Валацикловир Велфарм

• Valaciclovir

Antiviral (with the exception of HIV) drugs

 J05AB11 Валацикловир.

 При температуре не выше 25 °C.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 2 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 Www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.

 Валацикловир (в виде гидрохлорида) представляет собой порошок от белого до не совсем белого цвета, молекулярная масса 360,8 Да. Максимальная растворимость в воде при 25 °C составляет 174 мг/мл.

 Фармакодинамика.
 Противовирусное ЛС.
 Механизм действия. Валацикловир является нуклеозидным аналогом ингибитора ДНК-полимеразы. Быстро превращается в ацикловир, который продемонстрировал противовирусную активность в отношении вируса простого герпеса (ВПГ) типов 1 (ВПГ-1) и 2 (ВПГ-2) и вируса ветряной оспы как в культуре клеток, так и в естественных условиях. Ингибирующая активность ацикловира является высокоселективной благодаря его сродству к ферменту тимидинкиназе (ТК), кодируемому ВПГ и вирусом ветряной оспы. Этот вирусный фермент превращает ацикловир в монофосфат ацикловира, аналог нуклеотида. Монофосфат далее преобразуется в дифосфат клеточной гуанилаткиназой и в трифосфат рядом клеточных ферментов. В биохимических анализах ацикловир трифосфат ингибирует репликацию ДНК вируса герпеса. Это достигается 3 способами: конкурентное ингибирование вирусной ДНК-полимеразы, включение в цепь ДНК и прекращение растущей цепи вирусной ДНК и инактивация вирусной ДНК-полимеразы. Бóльшая противовирусная активность ацикловира в отношении ВПГ по сравнению с вирусом ветряной оспы обусловлена его более эффективным фосфорилированием вирусной.
 Противовирусная активность. Количественная взаимосвязь между восприимчивостью культуры клеток герпесвирусов к противовирусным ЛС и клиническим ответом на терапию у людей не установлена и тестирование на чувствительность к вирусам не стандартизировано. Результаты тестирования чувствительности, выраженные в концентрации, необходимой для подавления на 50% роста вируса в культуре клеток (EC₅₀), сильно различаются в зависимости от ряда факторов. Значения EC₅₀ для изолятов вируса простого герпеса варьируют от 0,09 до 60 мкмоль/л (0,02-13,5 мкг/мл) для ВПГ-1 и от 0,04 до 44 мкмоль/л (0,01-9,9 мкг/мл) для ВПГ-2. Значения EC₅₀ для ацикловира по отношению к большинству лабораторных штаммов и клинических изолятов вируса ветряной оспы варьируют от 0,53 до 48 мкмоль/л (0,12-10,8 мкг/мл). Ацикловир также демонстрирует активность против штамма Ока вируса ветряной оспы со средним значением EC₅₀ 6 мкмоль/л (1,35 мкг/мл).
 Устойчивость. Устойчивость ВПГ и вируса ветряной оспы к ацикловиру может быть результатом качественных и количественных изменений в вирусной ТК и/или ДНК-полимеразе. Клинические изоляты вируса ветряной оспы с пониженной чувствительностью к ацикловиру были получены от пациентов со СПИДом. В этих случаях были обнаружены мутировавшие варианты вируса ветряной оспы с дефицитом TK. Устойчивость ВПГ и вируса ветряной оспы к ацикловиру формируется по одинаковому механизму. В то время как большинство устойчивых к ацикловиру мутантов, выделенных до настоящего времени от пациентов с ослабленным иммунитетом, были признаны мутантами с дефицитом также были выделены другие мутанты с изменениями в вирусной ТК (частичная ТК и измененная ТК) и ДНК-полимеразе. TK-отрицательные мутанты могут вызывать тяжелые заболевания у пациентов с ослабленным иммунитетом. Возможность вирусной резистентности к валацикловиру (и следовательно к ацикловиру) следует учитывать у пациентов, которые демонстрируют плохой клинический ответ во время терапии.
 Фармакокинетика.
 Фармакокинетика валацикловира и ацикловира после перорального приема изучалась в 14 исследованиях с участием 283 взрослых добровольцев и в 3 исследованиях с участием 112 детей от 1 мес до <12 лет.
 Всасывание и биодоступность.
 После перорального приема валацикловир быстро всасывается из ЖКТ и почти полностью превращается в ацикловир и L-валин в результате метаболизма при первичном прохождении через кишечник и/или печень. Абсолютная биодоступность ацикловира составляет (54,5±9,1)% после перорального применения валацикловира в дозе 1 г и в/в введения ацикловира в дозе 350 мг у 12 здоровых добровольцев. Биодоступность ацикловира не изменяется при приеме валацикловира с пищей (через 30 мин после завтрака с 873 ккал, который включал 51 г жира). Наблюдалось менее чем пропорциональное дозе увеличение maxC_max ацикловира и AUC после однократного и многократного (4 раза в день) применения валацикловира в дозах от 250 мг до 1 г.
 У взрослых с нормальной функцией почек после приема валацикловира в рекомендуемых режимах дозирования ацикловир не накапливается.
 Таблица 1.
 Фармакокинетические параметры ацикловира в плазме крови после применения валацикловира у здоровых взрослых добровольцев (среднее значение ± стандартное отклонение).

