|
|
Другие названия и синонимы
Tivicay.Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
J05AJ03 Долутегравир.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
5 лет.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2015 и www.rxlist.com, 2016.
Характеристика вещества
Противовирусное средство - ингибитор интегразы ВИЧ.
RxList.com.
Долутегравир в виде долутегравира натрия имеет молекулярную массу 441,36 г/моль и представляет собой порошок от белого до слегка желтого цвета, малорастворимый в воде.
RxList.com.
Долутегравир в виде долутегравира натрия имеет молекулярную массу 441,36 г/моль и представляет собой порошок от белого до слегка желтого цвета, малорастворимый в воде.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ, связываясь с активным участком интегразы и блокируя этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной ДНК, который необходим для цикла репликации ВИЧ. При проведении двух биохимических анализов переноса цепи с использованием очищенной интегразы ВИЧ-1 и предварительно обработанного субстрата ДНК были получены значения 50IC50, составляющие 2,7 и 12,6 нмоля. In vitro долутегравир медленно диссоциирует от активного центра комплекса ДНК-интеграза дикого типа (T1/2 - 71 ч).
Фармакодинамические эффекты.
В рандомизированном исследовании с целью определения оптимальной дозы у инфицированных ВИЧ-1 пациентов, которые получали монотерапию долутегравиром (ING111521), отмечалось быстрое и дозозависимое противовирусное действие со средним снижением РНК ВИЧ-1 на 11-й день, составляющим 1,5; 2 и 2,5 log10 по сравнению с исходным уровнем для 2; 10 и 50 мг долутегравира соответственно при приеме 1 раз в сутки. Данный противовирусный ответ поддерживался в течение 3-4 дней с момента приема последней дозы в группе пациентов, получавших 50 мг долутегравира.
Противовирусная активность в клеточной культуре.
В мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК), инфицированных штаммом вaL ВИЧ-1 или NL432 ВИЧ-1, 50IC50 долутегравира составила 0,51 и 0,53 нмоля соответственно. В клетках МТ-4, инфицированных штаммом IIIB ВИЧ-1 и инкубированных с долутегравиром в течение 4 или 5 дней, были получены 50IC50 0,71 и 2,1 нмоля.
В анализе чувствительности вирусной интегразы с использованием участка кодирования интегразы из 13 клинически различающихся изолятов субтипа В долутегравир продемонстрировал противовирусную активность, сходную с активностью в отношении лабораторных штаммов, со средней 50IC50 0,52 нмоля. В анализе МКПК-панели, состоящей из 24 клинических изолятов ВИЧ-1 (группа М, субтипы А, В, С, D, Е, F и G и группа О), а также 3 клинических изолятов ВИЧ-2 среднее геометрическое 50IC50 составило 0,2 нмоля, а значения 50IC50 варьировали от 0,02 до 2,14 нмоля для изолятов ВИЧ-1, в то время как для изолятов ВИЧ-2 среднее геометрическое 50IC50 составило 0,18 нмоля, а значения 50IC50 варьировали от 39 до 0,61 нмоля.
Противовирусная активность в сочетании с другими противовирусными ЛС.
Ни одно из ЛС с типичной противовирусной активностью в отношении ВИЧ не проявляло антагонизма к долутегравиру (in vitro оценку проводили в сочетании со ставудином, абакавиром, эфавирензом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком, адефовиром и ралтегравиром, выбранными в шахматном порядке). Кроме того противовирусные ЛС без типичной активности в отношении ВИЧ (рибавирин) не оказывали видимый эффект на активность долутегравира.
Влияние сыворотки крови и белков сыворотки крови человека.
Исследования in vitro >in vitro подтвердили 75-кратное изменение 50IC50 (КИ) долутегравира в присутствии 100% сыворотки крови человека (методом экстраполяции), а IC90, скорректированная с учетом связывания белками (PA-IC90), в МКПК составила 64 нг/мл. Минимальная концентрация долутегравира после применения разовой дозы 50 мг у пациентов, ранее не получавших ингибиторы интегразы, составила 1,2 мкг/мл, в 9 раз превышая установленную РА-IС90.
Устойчивость in vitro.
Изоляты дикого типа ВИЧ-1. В течение 112-дневного пассажа штамма IIIB не выявлялись вирусы с высокой устойчивостью к долутегравиру, максимальное 4,1-кратное изменение наблюдалось у полученных при пассажах групп устойчивых вирусов с заменами S153Y и S153F в консервативных позициях гена интегразы. Пассаж штамма NL432 дикого типа ВИЧ-1 в присутствии долутегравира приводил к селекции замены E92Q (пересеваемая группа вируса с КИ 3,1) и G193E (пересеваемая группа вируса с КИ 3,2) на 56-й день. Дополнительный пассаж субтипов В, С и А/G дикого типа вируса в присутствии долутегравира приводил к селекции R263K, G118R и S153T.
Противовирусная активность в отношении устойчивых штаммов.
Штаммы, устойчивые к ингибиторам обратной транскриптазы (ИОТ) и ингибиторам протеазы (ИП). Долутегравир продемонстрировал одинаковую активность против 2 ненуклеозидных ИОТ-устойчивых, 3 нуклеозидных ИОТ-устойчивых и 2 ИП-устойчивых мутантных клонов ВИЧ-1 (один с 3- и один с 6-кратной резистентностью) по сравнению с диким штаммом.
Штаммы ВИЧ-1, устойчивые к ингибиторам интегразы. 60 мутантных изолятов ВИЧ-1, устойчивых к ингибиторам интегразы (28 с одной и 32 с двумя или более заменами), были получены из вируса дикого типа NL432 путем сайтнаправленного мутагенеза. Долутегравир продемонстрировал противовирусную активность (чувствительность) против ВИЧ с КИ <5 в отношении 27 из 28 мутантных вирусов, устойчивых к ингибиторам интегразы с одной заменой, в тч Т66А/1/ E92Q/V, Y143C/H/R, Q148H/K/R и N155H, в то время как ралтегравир и элвитегравир проявили активность в отношении 17 из 28 и 11 из 21 тестируемых мутантных вирусов с КИ <5 соответственно. Кроме того, из 32 мутантных вирусов, устойчивых к ингибиторам интегразы с двумя или более заменами, 23 из 32 продемонстрировали КИ <5 для долутегравира по сравнению с КИ <5 в отношении 4 из 32 для ралтегравира и 2 из 25 тестируемых вирусов для элвитегравира.
Штаммы ВИЧ-2, устойчивые к ингибиторам интегразы. Вирусы были получены путем сайтнаправленного мутагенеза изолятов ВИЧ-2, выделенных у инфицированных ВИЧ-2 пациентов, которые получали ралтегравир и у которых отмечалась вирусологическая неэффективность лечения. В целом, КИ у ВИЧ-2 были схожи с КИ ВИЧ-1, наблюдавшимися при аналогичном наборе мутаций. КИ долутегравира составила <5 против 4 вирусов ВИЧ-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G и E92Q/T97A/N155H/S163D); для E92Q/N155H КИ долутегравира составила 8,5, а для G140S/Q148R - 17. Долутегравир, ралтегравир и элвитегравир проявили одинаковую активность против ВИЧ-2 с сайтнаправленной мутацией S163D, как и в отношении дикого типа, а для остальных мутантных вирусов ВИЧ-2 диапазоны КИ ралтегравира составили 6,4-420, элвитегравира - 22-640.
Клинические изоляты у пациентов с вирусологической неэффективностью лечения ралтегравиром.
30 клинических изолятов с генотипической и фенотипической устойчивостью к ралтегравиру (медиана КИ >81) исследовали на чувствительность к долутегравиру (медиана КИ 1,5) путем анализа с помощью Monogram вiosciences PhenoSense. Медиана КИ долутегравира для изолятов с заменами в позициях с140S + Q148H составила 3,75; G140S + Q148R - 13,3; Т97А + Y143R - 1,05 и N155H - 1,37.
705 устойчивых к ралтегравиру изолятов, выделенных у пациентов, получавших ралтегравир, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру путем анализа с помощью Monogram вiosciences PhenoSense. Долутегравир проявил КИ <10 в отношении 93,9% из 705 клинических изолятов при этом у 16 (9%) из 184 изолятов с заменой Q148 + 1 с резистентностью к ингибиторам интегразы и 25 (27%) из 92 клинических изолятов с заменой Q148+ >2 с резистентностью к ингибиторам интегразы наблюдалось более чем 10-кратное изменение.
Устойчивость in vivo. Пациенты, не получавшие ингибиторы интегразы.
Не отмечалось мутаций резистентности к ингибитору интегразы или связанной с лечением устойчивости к нуклеозидным ИОТ основной терапии у ранее не получавших лечение пациентов, которые получали 50 мг долутегравира 1 раз в сутки (исследования SPRING-1, SPRING-2, SINGLE и FLAMINGO). В исследовании SAILING у пациентов, получавших долутегравир и ранее не получавших ингибиторы интегразы (N=354 в группе долутегравира), связанные с лечением замены в интегразе наблюдались на 48-й нед у 4 из 17 пациентов с вирусологической неэффективностью, получавших долутегравир. У 2 из 4 пациентов наблюдалась уникальная замена R263K в гене интегразы с максимальной КИ 1,93, у 1 пациента наблюдалась полиморфная замена V151V/I интегразы с максимальной КИ 0,92, и у 1 пациента были уже изначально мутации интегразы, и, как предполагается, он ранее получал ингибитор интегразы или был инфицирован устойчивым к ингибитору интегразы вирусом.
Устойчивость in vivo. Пациенты с устойчивостью к ингибиторам интегразы.
В исследовании VIKING-3 изучали долутегравир (плюс оптимизированная базовая терапия) у пациентов с имеющейся устойчивостью к ингибиторам интегразы. До 24-й нед у 36 из 183 пациентов отмечалась установленная протоколом вирусологическая неэффективность (PDVF). Из них у 32 пациентов для анализа имелись парные данные по исходной и PDVF-устойчивости, и у 17 из этих 32 (53%) отмечались мутации, связанные с лечением.
Наблюдались следующие связанные с лечением мутации или сочетания мутаций: L74L/M (N=1), E92Q (N=2), T97А (N=9), Е138К/А/Т (N=8), G140S (N=2), YI43H (N=1), S147G (N=1), Q148H/K/R (N=4), N155H (N=1) и EI57E/Q (N=1). У 14 из 17 пациентов с мутациями вируса, связанными с лечением, исходно или в анамнезе имелась мутация Q148. У 5 других пациентов в период между неделями 24 и 48 была отмечена PDVF, и у 2 из этих 5 пациентов имелись возникшие во время лечения мутации. Отмеченными мутациями, возникшими во время лечения, или сочетаниями мутаций были L74I (N=1), Т155Н (N=2).
В исследовании VIKING-4 изучали долутегравир (плюс оптимизированная базовая терапия) у 30 пациентов с первичной генотипической устойчивостью к ингибиторам интегразы, выявленной при скрининге. Возникшие во время лечения мутации соответствовали мутациям, наблюдавшимся в исследовании VIKING-3.
Влияние на показатели ЭКГ.
В рандомизированном перекрестном плацебо-контролируемом клиническом исследовании 42 здоровых добровольца получили разовую дозу плацебо, суспензии долутегравира (250 мг) (воздействие приблизительно в 3 раза превышает воздействие дозы 50 мг 1 раз в сутки в равновесном состоянии) и моксифлоксацина (400 мг, активный контроль) в случайном порядке. Долутегравир не вызывал удлинение корригированного интервала (QTc) в течение 24 ч после приема. После коррекции по исходным показателям ЭКГ и приема плацебо максимальное среднее изменение QTc, основанное на коррекции по формуле Фредерика (QTcF), составило 1,99 мс (верхняя граница 1-стороннего 95% ДИ - 4,53 мс).
Влияние на функцию почек.
Влияние долутегравира на клиренс креатинина сыворотки крови, СКФ в пробе с йогексолом и эффективный почечный плазмоток (ЭПП) в пробе с парааминогиппуратом оценивались в открытом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в 3 группах с участием 37 здоровых добровольцев, которые получали 50 мг долутегравира 1 раз в сутки (N=12), 50 мг - 2 раза в сутки (N=13) или плацебо - 1 раз в сутки (N=12) в течение 14 дней. Отмечалось умеренное снижение клиренса креатинина при применении долутегравира в течение первой недели лечения, соответствующее снижению, которое наблюдалось в клинических исследованиях. При приеме в обеих дозах долутегравир не оказал значительное влияние на СКФ и ЭПП. Эти данные подтверждают исследования in vitro >in vitro, которые позволяют предположить, что небольшое повышение уровня креатинина, наблюдаемое в клинических исследованиях, вызвано непатологическим ингибированием переносчика органических катионов 2 (ОСТ2) в проксимальных почечных канальцах, что обусловливает канальцевую секрецию креатинина.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика долутегравира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов одинакова. Вариабельность фармакокинетики долутегравира была от низкой до умеренной. В исследованиях фазы I с участием здоровых добровольцев коэффициент вариации (КВ) среди участников для AUC и Сmах варьировал от приблизительно 20 до 40%, а концентрация в конце интервала дозирования (Сτ) - от 30 до 65%.
Вариабельность фармакокинетики долутегравира между участниками была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов, чем у здоровых добровольцев. Индивидуальная вариабельность показателей фармакокинетики была ниже вариабельности между индивидуумами.
Всасывание. Долутегравир быстро всасывается после приема внутрь, медиана Тmах после перорального приема составляет 2-3 Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После приема внутрь долутегравир в виде таблеток в целом проявляет нелинейную фармакокинетику с менее чем дозозависимым повышением плазменной экспозиции в интервале доз от 2 до 100 мг, однако повышение экспозиции долутегравира пропорционально дозе от 25 до 50 мг.
Долутегравир можно принимать независимо от приема пищи. Пища повышает степень и снижает скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от содержания жира в пище: при приеме пищи с низким, умеренным и высоким содержанием жиров AUC0-∞ долутегравира увеличивалась на 33, 41 и 66%, Сmах повышалась на 46, 52 и 67%, Тmах удлинялось до 3, 4 и 5 ч по сравнению с 2 ч при приеме натощак соответственно. Данные изменения не имеют клинического значения.
Абсолютная биодоступность долутегравира не установлена.
Распределение. По данным in vitro >in vitro, долутегравир в значительной степени (приблизительно на 99,3%) связывается с белками плазмы крови человека. Кажущийся dVd (после приема внутрь в виде суспензии, Vd/F) составляет приблизительно 12,5 л. Связывание долутегравира с белками плазмы крови не зависит от концентрации. Соотношение общей концентрации долутегравира с радиоактивной меткой в крови и плазме составляет 0,441-0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивно меченого долутегравира с клеточными компонентами крови. Свободная фракция долутегравира в плазме крови - приблизительно 0,2-1,1% у здоровых добровольцев, приблизительно 0,4-0,5% у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, 0,8-1% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и 0,5% у пациентов, инфицированных ВИЧ-1.
