были зафиксированы случаи ирита, увеита, эписклерита и конъюнктивита у пациентов, применявших бифосфонаты, включая золедроновую кислоту. В испытаниях по профилактике остеопороза у 4 (1,1%) пациентов. леченных золедроновой кислотой. были отмечены ирит/увеит. тогда как ни у одного (0%) пациента. получавшего плацебо. эти неблагоприятные эффекты не были зафиксированы.
 Реакция острой фазы. У пациентов. получивших инъекцию золедроновой кислоты при рандомизации и плацебо через 12 мес применение золедроновой кислоты было ассоциировано с признаками и симптомами реакции острой фазы: миалгия (20,4%). лихорадка (19,3%). озноб (18,2%). боль (13,8%). головная боль (13,3%). утомляемость (8,3%). артралгия (6,1%). боль в конечности (3,9%). гриппоподобный синдром (3,3%) и боль в спине (1,7%). которые отмечались в течение первых 3 дней после введения дозы золедроновой кислоты. Большинство из этих симптомов были от легкой до умеренной степени и разрешились в течение 3 дней с момента развития (но разрешение может занять и до 7-14 дней).
 Остеопороз у мужчин.
 Безопасность золедроновой кислоты у мужчин с остеопорозом или вторичным остеопорозом вследствие гипогонадизма оценивалась в двухгодичном рандомизированном многоцентровом двойном слепом актив-контролируемом исследовании в группах у 302 мужчин в возрасте 25-86 лет. Инфузию золедроновой кислоты получали 153 пациента один раз в год в дозе 5 мг/100 мл, в общей сложности до двух доз, и 148 - перорально еженедельно бифосфонат (активный контроль) в течение до двух лет. Все участники принимали 1000 мг элементарного кальция плюс от 800 до 1000 МЕ витамина D в день.
 Частота смертности от всех причин (по 1 в каждой группе) и серьезных нежелательных явлений была сходной между группой пациентов, получавших инфузии золедроновой кислоты, и группой активного контроля. Процент пациентов. испытывавших по крайней мере одно нежелательное явление. был сопоставим между получавшими золедроновую кислоту или активный контроль. за исключением более высокой частоты постдозовых симптомов в течение 3-х дней после инфузии в группе. получавшей золедроновую кислоту. Общая безопасность и переносимость золедроновой кислоты были схожи с активным контролем.
 Далее представлены неблагоприятные реакции. наблюдавшиеся с частотой ≥2% у мужчин с остеопорозом и более частые у пациентов. которым вводили золедроновую кислоту (N=153). чем при применении активного контроля (N=148). и либо не отмечавшиеся в исследовании при лечении постменопаузного остеопороза. либо отмеченные более часто в испытании при лечении остеопороза у мужчин. Таким образом, эти данные следует рассматривать в сочетании с данными о побочных эффектах при лечении постменопаузного остеопороза.
 Со стороны нервной системы. Головная боль 15% и 6,1%; заторможенность 3,3% и 1,4%.
 Со стороны глаз. Боль в глазах 2% и 0%.
 Со стороны ССС. Фибрилляция предсердий 3,3% и 2%; ощущение сердцебиения 2,6% и 0%.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Одышка 6,5% и 4,7%; абдоминальная боль (объединены побочные реакции боль в животе, боль в верхней части живота, боль внизу живота) 7,9% и 4,1%.
 Со стороны кожи и подкожных тканей. Гипергидроз 2,6% и 2%.
 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Миалгия 19,6% и 6,8%. мышечно-скелетная боль (объединены побочные реакции мышечно-скелетная боль и мышечно-скелетная боль в груди) 12,4% и 10,8%. скованность в мышцах и суставах 4,6% и 0%.
 Со стороны почек и мочеполовой системы. Повышение креатинина в крови 2% и 0,7%.
