Саквинавир (Saquinavir)

 Русское название: Саквинавир.
 Английское название: Saquinavir.

 Saquinavirum ( Saquinaviri).

 (S)-N-[(альфаS)-альфа-[(1R)-2[(3S,4aS,8aS)-3-(трет-Бутилкарбамоил)октагидро-2(1Н)-изохинолил]-1-гидроксиэтил]фенетил]-2-хинальдамидосукцинамид (и в виде мезилата).

 127779-20-8.

 Ингибитор ВИЧ-протеазы. Саквинавира мезилат — белый или почти белый порошок, растворимость в воде при 25 °C — 2,22 мг/мл, молекулярная масса 766,96.

 Фармакологическое действие - ингибирующее протеазу ВИЧ.
 Является пептидоподобным структурным миметиком специфических участков связывания протеаз на вирусных белках-предшественниках (молекула точно соответствует активным участкам протеазы ВИЧ−1 и ВИЧ−2). Ингибирует протеазу ВИЧ, расщепление вирусных белков-предшественников в инфицированных клетках и образование активных белков, необходимых для окончательного формирования вирусных частиц, способных вызвать инфекционный процесс. В экспериментах in vitro установлено, что ингибирование протеазы ВИЧ и близкородственных вирусов является селективным (аффинность к протеазам человека примерно в 50000 раз ниже) и обратимым. Непосредственно действует на фермент-мишень вируса и не нуждается в метаболической активации (в отличие от нуклеозидных аналогов), поэтому обладает широким спектром действия, включающим клетки, находящиеся в покое. В клетках лимфоидного и моноцитарного ряда, в культуре лимфоцитов и моноцитов, инфицированных лабораторными штаммами или клиническими изолятами ВИЧ−1 активен в наномолярных концентрациях. В экспериментах на культуре клеток проявляет синергизм (аддитивное действие) в отношении ВИЧ−1 в двойных и тройных комбинациях с ингибиторами обратной транскриптазы (зидовудин, зальцитабин, диданозин и тд;) без усиления цитотоксичности.
 В рандомизированных двойных слепых исследованиях показано преимущество комбинированной терапии саквинавиром в сочетании с зидовудином и/или зальцитабином по сравнению с терапией только зидовудином и/или зальцитабином по клиническим показателям (увеличение времени до возникновения первого состояния, определяющего диагноз СПИДа, или до летального исхода) и динамике биологических маркеров (число CD4-клеток и концентрация РНК ВИЧ в плазме). Не рекомендуется для монотерапии, так как противовирусная активность в этом случае не продемонстрирована.
 После многократного проведения изолятов ВИЧ через среды с возрастающими концентрациями препарата были получены штаммы с пониженной чувствительностью к саквинавиру. При этом анализ аминокислотной последовательности изолятов свидетельствовал о замещении аминокислот в положении 48 (глицина на валин, G48V) и 90 (лейцина на метионин, L90М). У больных, получавших саквинавир и имеющих резистентные изоляты вируса, обнаружено два четко определенных и постоянных типа мутаций протеазы вируса: L90M или G48V («генотипическая резистентность»).
 Развитие перекрестной резистентности с ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно вследствие различия ферментов-мишеней. Устойчивые к зидовудину изоляты ВИЧ−1 полностью чувствительны к саквинавиру, и, наоборот, изоляты, устойчивые к саквинавиру, чувствительны к зидовудину. Показано, что комбинация саквинавира с зидовудином ограничивает развитие устойчивости к последнему, а сочетание с зидовудином и зальцитабином может тормозить развитие резистентности к саквинавиру. В клинических изолятах встречается перекрестная резистентность с другими ингибиторами протеаз ВИЧ (индинавир, нелфинавир, ритонавир). Данные, полученные в экспериментах на животных, не свидетельствуют о наличии прямого или косвенного повреждающего действия на течение беременности, формирование эмбриона или плода и постнатальное развитие. В исследованиях in vitro мутагенного и генотоксического действия не выявлено.
 Всасывается не полностью (около 30%). Прием высококалорийной пищи увеличивает время достижения Cmax (от 2,4 до 3,8 ч) и ее значение (от 3 нг/мл до 35,5 нг/мл). Абсолютная биодоступность в присутствии пищи — в среднем 4% (1–9%), выражен эффект «первого прохождения» через печень. При многократном приеме AUC и Cmax в 2,5 раза выше, чем после однократного. При идентичном режиме дозирования у ВИЧ-инфицированных пациентов AUC и Cmax в 2 раза больше, чем у здоровых добровольцев.
 Хорошо распределяется по тканям организма. Средний объем распределения в равновесном состоянии после в/в введения в дозе 12 мг — 700 л. Связывание с белками плазмы составляет 98%, не зависит от концентрации в диапазоне 15–700 нг/мл. Плохо проникает в спинномозговую жидкость (концентрация в спинно-мозговой жидкости ничтожно мала по сравнению с уровнем в плазме).
 Подвергается интенсивному метаболизму в печени, который более чем на 90% опосредуется специфическим изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450, быстро превращается в ряд моно- и дигидроксилированных неактивных производных. Характеризуется быстрым системным Cl — 1,14 л/ч/кг (80 л/ч), среднее время нахождения в организме — 7 Выводится преимущественно кишечником (96% в течение 48 ч), незначительно — с мочой (1%). Фармакокинетические параметры при клинических исследованиях не зависели от пола испытуемых. Кумулирует при многократном приеме, в равновесном состоянии AUC возрастает на 150% по сравнению с однократным приемом.