Доза, мг	Разовая доза (n=8)		Многократное введение (n= 24, 8 групп получавших лечение)
	сmax, мкг/мл	AUC, мкг·ч/мл
100	0,83 (±0,14)	2,28 (±0,4)	Нет данных
250	2,15 (±0,50)	5,76 (±0,6)	2,11 (±0,33)	5,66 (±1,09)
500	3,28 (±0,83)	11,59 (±1,79)	3,69 (±0,87)	9,88 (±2,01)
750	4,17 (±1,14)	14,11 (±3,54)
1000	5,65 (±2,37)	19,52 (±6,04)	4,96 (±0,64)	15,7 (±2,27)

 Распределение.
 Связывание валацикловира с белками плазмы крови человека колеблется от 13,5 до 17,9%. Связывание ацикловира с белками плазмы крови - от 9 до 33%.
 Метаболизм.
 Валацикловир превращается в ацикловир и L-валин в результате метаболизма при первичном прохождении через кишечник и/или печень. Ацикловир в небольшой степени превращается в неактивные метаболиты при участии альдегидоксидазы и алкоголь- и альдегиддегидрогеназы. Ни валацикловир, ни ацикловир не метаболизируются с участием СYР450. Концентрация неизмененного валацикловира в плазме крови была низкой, обычно не поддающейся количественному определению через 3 ч после введения. maxC_max валацикловира в плазме крови обычно составляет менее 0,5 мкг/мл при всех дозах. После однократного применения 1 г валацикловира средняя концентрация валацикловира в плазме крови составляла 0,5; 0,4 и 0,8 мкг/мл у пациентов с дисфункцией печени, почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев, которые одновременно получали циметидин и пробенецид соответственно.
 Выведение.
 Фармакокинетическое распределение ацикловира, образующегося из валацикловира, согласуется с предыдущим опытом применения ацикловира в/в и перорально. После приема внутрь однократной дозы 1 г радиоактивно меченного валацикловира у 4 здоровых добровольцев 46 и 47% введенных радиоактивных веществ были выявлены в моче и кале соответственно в течение 96 На ацикловир приходилось 89% радиоактивных веществ, выделяемых с мочой. Почечный клиренс ацикловира после введения однократной дозы валацикловира, равной 1 г, у 12 здоровых добровольцев составил приблизительно (255±86) мл/мин, что составляет 42% от общего кажущегося клиренса ацикловира в плазме крови. 1/2T₁/2 ацикловира в плазме крови обычно составлял в среднем 2,5-3,3 ч во всех исследованиях с применением валацикловира у добровольцев с нормальной функцией почек.
 Особые группы населения.
 Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек рекомендуется снизить дозировку. После введения валацикловира добровольцам с терминальной почечной недостаточностью, T₁/2 ацикловира составляет приблизительно 14 Во время гемодиализа период полужизни ацикловира составляет примерно 4 Примерно одна треть ацикловира в организме выводится с помощью диализа во время 4-часового сеанса гемодиализа. Кажущийся плазменный клиренс ацикловира у пациентов, находящихся на диализе, составил (86,3±21,3) мл/мин/1,73 м² по сравнению с (679,16±162,76) мл/мин/1,73 м² у здоровых добровольцев.
 Нарушение функции печени. Назначение валацикловира пациентам с умеренным (цирроз, подтвержденный биопсией) или тяжелым (с асцитом и без цирроза, подтвержденного биопсией) заболеванием печени показало, что снижается скорость, но не степень превращения валацикловира в ацикловир, и 1/2T₁/2 ацикловира не изменяется. Изменение дозы не рекомендуется у пациентов с циррозом печени.
 Инфекция ВИЧ. У 9 пациентов с ВИЧ-инфекцией и количеством сD4+ клеток <150 клеток/мм³, которые получали валацикловир в дозе 1 г 4 раза в день в течение 30 дней, фармакокинетика валацикловира и ацикловира не отличалась от наблюдаемой у здоровых добровольцев.
 Пожилой возраст. После однократного применения 1 г валацикловира у здоровых добровольцев пожилого возраста 1/2T₁/2 ацикловира составлял (3,11±0,51) ч по сравнению с (2,91±0,63) ч у здоровых молодых взрослых добровольцев. Фармакокинетика ацикловира после однократного и многократного перорального приема валацикловира у пожилых добровольцев варьировала в зависимости от функции почек. У пожилых пациентов может потребоваться снижение дозы, в зависимости от основного состояния почек пациента.
 Дети. Фармакокинетика ацикловира была оценена в общей сложности у 98 педиатрических пациентов (от 1 мес до <12 лет) после введения первой дозы пероральной суспензии валацикловира, приготовленной для немедленного приема (таблица 2).
 Таблица 2.
 Фармакокинетические параметры ацикловира в плазме крови после применения первой дозы валацикловира 20 мг/кг в виде пероральной суспензии у педиатрических пациентов по сравнению со взрослыми, принимавшими валацикловир однократно в дозе 1 г (среднее значение ± стандартное отклонение).

Параметр	Дети			Взрослые (n=15)
	1 год-<2 лет	2 года-<6 лет	6-<12 лет
	14,4 (±6,26)	10,1 (±3,35)	13,1 (±3,43)	17,2 (±3,1)
	4,03 (±1,37)	3,75 (±1,14)	4,71 (±1,2)	4,72 (±1,37)

