|
|
Другие названия и синонимы
Mimpara.
Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
H05BX01 Цинакальцет.
Используется в лечении
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| цинакалцета гидрохлорид | 33,06 мг |
| (в пересчете на цинакалцет - 30 мг) | |
| вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный - 12,02 мг; МКЦ - 121,82 мг; повидон - 3,68 мг; кросповидон - 7,62 мг; магния стеарат - 0,9 мг; кремния диоксид коллоидный - 0,9 мг; воск карнаубский - 0,018 мг; опадрай II зеленый (лактозы моногидрат - 40%, гипромеллоза 15сР - 28%, титана диоксид - 19,38%, триацетин - 8%, индигокармин алюминиевый лак - 2,78%, железа оксид желтый - 1,84%) - 7,2 мг; опадрай прозрачный (гипромеллоза 6сР - 90,9%, макрогол 400 - 9,1%) - 2,7 мг |
| 66,12 мг | |
| (в пересчете на цинакалцет - 60 мг) | |
| вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный - 24,04 мг; МКЦ - 243,64 мг; повидон - 7,36 мг; кросповидон - 15,24 мг; магния стеарат - 1,8 мг; кремния диоксид коллоидный - 1,8 мг; воск карнаубский - 0,036 мг; опадрай II зеленый (лактозы моногидрат - 40%, гипромеллоза 15сР - 28%, титана диоксид - 19,38%, триацетин - 8%, индигокармин алюминиевый лак - 2,78%, железа оксид желтый - 1,84%) - 14,4 мг; опадрай прозрачный (гипромеллоза 6сР - 90,9%, макрогол 400 - 9,1%) - 5,4 мг |
| 99,18 мг | |
| (в пересчете на цинакалцет - 90 мг) | |
| вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный - 36,06 мг; МКЦ - 365,46 мг; повидон - 11,04 мг; кросповидон - 22,86 мг; магния стеарат - 2,7 мг; кремния диоксид коллоидный - 2,7 мг; воск карнаубский - 0,054 мг; опадрай II зеленый (лактозы моногидрат - 40%, гипромеллоза 15сР - 28%, титана диоксид - 19,38%, триацетин - 8%, индигокармин алюминиевый лак - 2,78%, железа оксид желтый - 1,84%) - 21,6 мг; опадрай прозрачный (гипромеллоза 6сР - 90,9%, макрогол 400 - 9,1%) - 8,1 мг |
Описание лекарственной формы
Овальные таблетки покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета с маркировкой «AMG» на одной стороне и «30», «60» или «90» на другой стороне.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг, 60 мг, 90 мг. По 14 табл. в блистере Аклар/ПВХ/ПВА и фольги алюминиевой. По 1, 2 или 6 блистеров помещены в картонную пачку. На каждую пачку наклеивают две прозрачные защитные этикетки-контроль первого вскрытия, имеющие продольную цветную полосу.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг, 60 мг, 90 мг. По 14 табл. в блистере Аклар/ПВХ/ПВА и фольги алюминиевой. По 1, 2 или 6 блистеров помещены в картонную пачку. На каждую пачку наклеивают две прозрачные защитные этикетки-контроль первого вскрытия, имеющие продольную цветную полосу.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Кальциймиметическое, снижающее уровень паратиреоидного гормона.
Кальциймиметическое, снижающее уровень паратиреоидного гормона.
Фармакодинамика
Кальцийчувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидной железы, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакалцет обладает кальцимиметическим действием, непосредственно снижающим концентрацию ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение концентрации ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови.
Снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией цинакалцета. Вскоре после введения цинакалцета концентрация ПТГ начинает понижаться; при этом максимальное снижение происходит примерно через 2-6 ч после введения дозы, что соответствует максимальной концентрации цинакалцета (maxCmax). После этого концентрация цинакалцета начинает снижаться, а концентрация ПТГ увеличивается в течение 12 ч после введения дозы, и затем супрессия ПТГ остается примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования 1 раз в день. Концентрация ПТГ в клинических исследованиях препарата Мимпара измерялась в конце интервала дозирования.
После достижения состояния равновесия концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами препарата.
Вторичный гиперпаратиреоз.
Три клинических исследования продолжительностью 6 мес (двойные слепые, плацебо-контролируемые) включали пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, с неконтролируемой формой вторичного гиперпаратиреоза (1136 пациентов). Средние начальные показатели концентрации интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) в трех клинических исследованиях составляли 733 и 683 пг/мл (77,8 и 72,4 пмоль/л) в группах цинакалцета и плацебо соответственно, 66% пациентов принимали витамин D перед включением в исследование, и >90% принимали препараты, связывающие фосфаты. У пациентов, принимающих цинакалцет, отмечалось значительное снижение концентрации иПТГ, кальция и фосфора в сыворотке, кальций-фосфорного произведения (Ca×P) по сравнению с пациентами в группе плацебо, которые получали стандартную терапию. Снижение концентрации иПТГ и сa×P поддерживалось на протяжении 12 мес терапии. Цинакалцет снижал концентрации иПТГ, кальция и фосфора и сa×P, независимо от начальных концентраций иПТГ или сa×P, режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом), продолжительности диализа, и от того, применялся или нет витамин D.