Долутегравир проникает в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ). У 12 ранее не получавших лечение пациентов, которые получали долутегравир и абакавир/ламивудин в течение 16 нед, средняя концентрация долутегравира в ЦСЖ составила 15,4 нг/мл на 2-й нед и 12,6 нг/мл на 16-й нед с диапазоном от 3,7 до 23,2 нг/мл (сопоставимо с концентрацией несвязанного долутегравира в плазме). Соотношение концентрации долутегравира в ЦСЖ к концентрации в плазме крови варьировало от 0,11 до 2,04%. Концентрации долутегравира в ЦСЖ превысили 50IC50, что подтверждает медианное снижение концентрации РНК ВИЧ-1 в ЦСЖ по сравнению с исходной концентрацией на 2,2 log после 2 нед терапии и на 3,4 log после 16 нед терапии ( см «Фармакодинамика»).
Долутегравир обнаруживается в мужских и женских половых путях. AUC в цервико-вагинальной жидкости, цервикальной и вагинальных тканях составляет 6-10% от таковой в плазме крови в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости составляет 7%, а в тканях прямой кишки - 17% от таковой в плазме крови в равновесном состоянии.
Метаболизм. Долутегравир главным образом метаболизируется УДФ-ГТ1А1 с некоторым участием изофермента сYP3A (9,7% обшей принятой дозы в исследовании баланса массы у людей). Долутегравир является основным соединением, циркулирующим в плазме крови, в неизмененном виде незначительно выводится через почки (<1% дозы). 53% общей дозы, принятой внутрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это неполным всасыванием ЛС или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31% общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долутегравира (18,9% общей дозы), N-деалкилированного метаболита (3,6% общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления бензилового углерода (3% общей дозы).
Выведение. Конечный 1/2T1/2 долутегравира составляет около 14 а кажущийся клиренс (CL/F) - 0,56 л/.
Особые группы пациентов.
Дети. В педиатрическом исследовании, включавшем 23 ВИЧ-1-инфицированных ребенка и подростка в возрасте от 12 до 18 лет, ранее получавших антиретровирусное лечение, данные фармакокинетики долутегравира у 10 пациентов с массой тела больше или равной 40 кг показали, что суточная доза 50 мг долутегравира (1 пациент с массой тела 37 кг получал 35 мг долутегравира 1 раз в сутки) приводила к такой же экспозиции у детей и подростков, как и у взрослых, которые получали 50 мг долутегравира 1 раз в сутки. Средние геометрические значения фармакокинетических параметров у этих 10 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет составили (в скобках КВ, %): AUC0-24 - 46 мкг·ч/мл (43%), сmax - 3,49 мкг/мл (38%) и с24 - 0,9 мкг/мл (59%).
Пожилой возраст. Популяционный фармакокинетический анализ долутегравира с использованием данных, полученных у взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на экспозицию долутегравира.
Данные фармакокинетики долутегравира у пациентов старше 65 лет ограничены.
Нарушение функции почек. Почечный клиренс неизмененного ЛС является второстепенным путем выведения долутегравира. Было проведено исследование фармакокинетики долутегравира у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) и здоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Долутегравир не исследовался в группе пациентов, находящихся на диализе, тем не менее различия в фармакокинетике не ожидаются.
Нарушение функции печени. Долутегравир метаболизируется и выводится главным образом печенью. В исследовании, в котором сравнивали 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых взрослых добровольцев, воздействие разовой дозы 50 мг долутегравира было одинаковым в обеих группах. Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не требуется коррекция дозы. Влияние нарушения функции печени тяжелой степени на фармакокинетику долутегравира не исследовалось.
Полиморфизм ферментов, метаболизирующих ЛС. Нет доказательств того, что часто встречающийся полиморфизм ферментов, метаболизирующих ЛС, изменяет фармакокинетику долутегравира в клинически значимой степени. В метаанализе с использованием фармакогеномных образцов, полученных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, у пациентов с генотипами УДФ-ГТ1А1 (N=7), у которых отмечался слабый метаболизм долутегравира, клиренс долутегравира был снижен на 32%, a AUC была на 46% выше по сравнению с пациентами с генотипами, которые ассоциировались с нормальным метаболизмом через УДФ-ГТ1А1 (N=41). Полиморфизм изоферментов сYP3A4, сYP3A5 и NR112 не был связан с различиями фармакокинетики долутегравира.
Пол. На основании данных, полученных в исследовании с участием здоровых добровольцев (мужчины N=17, женщины N=24), обнаружено, что воздействие долутегравира несколько выше у женщин (примерно на 20%), чем у мужчин. Популяционный фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях фазы IIb и III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимое влияние пола на экспозицию долутегравира.
Раса. Популяционный фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях фазы IIb и III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимое влияние расы на экспозицию долутегравира. Доказано, что фармакокинетика долутегравира после однократного приема внутрь представителями Японии аналогична фармакокинетике у западных народностей (представители США).
Коинфекция ВИЧ и вирусного гепатита В или С. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что коинфекция вируса гепатита С не оказывает клинически значимый эффект на воздействие долутегравира. Данные о пациентах с коинфекцией гепатита В ограничены.
Фертильность. Отсутствуют данные о влиянии долутегравира на способность к зачатию у мужчин или женщин. Исследования на животных показали отсутствие влияния долутегравира на способность к зачатию у самцов или самок.
Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ, связываясь с активным участком интегразы и блокируя этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной ДНК, который необходим для цикла репликации ВИЧ. При проведении двух биохимических анализов переноса цепи с использованием очищенной интегразы ВИЧ-1 и предварительно обработанного субстрата ДНК были получены значения 50IC50, составляющие 2,7 и 12,6 нмоля. In vitro долутегравир медленно диссоциирует от активного центра комплекса ДНК-интеграза дикого типа (T1/2 - 71 ч).
Фармакодинамические эффекты.
В рандомизированном исследовании с целью определения оптимальной дозы у инфицированных ВИЧ-1 пациентов, которые получали монотерапию долутегравиром (ING111521), отмечалось быстрое и дозозависимое противовирусное действие со средним снижением РНК ВИЧ-1 на 11-й день, составляющим 1,5; 2 и 2,5 log10 по сравнению с исходным уровнем для 2; 10 и 50 мг долутегравира соответственно при приеме 1 раз в сутки. Данный противовирусный ответ поддерживался в течение 3-4 дней с момента приема последней дозы в группе пациентов, получавших 50 мг долутегравира.
Противовирусная активность в клеточной культуре.
В мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК), инфицированных штаммом вaL ВИЧ-1 или NL432 ВИЧ-1, 50IC50 долутегравира составила 0,51 и 0,53 нмоля соответственно. В клетках МТ-4, инфицированных штаммом IIIB ВИЧ-1 и инкубированных с долутегравиром в течение 4 или 5 дней, были получены 50IC50 0,71 и 2,1 нмоля.
В анализе чувствительности вирусной интегразы с использованием участка кодирования интегразы из 13 клинически различающихся изолятов субтипа В долутегравир продемонстрировал противовирусную активность, сходную с активностью в отношении лабораторных штаммов, со средней 50IC50 0,52 нмоля. В анализе МКПК-панели, состоящей из 24 клинических изолятов ВИЧ-1 (группа М, субтипы А, В, С, D, Е, F и G и группа О), а также 3 клинических изолятов ВИЧ-2 среднее геометрическое 50IC50 составило 0,2 нмоля, а значения 50IC50 варьировали от 0,02 до 2,14 нмоля для изолятов ВИЧ-1, в то время как для изолятов ВИЧ-2 среднее геометрическое 50IC50 составило 0,18 нмоля, а значения 50IC50 варьировали от 39 до 0,61 нмоля.
Противовирусная активность в сочетании с другими противовирусными ЛС.
Ни одно из ЛС с типичной противовирусной активностью в отношении ВИЧ не проявляло антагонизма к долутегравиру (in vitro оценку проводили в сочетании со ставудином, абакавиром, эфавирензом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком, адефовиром и ралтегравиром, выбранными в шахматном порядке). Кроме того противовирусные ЛС без типичной активности в отношении ВИЧ (рибавирин) не оказывали видимый эффект на активность долутегравира.
Влияние сыворотки крови и белков сыворотки крови человека.
Исследования in vitro >in vitro подтвердили 75-кратное изменение 50IC50 (КИ) долутегравира в присутствии 100% сыворотки крови человека (методом экстраполяции), а IC90, скорректированная с учетом связывания белками (PA-IC90), в МКПК составила 64 нг/мл. Минимальная концентрация долутегравира после применения разовой дозы 50 мг у пациентов, ранее не получавших ингибиторы интегразы, составила 1,2 мкг/мл, в 9 раз превышая установленную РА-IС90.
Устойчивость in vitro.
Изоляты дикого типа ВИЧ-1. В течение 112-дневного пассажа штамма IIIB не выявлялись вирусы с высокой устойчивостью к долутегравиру, максимальное 4,1-кратное изменение наблюдалось у полученных при пассажах групп устойчивых вирусов с заменами S153Y и S153F в консервативных позициях гена интегразы. Пассаж штамма NL432 дикого типа ВИЧ-1 в присутствии долутегравира приводил к селекции замены E92Q (пересеваемая группа вируса с КИ 3,1) и G193E (пересеваемая группа вируса с КИ 3,2) на 56-й день. Дополнительный пассаж субтипов В, С и А/G дикого типа вируса в присутствии долутегравира приводил к селекции R263K, G118R и S153T.
Противовирусная активность в отношении устойчивых штаммов.
Штаммы, устойчивые к ингибиторам обратной транскриптазы (ИОТ) и ингибиторам протеазы (ИП). Долутегравир продемонстрировал одинаковую активность против 2 ненуклеозидных ИОТ-устойчивых, 3 нуклеозидных ИОТ-устойчивых и 2 ИП-устойчивых мутантных клонов ВИЧ-1 (один с 3- и один с 6-кратной резистентностью) по сравнению с диким штаммом.
Штаммы ВИЧ-1, устойчивые к ингибиторам интегразы. 60 мутантных изолятов ВИЧ-1, устойчивых к ингибиторам интегразы (28 с одной и 32 с двумя или более заменами), были получены из вируса дикого типа NL432 путем сайтнаправленного мутагенеза. Долутегравир продемонстрировал противовирусную активность (чувствительность) против ВИЧ с КИ <5 в отношении 27 из 28 мутантных вирусов, устойчивых к ингибиторам интегразы с одной заменой, в тч Т66А/1/ E92Q/V, Y143C/H/R, Q148H/K/R и N155H, в то время как ралтегравир и элвитегравир проявили активность в отношении 17 из 28 и 11 из 21 тестируемых мутантных вирусов с КИ <5 соответственно. Кроме того, из 32 мутантных вирусов, устойчивых к ингибиторам интегразы с двумя или более заменами, 23 из 32 продемонстрировали КИ <5 для долутегравира по сравнению с КИ <5 в отношении 4 из 32 для ралтегравира и 2 из 25 тестируемых вирусов для элвитегравира.
Штаммы ВИЧ-2, устойчивые к ингибиторам интегразы. Вирусы были получены путем сайтнаправленного мутагенеза изолятов ВИЧ-2, выделенных у инфицированных ВИЧ-2 пациентов, которые получали ралтегравир и у которых отмечалась вирусологическая неэффективность лечения. В целом, КИ у ВИЧ-2 были схожи с КИ ВИЧ-1, наблюдавшимися при аналогичном наборе мутаций. КИ долутегравира составила <5 против 4 вирусов ВИЧ-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G и E92Q/T97A/N155H/S163D); для E92Q/N155H КИ долутегравира составила 8,5, а для G140S/Q148R - 17. Долутегравир, ралтегравир и элвитегравир проявили одинаковую активность против ВИЧ-2 с сайтнаправленной мутацией S163D, как и в отношении дикого типа, а для остальных мутантных вирусов ВИЧ-2 диапазоны КИ ралтегравира составили 6,4-420, элвитегравира - 22-640.
Клинические изоляты у пациентов с вирусологической неэффективностью лечения ралтегравиром.
30 клинических изолятов с генотипической и фенотипической устойчивостью к ралтегравиру (медиана КИ >81) исследовали на чувствительность к долутегравиру (медиана КИ 1,5) путем анализа с помощью Monogram вiosciences PhenoSense. Медиана КИ долутегравира для изолятов с заменами в позициях с140S + Q148H составила 3,75; G140S + Q148R - 13,3; Т97А + Y143R - 1,05 и N155H - 1,37.
705 устойчивых к ралтегравиру изолятов, выделенных у пациентов, получавших ралтегравир, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру путем анализа с помощью Monogram вiosciences PhenoSense. Долутегравир проявил КИ <10 в отношении 93,9% из 705 клинических изолятов при этом у 16 (9%) из 184 изолятов с заменой Q148 + 1 с резистентностью к ингибиторам интегразы и 25 (27%) из 92 клинических изолятов с заменой Q148+ >2 с резистентностью к ингибиторам интегразы наблюдалось более чем 10-кратное изменение.
Устойчивость in vivo. Пациенты, не получавшие ингибиторы интегразы.
Не отмечалось мутаций резистентности к ингибитору интегразы или связанной с лечением устойчивости к нуклеозидным ИОТ основной терапии у ранее не получавших лечение пациентов, которые получали 50 мг долутегравира 1 раз в сутки (исследования SPRING-1, SPRING-2, SINGLE и FLAMINGO). В исследовании SAILING у пациентов, получавших долутегравир и ранее не получавших ингибиторы интегразы (N=354 в группе долутегравира), связанные с лечением замены в интегразе наблюдались на 48-й нед у 4 из 17 пациентов с вирусологической неэффективностью, получавших долутегравир. У 2 из 4 пациентов наблюдалась уникальная замена R263K в гене интегразы с максимальной КИ 1,93, у 1 пациента наблюдалась полиморфная замена V151V/I интегразы с максимальной КИ 0,92, и у 1 пациента были уже изначально мутации интегразы, и, как предполагается, он ранее получал ингибитор интегразы или был инфицирован устойчивым к ингибитору интегразы вирусом.
Устойчивость in vivo. Пациенты с устойчивостью к ингибиторам интегразы.
В исследовании VIKING-3 изучали долутегравир (плюс оптимизированная базовая терапия) у пациентов с имеющейся устойчивостью к ингибиторам интегразы. До 24-й нед у 36 из 183 пациентов отмечалась установленная протоколом вирусологическая неэффективность (PDVF). Из них у 32 пациентов для анализа имелись парные данные по исходной и PDVF-устойчивости, и у 17 из этих 32 (53%) отмечались мутации, связанные с лечением.