 Общие расстройства и нарушения в месте введения. Усталость 17,6% и 6,1%. боль 11,8% и 4,1%. озноб 9,8% и 2,7%. гриппоподобный синдром 9,2% и 2%. недомогание 7,2% и 0,7%. реакция острой фазы 3,9% и 0%.
 Отклонения лабораторных показателей. Повышение С-реактивного белка 4,6% и 1,4%.
 Почечная недостаточность. Клиренс креатинина измеряли ежегодно перед дозированием и изменения функции почек при долгосрочной оценке в течение 24 мес были сопоставимы в группах активного контроля и пациентов, получавших золедроновую кислоту.
 Реакция острой фазы. Применение золедроновой кислоты было ассоциировано с признаками и симптомами реакции острой фазы: миалгия (17,1%). лихорадка (15,7%). утомляемость (12,4%). артралгия (11,1%). боль (10,5%). озноб (9,8%). головная боль (9,8%). гриппоподобный синдром (8,5%). недомогание (5,2%) и боль в спине (3,3%). которые отмечались в течение первых 3 дней после введения дозы золедроновой кислоты. Большинство из этих симптомов были от легкой до умеренной степени выраженности и разрешились в течение 3 дней с момента развития (но разрешение может занять и до 7-14 дней). Частота этих симптомов снижалась с последующими дозами золедроновой кислоты.
 Фибрилляция предсердий. Частота развития такого побочного эффекта как фибрилляция предсердий составила в группе, получавшей золедроновую кислоту, - 3,3% (5 человек из 153) по сравнению с 2% (3 из 148) в группе активного контроля. Однако в группе лечения золедроновой кислотой тяжелых случаев фибрилляции предсердий не выявлено.
 Лабораторные показатели. Не выявлено пациентов, у которых при лечении золедроновой кислотой сывороточный уровень кальция был <7,5 мг/дл.
 Реакции в месте инъекции. У 4 пациентов (2,6%), которые получали золедроновую кислоту, по сравнению с 2 пациентами (1,4%) группы активного контроля отмечались локальные реакции в месте инъекции.
 Остеонекроз челюсти. В этом испытании не было зарегистрировано ни одного случая остеонекроза челюсти.
 ГКС-индуцированный остеопороз.
 Безопасность золедроновой кислоты у мужчин и женщин при лечении и профилактике ГКС-индуцированного остеопороза оценивали в рандомизированном многоцентровом двойном слепом актив-контролируемом стратифицированном исследовании у 833 мужчин и женщин в возрасте 18-85 лет. получавших перорально ≥7,5 мг/сут преднизона (или эквивалент). Пациенты были разделены в зависимости от продолжительности предварительной терапии кортикостероидами: ≤3 мес до рандомизации (подгруппа профилактики) и >3 мес до рандомизации (подгруппа лечения).
 Продолжительность испытания составила один год у 416 пациентов. которым золедроновую кислоту вводили один раз в виде однократной инфузионной дозы 5 мг/100 мл. и 417 пациентов. получавших перорально ежедневно бифосфонат (активный контроль) в течение одного года. Все участники получали 1000 мг элементарного кальция плюс 400 до 1000 МЕ витамина D в день.
 Частота смертности от всех причин была сходной между группами лечения: 0,9% в группе золедроновой кислоты и 0,7% в группе активного контроля. Частота тяжелых побочных эффектов была одинаковой при лечении золедроновой кислотой и в группе профилактики - 18,4 и 18,1% соответственно, а также в группе активного контроля и группе профилактики - 19,8 и 16% соответственно. Процент пациентов, которые были исключены из исследования из-за побочных эффектов, составил 2,2% в группе золедроновой кислоты против 1,4% в группе активного контроля. Общая безопасность и переносимость были схожи между группой пациентов. получавших золедроновую кислоту и группой активного контроля. за исключением более высокой частоты постдозовых симптомов в течение 3-х дней после инфузии в группе. получавшей золедроновую кислоту. Профиль общей безопасности и переносимости золедроновой кислоты при остеопорозе. вызываемом применением ГКС. был сходным с профилем неблагоприятных эффектов. отмеченных в клинических испытаниях при применении золедроновой кислоты для лечения постменопаузного остеопороза.