Снижение концентрации ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением концентраций маркеров костного метаболизма (специфической костной щелочной фосфатазы, N-телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза). При проведении ретроспективного анализа пула данных, собранных по итогам 6 и 12-месячных клинических исследований, с помощью метода Каплана-Мейера, показатели костных переломов и паратиреоидэктомий были ниже в группе цинакалцета по сравнению с контрольной группой.
Предварительные исследования в отношении пациентов, страдающих хронической болезнью почек (ХБП) и вторичным гиперпаратиреозом, не находящихся на диализе, указывают на то, что цинакалцет снижал концентрации ПТГ аналогичным образом, как у пациентов с диагнозом терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) и вторичным гиперпаратиреозом, находящихся на диализе. Однако, для пациентов с почечной недостаточноcтью в пре-диализной стадии не были установлены эффективность, безопасность, оптимальные дозировки и целевые значения терапии. Данные исследования показали, что у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе и получающих цинакалцет, существует больший риск развития гипокальциемии по сравнению с диализными пациентами с терминальной стадией почечной недостаточности, получающими цинакалцет, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или остаточной функцией почек.
Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз (ГПТ).
В ходе основного исследования, 46 пациентов (29 пациентов с диагнозом карцинома паращитовидных желез, и 17 с первичным ГПТ (у которых паратиреоидэктомия не дала результатов или противопоказана) получали цинакалцет до 3 лет (в среднем 328 дней для пациентов с карциномой паращитодидной железы и 347 дней для пациентов с первичным ГПТ).
Цинакалцет применялся в дозах от 30 мг 2 раза в сутки до 90 мг 4 раза в сутки. Основной целью терапии было снижение концентрации кальция в сыворотке крови на ≥1 мг/дл (≥0,25 ммоль/л). У пациентов с карциномой паращитовидных желез средняя концентрация кальция снижалась с 14,1 до 12,4 мг/дл (3,5-3,1 ммоль/л), в то время как у пациентов с первичным ГПТ концентрация кальция в сыворотке крови снизилась с 12,7 до 10,4 мг/дл (3,2 до 2,6 ммоль/л). У 18 пациентов из 29 (62%) с карциномой паращитовидной железы и 15 из 17 пациентов (88%) с первичным ГПТ достигнуто снижение концентрации кальция в сыворотке на ≥1 мг/дл (≥0,25 ммоль/л).
Снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией цинакалцета. Вскоре после введения цинакалцета концентрация ПТГ начинает понижаться; при этом максимальное снижение происходит примерно через 2-6 ч после введения дозы, что соответствует максимальной концентрации цинакалцета (maxCmax). После этого концентрация цинакалцета начинает снижаться, а концентрация ПТГ увеличивается в течение 12 ч после введения дозы, и затем супрессия ПТГ остается примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования 1 раз в день. Концентрация ПТГ в клинических исследованиях препарата Мимпара измерялась в конце интервала дозирования.
После достижения состояния равновесия концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами препарата.
Вторичный гиперпаратиреоз.
Три клинических исследования продолжительностью 6 мес (двойные слепые, плацебо-контролируемые) включали пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, с неконтролируемой формой вторичного гиперпаратиреоза (1136 пациентов). Средние начальные показатели концентрации интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) в трех клинических исследованиях составляли 733 и 683 пг/мл (77,8 и 72,4 пмоль/л) в группах цинакалцета и плацебо соответственно, 66% пациентов принимали витамин D перед включением в исследование, и >90% принимали препараты, связывающие фосфаты. У пациентов, принимающих цинакалцет, отмечалось значительное снижение концентрации иПТГ, кальция и фосфора в сыворотке, кальций-фосфорного произведения (Ca×P) по сравнению с пациентами в группе плацебо, которые получали стандартную терапию. Снижение концентрации иПТГ и сa×P поддерживалось на протяжении 12 мес терапии. Цинакалцет снижал концентрации иПТГ, кальция и фосфора и сa×P, независимо от начальных концентраций иПТГ или сa×P, режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом), продолжительности диализа, и от того, применялся или нет витамин D.
Снижение концентрации ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением концентраций маркеров костного метаболизма (специфической костной щелочной фосфатазы, N-телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза). При проведении ретроспективного анализа пула данных, собранных по итогам 6 и 12-месячных клинических исследований, с помощью метода Каплана-Мейера, показатели костных переломов и паратиреоидэктомий были ниже в группе цинакалцета по сравнению с контрольной группой.
Предварительные исследования в отношении пациентов, страдающих хронической болезнью почек (ХБП) и вторичным гиперпаратиреозом, не находящихся на диализе, указывают на то, что цинакалцет снижал концентрации ПТГ аналогичным образом, как у пациентов с диагнозом терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) и вторичным гиперпаратиреозом, находящихся на диализе. Однако, для пациентов с почечной недостаточноcтью в пре-диализной стадии не были установлены эффективность, безопасность, оптимальные дозировки и целевые значения терапии. Данные исследования показали, что у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе и получающих цинакалцет, существует больший риск развития гипокальциемии по сравнению с диализными пациентами с терминальной стадией почечной недостаточности, получающими цинакалцет, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или остаточной функцией почек.
Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз (ГПТ).