Наблюдались следующие связанные с лечением мутации или сочетания мутаций: L74L/M (N=1), E92Q (N=2), T97А (N=9), Е138К/А/Т (N=8), G140S (N=2), YI43H (N=1), S147G (N=1), Q148H/K/R (N=4), N155H (N=1) и EI57E/Q (N=1). У 14 из 17 пациентов с мутациями вируса, связанными с лечением, исходно или в анамнезе имелась мутация Q148. У 5 других пациентов в период между неделями 24 и 48 была отмечена PDVF, и у 2 из этих 5 пациентов имелись возникшие во время лечения мутации. Отмеченными мутациями, возникшими во время лечения, или сочетаниями мутаций были L74I (N=1), Т155Н (N=2).
В исследовании VIKING-4 изучали долутегравир (плюс оптимизированная базовая терапия) у 30 пациентов с первичной генотипической устойчивостью к ингибиторам интегразы, выявленной при скрининге. Возникшие во время лечения мутации соответствовали мутациям, наблюдавшимся в исследовании VIKING-3.
Влияние на показатели ЭКГ.
В рандомизированном перекрестном плацебо-контролируемом клиническом исследовании 42 здоровых добровольца получили разовую дозу плацебо, суспензии долутегравира (250 мг) (воздействие приблизительно в 3 раза превышает воздействие дозы 50 мг 1 раз в сутки в равновесном состоянии) и моксифлоксацина (400 мг, активный контроль) в случайном порядке. Долутегравир не вызывал удлинение корригированного интервала (QTc) в течение 24 ч после приема. После коррекции по исходным показателям ЭКГ и приема плацебо максимальное среднее изменение QTc, основанное на коррекции по формуле Фредерика (QTcF), составило 1,99 мс (верхняя граница 1-стороннего 95% ДИ - 4,53 мс).
Влияние на функцию почек.
Влияние долутегравира на клиренс креатинина сыворотки крови, СКФ в пробе с йогексолом и эффективный почечный плазмоток (ЭПП) в пробе с парааминогиппуратом оценивались в открытом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в 3 группах с участием 37 здоровых добровольцев, которые получали 50 мг долутегравира 1 раз в сутки (N=12), 50 мг - 2 раза в сутки (N=13) или плацебо - 1 раз в сутки (N=12) в течение 14 дней. Отмечалось умеренное снижение клиренса креатинина при применении долутегравира в течение первой недели лечения, соответствующее снижению, которое наблюдалось в клинических исследованиях. При приеме в обеих дозах долутегравир не оказал значительное влияние на СКФ и ЭПП. Эти данные подтверждают исследования in vitro >in vitro, которые позволяют предположить, что небольшое повышение уровня креатинина, наблюдаемое в клинических исследованиях, вызвано непатологическим ингибированием переносчика органических катионов 2 (ОСТ2) в проксимальных почечных канальцах, что обусловливает канальцевую секрецию креатинина.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика долутегравира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов одинакова. Вариабельность фармакокинетики долутегравира была от низкой до умеренной. В исследованиях фазы I с участием здоровых добровольцев коэффициент вариации (КВ) среди участников для AUC и Сmах варьировал от приблизительно 20 до 40%, а концентрация в конце интервала дозирования (Сτ) - от 30 до 65%.
Вариабельность фармакокинетики долутегравира между участниками была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов, чем у здоровых добровольцев. Индивидуальная вариабельность показателей фармакокинетики была ниже вариабельности между индивидуумами.
Всасывание. Долутегравир быстро всасывается после приема внутрь, медиана Тmах после перорального приема составляет 2-3 Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После приема внутрь долутегравир в виде таблеток в целом проявляет нелинейную фармакокинетику с менее чем дозозависимым повышением плазменной экспозиции в интервале доз от 2 до 100 мг, однако повышение экспозиции долутегравира пропорционально дозе от 25 до 50 мг.
Долутегравир можно принимать независимо от приема пищи. Пища повышает степень и снижает скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от содержания жира в пище: при приеме пищи с низким, умеренным и высоким содержанием жиров AUC0-∞ долутегравира увеличивалась на 33, 41 и 66%, Сmах повышалась на 46, 52 и 67%, Тmах удлинялось до 3, 4 и 5 ч по сравнению с 2 ч при приеме натощак соответственно. Данные изменения не имеют клинического значения.
Абсолютная биодоступность долутегравира не установлена.
Распределение. По данным in vitro >in vitro, долутегравир в значительной степени (приблизительно на 99,3%) связывается с белками плазмы крови человека. Кажущийся dVd (после приема внутрь в виде суспензии, Vd/F) составляет приблизительно 12,5 л. Связывание долутегравира с белками плазмы крови не зависит от концентрации. Соотношение общей концентрации долутегравира с радиоактивной меткой в крови и плазме составляет 0,441-0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивно меченого долутегравира с клеточными компонентами крови. Свободная фракция долутегравира в плазме крови - приблизительно 0,2-1,1% у здоровых добровольцев, приблизительно 0,4-0,5% у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, 0,8-1% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и 0,5% у пациентов, инфицированных ВИЧ-1.
Долутегравир проникает в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ). У 12 ранее не получавших лечение пациентов, которые получали долутегравир и абакавир/ламивудин в течение 16 нед, средняя концентрация долутегравира в ЦСЖ составила 15,4 нг/мл на 2-й нед и 12,6 нг/мл на 16-й нед с диапазоном от 3,7 до 23,2 нг/мл (сопоставимо с концентрацией несвязанного долутегравира в плазме). Соотношение концентрации долутегравира в ЦСЖ к концентрации в плазме крови варьировало от 0,11 до 2,04%. Концентрации долутегравира в ЦСЖ превысили 50IC50, что подтверждает медианное снижение концентрации РНК ВИЧ-1 в ЦСЖ по сравнению с исходной концентрацией на 2,2 log после 2 нед терапии и на 3,4 log после 16 нед терапии ( см «Фармакодинамика»).
Долутегравир обнаруживается в мужских и женских половых путях. AUC в цервико-вагинальной жидкости, цервикальной и вагинальных тканях составляет 6-10% от таковой в плазме крови в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости составляет 7%, а в тканях прямой кишки - 17% от таковой в плазме крови в равновесном состоянии.
Метаболизм. Долутегравир главным образом метаболизируется УДФ-ГТ1А1 с некоторым участием изофермента сYP3A (9,7% обшей принятой дозы в исследовании баланса массы у людей). Долутегравир является основным соединением, циркулирующим в плазме крови, в неизмененном виде незначительно выводится через почки (<1% дозы). 53% общей дозы, принятой внутрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это неполным всасыванием ЛС или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31% общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долутегравира (18,9% общей дозы), N-деалкилированного метаболита (3,6% общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления бензилового углерода (3% общей дозы).
Выведение. Конечный 1/2T1/2 долутегравира составляет около 14 а кажущийся клиренс (CL/F) - 0,56 л/.
Особые группы пациентов.
Дети. В педиатрическом исследовании, включавшем 23 ВИЧ-1-инфицированных ребенка и подростка в возрасте от 12 до 18 лет, ранее получавших антиретровирусное лечение, данные фармакокинетики долутегравира у 10 пациентов с массой тела больше или равной 40 кг показали, что суточная доза 50 мг долутегравира (1 пациент с массой тела 37 кг получал 35 мг долутегравира 1 раз в сутки) приводила к такой же экспозиции у детей и подростков, как и у взрослых, которые получали 50 мг долутегравира 1 раз в сутки. Средние геометрические значения фармакокинетических параметров у этих 10 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет составили (в скобках КВ, %): AUC0-24 - 46 мкг·ч/мл (43%), сmax - 3,49 мкг/мл (38%) и с24 - 0,9 мкг/мл (59%).
Пожилой возраст. Популяционный фармакокинетический анализ долутегравира с использованием данных, полученных у взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на экспозицию долутегравира.
Данные фармакокинетики долутегравира у пациентов старше 65 лет ограничены.
Нарушение функции почек. Почечный клиренс неизмененного ЛС является второстепенным путем выведения долутегравира. Было проведено исследование фармакокинетики долутегравира у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) и здоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Долутегравир не исследовался в группе пациентов, находящихся на диализе, тем не менее различия в фармакокинетике не ожидаются.
Нарушение функции печени. Долутегравир метаболизируется и выводится главным образом печенью. В исследовании, в котором сравнивали 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых взрослых добровольцев, воздействие разовой дозы 50 мг долутегравира было одинаковым в обеих группах. Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не требуется коррекция дозы. Влияние нарушения функции печени тяжелой степени на фармакокинетику долутегравира не исследовалось.
Полиморфизм ферментов, метаболизирующих ЛС. Нет доказательств того, что часто встречающийся полиморфизм ферментов, метаболизирующих ЛС, изменяет фармакокинетику долутегравира в клинически значимой степени. В метаанализе с использованием фармакогеномных образцов, полученных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, у пациентов с генотипами УДФ-ГТ1А1 (N=7), у которых отмечался слабый метаболизм долутегравира, клиренс долутегравира был снижен на 32%, a AUC была на 46% выше по сравнению с пациентами с генотипами, которые ассоциировались с нормальным метаболизмом через УДФ-ГТ1А1 (N=41). Полиморфизм изоферментов сYP3A4, сYP3A5 и NR112 не был связан с различиями фармакокинетики долутегравира.
Пол. На основании данных, полученных в исследовании с участием здоровых добровольцев (мужчины N=17, женщины N=24), обнаружено, что воздействие долутегравира несколько выше у женщин (примерно на 20%), чем у мужчин. Популяционный фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях фазы IIb и III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимое влияние пола на экспозицию долутегравира.
Раса. Популяционный фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях фазы IIb и III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимое влияние расы на экспозицию долутегравира. Доказано, что фармакокинетика долутегравира после однократного приема внутрь представителями Японии аналогична фармакокинетике у западных народностей (представители США).
Коинфекция ВИЧ и вирусного гепатита В или С. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что коинфекция вируса гепатита С не оказывает клинически значимый эффект на воздействие долутегравира. Данные о пациентах с коинфекцией гепатита В ограничены.
Фертильность. Отсутствуют данные о влиянии долутегравира на способность к зачатию у мужчин или женщин. Исследования на животных показали отсутствие влияния долутегравира на способность к зачатию у самцов или самок.
Показания к применению
|
|
Используется в лечении
Противопоказания
Повышенная чувствительность к долутегравиру; одновременный прием с дофетилидом или пилсикаинидом; детский возраст до 12 лет и масса тела менее 40 кг.
Ограничения к использованию
Печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью); одновременное применение с ЛС, которые могут изменить действие долутегравира, или ЛС, действие которых может измениться под действием долутегравира.
При беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA. в.
Соответствующие и хорошо контролируемые исследования долутегравира с участием беременных женщин не проводились. Влияние долутегравира на беременность у женщин неизвестно. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных было показано, что долутегравир проникает через плаценту. Долутегравир можно применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
ВИЧ-инфицированным пациенткам рекомендован отказ от грудного вскармливания детей, чтобы избежать вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.
На основании данных, полученных у животных, ожидается, что долутегравир будет выделяться у женщин с грудным молоком, хотя это и не было подтверждено у людей.
Соответствующие и хорошо контролируемые исследования долутегравира с участием беременных женщин не проводились. Влияние долутегравира на беременность у женщин неизвестно. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных было показано, что долутегравир проникает через плаценту. Долутегравир можно применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
ВИЧ-инфицированным пациенткам рекомендован отказ от грудного вскармливания детей, чтобы избежать вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.
На основании данных, полученных у животных, ожидается, что долутегравир будет выделяться у женщин с грудным молоком, хотя это и не было подтверждено у людей.
Побочные эффекты
Нежелательные реакции, представленные ниже, установлены во время анализа совокупных данных клинических исследований фаз IIb и III, перечислены в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).
Частота встречаемости нежелательных реакций.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - реакция гиперчувствительности, синдром восстановления иммунитета ( см «Меры предосторожности»).
Нарушения психики. Часто - бессонница, необычные сновидения, депрессия; нечасто - суицидальное мышление или попытка суицида (особенно у пациентов с депрессией или психическими заболеваниями в анамнезе).
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - головокружение.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота, диарея; часто - рвота, метеоризм, боль в верхних отделах живота, боль в области живота, дискомфорт в области живота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - сыпь, зуд.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - повышенная утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные. Часто - повышение активности АЛТ и/или АСТ, КФК.
Профиль безопасности был одинаковым в популяциях пациентов, ранее не получавших лечение; пациентов, получавших лечение (за исключением ингибиторов интегразы), и пациентов с устойчивостью к ингибиторам интегразы.
Изменения лабораторных показателей.
В течение первой недели лечения долутегравиром отмечалось повышение концентрации креатинина сыворотки крови, которое сохранялось в течение 48 нед. При лечении пациентов, которые ранее не получали терапию, среднее изменение 9,96 мкмоль/л по сравнению с исходной концентрацией (диапазон от −53 до 54,8 мкмоль/л) наблюдалось через 48 нед лечения. Повышение концентрации креатинина было сопоставимо с концентрацией, которая отмечается при применении основных нуклеозидных ИОТ, и не отличалось от концентрации, которая наблюдалась у пациентов, ранее получавших лечение. Данное изменение не считается клинически значимым, поскольку оно не отражает изменения СКФ ( см «Фармакология»).
В клинических исследованиях в группах долутегравира и ралтегравира (но не эфавиренза) отмечались незначительные повышения концентрации общего билирубина (без клинической желтухи). Данные изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они вероятно отражают конкурентный клиренс долутегравира и неконъюгированного билирубина посредством УДФ-ГТ1А1 ( см «Фармакология»).
Также во время терапии долутегравиром регистрировались бессимптомные повышения активности КФК, которые в основном были связаны с физической нагрузкой.
Применение у детей.
На основании ограниченных данных, доступных у детей и подростков в возрасте от 12 до 18 лет, можно сделать заключение об отсутствии дополнительных типов нежелательных реакций, кроме тех, которые наблюдались у взрослых.
Коинфекция ВИЧ и гепатита В или С.
В исследования III фазы было разрешено включать пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С при условии, что результаты исходных лабораторных показателей функции печени не превышали ВГН в 5 раз. В целом, профиль безопасности у пациентов с коинфекций гепатита В и/или С был таким же, как у пациентов без коинфекции гепатита В или С, несмотря на то что частота отклонений концентрации ACT и AЛT была выше в подгруппе пациентов с коинфекций гепатита В и/или С во всех группах лечения. Повышение активности печеночных ферментов, соответствующее синдрому восстановления иммунитета, наблюдалось у нескольких пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С в начале терапии долутегравиром, особенно у тех, у кого было отменено лечение гепатита В ( см «Меры предосторожности»).
Пострегистрационные данные. Отсутствуют.
RxList.com.
Следующие серьезные побочные реакции обсуждаются в других разделах описания:
- реакции гиперчувствительности ( см «Меры предосторожности»);
- влияние на сывороточные биохимические показатели функции печени у пациентов с коинфекций гепатита В или С ( см «Меры предосторожности»);
- перераспределение жира ( см «Меры предосторожности»);
- синдром восстановления иммунитета ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических иследований.