 Канцерогенез, мутагенез, влияние на репродуктивную функцию.
 Валацикловир не был канцерогенным в прижизненных биотестах на животных при однократных суточных дозах, дающих концентрацию ацикловира в плазме, эквивалентную достигаемой у человека, в биотесте на мышах, и в 1,4-2,3 раза превышающую уровень у человека, в биотесте на крысах. Не выявлено существенной разницы в частоте развития опухолей между испытуемыми и контрольными животными, и валацикловир не сокращал латентность опухолей.
 Валацикловир был протестирован в 5 анализах генетической токсичности. Тест Эймса показал отрицательный результат при отсутствии или наличии метаболической активации. Также отрицательными были результаты цитогенетического исследования in vitro >in vitro с лимфоцитами человека и результаты цитогенетического исследования у крыс. В анализе лимфомы мыши валацикловир не был мутагенным при отсутствии метаболической активации. При наличии метаболической активации (от 76 до 88% превращения в ацикловир) валацикловир был мутагенным. Валацикловир был мутагенным в микроядерном анализе у мышей.
 Валацикловир не ухудшал фертильность или репродуктивность у крыс при уровне, в 6 раз превышающем МРДЧ.
 Клинические исследования.
 Лабиальный герпес.
 Были проведены два двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием 1856 здоровых взрослых и подростков (≥12 лет) с рецидивирующими герпесными язвами в анамнезе. Пациенты самостоятельно начали терапию при самых ранних симптомах и до появления любых признаков герпеса. Большинство пациентов начали лечение в течение 2 ч после появления симптомов. Пациенты были рандомизированы на группы, получающие валацикловир в дозе по 2 г 2 раза в день в 1-й день с последующим плацебо во 2-й день, валацикловир в дозе по 2 г 2 раза в день в 1-й день с последующим применением в дозе 1 г 2 раза в день во 2-й день или плацебо в 1-й и 2-й дни. Средняя продолжительность эпизодов герпеса была примерно на 1 день короче у пациентов, получавших лечение, по сравнению с плацебо. Двухдневный режим дозирования не давал дополнительных преимуществ по сравнению с однодневным. Между пациентами, получавшими валацикловир или плацебо, не наблюдалось существенной разницы в предотвращении прогрессирования герпетических поражений после папулезной стадии.
 Генитальный герпес.
 Начальный эпизод. 643 иммунокомпетентных взрослых с первым эпизодом генитального герпеса, который возник в течение 72 ч после появления симптомов, были рандомизированы в двойном слепом исследовании для получения в течение 10 дней валацикловира по 1 г 2 раза в день (n=323) или ацикловира для перорального приема по 200 мг 5 раз в день (n=320). В обеих группах лечения среднее время заживления поражения составило 9 дней, среднее время до прекращения боли - 5 дней, среднее время до прекращения вирусного выделения - 3 дня.