В ходе основного исследования, 46 пациентов (29 пациентов с диагнозом карцинома паращитовидных желез, и 17 с первичным ГПТ (у которых паратиреоидэктомия не дала результатов или противопоказана) получали цинакалцет до 3 лет (в среднем 328 дней для пациентов с карциномой паращитодидной железы и 347 дней для пациентов с первичным ГПТ).
Цинакалцет применялся в дозах от 30 мг 2 раза в сутки до 90 мг 4 раза в сутки. Основной целью терапии было снижение концентрации кальция в сыворотке крови на ≥1 мг/дл (≥0,25 ммоль/л). У пациентов с карциномой паращитовидных желез средняя концентрация кальция снижалась с 14,1 до 12,4 мг/дл (3,5-3,1 ммоль/л), в то время как у пациентов с первичным ГПТ концентрация кальция в сыворотке крови снизилась с 12,7 до 10,4 мг/дл (3,2 до 2,6 ммоль/л). У 18 пациентов из 29 (62%) с карциномой паращитовидной железы и 15 из 17 пациентов (88%) с первичным ГПТ достигнуто снижение концентрации кальция в сыворотке на ≥1 мг/дл (≥0,25 ммоль/л).
Фармакокинетика
|
|
Пожилые. В фармакокинетике цинакалцета не отмечено клинически значимых различий, связанных с возрастом больных.
Почечная недостаточность. Фармакокинетический профиль цинакалцета при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степеней, и при гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с фармакокинетическим профилем препарата у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность. Печеночная недостаточность легкой степени не оказывает заметного влияния на фармакокинетику цинакалцета. По сравнению с группой с нормальной функцией печени, средние показатели AUC цинакалцета были примерно в 2 раза выше в группе с умеренными нарушениями функции печени, и примерно в 4 раза выше при печеночной недостаточности тяжелой степени. Средний период полувыведения цинакалцета у пациентов с умеренной и тяжелой степенями печеночной недостаточности, пролонгируется соответственно на 33 и 70%. Печеночная недостаточность не влияет на степень связывания цинакалцета с белками. Поскольку подбор доз проводится на основании параметров эффективности и безопасности, для пациентов с печеночной недостаточностью, не требуется проводить дополнительной коррекции дозы ( см разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
Пол: клиренс цинакалцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин. Поскольку подбор доз проводится индивидуально, не требуется проводить дополнительную коррекцию дозы в зависимости от пола пациента.
Дети: фармакокинетика цинакалцета была изучена у 12 детей (6-17 лет) с ХБП, находящихся на диализе, после однократного перорального приема 15 мг. Средние значения AUC и maxCmax (23,5 (диапазон от 7,22 до 77,2) нг·ч/мл и 7,26 (диапазон от 1,80 до 17,4) нг/мл, соответственно) находились в пределах приблизительно 30% средних значений AUC и maxCmax, наблюдавшихся в одном исследовании у здоровых взрослых после однократного перорального приема 30 мг препарата (33,6 (диапазон от 4,75 до 66,9) нг·час/мл и 5,42 (диапазон от 1,41 до 12,7) нг/мл, соответственно). Ввиду ограниченных данных у детей, не исключается потенциально более выраженная экспозиция определенной дозы цинакалцета у детей младшего возраста, с меньшей массой тела, по сравнению с детьми старшего возраста, имеющими бóльшую массу тела. Фармакокинетика повторных доз у детей не изучалась.
Курение. Клиренс цинакалцета выше у курильщиков, чем у некурящих. По всей видимости, это обусловлено индукцией метаболизма, проходящего при участии сYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, концентрация цинакалцета в плазме может измениться и может потребоваться коррекция дозы.
Доклинические исследования безопасности.
В ходе доклинических исследований не было выявлено ни генотоксического, ни канцерогенного потенциала цинакалцета. Безопасный диапазон, по данным токсикологических исследований, является достаточно узким, поскольку в экспериментах на животных ограничивающим дозу фактором была гипокальциемия. Развитие катаракты и помутнение хрусталика наблюдались при проведении токсикологических и канцерогенных исследований на грызунах с многократным введением доз. Однако такие явления не наблюдались в экспериментах на собаках или обезьянах, или в ходе клинических исследований, где проводился мониторинг в отношении образования катаракты. Известно, что у грызунов катаракта может возникать как следствие гипокальциемии.
Показания к применению
Вторичный гиперпаратиреоз у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе. Мимпара может также назначаться в составе комбинированной терапии, включающей препараты, связывающие фосфаты и/или витамин D;
Гиперкальциемия у пациентов (с целью снижения выраженности), вызванная следующими заболеваниями:
- карцинома паращитовидных желез;
- первичный гиперпаратиреоз, если, несмотря на сывороточные концентрации кальция, паратиреоидэктомия клинически неприемлема или противопоказана.
Гиперкальциемия у пациентов (с целью снижения выраженности), вызванная следующими заболеваниями:
- карцинома паращитовидных желез;
- первичный гиперпаратиреоз, если, несмотря на сывороточные концентрации кальция, паратиреоидэктомия клинически неприемлема или противопоказана.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к активному компоненту или любым другим компонентам препарата;
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).