 Комбинированная терапия ВИЧ-инфекции в сочетании с противоретровирусными средствами.

 Тяжелое поражение печени (возможно повышение концентрации в плазме), выраженная почечная недостаточность, возраст до 16 и старше 65 лет (безопасность и эффективность применения в этих возрастных группах не определены).

 Сочетание с зальцитабином и/или зидовудином не влияет на их всасывание, метаболизм, выведение и профиль токсичности.
 Одновременный прием с ранитидином во время еды увеличивает AUC на 67% по сравнению с таковой при приеме только с пищей. Ингибиторы фермента CYP3А4 (кларитромицин, кетоконазол, флуконазол, итраконазол, миконазол, грейпфрутовый сок) увеличивают концентрацию в плазме, не влияя на Т1/2.
 Индукторы печеночных ферментов (рифампицин, рифабутин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, дексаметазон) понижают концентрацию и активность.
 Может повышать концентрации в плазме и токсичность тд; соединений, являющихся субстратом для CYP3А4 (нифедипин, верапамил, дилтиазем, дапсон, клиндамицин, хинидин, алкалоиды спорыньи). Одновременный прием бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A4 (мидазолам, триазолам), может сопровождаться пролонгированием седативного действия.
 Увеличивает (взаимно) AUC и Cmax ритонавира, невирапина, индинавира, нелфинавира, кларитромицина, терфенадина.

 Сообщалось об одном случае приема в дозе 8000 мг. Через 2 ч после приема у больного была вызвана рвота, никаких отрицательных последствий не отмечалось.

 Внутрь.

 Рекомендуется строго соблюдать режим приема. При возникновении тяжелых токсических явлений лечение следует прервать. В период лечения необходим мониторинг уровня гликемии в связи с возможностью развития гипергликемии или сахарного диабета. Коррекции дозы у больных с легким и умеренным поражением почек и печени не требуется. Известны случаи ухудшения состояния печени и появления портальной гипертензии у пациентов с уже имевшимся гепатитом В или С, циррозом или другой патологией печени (причинная связь с приемом саквинавира не установлена). При легкой и умеренной почечной и/или печеночной недостаточности лечение не сопровождается ухудшением лабораторных показателей.
 У больных гемофилией типа А и В повышается риск кровотечения и спонтанного образования гематом.
 Возможно перераспределение и накопление жировой клетчатки по типу центрального ожирения, отложение жира на задней поверхности шеи («климактерический горбик»).

 Саквинавир не излечивает ВИЧ-инфекцию, на фоне лечения возможно возникновение СПИД-ассоциированных заболеваний, в тч оппортунистических инфекций. Данные о влиянии лечения на риск передачи ВИЧ отсутствуют.