 Побочные реакции. отмеченные по крайней мере у 2% пациентов. и о которых либо не сообщалось в испытании при лечении постменопаузного остеопороза. либо отмеченные с большей частотой в испытании по лечению и профилактике ГКС-индуцированного остеопороза. включали следующие: абдоминальная боль (золедроновая кислота - 7,5%. активный контроль - 5%) и мышечно-скелетная боль (золедроновая кислота - 3,1%. активный контроль - 1,7%). Другие мышечно-скелетные события включали боль в спине (золедроновая кислота - 4,3%. активный контроль - 6,2%). боль в костях (золедроновая кислота - 3,1%. активный контроль - 2,2%). а также боль в конечности (золедроновая кислота - 3,1%. активный контроль - 1,2%). Кроме того. следующие неблагоприятные события происходили чаще. чем в испытании при постменопаузном остеопорозе: тошнота (золедроновая кислота 9,6%. активный контроль 8,4%) и диспепсия (золедроновая кислота 5,5%. активный контроль 4,3%).
 Почечная недостаточность. Показатели функции почек, измеренные перед дозированием и в конце 12-месячного исследования, были сопоставимы в группах, получавших золедроновую кислоту и активный контроль.
 Реакция острой фазы. Применение золедроновой кислоты было ассоциировано с признаками и симптомами реакции острой фазы, аналогичными наблюдавшимся в клиническом испытании постменопаузного остеопороза.
 Фибрилляция предсердий. Частота развития такого побочного эффекта. как фибрилляция предсердий составила в группе. получавшей золедроновую кислоту. 0,7% (3 из 416 человек) по сравнению с отсутствием этого побочного эффекта в группе активного контроля. Все пациенты имели в анамнезе фибрилляцию предсердий, однако ни одного случая тяжелого побочного эффекта не было выявлено. У одного пациента в группе активного контроля было отмечено трепетание предсердий.
 Лабораторные показатели. Не выявлено пациентов, у которых при лечении золедроновой кислотой сывороточный уровень кальция был <7,5 мг/дл.
 Реакции в месте инъекции. Не было зарегистрировано случаев локальных реакций в месте инфузии.
 Остеонекроз челюсти. В этом испытании не было зарегистрировано ни одного случая остеонекроза челюсти.
 Костная болезнь Педжета.
 В испытаниях при болезни Педжета (два 6-месячных двойных слепых сравнительных многонациональных исследования) у 349 мужчин и женщин в возрасте более 30 лет с подтвержденным диагнозом костной болезни Педжета от умеренной до тяжелой степени 177 пациентам вводили золедроновую кислоту и 172 пациента принимали ризедронат. Золедроновую кислоту вводили инфузионно один раз в виде одной дозы 5 мг/100 мл, ризедронат пациенты принимали перорально в суточной дозе 30 мг в течение 2-х мес.
 Частота тяжелых побочных эффектов составила 5,1% в группе пациентов, применявших золедроновую кислоту, и 6,4% в группе пациентов, применявших ризедронат. Процент пациентов, которые были исключены из исследования из-за побочных эффектов, составил 1,7 и 1,2% для групп, получавших золедроновую кислоту или ризедронат соответственно.
 Далее представлены побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой по крайней мере 2% у пациентов с костной болезнью Педжета в течение 6-месячного периода наблюдения.
 Рядом с названием указана частота побочного эффекта в группе пациентов при лечении золедроновой кислотой (N=177) и в группе, получавшей ризедронат (N=172).
 Инфекции и инвазии. Грипп 7% и 5%.
 Метаболизм и питание. Гипокальциемия 3% и 1%; анорексия 2% и 2%.
 Со стороны нервной системы. Головная боль 11% и 10%; головокружение 9% и 4%; заторможенность 5% и 1%; парестезия 2% и 0%.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Одышка 5% и 1%.