При беременности и кормлении грудью
Клинические данные о применении цинакалцета при беременности отсутствуют. Как показали доклинические исследования на кроликах, цинакалцет проникает через плацентарный барьер. В экспериментах на животных не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе экспериментов на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела зародышей у крыс при использовании токсических доз у беременных самок. При беременности препарат Мимпара следует применять только в тех случаях, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.
До настоящего времени не изучена возможность выведения цинакалцета в грудное молоко. Цинакалцет выводится в грудное молоко кормящих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентраций в молоке к концентрациям в плазме. После тщательной оценки соотношения риск/польза, следует принять решение о прекращении кормления грудью или приема препарата Мимпара.
До настоящего времени не изучена возможность выведения цинакалцета в грудное молоко. Цинакалцет выводится в грудное молоко кормящих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентраций в молоке к концентрациям в плазме. После тщательной оценки соотношения риск/польза, следует принять решение о прекращении кормления грудью или приема препарата Мимпара.
Способ применения и дозы
|
|
Печеночная недостаточность.
У пациентов с печеночной недостаточностью не требуется коррекции начальной дозы. Препарат Мимпара следует назначать с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степеней. Необходимо тщательное клиническое наблюдение пациента в период подбора дозы (титрования) и при продолжении терапии ( см разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»).
Вторичный гиперпаратиреоз.
Взрослые и пожилые (>65 лет): рекомендуемая начальная доза препарата Мимпара для взрослых составляет 30 мг 1 раз в день. Титрование дозы Мимпара следует проводить каждые 2-4 нед до максимальной дозы 180 мг (1 раз в сутки), при которой у пациентов на диализе достигается целевая концентрация ПTГ в диапазоне 150-300 пг/мл (15,9-31,8 пмол/л), определяемая по концентрации иПТГ. Определение концентраций ПТГ должно проводиться не раньше, чем через 12 ч после приема препарата Мимпара. При оценке концентрации ПТГ следует придерживаться современных рекомендаций.
Определение концентрации ПТГ следует проводить через 1-4 нед после начала терапии или коррекции дозы препарата Мимпара. При приеме поддерживающей дозы мониторинг концентрации ПТГ должен проводиться примерно 1 раз в 1-3 мес. Для определения концентрации ПТГ можно использовать содержание иПТГ или биоинтактного ПТГ (биПТГ); терапия препаратом Мимпара не меняет соотношения между иПТГ и биПТГ.
Во время титрования дозы необходимо часто проводить мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови, в тч через 1 нед после начала терапии или коррекции дозы препарата Мимпара. При достижении целевой концентрации ПТГ и переходе на поддерживающую дозу, концентрации кальция в сыворотке крови должен оцениваться примерно раз в месяц. Если концентрация кальция в сыворотке крови падает ниже нормального диапазона, необходимо предпринять соответствующие меры, включая коррекцию сопутствующей терапии ( см раздел «Особые указания»).
Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз.
Взрослые и пожилые (>65 лет): рекомендуемая начальная доза препарата Мимпара для взрослых составляет 30 мг, кратность приема - 2 раза в сутки. Титрование дозы Мимпара следует проводить с шагом в 2-4 нед следующим образом увеличивая дозу препарата: 30 мг 2 раза в сутки; 60 мг 2 раза в сутки; 90 мг 2 раза в сутки и 90 мг 3 или 4 раза в сутки по мере необходимости для снижения концентрации кальция в сыворотке крови до верхнего предела нормального диапазона или ниже. Максимальная доза, применявшаяся в ходе клинических исследований, составляла 90 мг при кратности приема 4 раза в сутки.
Концентрация кальция в сыворотке крови должны определяться через 1 нед после начала терапии или шага коррекции дозы препарата Мимпара.
При достижении целевой концентрации ПТГ и переходе на поддерживающую дозу, концентрации кальция в сыворотке крови должны оцениваться каждые 2-3 мес. По завершению периода титрования до максимальной дозы, следует проводить периодический мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови.
Если клинически значимое снижение концентрации кальция в сыворотке крови не достигается на поддерживающей дозе, следует решить вопрос о прекращении терапии препаратом Мимпара ( см раздел «Фармакодинамика»).
Побочные эффекты
Вторичный гиперпаратиреоз.
В ходе контролируемых клинических исследований были получены данные у 656 пациентов, принимавших препарат Мимпара, и 470 пациентов, которые принимали плацебо длительностью до 6 мес. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были тошнота и рвота, которые отмечались соответственно у 31% больных в группе Мимпара и 19% пациентов в группе плацебо, а также у 27% больных в группе Мимпара и 15% пациентов в группе плацебо. Тошнота и рвота были легкой и умеренной степени выраженности и в большинстве случаев носили кратковременный характер. Прекращение терапии в результате развития нежелательных реакций было вызвано, главным образом, тошнотой (1% в группе плацебо; 5% в группе цинакалцета) и рвотой (<1% в группе плацебо; 4% цинакалцета).
Нежелательные реакции, связанные с применением цинакалцета и встречавшиеся чаще в группе Мимпары по сравнению с группой плацебо, в двойных слепых клинических исследованиях, приведены ниже с соблюдением следующей последовательности: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); иногда (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).
Со стороны иммунной системы. Иногда - реакции гиперчувствительности.