Так как клинические исследования проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Опыт клинических исследований у взрослых субъектов.
Субъекты, ранее не получавшие лечение. Оценка безопасности применения долутегравира у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечение, основана на анализе данных двух международных многоцентровых двойных слепых исследований SPRING-2 (ING113086) и SINGLE (ING114467) и данных международного многоцентрового открытого исследования FLAMINGO (ING114915).
В исследовании SPRING-2 были рандомизированы 822 пациента, которые получали по крайней мере 1 дозу долутегравира 50 мг 1 раз в сутки или ралтегравира 400 мг 2 раза в сутки, в обоих случаях в комбинации с парой нуклеозидных ИОТ в фиксированной дозе (абакавира сульфат и ламивудин или эмтрицитабин/тенофовир). В популяцию оценки эффективности и безопасности включили 808 пациентов. В течение 96 нед доля побочных реакций, приведших к отмене лечения, составила 2% в обеих группах лечения.
В исследовании SINGLE были рандомизированы 833 пациента, которые получали по крайней мере 1 дозу долутегравира 50 мг 1 раз в сутки и фиксированную дозу абакавира сульфата и ламивудина 1 раз в сутки или фиксированную дозу комбинации эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир 1 раз в сутки (исследование было слепым в течение 96 нед и открытым с 96-й по 144-ю нед). В течение 144 нед доля побочных реакций, приведших к отмене лечения, составила 4% у пациентов, получавших долутегравир 50 мг 1 раз в сутки плюс комбинацию абакавира сульфат/ламивудин, и 14% у пациентов, получавших комбинацию эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир 1 раз в сутки.
Ниже перечислены побочные реакции умеренной и серьезной степени тяжести (степени тяжести 2-4), возникавшие в ходе лечения по крайней мере у 2% пациентов в любой из групп лечения в исследованиях SPRING-2 и SINGLE. Побочные реакции указаны в предпочтительных терминах системно-органной классификации. Данные приведены параллельно для простоты представления, прямое сравнение между исследованиями невозможно из-за различий в их дизайне. Частота побочных реакций приведена в процентах от числа участников в следующей последовательности: долутегравир 50 мг 1 раз в сутки + два нуклеозидных ИОТ (N=403), ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки + два нуклеозидных ИОТ (N=405) (исследование SPRING-2), долутегравир 50 мг + абакавира сульфат и ламивудин 1 раз в сутки (N=414) и эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир 1 раз в сутки (N=419) (исследование SINGLE).
Нарушения психики: бессонница - <1%, <1%, 3% и 3%; депрессия - <1%, <1%, 1% и 2%; аномальные сновидения - <1%, <1%, <1% и 2%.
Со стороны нервной системы: головокружение - <1%, <1%, <1% и 5%; головная боль - <1%, <1%, 2% и 2%.
Со стороны ЖКТ: тошнота - 1%, 1%, <1%, 3%; диарея - <1%, <1%, <1% и 2%.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь (объединяет сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, зудящую сыпь и токсидермию) - 0%, <1%, <1% и 6%.
Общие нарушения: повышенная утомляемость - <1%, <1%, 2% и 2%.
Со стороны уха и лабиринтные нарушения: вертиго - 0%, <1%, 0% и 2%.
В дополнение к этому бессонница 1-й степени тяжести отмечалась у 1% и <1% пациентов, получавших долутегравир и ралтегравир соответственно в исследовании SPRING-2, в то время как в исследовании SINGLE частота этого побочного действия составила 7 и 4% для групп, получавших долутегравир и эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир соответственно. Эти случаи не являлись ограничением для лечения.
В многоцентровом открытом исследовании (FLAMINGO) 243 пациента получали долутегравир 50 мг 1 раз в сутки в сравнении с 242 пациентами, которые получали дарунавир 800 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, в обоих случаях в комбинации с выбранным исследователями режимом фоновой терапии нуклеозидными ИОТ (либо абакавира сульфат/ламивудин, либо эмтрицитабин/тенофовир). В популяцию оценки эффективности и безопасности включили 484 пациента. В течение 96 нед применения доля побочных реакций, приведших к отмене лечения, составила 3% у пациентов, получавших долутегравир, и 6% у пациентов, получавших дарунавир/ритонавир. Спектр побочных действий, наблюдавшихся в исследовании FLAMINGO в основном был схожим с отмеченным в исследованиях SPRING-2 и SINGLE.
Опыт применения у пациентов, ранее получавших лечение, но не получавших ингибитор переноса цепей интегразой. В международном многоцентровом двойном слепом исследовании (ING111762, SAILING) 719 ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов с опытом антиретровирусной терапии были рандомизированы и получали либо долутегравир 50 мг 1 раз в сутки, либо ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки совместно с выбранным исследователями режимом фоновой терапии, состоящей из 2 ЛС, включая по крайней мере один активный ингредиент. За 48 нед доля побочных реакций, приведших к отмене лечения составила 3% у пациентов, получавших долутегравир 50 мг 1 раз в сутки + фоновую терапию и 4% у пациентов, получавших ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки + фоновую терапию. Единственным связанным с лечением побочным действием от умеренной до серьезной степени тяжести, встречавшимся с частотой по крайней мере 2% в каждой исследуемой группе, была диарея - 2% (6 из 354 пациентов) в группе получавших долутегравир 50 мг 1 раз в сутки + фоновую терапию, и 1% (5 из 361 пациентов) в группе получавших ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки + фоновую терапию.
Опыт применения у пациентов, ранее получавших лечение и ингибитор переноса цепей интегразой. В международном многоцентровом открытом исследовании без контрольной группы (ING112574, VIKING-3) 183 ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациента с опытом антиретровирусной терапии c вирусологической недостаточностью и текущими или в анамнезе случаями устойчивости к терапии ралтегравиром и/или элвитегравиром получали долутегравир 50 мг 2 раза в сутки совместно с неудавшейся фоновой терапией в течение 7 дней и совместно с оптимизированной фоновой терапией с 8-го дня. Доля побочных реакций, приведших к отмене лечения, составила 4% за 48 нед.
Спектр побочных реакций, связанных с лечением, в исследовании VIKING-3 был в целом схожим с наблюдавшимся при использовании долутегравира в дозе 50 мг 1 раз в сутки у взрослых в III фазе исследований.
Менее распространенные побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, ранее не получавших и получавших антиретровирусную терапию. Следующие побочные реакции отмечались менее чем у 2% пациентов, ранее не получавших или получавших антиретровирусную терапию, при применении долутегравира в режиме комбинированной терапии в любом одном исследовании. Эти случаи были включены в рассмотрение вследствие их серьезности и оценки потенциальной связи с применением лекарств.
Со стороны ЖКТ: боль в животе, дискомфорт в животе, метеоризм, боль в верхней части живота, рвота.
Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит.
Со стороны скелетно-мышечной системы: миозит.
Нарушения психики: суицидальные мысли, попытки, поведение или удавшаяся попытка. Эти случаи наблюдались главным образом у пациентов с предшествующей депрессией или другими психическими заболеваниями в анамнезе.
Со стороны почек и мочевых путей: нарушение функции почек.
Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд.
Отклонения лабораторных показателей.
Пациенты, ранее не получавшие лечение. Ниже приведены серьезные отклонения отдельных лабораторных показателей (степени тяжести 2-4) от исходного уровня, свидетельствующие о токсичности, которые наблюдались по крайней мере у 2% пациентов, а также средние изменения от исходного уровня, наблюдавшиеся для отдельных липидов. Данные приведены параллельно для простоты представления, прямое сравнение между исследованиями невозможно из-за различий в их дизайне. Данные приведены в предпочтительных терминах в процентах от числа участников в следующей последовательности: долутегравир 50 мг 1 раз в сутки + два нуклеозидных ИОТ (N=403), ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки + два нуклеозидных ИОТ (N=405) (исследование SPRING-2, за 96 нед), долутегравир 50 мг + абакавира сульфат и ламивудин 1 раз в сутки (N=414) и эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир 1 раз в сутки (N=419) (исследование SINGLE, за 144 нед).
АЛТ: степень тяжести 2 (>2,5-5×ВГН) - 4%, 4%, 3% и 5%; степени тяжести 3-4 (>5×ВГН) - 2%, 2%, 1% и <1%.
АСТ: степень тяжести 2 (>2,5-5×ВГН) - 5%, 3%, 3% и 4%; степени тяжести 3-4 (>5×ВГН) - 3%, 2%, 1% и 3%.
Общий билирубин: степень тяжести 2 (1,6-2,5×ВГН) - 3%, 2%, <1% и <1%; степени тяжести 3-4 (>2,5×ВГН) - <1%, <1%, <1% и <1%.
КФК: степень тяжести 2 (6-9,9×ВГН) - 2%, 5%, 5% и 3%; степени тяжести 3-4 (≥10×ВГН) - 7%, 4%, 7% и 8%.
Гипергликемия: степень тяжести 2 (126-250 мг/дл) - 6%, 6%, 9% и 6%; степень тяжести 3 (>250 мг/дл) - <1%, 2%, 2% и <1%.
Липаза: степень тяжести 2 (>1,5-3×ВГН) - 7%, 7%, 11% и 11%; степени тяжести 3-4 (>3×ВГН) - 2%, 5%, 5% и 4%.
Всего нейтрофилов: степень тяжести 2 (0,75-0,99×109) - 4%, 3%, 4% и 5%; степени тяжести 3-4 (<0,75×109) - 2%, 2%, 3% и 3%.
Хс, мг/дл: 8,1; 10,1; 24 и 26,7.
Хс ЛПВП, мг/дл: 2; 2,3; 5,4 и 7,2.
Хс ЛПНП, мг/дл: 5,1; 6,1; 16 и 14,6.
Триглицеиды, мг/дл: 6,7; 6,6; 136 и 31,9.
При оценке изменений уровня липидов из анализа были исключены пациенты, получавшие в начале лечения липидопонижаюшие ЛС (по 19 человек в каждой группе исследования SPRING-2 и в исследовании SINGLE 30 человек, получавших долутегравир + абакавира сульфат/ламивудин, и 27 - получавших эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир). 94 пациента получали липидопонижающие ЛС уже после начала лечения, их последние результаты анализа натощак (до начала применения липидопонижающего ЛС) учитывались независимо от того, прекратили ли они прием этого ЛС (в исследовании SPRING N=9 в группе долутегравира и N=13 в группе ралтегравира, в исследовании SINGLE N=36 в группе долутегравир + абакавира сульфат/ламивудин и N=36 - в группе эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир).
Отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся в исследовании FLAMINGO, в целом были схожими с полученными в исследованиях SPRING-2 и SINGLE.
Опыт применения у пациентов, ранее получавших лечение, но не получавших ингибитор переноса цепей интегразой. Отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся в исследовании SAILING, были в целом схожими с наблюдавшимися в исследованиях с участием пациентов, ранее не получавших лечение (SPRING-2 и SINGLE).
Опыт применения у пациентов, ранее получавших лечение и получавших ингибитор переноса цепей интегразой. В исследовании VIKING-3 за 48 нед наиболее часто (в сумме с частотой >5% для степеней тяжести 2-4) отмечались отклонения таких лабораторных показателей, как АЛТ (9%), АСТ (8%), Хс (10%), КФК (6%), гипергликемия (14%) и липаза (10%). У 2% пациентов (4 из 183) наблюдались отклонения гематологических показателей, связанные с лечением, среди которых чаще всего отмечалась нейтропения (2%, 3 из 183 пациентов).
Коинфекция вируса гепатита В и/или С. В III фазе исследований допускалось участие пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С при условии, что у них исходный уровень почечных тестов не превышал 5×ВГН. В целом профиль безопасности у таких пациентов был схожим с наблюдавшимся у пациентов без коинфекции вирусом гепатита В или С, хотя степень отклонения АСТ и АЛТ была выше в подгруппе с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С во всех группах лечения. Отклонения от нормального уровня степени тяжести 2-4 у пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С по сравнению с пациентами с моноинфекцией ВИЧ, получавшими долутегравир, наблюдались у 18 против 3% пациентов при дозе долутегравира 50 мг 1 раз в сутки и 13 против 8% - при дозе 50 мг 2 раза в сутки. У некоторых пациентов с гепатитом В и/или С в начале лечения долутегравиром наблюдалось увеличение показателей печеночных тестов, согласующееся с синдромом восстановления иммунитета, в частности в условиях, когда терапия против гепатита была отменена ( см «Меры предосторожности»).
Изменение уровня сывороточного креатинина. Показано, что долутегравир увеличивал уровень сывороточного креатинина вследствие ингибирования канальцевой секреции без влияния на гломерулярную функцию почек. Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в первые 4 нед лечения и оставалось стабильным в течение 96 нед. У пациентов, ранее не получавших лечение, среднее изменение от исходного уровня в 0,15 мг/дл (диапазон от −0,32 до 0,65 мг/дл) наблюдалось после 96 нед лечения. Увеличение уровня креатинина было сопоставимо с наблюдавшимся при фоновой терапии нуклеозидными ИОТ и схожим с уровнем, отмеченным у пациентов, получавших лечение.
Опыт клинических исследований у детей.
В продолжающемся многоцентровом открытом несравнительном исследовании IMPAACT P1093 участвовали 160 ВИЧ-1-инфицированных пациента в возрасте от 4 нед до менее 18 лет, из которых 46 пациентов в возрасте от 6 до менее 18 лет ранее получали антиретровирусное лечение, но не получали лечение ингибиторами переноса цепей интегразой.
Профиль побочных реакций у этих пациентов был схожим с наблюдавшимся у взрослых. Побочными реакциями степени тяжести 2, отмеченными более чем у одного пациента, были уменьшение числа нейтрофилов (N=3) и диарея (N=2). Не отмечались побочные реакции 3-й или 4-й степени тяжести, связанные с применением лечения. Не было побочных реакций, приведших к отмене лечения.
Отклонения лабораторных показателей степени тяжести 3 или 4, отмеченные более чем у одного пациента, включали повышение общего билирубина (N=3) и уменьшение числа нейтрофилов (N=2). Изменения уровня сывороточного креатинина были схожими с наблюдавшимися у взрослых пациентов.
Частота встречаемости нежелательных реакций.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - реакция гиперчувствительности, синдром восстановления иммунитета ( см «Меры предосторожности»).
Нарушения психики. Часто - бессонница, необычные сновидения, депрессия; нечасто - суицидальное мышление или попытка суицида (особенно у пациентов с депрессией или психическими заболеваниями в анамнезе).
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - головокружение.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота, диарея; часто - рвота, метеоризм, боль в верхних отделах живота, боль в области живота, дискомфорт в области живота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - сыпь, зуд.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - повышенная утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные. Часто - повышение активности АЛТ и/или АСТ, КФК.