 Со стороны ЖКТ. Тошнота 9% и 6%. диарея 6% и 6%. запор 6% и 5%. диспепсия 5% и 4%. вздутие живота 2% и 1%. абдоминальная боль 2% и 2%. рвота 2% и 2%. боль в верхней части живота 1% и 2%.
 Со стороны кожи и подкожных тканей. Сыпь 3% и 2%.
 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия 9% и 11%; боль в костях 9% и 5%; миалгия 7% и 4%; боль в спине 4% и 7%; скованность в мышцах и суставах 2% и 1%.
 Общие расстройства и нарушения в месте введения. Гриппоподобный синдром 11% и 6%. лихорадка 9% и 2%. усталость 8% и 4%. озноб 8% и 1%. боль 5% и 4%. периферический отек 3% и 1%. астения 2% и 1%.
 Лабораторные показатели. В испытаниях при болезни Педжета в начале наблюдалось транзиторное снижение уровней сывороточного кальция и фосфата. Приблизительно 21% пациентов имели уровень кальция менее 8,4 мг/дл через 9-11 дней после введения золедроновой кислоты.
 Почечная недостаточность. В клинических испытаниях при болезни Педжета не было ни одного случая ухудшения функции почек после однократной 15-минутной инфузии в дозе 5 мг.
 Реакция острой фазы. Признаки и симптомы реакции острой фазы (гриппоподобный синдром. лихорадка. миалгия. артралгия и боль в костях) были зарегистрированы у 25% пациентов в группе пациентов. получавших золедроновую кислоту. по сравнению с 8% в группе пациентов. получавших ризедронат. Симптомы обычно проявлялись в течение первых 3-х дней после введения золедроновой кислоты. Большинство из этих симптомов разрешались в течение 4 дней после начала их развития.
 Остеонекроз челюсти. Сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти при применении золедроновой кислоты.
 Постмаркетинговый опыт.
 Следующие побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового использования золедроновой кислоты при применении у пациентов с остеопорозом и лечении болезни Педжета. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.
 Реакции острой фазы. Лихорадка. головная боль. гриппоподобный синдром. тошнота. рвота. диарея. артралгия и миалгия. Симптомы могут быть значимыми и вести к обезвоживанию.
 Острая почечная недостаточность. Имеются редкие сообщения об острой почечной недостаточности, потребовавшей госпитализации и/или проведения диализа или с фатальным исходом. Повышение креатинина в сыворотке крови было зарегистрировано у пациентов с предшествующей болезнью почек. вторичной дегидратацией в связи с лихорадкой. сепсисом. желудочно-кишечными нарушениями. или терапией диуретиками. другими факторами риска. такими как пожилой возраст. сопутствующий прием нефротоксических ЛС в пост-инфузионный период. Транзиторное повышение креатинина в сыворотке крови должно быть скорректировано в/в введением жидкостей.
 Аллергические реакции. Зафиксированы сообщения об аллергических реакциях при в/в введении золедроновой кислоты. включая анафилактические реакции/шок. крапивницу. ангионевротический отек. синдром Стивенса-Джонсона. токсический эпидермальный некролиз и бронхоконстрикцию.
 Обострение астмы. Сообщалось об обострении астмы.
 Гипокальциемия. Сообщалось о гипокальциемии.
 Остеонекроз челюсти. Сообщалось об остеонекрозе челюсти.
 Остеонекроз других костей. Были зарегистрированы случаи остеонекроза других костей (включая бедренную кость. тазовую кость. колено. лодыжку. запястье и плечевую кость). причинно-следственная связь с применением золедроновой кислоты не была определена.
 Побочные реакции со стороны глаз. Были зафиксированы следующие неблагоприятные эффекты: конъюнктивит. ирит. иридоциклит. увеит. эписклерит. склерит. орбитальное воспаление/орбитальный отек.
 Другие. Сообщалось о гипотензии у пациентов с сопутствующими факторами риска.