Метаболизм и прием пищи. Часто - анорексия.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение, парестезии; иногда - судороги.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота, рвота; иногда - диспепсия, диарея.
Со стороны кожи и подкожной ткани. Часто - сыпь.
Со стороны скелетной мускулатуры, соединительной ткани и костной системы. Часто - миалгия.
Общие нарушения и реакции на прием препарата: часто - астения.
Лабораторные показатели. Часто - гипокальциемия ( см раздел «Особые указания»), снижение уровня тестостерона ( см раздел «Особые указания»).
Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз.
Профиль безопасности Мимпара в этих популяциях пациентов в целом соответствует картине, наблюдаемой у пациентов с хронической болезнью почек. В этих популяциях наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были тошнота и рвота.
Постмаркетинговые наблюдательные исследования.
При применении препарата Мимпара в рутинной практике, были установлены следующие нежелательные реакции, частота которых не может быть оценена на основании имеющихся данных:
- у пациентов с сердечной недостаточностью и принимающих цинакалцет регистрировались отдельные идиосинкразические случаи снижения артериального давления (гипотензии) и/или ухудшения течения сердечной недостаточности;
- аллергические реакции, включая ангионевротический отек и крапивницу.
В ходе контролируемых клинических исследований были получены данные у 656 пациентов, принимавших препарат Мимпара, и 470 пациентов, которые принимали плацебо длительностью до 6 мес. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были тошнота и рвота, которые отмечались соответственно у 31% больных в группе Мимпара и 19% пациентов в группе плацебо, а также у 27% больных в группе Мимпара и 15% пациентов в группе плацебо. Тошнота и рвота были легкой и умеренной степени выраженности и в большинстве случаев носили кратковременный характер. Прекращение терапии в результате развития нежелательных реакций было вызвано, главным образом, тошнотой (1% в группе плацебо; 5% в группе цинакалцета) и рвотой (<1% в группе плацебо; 4% цинакалцета).
Нежелательные реакции, связанные с применением цинакалцета и встречавшиеся чаще в группе Мимпары по сравнению с группой плацебо, в двойных слепых клинических исследованиях, приведены ниже с соблюдением следующей последовательности: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); иногда (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).
Со стороны иммунной системы. Иногда - реакции гиперчувствительности.
Метаболизм и прием пищи. Часто - анорексия.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение, парестезии; иногда - судороги.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота, рвота; иногда - диспепсия, диарея.
Со стороны кожи и подкожной ткани. Часто - сыпь.
Со стороны скелетной мускулатуры, соединительной ткани и костной системы. Часто - миалгия.
Общие нарушения и реакции на прием препарата: часто - астения.
Лабораторные показатели. Часто - гипокальциемия ( см раздел «Особые указания»), снижение уровня тестостерона ( см раздел «Особые указания»).
Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз.
Профиль безопасности Мимпара в этих популяциях пациентов в целом соответствует картине, наблюдаемой у пациентов с хронической болезнью почек. В этих популяциях наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были тошнота и рвота.
Постмаркетинговые наблюдательные исследования.
При применении препарата Мимпара в рутинной практике, были установлены следующие нежелательные реакции, частота которых не может быть оценена на основании имеющихся данных:
- у пациентов с сердечной недостаточностью и принимающих цинакалцет регистрировались отдельные идиосинкразические случаи снижения артериального давления (гипотензии) и/или ухудшения течения сердечной недостаточности;
- аллергические реакции, включая ангионевротический отек и крапивницу.
Взаимодействие
Влияние сочетанного применения других лекарственных препаратов на фармакокинетику цинакалцета.
Цинакалцет частично метаболизируется ферментом сYP3A4. Одновременный прием 200 мг кетоконазола 2 раза в день (мощный ингибитор сYP3A4) приводил к повышению концентраций цинакалцета примерно в 2 раза. При необходимости одновременного приема мощных ингибиторов (например, кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индукторов (например, рифампицин) сYP3A4, может потребоваться коррекция дозы препарата Мимпара ( см «Особые указания»).
Данные, полученные при проведении экспериментов in vitro >in vitro указывают на то, что цинакалцет частично метаболизируется ферментом сYP1A2. Курение стимулирует активность сYP1A2. Было отмечено, что клиренс цинакалцета на 36-38% выше у курильщиков, чем у некурящих. Влияние ингибиторов сYP1A2 (флувоксамин, ципрофлоксацин) на плазменные концентрации цинакалцета не изучалось. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии препаратом Мимпара пациент начинает или прекращает курение или начинает или прекращает одновременный прием мощных ингибиторов сYP1A2.
Кальция карбонат. Одновременное применение кальция карбоната (однократная доза 1500 мг) не изменяло фармакокинетику цинакалцета.
Севеламер. Одновременное применение севеламера (2400 мг 3 раза в день) не оказывало влияния на фармакокинетику цинакалцета.
Пантопразол. Одновременное применение пантопразола (80 мг 1 раз в день) не изменяло фармакокинетику цинакалцета.
Влияние цинакалцета на фармакокинетику других лекарственных препаратов.
Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом сYP2D6: цинакалцет является мощным ингибитором сYP2D6. Сочетанное применение цинакалцета и препаратов с узким терапевтическим диапазоном и/или вариабельной фармакокинетикой, метаболизирующихся изоферментом сYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин) может потребовать адекватной коррекции дозы этих лекарственных препаратов ( см раздел «Особые указания»).