Профиль безопасности был одинаковым в популяциях пациентов, ранее не получавших лечение; пациентов, получавших лечение (за исключением ингибиторов интегразы), и пациентов с устойчивостью к ингибиторам интегразы.
Изменения лабораторных показателей.
В течение первой недели лечения долутегравиром отмечалось повышение концентрации креатинина сыворотки крови, которое сохранялось в течение 48 нед. При лечении пациентов, которые ранее не получали терапию, среднее изменение 9,96 мкмоль/л по сравнению с исходной концентрацией (диапазон от −53 до 54,8 мкмоль/л) наблюдалось через 48 нед лечения. Повышение концентрации креатинина было сопоставимо с концентрацией, которая отмечается при применении основных нуклеозидных ИОТ, и не отличалось от концентрации, которая наблюдалась у пациентов, ранее получавших лечение. Данное изменение не считается клинически значимым, поскольку оно не отражает изменения СКФ ( см «Фармакология»).
В клинических исследованиях в группах долутегравира и ралтегравира (но не эфавиренза) отмечались незначительные повышения концентрации общего билирубина (без клинической желтухи). Данные изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они вероятно отражают конкурентный клиренс долутегравира и неконъюгированного билирубина посредством УДФ-ГТ1А1 ( см «Фармакология»).
Также во время терапии долутегравиром регистрировались бессимптомные повышения активности КФК, которые в основном были связаны с физической нагрузкой.
Применение у детей.
На основании ограниченных данных, доступных у детей и подростков в возрасте от 12 до 18 лет, можно сделать заключение об отсутствии дополнительных типов нежелательных реакций, кроме тех, которые наблюдались у взрослых.
Коинфекция ВИЧ и гепатита В или С.
В исследования III фазы было разрешено включать пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С при условии, что результаты исходных лабораторных показателей функции печени не превышали ВГН в 5 раз. В целом, профиль безопасности у пациентов с коинфекций гепатита В и/или С был таким же, как у пациентов без коинфекции гепатита В или С, несмотря на то что частота отклонений концентрации ACT и AЛT была выше в подгруппе пациентов с коинфекций гепатита В и/или С во всех группах лечения. Повышение активности печеночных ферментов, соответствующее синдрому восстановления иммунитета, наблюдалось у нескольких пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С в начале терапии долутегравиром, особенно у тех, у кого было отменено лечение гепатита В ( см «Меры предосторожности»).
Пострегистрационные данные. Отсутствуют.
RxList.com.
Следующие серьезные побочные реакции обсуждаются в других разделах описания:
- реакции гиперчувствительности ( см «Меры предосторожности»);
- влияние на сывороточные биохимические показатели функции печени у пациентов с коинфекций гепатита В или С ( см «Меры предосторожности»);
- перераспределение жира ( см «Меры предосторожности»);
- синдром восстановления иммунитета ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических иследований.
Так как клинические исследования проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Опыт клинических исследований у взрослых субъектов.
Субъекты, ранее не получавшие лечение. Оценка безопасности применения долутегравира у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечение, основана на анализе данных двух международных многоцентровых двойных слепых исследований SPRING-2 (ING113086) и SINGLE (ING114467) и данных международного многоцентрового открытого исследования FLAMINGO (ING114915).
В исследовании SPRING-2 были рандомизированы 822 пациента, которые получали по крайней мере 1 дозу долутегравира 50 мг 1 раз в сутки или ралтегравира 400 мг 2 раза в сутки, в обоих случаях в комбинации с парой нуклеозидных ИОТ в фиксированной дозе (абакавира сульфат и ламивудин или эмтрицитабин/тенофовир). В популяцию оценки эффективности и безопасности включили 808 пациентов. В течение 96 нед доля побочных реакций, приведших к отмене лечения, составила 2% в обеих группах лечения.
В исследовании SINGLE были рандомизированы 833 пациента, которые получали по крайней мере 1 дозу долутегравира 50 мг 1 раз в сутки и фиксированную дозу абакавира сульфата и ламивудина 1 раз в сутки или фиксированную дозу комбинации эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир 1 раз в сутки (исследование было слепым в течение 96 нед и открытым с 96-й по 144-ю нед). В течение 144 нед доля побочных реакций, приведших к отмене лечения, составила 4% у пациентов, получавших долутегравир 50 мг 1 раз в сутки плюс комбинацию абакавира сульфат/ламивудин, и 14% у пациентов, получавших комбинацию эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир 1 раз в сутки.
Ниже перечислены побочные реакции умеренной и серьезной степени тяжести (степени тяжести 2-4), возникавшие в ходе лечения по крайней мере у 2% пациентов в любой из групп лечения в исследованиях SPRING-2 и SINGLE. Побочные реакции указаны в предпочтительных терминах системно-органной классификации. Данные приведены параллельно для простоты представления, прямое сравнение между исследованиями невозможно из-за различий в их дизайне. Частота побочных реакций приведена в процентах от числа участников в следующей последовательности: долутегравир 50 мг 1 раз в сутки + два нуклеозидных ИОТ (N=403), ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки + два нуклеозидных ИОТ (N=405) (исследование SPRING-2), долутегравир 50 мг + абакавира сульфат и ламивудин 1 раз в сутки (N=414) и эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир 1 раз в сутки (N=419) (исследование SINGLE).
Нарушения психики: бессонница - <1%, <1%, 3% и 3%; депрессия - <1%, <1%, 1% и 2%; аномальные сновидения - <1%, <1%, <1% и 2%.
Со стороны нервной системы: головокружение - <1%, <1%, <1% и 5%; головная боль - <1%, <1%, 2% и 2%.
Со стороны ЖКТ: тошнота - 1%, 1%, <1%, 3%; диарея - <1%, <1%, <1% и 2%.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь (объединяет сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, зудящую сыпь и токсидермию) - 0%, <1%, <1% и 6%.
Общие нарушения: повышенная утомляемость - <1%, <1%, 2% и 2%.
Со стороны уха и лабиринтные нарушения: вертиго - 0%, <1%, 0% и 2%.
В дополнение к этому бессонница 1-й степени тяжести отмечалась у 1% и <1% пациентов, получавших долутегравир и ралтегравир соответственно в исследовании SPRING-2, в то время как в исследовании SINGLE частота этого побочного действия составила 7 и 4% для групп, получавших долутегравир и эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир соответственно. Эти случаи не являлись ограничением для лечения.
В многоцентровом открытом исследовании (FLAMINGO) 243 пациента получали долутегравир 50 мг 1 раз в сутки в сравнении с 242 пациентами, которые получали дарунавир 800 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, в обоих случаях в комбинации с выбранным исследователями режимом фоновой терапии нуклеозидными ИОТ (либо абакавира сульфат/ламивудин, либо эмтрицитабин/тенофовир). В популяцию оценки эффективности и безопасности включили 484 пациента. В течение 96 нед применения доля побочных реакций, приведших к отмене лечения, составила 3% у пациентов, получавших долутегравир, и 6% у пациентов, получавших дарунавир/ритонавир. Спектр побочных действий, наблюдавшихся в исследовании FLAMINGO в основном был схожим с отмеченным в исследованиях SPRING-2 и SINGLE.
Опыт применения у пациентов, ранее получавших лечение, но не получавших ингибитор переноса цепей интегразой. В международном многоцентровом двойном слепом исследовании (ING111762, SAILING) 719 ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов с опытом антиретровирусной терапии были рандомизированы и получали либо долутегравир 50 мг 1 раз в сутки, либо ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки совместно с выбранным исследователями режимом фоновой терапии, состоящей из 2 ЛС, включая по крайней мере один активный ингредиент. За 48 нед доля побочных реакций, приведших к отмене лечения составила 3% у пациентов, получавших долутегравир 50 мг 1 раз в сутки + фоновую терапию и 4% у пациентов, получавших ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки + фоновую терапию. Единственным связанным с лечением побочным действием от умеренной до серьезной степени тяжести, встречавшимся с частотой по крайней мере 2% в каждой исследуемой группе, была диарея - 2% (6 из 354 пациентов) в группе получавших долутегравир 50 мг 1 раз в сутки + фоновую терапию, и 1% (5 из 361 пациентов) в группе получавших ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки + фоновую терапию.
Опыт применения у пациентов, ранее получавших лечение и ингибитор переноса цепей интегразой. В международном многоцентровом открытом исследовании без контрольной группы (ING112574, VIKING-3) 183 ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациента с опытом антиретровирусной терапии c вирусологической недостаточностью и текущими или в анамнезе случаями устойчивости к терапии ралтегравиром и/или элвитегравиром получали долутегравир 50 мг 2 раза в сутки совместно с неудавшейся фоновой терапией в течение 7 дней и совместно с оптимизированной фоновой терапией с 8-го дня. Доля побочных реакций, приведших к отмене лечения, составила 4% за 48 нед.
Спектр побочных реакций, связанных с лечением, в исследовании VIKING-3 был в целом схожим с наблюдавшимся при использовании долутегравира в дозе 50 мг 1 раз в сутки у взрослых в III фазе исследований.
Менее распространенные побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, ранее не получавших и получавших антиретровирусную терапию. Следующие побочные реакции отмечались менее чем у 2% пациентов, ранее не получавших или получавших антиретровирусную терапию, при применении долутегравира в режиме комбинированной терапии в любом одном исследовании. Эти случаи были включены в рассмотрение вследствие их серьезности и оценки потенциальной связи с применением лекарств.
Со стороны ЖКТ: боль в животе, дискомфорт в животе, метеоризм, боль в верхней части живота, рвота.
Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит.
Со стороны скелетно-мышечной системы: миозит.
Нарушения психики: суицидальные мысли, попытки, поведение или удавшаяся попытка. Эти случаи наблюдались главным образом у пациентов с предшествующей депрессией или другими психическими заболеваниями в анамнезе.
Со стороны почек и мочевых путей: нарушение функции почек.
Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд.
Отклонения лабораторных показателей.
Пациенты, ранее не получавшие лечение. Ниже приведены серьезные отклонения отдельных лабораторных показателей (степени тяжести 2-4) от исходного уровня, свидетельствующие о токсичности, которые наблюдались по крайней мере у 2% пациентов, а также средние изменения от исходного уровня, наблюдавшиеся для отдельных липидов. Данные приведены параллельно для простоты представления, прямое сравнение между исследованиями невозможно из-за различий в их дизайне. Данные приведены в предпочтительных терминах в процентах от числа участников в следующей последовательности: долутегравир 50 мг 1 раз в сутки + два нуклеозидных ИОТ (N=403), ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки + два нуклеозидных ИОТ (N=405) (исследование SPRING-2, за 96 нед), долутегравир 50 мг + абакавира сульфат и ламивудин 1 раз в сутки (N=414) и эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир 1 раз в сутки (N=419) (исследование SINGLE, за 144 нед).
АЛТ: степень тяжести 2 (>2,5-5×ВГН) - 4%, 4%, 3% и 5%; степени тяжести 3-4 (>5×ВГН) - 2%, 2%, 1% и <1%.
АСТ: степень тяжести 2 (>2,5-5×ВГН) - 5%, 3%, 3% и 4%; степени тяжести 3-4 (>5×ВГН) - 3%, 2%, 1% и 3%.
Общий билирубин: степень тяжести 2 (1,6-2,5×ВГН) - 3%, 2%, <1% и <1%; степени тяжести 3-4 (>2,5×ВГН) - <1%, <1%, <1% и <1%.
КФК: степень тяжести 2 (6-9,9×ВГН) - 2%, 5%, 5% и 3%; степени тяжести 3-4 (≥10×ВГН) - 7%, 4%, 7% и 8%.
Гипергликемия: степень тяжести 2 (126-250 мг/дл) - 6%, 6%, 9% и 6%; степень тяжести 3 (>250 мг/дл) - <1%, 2%, 2% и <1%.
Липаза: степень тяжести 2 (>1,5-3×ВГН) - 7%, 7%, 11% и 11%; степени тяжести 3-4 (>3×ВГН) - 2%, 5%, 5% и 4%.
Всего нейтрофилов: степень тяжести 2 (0,75-0,99×109) - 4%, 3%, 4% и 5%; степени тяжести 3-4 (<0,75×109) - 2%, 2%, 3% и 3%.
Хс, мг/дл: 8,1; 10,1; 24 и 26,7.
Хс ЛПВП, мг/дл: 2; 2,3; 5,4 и 7,2.
Хс ЛПНП, мг/дл: 5,1; 6,1; 16 и 14,6.
Триглицеиды, мг/дл: 6,7; 6,6; 136 и 31,9.
При оценке изменений уровня липидов из анализа были исключены пациенты, получавшие в начале лечения липидопонижаюшие ЛС (по 19 человек в каждой группе исследования SPRING-2 и в исследовании SINGLE 30 человек, получавших долутегравир + абакавира сульфат/ламивудин, и 27 - получавших эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир). 94 пациента получали липидопонижающие ЛС уже после начала лечения, их последние результаты анализа натощак (до начала применения липидопонижающего ЛС) учитывались независимо от того, прекратили ли они прием этого ЛС (в исследовании SPRING N=9 в группе долутегравира и N=13 в группе ралтегравира, в исследовании SINGLE N=36 в группе долутегравир + абакавира сульфат/ламивудин и N=36 - в группе эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир).
Отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся в исследовании FLAMINGO, в целом были схожими с полученными в исследованиях SPRING-2 и SINGLE.
Опыт применения у пациентов, ранее получавших лечение, но не получавших ингибитор переноса цепей интегразой. Отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся в исследовании SAILING, были в целом схожими с наблюдавшимися в исследованиях с участием пациентов, ранее не получавших лечение (SPRING-2 и SINGLE).
Опыт применения у пациентов, ранее получавших лечение и получавших ингибитор переноса цепей интегразой. В исследовании VIKING-3 за 48 нед наиболее часто (в сумме с частотой >5% для степеней тяжести 2-4) отмечались отклонения таких лабораторных показателей, как АЛТ (9%), АСТ (8%), Хс (10%), КФК (6%), гипергликемия (14%) и липаза (10%). У 2% пациентов (4 из 183) наблюдались отклонения гематологических показателей, связанные с лечением, среди которых чаще всего отмечалась нейтропения (2%, 3 из 183 пациентов).
Коинфекция вируса гепатита В и/или С. В III фазе исследований допускалось участие пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С при условии, что у них исходный уровень почечных тестов не превышал 5×ВГН. В целом профиль безопасности у таких пациентов был схожим с наблюдавшимся у пациентов без коинфекции вирусом гепатита В или С, хотя степень отклонения АСТ и АЛТ была выше в подгруппе с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С во всех группах лечения. Отклонения от нормального уровня степени тяжести 2-4 у пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С по сравнению с пациентами с моноинфекцией ВИЧ, получавшими долутегравир, наблюдались у 18 против 3% пациентов при дозе долутегравира 50 мг 1 раз в сутки и 13 против 8% - при дозе 50 мг 2 раза в сутки. У некоторых пациентов с гепатитом В и/или С в начале лечения долутегравиром наблюдалось увеличение показателей печеночных тестов, согласующееся с синдромом восстановления иммунитета, в частности в условиях, когда терапия против гепатита была отменена ( см «Меры предосторожности»).