Дезипрамин. Одновременный прием дозы 90 мг цинакалцета 1 раз в день с 50 мг дезипрамина, преимущественно метаболизирующегося сYP2D6, значительно повышал уровень экспозиции к дезипрамину (в 3,6 раза) (90% доверительный интервал 3,0, 4,4) у пациентов с активным метаболизмом сYP2D6.
Варфарин. Многократный пероральный прием цинакалцета не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (измерялись ПВ и активность фактора VII).
Отсутствие влияния цинакалцета на фармакокинетику R- и S-варфарина и отсутствие аутоиндукции ферментов у пациентов после многократного приема препарата указывает на то, что цинакалцет не является индуктором сYP3A4, сYP1A2 или сYP2C9 у человека.
Мидазолам. Одновременное применение цинакалцета (90 мг) и перорального мидазолама (2 мг), субстрата сYP3A4 и сYP3A5, не влияет на фармакокинетику мидазолама. Эти данные указывают на то, что цинакалцет не влияет на фармакокинетику класса ЛС, метаболизирующихся изоферментами сYP3A4 и сYP3A5, таких как некоторые иммуннодепрессанты, включая циклоспорин и такролимус.
Несовместимость. Не применимо.
Цинакалцет частично метаболизируется ферментом сYP3A4. Одновременный прием 200 мг кетоконазола 2 раза в день (мощный ингибитор сYP3A4) приводил к повышению концентраций цинакалцета примерно в 2 раза. При необходимости одновременного приема мощных ингибиторов (например, кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индукторов (например, рифампицин) сYP3A4, может потребоваться коррекция дозы препарата Мимпара ( см «Особые указания»).
Данные, полученные при проведении экспериментов in vitro >in vitro указывают на то, что цинакалцет частично метаболизируется ферментом сYP1A2. Курение стимулирует активность сYP1A2. Было отмечено, что клиренс цинакалцета на 36-38% выше у курильщиков, чем у некурящих. Влияние ингибиторов сYP1A2 (флувоксамин, ципрофлоксацин) на плазменные концентрации цинакалцета не изучалось. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии препаратом Мимпара пациент начинает или прекращает курение или начинает или прекращает одновременный прием мощных ингибиторов сYP1A2.
Кальция карбонат. Одновременное применение кальция карбоната (однократная доза 1500 мг) не изменяло фармакокинетику цинакалцета.
Севеламер. Одновременное применение севеламера (2400 мг 3 раза в день) не оказывало влияния на фармакокинетику цинакалцета.
Пантопразол. Одновременное применение пантопразола (80 мг 1 раз в день) не изменяло фармакокинетику цинакалцета.
Влияние цинакалцета на фармакокинетику других лекарственных препаратов.
Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом сYP2D6: цинакалцет является мощным ингибитором сYP2D6. Сочетанное применение цинакалцета и препаратов с узким терапевтическим диапазоном и/или вариабельной фармакокинетикой, метаболизирующихся изоферментом сYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин) может потребовать адекватной коррекции дозы этих лекарственных препаратов ( см раздел «Особые указания»).
Дезипрамин. Одновременный прием дозы 90 мг цинакалцета 1 раз в день с 50 мг дезипрамина, преимущественно метаболизирующегося сYP2D6, значительно повышал уровень экспозиции к дезипрамину (в 3,6 раза) (90% доверительный интервал 3,0, 4,4) у пациентов с активным метаболизмом сYP2D6.
Варфарин. Многократный пероральный прием цинакалцета не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (измерялись ПВ и активность фактора VII).
Отсутствие влияния цинакалцета на фармакокинетику R- и S-варфарина и отсутствие аутоиндукции ферментов у пациентов после многократного приема препарата указывает на то, что цинакалцет не является индуктором сYP3A4, сYP1A2 или сYP2C9 у человека.
Мидазолам. Одновременное применение цинакалцета (90 мг) и перорального мидазолама (2 мг), субстрата сYP3A4 и сYP3A5, не влияет на фармакокинетику мидазолама. Эти данные указывают на то, что цинакалцет не влияет на фармакокинетику класса ЛС, метаболизирующихся изоферментами сYP3A4 и сYP3A5, таких как некоторые иммуннодепрессанты, включая циклоспорин и такролимус.
Несовместимость. Не применимо.
Передозировка
|
|
Симптомы. Передозировка препаратом Мимпара может привести к гипокальциемии. В случае передозировки у пациентов следует мониторировать концентрацию кальция, для своевременного выявления гипокальциемии.
Лечение. Следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Поскольку степень связывания цинакалцета с белками высокая, цинакалцет не выводится при гемодиализе, гемодиализ при передозировке не эффективен.
Особые указания
Судороги.
В ходе трех исследований с участием пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и находящихся на диализе, у 5% пациентов в каждой из групп, получавших препарата Мимпара или плацебо, на момент начала терапии были зафиксированы судорожные приступы. При проведении этих исследований судороги отмечались у 1,4% пациентов, получавших препарат Мимпара, и у 0,4% пациентов из группы плацебо. Хотя причины сообщаемых различий по возникновению судорожных приступов неясны, судорожный порог понижается при существенном снижении концентрации кальция в сыворотке крови.
Гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности.
У пациентов с сердечной недостаточностью, принимающих цинакалцет в ходе постмаркетинговых наблюдений регистрировались отдельные идиосинкразические случаи гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности, в которых причинная связь с цинакалцетом не может быть полностью исключена и может быть обусловлена снижением уровня кальция в сыворотке крови. Данные клинических исследований показали, что гипотензия возникала у 7% пациентов, получавших цинакалцет, и у 12% пациентов, получавших плацебо, а сердечная недостаточность - у 2% пациентов, получавших цинакалцет или плацебо.
Сывороточный кальций.
Терапию препаратом Мимпара не следует проводить при концентрации кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже минимального предела нормального диапазона. Так как цинакалцет понижает концентрацию кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг в отношении развития гипокальциемии ( см раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с диагнозом ХБП, находящихся на диализе, при приеме препарата Мимпара, концентрация кальция в сыворотке крови в 4% случаев был ниже 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л). В случае гипокальциемии, для повышения концентрации кальция в сыворотке крови, можно использовать кальцийсодержащие фосфатсвязывающие препараты, витамин D и/или провести коррекцию концентрации кальция в растворе при диализе. При устойчивой гипокальциемии следует снизить дозу или прекратить прием препарата Мимпара. Потенциальными признаками развития гипокальциемии могут быть парестезии, миалгии, судороги и тетания.
Цинакалцет не показан пациентам с диагнозом ХБП, не находящимся на диализе. Предварительные исследования показали, что у пациентов с диагнозом ХБП, не находящихся на диализе, возрастает риск развития гипокальциемии (концентрация сывороточного кальция <8,4 мг/дл - 2,1 ммоль/л) по сравнению с пациентами на диализе, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или наличием остаточной функции почек.
Общие.
При хроническом подавлении концентрации ПТГ ниже концентрации, составляющей приблизительно 1,5 от верхней границы нормы по результатам анализа иПТГ, может развиться адинамическая болезнь кости. Если концентрация ПТГ снизится ниже рекомендуемого диапазона, следует снизить дозу Мимпары и/или витамина D, или прекратить терапию.
Концентрация тестостерона.
Концентрация тестостерона часто бывает ниже нормы у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Данные клинического исследования, включавшего пациентов с ТСПН и находящихся на диализе, показали, что концентрация свободного тестостерона снижалась в среднем на 31,3% у пациентов, принимающих препарат Мимпара, и на 16,3% у пациентов в группе плацебо через 6 мес после начала терапии. Открытая продленная фаза данного исследования не показала дальнейшего снижения в концентрации свободного и общего тестостерона у пациентов за 3-летний период лечения препаратом Мимпара.
Клиническая значимость снижения уровней сывороточного тестостерона не установлена.
Печеночная недостаточность.
Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью средней тяжести и тяжелой степени (по классификации Чайлд-Пью), поскольку концентрации цинакалцета в плазме крови могут быть в 2-4 раза выше, необходим тщательный мониторинг во время лечения ( см «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).
Лактоза.
Мимпара содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества (каждая таблетка 30 мг содержит 2,74 мг лактозы, каждая таблетка 60 мг содержит 5,47 мг лактозы, каждая таблетка 90 мг содержит 8,21 мг лактозы). Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp лактазы или нарушением всасывания глюкогалактозы не должны принимать препарат.
Влияние на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами. Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами не проводились. Однако некоторые нежелательные реакции могут влиять на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами ( см «Побочные действия»).
В ходе трех исследований с участием пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и находящихся на диализе, у 5% пациентов в каждой из групп, получавших препарата Мимпара или плацебо, на момент начала терапии были зафиксированы судорожные приступы. При проведении этих исследований судороги отмечались у 1,4% пациентов, получавших препарат Мимпара, и у 0,4% пациентов из группы плацебо. Хотя причины сообщаемых различий по возникновению судорожных приступов неясны, судорожный порог понижается при существенном снижении концентрации кальция в сыворотке крови.
Гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности.
У пациентов с сердечной недостаточностью, принимающих цинакалцет в ходе постмаркетинговых наблюдений регистрировались отдельные идиосинкразические случаи гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности, в которых причинная связь с цинакалцетом не может быть полностью исключена и может быть обусловлена снижением уровня кальция в сыворотке крови. Данные клинических исследований показали, что гипотензия возникала у 7% пациентов, получавших цинакалцет, и у 12% пациентов, получавших плацебо, а сердечная недостаточность - у 2% пациентов, получавших цинакалцет или плацебо.
Сывороточный кальций.
Терапию препаратом Мимпара не следует проводить при концентрации кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже минимального предела нормального диапазона. Так как цинакалцет понижает концентрацию кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг в отношении развития гипокальциемии ( см раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с диагнозом ХБП, находящихся на диализе, при приеме препарата Мимпара, концентрация кальция в сыворотке крови в 4% случаев был ниже 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л). В случае гипокальциемии, для повышения концентрации кальция в сыворотке крови, можно использовать кальцийсодержащие фосфатсвязывающие препараты, витамин D и/или провести коррекцию концентрации кальция в растворе при диализе. При устойчивой гипокальциемии следует снизить дозу или прекратить прием препарата Мимпара. Потенциальными признаками развития гипокальциемии могут быть парестезии, миалгии, судороги и тетания.