Изменение уровня сывороточного креатинина. Показано, что долутегравир увеличивал уровень сывороточного креатинина вследствие ингибирования канальцевой секреции без влияния на гломерулярную функцию почек. Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в первые 4 нед лечения и оставалось стабильным в течение 96 нед. У пациентов, ранее не получавших лечение, среднее изменение от исходного уровня в 0,15 мг/дл (диапазон от −0,32 до 0,65 мг/дл) наблюдалось после 96 нед лечения. Увеличение уровня креатинина было сопоставимо с наблюдавшимся при фоновой терапии нуклеозидными ИОТ и схожим с уровнем, отмеченным у пациентов, получавших лечение.
Опыт клинических исследований у детей.
В продолжающемся многоцентровом открытом несравнительном исследовании IMPAACT P1093 участвовали 160 ВИЧ-1-инфицированных пациента в возрасте от 4 нед до менее 18 лет, из которых 46 пациентов в возрасте от 6 до менее 18 лет ранее получали антиретровирусное лечение, но не получали лечение ингибиторами переноса цепей интегразой.
Профиль побочных реакций у этих пациентов был схожим с наблюдавшимся у взрослых. Побочными реакциями степени тяжести 2, отмеченными более чем у одного пациента, были уменьшение числа нейтрофилов (N=3) и диарея (N=2). Не отмечались побочные реакции 3-й или 4-й степени тяжести, связанные с применением лечения. Не было побочных реакций, приведших к отмене лечения.
Отклонения лабораторных показателей степени тяжести 3 или 4, отмеченные более чем у одного пациента, включали повышение общего билирубина (N=3) и уменьшение числа нейтрофилов (N=2). Изменения уровня сывороточного креатинина были схожими с наблюдавшимися у взрослых пациентов.
Взаимодействие
|
|
In vitro долутегравир демонстрировал отсутствие прямого ингибирования либо слабое ингибирование (IC5050 мкмоль) изоферментов системы цитохрома Р450 сYP1A2, сYP2A6, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 и сYP3A, УДФ-ГТ1А1 или УДФ-ГТ2В7, либо переносчиков P-gp, вCRP, вSEP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСT1, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцировал изоферменты сYP1A2, сYP2B6 или сYP3A4. In vivo долутегравир не оказывал влияние на мидазолам, показатель активности сYP3A4. На основании этих данных не ожидается, что долутегравир может повлиять на фармакокинетику ЛС, которые являются субстратами данных ферментов или переносчиков (например ИОТ или ИП, абакавир, зидовудин, маравирок, опиоидные анальгетики, антидепрессанты, статины, азольные фунгициды, ингибиторы протонного насоса, ЛС для лечения эректильной дисфункции, ацикловир, валацикловир, ситаглиптин, адефовир).
В исследованиях взаимодействия с ЛС долутегравир не оказывал клинически значимый эффект на фармакокинетику тенофовира, ритонавира, метадона, эфавиренза, лопинавира, атазанавира, дарунавира, этравирина, фосампренавира, рилпивирина, боцепревира, телапревира, даклатасвира и пероральных контрацептивов, содержащих норгестимат и этинилэстрадиол.
In vitro долутегравир ингибировал почечный переносчик органических катионов 2 (ОСТ2) (IС50 1,93 мкмоля), выводящий переносчик различных лекарственных веществ и токсинов MATE1 (IC50 6,34 мкмоля) и МАТЕ2-К (IC50 24,8 мкмоля). С учетом экспозиции долутегравира in vivo >in vivo маловероятно потенциальное влияние на транспорт субстратов MАТЕ2-К in vivo >in vivo. In vivo долутегравир может повышать концентрации в плазме крови ЛС, выведение которых зависит от ОСТ2 или MATE1 (дофетилид, пилсикаинид или метформин).
In vitro долутегравир ингибировал базолатеральные переносчики в почках: переносчик органических анионов OAT1 (IC50 2,12 мкмоля) и ОАТ3 (IC50 1,97 мкмоля). Однако долутегравир не оказывал выраженное влияние на фармакокинетику in vivo >in vivo субстратов OАТ тенофовира и парааминогиппурата и таким образом обладал слабой способностью вызывать взаимодействие ЛС за счет ингибирования переносчиков OАТ.
Влияние других ЛС на фармакокинетику долутегравира.
Долутегравир выводится главным образом путем метаболизма с участием УДФ-ГТ1А1. Долутегравир также является субстратом УДФ-ГТ1А3, УДФ-ГТ1А9, сYP3A4, P-gp и вCRP, поэтому ЛС, которые индуцируют данные ферменты или переносчики, теоретически могут снижать концентрацию долутегравира в плазме крови и уменьшать его терапевтический эффект.
Одновременное применение долутегравира и других ЛС, которые ингибируют УДФ-ГТ1А1, УДФ-ГТА3, УДФ-ГТ1А9, сYP3A4 и/или P-gp, может повысить концентрацию долутегравира в плазме крови.
In vitro долутегравир не является субстратом человеческого транспортного полипептида органических анионов OATP1B1, ОАТР1В3 или ОСТ1, поэтому не ожидается, что ЛС, модулирующие исключительно активность этих переносчиков, будут влиять на концентрацию долутегравира в плазме крови.
Эфавиренз, этравирин, невирапин, рифампицин, карбамазепин и типранавир в сочетании с ритонавиром значительно снижали концентрации долутегравира в плазме крови, и поэтому необходима коррекция дозы долутегравира до 50 мг 2 раза в сутки. Эффект этравирина ослаблялся одновременным применением ингибиторов сYP3A4 лопинавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира, и ожидается, что он ослабляется атазанавиром/ритонавиром. Таким образом, при одновременном применении долутегравира с этравирином либо лопинавиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром, либо атазанавиром/ритонавиром коррекция дозы долутегравира не требуется.
Другой индуктор, фосампренавир, в сочетании с ритонавиром снижал концентрацию долутегравира в плазме крови, но коррекция дозы долутегравира не требуется. Исследование взаимодействия с ингибитором УДФ-ГТ1А1, атазанавиром, не показало клинически значимое повышение концентрации долутегравира в плазме крови. Тенофовир, лопинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, рилпивирин, боцепревир, телапревир, преднизон, рифабутин, даклатасвир и омепразол не оказали никакого эффекта либо оказали минимальный эффект на фармакокинетику долутегравира, поэтому при одновременном применении с данными ЛС коррекция дозы долутегравира не требуется.
Ниже перечислены взаимодействия долутегравира с отдельными ЛС и приведены рекомендации по их совместному применению. Рекомендации основаны либо на исследованиях взаимодействия с другими ЛС, либо на прогнозируемых взаимодействиях ввиду ожидаемой амплитуды взаимодействий и вероятности развития серьезных нежелательных явлений либо утраты эффективности.
Противовирусные ЛС для лечения ВИЧ-1.
Этравирин (ненуклеозидный ИОТ) без усиления ингибиторами протеазы. Долутегравир - снижение AUC на 71%, maxCmax на 52% и сτ на 88%. Этравирин - отсутствие значительных изменений.
Этравирин без усиления ингибиторами протеазы снижал концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуемая доза долутегравира составляла 50 мг 2 раза в сутки при совместном применении с этравирином без усиления ингибиторами протеазы. Не следует применять долутегравир с этравирином без одновременного применения атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира пациентам с устойчивостью к ингибиторам интегразы.
Лопинавир/ритонавир (ингибитор протеазы) + этравирин. Долутегравир - без значительных изменений (повышение AUC на 11%, maxCmax на 7% и сτ на 28%). Лопинавир и ритонавир - отсутствие значительных изменений.
Лопинавир/ритонавир и этравирин не изменяли концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекция дозы.
Дарунавир/ритонавир (ингибитор протеазы) + этравирин. Долутегравир - снижение AUC на 25%, maxCmax на 12% и сτ на 36%. Дарунавир и ритонавир - отсутствие значительных изменений.
Дарунавир/ритонавир и этравирин не изменяли концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекция дозы.
Эфавиренз (ненуклеозидный ИОТ). Долутегравир - снижение AUC на 57%, maxCmax на 39% и сτ на 75%. Эфавиренз - отсутствие значительных изменений.
Эфавиренз снижал концентрацию долутегравира в плазме крови. При одновременном применении с эфавирензом рекомендуемая доза долутегравира составляла 50 мг 2 раза в сутки. При возможности пациентам с устойчивостью к ингибиторам интегразы следует назначать альтернативные комбинации, не включающие эфавиренз.
Невирапин (ненуклеозидный ИОТ). Одновременное применение с невирапином не было изучено и может привести к снижению концентрации долутегравира в плазме крови из-за индукции фермента. Влияние невирапина на экспозицию долутегравира вероятно такое же либо меньше влияния эфавиренза. При одновременном применении с невирапином рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки. По возможности следует применять альтернативные комбинации, не включающие невирапин, у пациентов с устойчивостью к ингибиторам интегразы.
Атазанавир (ИП). Долутегравир - повышение AUC на 91%, maxCmax на 50% и сτ на 180%. Атазанавир - отсутствие значительных изменений.
Атазанавир повышал концентрацию долутегравира в плазме крови. Не требуется коррекция дозы.
Атазанавир/ритонавир (ИП). Долутегравир - повышение AUC на 62%, maxCmax на 34% и сτ на 121%. Атазанавир и ритонавир - отсутствие значительных изменений.
Атазанавир/ритонавир повышал концентрацию долутегравира в плазме крови. Не требуется коррекция дозы.
Рилпивирин. Долутегравир - отсутствие значительных изменений (повышение AUC на 12%, maxCmax на 13% и сτ на 22%). Рилпивирин - отсутствие значительных изменений.
Не требуется коррекция дозы.
Типранавир/ритонавир (ИП). Долутегравир - снижение AUC на 59%, maxCmax на 47% и сτ на 76%.
Типранавир/ритонавир снижал концентрации долутегравира. При одновременном применении с типранавиром/ритонавиром рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки. По возможности пациентам с устойчивостью к ингибиторам интегразы следует применять альтернативные комбинации, не включающие типранавир/ритонавир.
Фосампренавир/ритонавир (ИП). Долутегравир - снижение AUC на 35%, maxCmax на 24% и сτ на 49%.
Фосампренавир/ритонавир снижал конценрации долутегравира, но исходя из ограниченных данных не приводил к снижению эффективности долутегравира в исследованиях фазы III. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов, ранее не получавших ингибиторы интегразы. По возможности следует применять альтернативные комбинации, не включающие фосампренавир/ритонавир, пациентам с устойчивостью к ингибиторам интегразы.
Нелфинавир (ИП). Долутегравир - отсутствие значительных изменений.
Данное взаимодействие не исследовалось. Несмотря на то что он является ингибитором сYP3A4, исходя из данных, полученных для других ингибиторов, повышения не ожидается. Не требуется коррекция дозы.
Лопинавир/ритонавир (ИП). Долутегравир - отсутствие значительных изменений (снижение AUC на 4%, сmax - отсутствие значительных изменений, снижение сτ на 6%). Лопинавир и ритонавир - отсутствие значительных изменений.
Лопинавир/ритонавир не изменяли концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекция дозы.
Дарунавир/ритонавир (ИП). Долутегравир - снижение AUC на 22%, maxCmax на 11% и сτ на 38%.
Дарунавир/ритонавир не изменяли концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекция дозы.
Тенофовир (нуклеозидный ИОТ). Долутегравир - отсутствие значительных изменений (AUC - отсутствие значительных изменений, снижение maxCmax на 3% и сτ на 8%. Тенофовир - отсутствие значительных изменений (повышение AUC на 12%, maxCmax на 9% и сτ на 19%).
Тенофовир не изменял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекция дозы.
Другие ЛС.
Дофетилид, пилсикаинид. Повышение фармакокинетических показателей дофетилида и пилсикаинида.
Одновременное применение с долутегравиром может повысить концентрацию дофетилида или пилсикаинида в плазме крови путем ингибирования переносчика OCT2; одновременное применение не исследовалось. Одновременное применение дофетилида или пилсикаинида с долутегравиром противопоказано из-за возможной жизнеугрожающей токсичности, вызываемой высокой концентрацией дофетилида или пилсикаинида.
Карбамазепин. Долутегравир - снижение AUC на 49%, maxCmax на 33% и сτ на 73%.
Карбамазепин снижал концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуемая доза долутегравира составляла 50 мг 2 раза в сутки при совместном применении с карбамазепином. По возможности у пациентов с устойчивостью к ингибиторам интегразы следует применять альтернативные ЛС вместо карбамазепина.
Фенитоин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного. Снижение фармакокинетических показателей долутегравира.
Одновременное применение с данными индукторами метаболизма не было изучено, и возможно снижение концентрации долутегравира в плазме крови вследствие индукции ферментов. Влияние этих индукторов метаболизма на экспозицию долутегравира, по-видимому, сходно с влиянием карбамазепина. Рекомендуемая доза долутегравира составляла 50 мг 2 раза в сутки при применении с данными индукторами метаболизма. По возможности у пациентов с устойчивостью к ингибиторам интегразы следует применять альтернативные комбинации, не включающие эти индукторы метаболизма.
Окскарбазепин. Снижение фармакокинетических показателей долутегравира.
Это взаимодействие не было изучено. Несмотря на то что окскарбазепин является индуктором сYP3A4, на основании данных, полученных для других индукторов, не ожидается клинически значимого снижения концентрации долутегравира. Не требуется корректировка дозы.
Кетоконазол, флуконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол (азольные противогрибковые ЛС). Долутегравир - отсутствие значительных изменений (не изучено).
Не требуется коррекция дозы. На основании данных, полученных при применении других ингибиторов сYP3A4, выраженное повышение концентрации не ожидается.
Антациды, содержащие поливалентные катионы (например Mg, Al). Долутегравир - снижение AUC на 74%, maxCmax на 72% и с24 на 74%.
Одновременное применение антацидов, содержащих поливалентные катионы, может снизить концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуется применять долутегравир за 2 ч до или через 6 ч после применения антацидных ЛС, содержащих поливалентные катионы.
Препараты кальция. Долутегравир - снижение AUC на 39%, maxCmax на 37% и с24 на 39%.
Долутегравир рекомендуется принимать за 2 ч до или через 6 ч после приема препаратов, содержащих кальций. При приеме с пищей долутегравир можно применять одновременно с препаратами кальция.
Препараты железа. Долутегравир - снижение AUC на 54%, maxCmax на 57% и с24 на 56%.
Долутегравир рекомендуется принимать за 2 ч до или через 6 ч после приема препаратов, содержащих железо. При приеме с пищей долутегравир можно применять одновременно с препаратами железа.
Поливитаминные ЛС. Долутегравир - снижение AUC на 33%, maxCmax на 35% и с24 на 56% (комплексное связывание с поливалентными ионами).
Долутегравир рекомендуется принимать за 2 ч до или через 6 ч после приема поливитаминных ЛС.
Преднизон (кортикостероид). Долутегравир - отсутствие значительных изменений (повышение AUC на 11%, maxCmax на 6% и сτ на 17%).
Метформин. Повышение фармакокинетических показателей метформина при совместном применении с долутегравиром 50 мг 1 раз в сутки (AUC на 79%, maxCmax на 66%) и 50 мг 2 раза в сутки (AUC на 145%, maxCmax на 111%).
Одновременное применение долутегравира может повысить концентрацию метформина в плазме крови. Необходимо рассмотреть возможность коррекции дозы метформина в начале и при прекращении совместного применения долутегравира с метформином для поддержания контроля гликемии.
Рифампицин. Долутегравир - снижение AUC на 54%, maxCmax на 43% и сτ на 72%.
Рифампицин снижал концентрацию долутегравира в плазме крови. При одновременном применении с рифампицином рекомендуемая доза долутегравира составляла 50 мг 2 раза в сутки. По возможности пациентам с устойчивостью к ингибиторам интегразы следует применять альтернативные рифампицину ЛС.
Рифабутин. Долутегравир - отсутствие значительных изменений (снижение AUC на 5%, повышение maxCmax на 15%, снижение сτ на 30%; индукция ферментов УДФ-ГТ1A1 и сYP3A).
Этинилэстрадиол + норгестромин (пероральные контрацептивы). Этинилэстрадиол - отсутствие значительных изменений (повышение AUC на 3%, снижение maxCmax на 1%, повышение сτ на 2%). Норгестромин - отсутствие значительных изменений (снижение AUC на 2%, maxCmax на 11% и сτ на 7%).
Долутегравир не изменял концентрацию этинилэстрадиола и норгестромина в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекция дозы пероральных контрацептивов при одновременном применении с долутегравиром.
Метадон. Метадон - отсутствие значительных изменений (снижение AUC на 2%, maxCmax без изменений, снижение сτ на 1%).
Долутегравир не изменял концентрацию метадона в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекция дозы метадона при одновременном применении с долутегравиром.
Телапревир. Долутегравир - повышение AUC на 25%, maxCmax на 19% и сτ на 37%. Телапревир - отсутствие значительных изменений (исторический контроль; ингибирование фермента сYP3A).
Боцепревир. Долутегравир - отсутствие значительных изменений (повышение AUC на 7%, maxCmax на 5% и сτ на 8%).
Даклатасвир. Долутегравир - отсутствие значительных изменений (повышение AUC на 33%, maxCmax на 29% и сτ на 45%). Даклатасвир - отсутствие значительных изменений.
Даклатасвир не изменял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Долутегравир не изменял концентрацию даклатасвира в плазме крови. Не требуется коррекция дозы.
Передозировка
|
|
Ограниченный опыт применения более высоких разовых доз (до 250 мг у здоровых добровольцев) не выявил никаких особых симптомов или признаков, кроме описанных в разделе «Побочные действия».
Лечение. Должно проводиться в соответствии с клиническими показаниями либо рекомендациями национального токсикологического центра. Отсутствует специфическое лечение передозировки долутегравира. В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию и соответствующее наблюдение. По причине высокого связывания долутегравира с белками плазмы крови, маловероятно, что его значительное количество может быть выведено при помощи диализа.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи. Рекомендованная доза составляет 50 мг 1 или 2 раза в сутки в зависимости от схемы терапии.
Меры предосторожности применения
Реакции гиперчувствительности.
При применении ингибиторов интегразы, в тч долутегравира, регистрировались реакции гиперчувствительности, которые характеризовались сыпью, нарушением системных показателей и иногда нарушением функции органов, в тч поражением печени.
При возникновении признаков или симптомов гиперчувствительности (включая, но не ограничиваясь, сыпь тяжелой степени или сыпь, сопровождающуюся повышением температуры тела, общее недомогание, повышенную утомляемость, боль в мышцах или суставах, буллезные поражения, поражения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, гепатит, эозинофилию, ангионевротический отек) необходимо немедленно отменить применение долутегравира и других ЛС, которые могли бы вызвать подобные реакции. Необходимо контролировать клиническое состояние, в тч показатели печеночных аминотрансфераз, и провести соответствующую терапию.
Задержка прекращения лечения долутегравиром либо другими ЛС, которые могли бы вызвать подобные реакции, после развития реакций гиперчувствительности может привести к жизнеугрожающим реакциям.
Синдром восстановления иммунитета.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которая может вызвать серьезные клинические состояния либо усугубление симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичными примерами таких состояний являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (P.carinii).
Небходимо без промедления оценивать любые воспалительные симптомы и при необходимости начинать лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.
В начале терапии долутегравиром у некоторых пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С наблюдалось повышение активности ферментов печени, отражающее синдром восстановления иммунитета.
Рекомендуется контролировать активность ферментов печени у пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С. Необходим особенный контроль за началом или продолжением терапии гепатита В (согласно действующим руководствам) у пациентов, которым назначается лечение долутегравиром ( см «Побочные действия»).
Оппортунистические инфекции.
У пациентов, получающих долутегравир или другую антиретровирусную терапию, могут развиться оппортунистические инфекции либо другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны быть под тщательным клиническим наблюдением врача с опытом лечения заболеваний, связанных с ВИЧ.
Передача инфекции.
Пациентов необходимо уведомить о том, что не доказано предотвращение риска передачи ВИЧ другим лицам половым путем или через кровь при получении доступной в настоящее время антиретровирусной терапии, в тч долутегравира. Необходимо продолжать предпринимать необходимые меры предосторожности.
Взаимодействие с другими ЛС.
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с ЛС (рецептурными и безрецептурными), которые могут изменить экспозицию долутегравира, либо ЛС, экспозиция которых может измениться под действием долутегравира ( см «Взаимодействие»).
Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с этравирином (без усиления ингибиторами протеазы), эфавирензом, невирапином, типранавиром/ритонавиром, рифампицином, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом и зверобоем продырявленным ( см «Взаимодействие»).
Долутегравир не следует назначать вместе с антацидами, содержащими поливалентные катионы. Рекомендуется применять долутегравир за 2 ч до или через 6 ч после применения данных ЛС ( см «Взаимодействие»).
Долутегравир рекомендуется принимать за 2 ч до или через 6 ч после приема кальцийсодержащих или железосодержащих добавок к пище или (в качестве альтернативного варианта) принимать с пищей ( см «Взаимодействие»).
Долутегравир повышает концентрацию метформина. Необходимо рассмотреть возможность коррекции дозы метформина в начале и при прекращении совместного применения долутегравира с метформином для поддержания контроля гликемии (cм. Взаимодействие»).
Резистентность к ингибиторам интегразы, имеющая особое значение.
При принятии решения о применении долутегравира при наличии резистентности к ингибиторам интегразы следует учитывать, что при этом значительно уменьшается активность долутегравира в отношении вирусных штаммов, несущих вторичные мутации Q148 + >2 в участках G140A/C/S, Е138А/К/Т, L741. Степень, в которой долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к ингибиторам интегразы, остается неясной.
Остеонекроз.
Несмотря на то что этиология данного заболевания является многофакторной (включая применение кортикостероидов, бифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий ИМТ), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Не проводились исследования влияния долутегравира на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных явлений долутегравира при рассмотрении способности пациента к вождению либо управлению механизмами.
При применении ингибиторов интегразы, в тч долутегравира, регистрировались реакции гиперчувствительности, которые характеризовались сыпью, нарушением системных показателей и иногда нарушением функции органов, в тч поражением печени.
При возникновении признаков или симптомов гиперчувствительности (включая, но не ограничиваясь, сыпь тяжелой степени или сыпь, сопровождающуюся повышением температуры тела, общее недомогание, повышенную утомляемость, боль в мышцах или суставах, буллезные поражения, поражения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, гепатит, эозинофилию, ангионевротический отек) необходимо немедленно отменить применение долутегравира и других ЛС, которые могли бы вызвать подобные реакции. Необходимо контролировать клиническое состояние, в тч показатели печеночных аминотрансфераз, и провести соответствующую терапию.
Задержка прекращения лечения долутегравиром либо другими ЛС, которые могли бы вызвать подобные реакции, после развития реакций гиперчувствительности может привести к жизнеугрожающим реакциям.
Синдром восстановления иммунитета.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которая может вызвать серьезные клинические состояния либо усугубление симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичными примерами таких состояний являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (P.carinii).
Небходимо без промедления оценивать любые воспалительные симптомы и при необходимости начинать лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.
В начале терапии долутегравиром у некоторых пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С наблюдалось повышение активности ферментов печени, отражающее синдром восстановления иммунитета.
Рекомендуется контролировать активность ферментов печени у пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С. Необходим особенный контроль за началом или продолжением терапии гепатита В (согласно действующим руководствам) у пациентов, которым назначается лечение долутегравиром ( см «Побочные действия»).
Оппортунистические инфекции.
У пациентов, получающих долутегравир или другую антиретровирусную терапию, могут развиться оппортунистические инфекции либо другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны быть под тщательным клиническим наблюдением врача с опытом лечения заболеваний, связанных с ВИЧ.
Передача инфекции.
Пациентов необходимо уведомить о том, что не доказано предотвращение риска передачи ВИЧ другим лицам половым путем или через кровь при получении доступной в настоящее время антиретровирусной терапии, в тч долутегравира. Необходимо продолжать предпринимать необходимые меры предосторожности.
Взаимодействие с другими ЛС.
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с ЛС (рецептурными и безрецептурными), которые могут изменить экспозицию долутегравира, либо ЛС, экспозиция которых может измениться под действием долутегравира ( см «Взаимодействие»).
Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с этравирином (без усиления ингибиторами протеазы), эфавирензом, невирапином, типранавиром/ритонавиром, рифампицином, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом и зверобоем продырявленным ( см «Взаимодействие»).
Долутегравир не следует назначать вместе с антацидами, содержащими поливалентные катионы. Рекомендуется применять долутегравир за 2 ч до или через 6 ч после применения данных ЛС ( см «Взаимодействие»).
Долутегравир рекомендуется принимать за 2 ч до или через 6 ч после приема кальцийсодержащих или железосодержащих добавок к пище или (в качестве альтернативного варианта) принимать с пищей ( см «Взаимодействие»).
Долутегравир повышает концентрацию метформина. Необходимо рассмотреть возможность коррекции дозы метформина в начале и при прекращении совместного применения долутегравира с метформином для поддержания контроля гликемии (cм. Взаимодействие»).
Резистентность к ингибиторам интегразы, имеющая особое значение.
При принятии решения о применении долутегравира при наличии резистентности к ингибиторам интегразы следует учитывать, что при этом значительно уменьшается активность долутегравира в отношении вирусных штаммов, несущих вторичные мутации Q148 + >2 в участках G140A/C/S, Е138А/К/Т, L741. Степень, в которой долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к ингибиторам интегразы, остается неясной.
Остеонекроз.
Несмотря на то что этиология данного заболевания является многофакторной (включая применение кортикостероидов, бифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий ИМТ), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Не проводились исследования влияния долутегравира на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных явлений долутегравира при рассмотрении способности пациента к вождению либо управлению механизмами.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Dolutegravir.
Повышенная чувствительность к долутегравиру; одновременный прием с дофетилидом или пилсикаинидом; детский возраст до 12 лет и масса тела менее 40 кг.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Dolutegravir.
Нежелательные реакции, представленные ниже, установлены во время анализа совокупных данных клинических исследований фаз IIb и III, перечислены в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100 и <1/10). нечасто (≥1/1000 и <1/100). редко (≥1/10000 и <1/1000). очень редко (<1/10000. включая отдельные случаи).Частота встречаемости нежелательных реакций.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - реакция гиперчувствительности, синдром восстановления иммунитета ( см «Меры предосторожности»).
Нарушения психики. Часто - бессонница, необычные сновидения, депрессия; нечасто - суицидальное мышление или попытка суицида (особенно у пациентов с депрессией или психическими заболеваниями в анамнезе).
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - головокружение.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота. диарея. часто - рвота. метеоризм. боль в верхних отделах живота. боль в области живота. дискомфорт в области живота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - сыпь, зуд.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - повышенная утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные. Часто - повышение активности АЛТ и/или АСТ, КФК.
Профиль безопасности был одинаковым в популяциях пациентов, ранее не получавших лечение; пациентов, получавших лечение (за исключением ингибиторов интегразы), и пациентов с устойчивостью к ингибиторам интегразы.
Изменения лабораторных показателей.
В течение первой недели лечения долутегравиром отмечалось повышение концентрации креатинина сыворотки крови, которое сохранялось в течение 48 нед. При лечении пациентов, которые ранее не получали терапию, среднее изменение 9,96 мкмоль/л по сравнению с исходной концентрацией (диапазон от −53 до 54,8 мкмоль/л) наблюдалось через 48 нед лечения. Повышение концентрации креатинина было сопоставимо с концентрацией. которая отмечается при применении основных нуклеозидных ИОТ. и не отличалось от концентрации. которая наблюдалась у пациентов. ранее получавших лечение. Данное изменение не считается клинически значимым, поскольку оно не отражает изменения СКФ ( см «Фармакология»).
В клинических исследованиях в группах долутегравира и ралтегравира (но не эфавиренза) отмечались незначительные повышения концентрации общего билирубина (без клинической желтухи). Данные изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они вероятно отражают конкурентный клиренс долутегравира и неконъюгированного билирубина посредством УДФ-ГТ1А1 ( см «Фармакология»).
Также во время терапии долутегравиром регистрировались бессимптомные повышения активности КФК, которые в основном были связаны с физической нагрузкой.
Применение у детей.
На основании ограниченных данных, доступных у детей и подростков в возрасте от 12 до 18 лет, можно сделать заключение об отсутствии дополнительных типов нежелательных реакций, кроме тех, которые наблюдались у взрослых.
Коинфекция ВИЧ и гепатита В или С.
В исследования III фазы было разрешено включать пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С при условии, что результаты исходных лабораторных показателей функции печени не превышали ВГН в 5 раз. В целом. профиль безопасности у пациентов с коинфекций гепатита В и/или С был таким же. как у пациентов без коинфекции гепатита В или С. несмотря на то что частота отклонений концентрации ACT и AЛT была выше в подгруппе пациентов с коинфекций гепатита В и/или С во всех группах лечения. Повышение активности печеночных ферментов. соответствующее синдрому восстановления иммунитета. наблюдалось у нескольких пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С в начале терапии долутегравиром. особенно у тех. у кого было отменено лечение гепатита В ( см «Меры предосторожности»).