Цинакалцет не показан пациентам с диагнозом ХБП, не находящимся на диализе. Предварительные исследования показали, что у пациентов с диагнозом ХБП, не находящихся на диализе, возрастает риск развития гипокальциемии (концентрация сывороточного кальция <8,4 мг/дл - 2,1 ммоль/л) по сравнению с пациентами на диализе, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или наличием остаточной функции почек.
Общие.
При хроническом подавлении концентрации ПТГ ниже концентрации, составляющей приблизительно 1,5 от верхней границы нормы по результатам анализа иПТГ, может развиться адинамическая болезнь кости. Если концентрация ПТГ снизится ниже рекомендуемого диапазона, следует снизить дозу Мимпары и/или витамина D, или прекратить терапию.
Концентрация тестостерона.
Концентрация тестостерона часто бывает ниже нормы у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Данные клинического исследования, включавшего пациентов с ТСПН и находящихся на диализе, показали, что концентрация свободного тестостерона снижалась в среднем на 31,3% у пациентов, принимающих препарат Мимпара, и на 16,3% у пациентов в группе плацебо через 6 мес после начала терапии. Открытая продленная фаза данного исследования не показала дальнейшего снижения в концентрации свободного и общего тестостерона у пациентов за 3-летний период лечения препаратом Мимпара.
Клиническая значимость снижения уровней сывороточного тестостерона не установлена.
Печеночная недостаточность.
Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью средней тяжести и тяжелой степени (по классификации Чайлд-Пью), поскольку концентрации цинакалцета в плазме крови могут быть в 2-4 раза выше, необходим тщательный мониторинг во время лечения ( см «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).
Лактоза.
Мимпара содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества (каждая таблетка 30 мг содержит 2,74 мг лактозы, каждая таблетка 60 мг содержит 5,47 мг лактозы, каждая таблетка 90 мг содержит 8,21 мг лактозы). Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp лактазы или нарушением всасывания глюкогалактозы не должны принимать препарат.
Влияние на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами. Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами не проводились. Однако некоторые нежелательные реакции могут влиять на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами ( см «Побочные действия»).
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
5 лет.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания сinacalcet.
Повышенная чувствительность; грудное вскармливание; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты сinacalcet.
Согласно имеющимся данным, у пациентов, получавших цинакальцет в плацебо-контролируемых исследованиях и несравнительных исследованиях, наиболее распространенными нежелательными реакциями были тошнота и рвота. У большинства пациентов тошнота и рвота были легкой или средней степени тяжести и носили преходящий характер. Причинами отмены терапии вследствие нежелательных реакций были главным образом тошнота и рвота.Ниже перечислены нежелательные реакции. которые по результатам анализа причинно-следственной связи на основе убедительных доказательств были расценены как по меньшей мере связанные с терапией цинакальцетом в плацебо-контролируемых и несравнительных клинических исследованиях. с использованием следующей градации частоты: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). частота неизвестна.
Со стороны иммунной системы: часто1 - реакции гиперчувствительности.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - анорексия, снижение аппетита.
Со стороны нервной системы: часто - судороги2, головокружение, парестезии, головная боль.
Со стороны сердца: частота неизвестна - ухудшение течения сердечной недостаточности2, удлинение интервала QT и желудочковые аритмии как следствие гипокальциемии2.
Со стороны сосудов. Часто - артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - инфекция верхних дыхательных путей, одышка, кашель.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота. рвота. часто - диспепсия. диарея. боль в животе. боль в эпигастральной области. запор.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - сыпь.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - миалгия, мышечный спазм, боль в спине.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - астения.
Лабораторные и инструментальные данные: часто - гипокальциемия2, гипокалиемия, снижение концентрации тестостерона2.
1 «Меры предосторожности».
2 «Описание отдельных нежелательных реакций».
Описание отдельных нежелательных реакций.
Реакции гиперчувствительности. При применении цинакальцета в рутинной практике были выявлены реакции гиперчувствительности, включающие ангионевротический отек и крапивницу. Частота развития отдельных реакций, включая ангионевротический отек и крапивницу, не может быть оценена на основании имеющихся данных.
Артериальная гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности. У пациентов с сердечной недостаточностью. принимавших цинакальцет в ходе постмаркетинговых наблюдений по безопасности. регистрировались отдельные идиосинкразические случаи артериальной гипотензии и/или ухудшение течения сердечной недостаточности. частота развития данных случаев не может быть оценена на основании имеющихся данных.
Удлинение интервала QT и желудочковые аритмии как следствие гипокальциемии. При применении цинакальцета в рутинной практике были выявлены случаи удлинения интервала QT и желудочковых аритмий. возникшие вследствие гипокальциемии. однако частота развития данных нарушений не может быть оценена на основании имеющихся данных ( см «Меры предосторожности»).
Дети. Цинакальцет противопоказан к применению у детей. Эффективность и безопасность цинакальцета у детей не изучены. В клиническом исследовании у детей был зарегистрирован случай смерти у пациента с тяжелой гипокальциемией ( см «Меры предосторожности»).