Пострегистрационные данные. Отсутствуют.
RxList.com.
Следующие серьезные побочные реакции обсуждаются в других разделах описания:
- реакции гиперчувствительности ( см «Меры предосторожности»);
- влияние на сывороточные биохимические показатели функции печени у пациентов с коинфекций гепатита В или С ( см «Меры предосторожности»);
- перераспределение жира ( см «Меры предосторожности»);
- синдром восстановления иммунитета ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических иследований.
Так как клинические исследования проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдавшихся в этих исследованиях. может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Опыт клинических исследований у взрослых субъектов.
Субъекты, ранее не получавшие лечение. Оценка безопасности применения долутегравира у ВИЧ-1-инфицированных пациентов. ранее не получавших лечение. основана на анализе данных двух международных многоцентровых двойных слепых исследований SPRING-2 (ING113086) и SINGLE (ING114467) и данных международного многоцентрового открытого исследования FLAMINGO (ING114915).
В исследовании SPRING-2 были рандомизированы 822 пациента. которые получали по крайней мере 1 дозу долутегравира 50 мг 1 раз в сутки или ралтегравира 400 мг 2 раза в сутки. в обоих случаях в комбинации с парой нуклеозидных ИОТ в фиксированной дозе (абакавира сульфат и ламивудин или эмтрицитабин/тенофовир). В популяцию оценки эффективности и безопасности включили 808 пациентов. В течение 96 нед доля побочных реакций, приведших к отмене лечения, составила 2% в обеих группах лечения.
В исследовании SINGLE были рандомизированы 833 пациента. которые получали по крайней мере 1 дозу долутегравира 50 мг 1 раз в сутки и фиксированную дозу абакавира сульфата и ламивудина 1 раз в сутки или фиксированную дозу комбинации эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир 1 раз в сутки (исследование было слепым в течение 96 нед и открытым с 96-й по 144-ю нед). В течение 144 нед доля побочных реакций. приведших к отмене лечения. составила 4% у пациентов. получавших долутегравир 50 мг 1 раз в сутки плюс комбинацию абакавира сульфат/ламивудин. и 14% у пациентов. получавших комбинацию эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир 1 раз в сутки.
Ниже перечислены побочные реакции умеренной и серьезной степени тяжести (степени тяжести 2-4), возникавшие в ходе лечения по крайней мере у 2% пациентов в любой из групп лечения в исследованиях SPRING-2 и SINGLE. Побочные реакции указаны в предпочтительных терминах системно-органной классификации. Данные приведены параллельно для простоты представления, прямое сравнение между исследованиями невозможно из-за различий в их дизайне. Частота побочных реакций приведена в процентах от числа участников в следующей последовательности: долутегравир 50 мг 1 раз в сутки + два нуклеозидных ИОТ (N=403). ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки + два нуклеозидных ИОТ (N=405) (исследование SPRING-2). долутегравир 50 мг + абакавира сульфат и ламивудин 1 раз в сутки (N=414) и эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир 1 раз в сутки (N=419) (исследование SINGLE).
Нарушения психики: бессонница - <1%. <1%. 3% и 3%. депрессия - <1%. <1%. 1% и 2%. аномальные сновидения - <1%. <1%. <1% и 2%.
Со стороны нервной системы: головокружение - <1%. <1%. <1% и 5%. головная боль - <1%. <1%. 2% и 2%.
Со стороны ЖКТ: тошнота - 1%. 1%. <1%. 3%. диарея - <1%. <1%. <1% и 2%.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь (объединяет сыпь. генерализованную сыпь. макулярную сыпь. макулопапулезную сыпь. зудящую сыпь и токсидермию) - 0%. <1%. <1% и 6%.
Общие нарушения: повышенная утомляемость - <1%, <1%, 2% и 2%.
Со стороны уха и лабиринтные нарушения: вертиго - 0%, <1%, 0% и 2%.
В дополнение к этому бессонница 1-й степени тяжести отмечалась у 1% и <1% пациентов. получавших долутегравир и ралтегравир соответственно в исследовании SPRING-2. в то время как в исследовании SINGLE частота этого побочного действия составила 7 и 4% для групп. получавших долутегравир и эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир соответственно. Эти случаи не являлись ограничением для лечения.
В многоцентровом открытом исследовании (FLAMINGO) 243 пациента получали долутегравир 50 мг 1 раз в сутки в сравнении с 242 пациентами. которые получали дарунавир 800 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки. в обоих случаях в комбинации с выбранным исследователями режимом фоновой терапии нуклеозидными ИОТ (либо абакавира сульфат/ламивудин. либо эмтрицитабин/тенофовир). В популяцию оценки эффективности и безопасности включили 484 пациента. В течение 96 нед применения доля побочных реакций. приведших к отмене лечения. составила 3% у пациентов. получавших долутегравир. и 6% у пациентов. получавших дарунавир/ритонавир. Спектр побочных действий, наблюдавшихся в исследовании FLAMINGO в основном был схожим с отмеченным в исследованиях SPRING-2 и SINGLE.
Опыт применения у пациентов, ранее получавших лечение, но не получавших ингибитор переноса цепей интегразой. В международном многоцентровом двойном слепом исследовании (ING111762. SAILING) 719 ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов с опытом антиретровирусной терапии были рандомизированы и получали либо долутегравир 50 мг 1 раз в сутки. либо ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки совместно с выбранным исследователями режимом фоновой терапии. состоящей из 2 ЛС. включая по крайней мере один активный ингредиент. За 48 нед доля побочных реакций, приведших к отмене лечения составила 3% у пациентов, получавших долутегравир 50 мг 1 раз в сутки + фоновую терапию и 4% у пациентов, получавших ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки + фоновую терапию. Единственным связанным с лечением побочным действием от умеренной до серьезной степени тяжести. встречавшимся с частотой по крайней мере 2% в каждой исследуемой группе. была диарея - 2% (6 из 354 пациентов) в группе получавших долутегравир 50 мг 1 раз в сутки + фоновую терапию. и 1% (5 из 361 пациентов) в группе получавших ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки + фоновую терапию.
Опыт применения у пациентов, ранее получавших лечение и ингибитор переноса цепей интегразой. В международном многоцентровом открытом исследовании без контрольной группы (ING112574. VIKING-3) 183 ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациента с опытом антиретровирусной терапии c вирусологической недостаточностью и текущими или в анамнезе случаями устойчивости к терапии ралтегравиром и/или элвитегравиром получали долутегравир 50 мг 2 раза в сутки совместно с неудавшейся фоновой терапией в течение 7 дней и совместно с оптимизированной фоновой терапией с 8-го дня. Доля побочных реакций, приведших к отмене лечения, составила 4% за 48 нед.
Спектр побочных реакций, связанных с лечением, в исследовании VIKING-3 был в целом схожим с наблюдавшимся при использовании долутегравира в дозе 50 мг 1 раз в сутки у взрослых в III фазе исследований.
Менее распространенные побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, ранее не получавших и получавших антиретровирусную терапию. Следующие побочные реакции отмечались менее чем у 2% пациентов, ранее не получавших или получавших антиретровирусную терапию, при применении долутегравира в режиме комбинированной терапии в любом одном исследовании. Эти случаи были включены в рассмотрение вследствие их серьезности и оценки потенциальной связи с применением лекарств.
Со стороны ЖКТ: боль в животе, дискомфорт в животе, метеоризм, боль в верхней части живота, рвота.
Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит.
Со стороны скелетно-мышечной системы: миозит.
Нарушения психики: суицидальные мысли, попытки, поведение или удавшаяся попытка. Эти случаи наблюдались главным образом у пациентов с предшествующей депрессией или другими психическими заболеваниями в анамнезе.
Со стороны почек и мочевых путей: нарушение функции почек.
Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд.
Отклонения лабораторных показателей.
Пациенты, ранее не получавшие лечение. Ниже приведены серьезные отклонения отдельных лабораторных показателей (степени тяжести 2-4) от исходного уровня. свидетельствующие о токсичности. которые наблюдались по крайней мере у 2% пациентов. а также средние изменения от исходного уровня. наблюдавшиеся для отдельных липидов. Данные приведены параллельно для простоты представления, прямое сравнение между исследованиями невозможно из-за различий в их дизайне. Данные приведены в предпочтительных терминах в процентах от числа участников в следующей последовательности: долутегравир 50 мг 1 раз в сутки + два нуклеозидных ИОТ (N=403). ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки + два нуклеозидных ИОТ (N=405) (исследование SPRING-2. за 96 нед). долутегравир 50 мг + абакавира сульфат и ламивудин 1 раз в сутки (N=414) и эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир 1 раз в сутки (N=419) (исследование SINGLE. за 144 нед).
АЛТ: степень тяжести 2 (>2,5-5×ВГН) - 4%. 4%. 3% и 5%. степени тяжести 3-4 (>5×ВГН) - 2%. 2%. 1% и <1%.
АСТ: степень тяжести 2 (>2,5-5×ВГН) - 5%. 3%. 3% и 4%. степени тяжести 3-4 (>5×ВГН) - 3%. 2%. 1% и 3%.
Общий билирубин: степень тяжести 2 (1,6-2,5×ВГН) - 3%. 2%. <1% и <1%. степени тяжести 3-4 (>2,5×ВГН) - <1%. <1%. <1% и <1%.
КФК: степень тяжести 2 (6-9,9×ВГН) - 2%. 5%. 5% и 3%. степени тяжести 3-4 (≥10×ВГН) - 7%. 4%. 7% и 8%.
Гипергликемия: степень тяжести 2 (126-250 мг/дл) - 6%. 6%. 9% и 6%. степень тяжести 3 (>250 мг/дл) - <1%. 2%. 2% и <1%.
Липаза: степень тяжести 2 (>1,5-3×ВГН) - 7%. 7%. 11% и 11%. степени тяжести 3-4 (>3×ВГН) - 2%. 5%. 5% и 4%.
Всего нейтрофилов: степень тяжести 2 (0,75-0,99×109) - 4%. 3%. 4% и 5%. степени тяжести 3-4 (<0,75×109) - 2%. 2%. 3% и 3%.
Хс, мг/дл: 8,1; 10,1; 24 и 26,7.
Хс ЛПВП, мг/дл: 2; 2,3; 5,4 и 7,2.
Хс ЛПНП, мг/дл: 5,1; 6,1; 16 и 14,6.
Триглицеиды, мг/дл: 6,7; 6,6; 136 и 31,9.
При оценке изменений уровня липидов из анализа были исключены пациенты. получавшие в начале лечения липидопонижаюшие ЛС (по 19 человек в каждой группе исследования SPRING-2 и в исследовании SINGLE 30 человек. получавших долутегравир + абакавира сульфат/ламивудин. и 27 - получавших эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир). 94 пациента получали липидопонижающие ЛС уже после начала лечения. их последние результаты анализа натощак (до начала применения липидопонижающего ЛС) учитывались независимо от того. прекратили ли они прием этого ЛС (в исследовании SPRING N=9 в группе долутегравира и N=13 в группе ралтегравира. в исследовании SINGLE N=36 в группе долутегравир + абакавира сульфат/ламивудин и N=36 - в группе эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир).
Отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся в исследовании FLAMINGO, в целом были схожими с полученными в исследованиях SPRING-2 и SINGLE.
Опыт применения у пациентов, ранее получавших лечение, но не получавших ингибитор переноса цепей интегразой. Отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся в исследовании SAILING, были в целом схожими с наблюдавшимися в исследованиях с участием пациентов, ранее не получавших лечение (SPRING-2 и SINGLE).
Опыт применения у пациентов, ранее получавших лечение и получавших ингибитор переноса цепей интегразой. В исследовании VIKING-3 за 48 нед наиболее часто (в сумме с частотой >5% для степеней тяжести 2-4) отмечались отклонения таких лабораторных показателей. как АЛТ (9%). АСТ (8%). Хс (10%). КФК (6%). гипергликемия (14%) и липаза (10%). У 2% пациентов (4 из 183) наблюдались отклонения гематологических показателей, связанные с лечением, среди которых чаще всего отмечалась нейтропения (2%, 3 из 183 пациентов).
Коинфекция вируса гепатита В и/или С. В III фазе исследований допускалось участие пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С при условии, что у них исходный уровень почечных тестов не превышал 5×ВГН. В целом профиль безопасности у таких пациентов был схожим с наблюдавшимся у пациентов без коинфекции вирусом гепатита В или С. хотя степень отклонения АСТ и АЛТ была выше в подгруппе с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С во всех группах лечения. Отклонения от нормального уровня степени тяжести 2-4 у пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С по сравнению с пациентами с моноинфекцией ВИЧ. получавшими долутегравир. наблюдались у 18 против 3% пациентов при дозе долутегравира 50 мг 1 раз в сутки и 13 против 8% - при дозе 50 мг 2 раза в сутки. У некоторых пациентов с гепатитом В и/или С в начале лечения долутегравиром наблюдалось увеличение показателей печеночных тестов. согласующееся с синдромом восстановления иммунитета. в частности в условиях. когда терапия против гепатита была отменена ( см «Меры предосторожности»).
Изменение уровня сывороточного креатинина. Показано, что долутегравир увеличивал уровень сывороточного креатинина вследствие ингибирования канальцевой секреции без влияния на гломерулярную функцию почек. Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в первые 4 нед лечения и оставалось стабильным в течение 96 нед. У пациентов, ранее не получавших лечение, среднее изменение от исходного уровня в 0,15 мг/дл (диапазон от −0,32 до 0,65 мг/дл) наблюдалось после 96 нед лечения. Увеличение уровня креатинина было сопоставимо с наблюдавшимся при фоновой терапии нуклеозидными ИОТ и схожим с уровнем, отмеченным у пациентов, получавших лечение.
Опыт клинических исследований у детей.
В продолжающемся многоцентровом открытом несравнительном исследовании IMPAACT P1093 участвовали 160 ВИЧ-1-инфицированных пациента в возрасте от 4 нед до менее 18 лет. из которых 46 пациентов в возрасте от 6 до менее 18 лет ранее получали антиретровирусное лечение. но не получали лечение ингибиторами переноса цепей интегразой.
Профиль побочных реакций у этих пациентов был схожим с наблюдавшимся у взрослых. Побочными реакциями степени тяжести 2, отмеченными более чем у одного пациента, были уменьшение числа нейтрофилов (N=3) и диарея (N=2). Не отмечались побочные реакции 3-й или 4-й степени тяжести, связанные с применением лечения. Не было побочных реакций, приведших к отмене лечения.
Отклонения лабораторных показателей степени тяжести 3 или 4, отмеченные более чем у одного пациента, включали повышение общего билирубина (N=3) и уменьшение числа нейтрофилов (N=2). Изменения уровня сывороточного креатинина были схожими с наблюдавшимися у взрослых пациентов.