 Повторяющиеся эпизоды. Были проведены 3 двойных слепых исследования (2 из них плацебо-контролируемые) с участием иммунокомпетентных взрослых с рецидивирующим генитальным герпесом. Пациенты самостоятельно начали терапию в течение 24 ч после появления первых признаков или симптомов рецидива генитального герпеса. В первом исследовании пациенты были рандомизированы для получения 5-дневного лечения либо валацикловиром по 500 мг 2 раза в день (n=360), либо плацебо (n=259). Среднее время до заживления поражения составило 4 дня в группе, получавшей валацикловир в дозе 500 мг, по сравнению с 6 днями в группе плацебо, а среднее время до прекращения выделения вируса у пациентов с по крайней мере 1 положительной культурой (42% от общей популяции исследования) составило 2 дня в группе, получавшей валацикловир по 500 мг, по сравнению с 4 днями в группе плацебо. Среднее время до прекращения боли составило 3 дня в группе, получавшей валацикловир по 500 мг, по сравнению с 4 днями в группе плацебо. Результаты, подтверждающие эффективность, были воспроизведены во втором исследовании. В третьем исследовании пациенты были рандомизированы для приема валацикловира по 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней (n=398) или валацикловира по 500 мг 2 раза в день в течение 3 дней (и соответственно плацебо 2 раза в день в течение 2 дополнительных дней) (n=402). Среднее время заживления поражения составило около 4 с половиной дней в обеих группах лечения. Среднее время до прекращения боли составило около 3 дней в обеих группах лечения.
 Супрессивная терапия. Было проведено два клинических исследования, одно с участием иммунокомпетентных взрослых и одно с участием ВИЧ-инфицированных взрослых. В двойное слепое 12-месячное плацебо-контролируемое исследование и исследование с активным контролем были включены иммунокомпетентные взрослые с историей 6 или более рецидивов в год. Результаты для всей исследуемой популяции показаны в таблице 3.
 Таблица 3.
 Частота рецидивов у иммунокомпетентных взрослых в течение 6 и 12 мес.

Исход	6 мес			12 мес
	Валацикловир, 1 г 1 раз в день (n=296)	Ацикловир для перорального приема, 400 мг 2 раза в день (n=267)	Плацебо (n=134)
Без повторений	55%	54%	7%	34%	34%	4%
Повторения	35%	36%	83%	46%	46%	85%
Неизвестно1	10%	10%	10%	19%	19%	10%

 ¹ Включая пациентов, недоступных для последующего наблюдения, прекративших прием из-за неблагоприятных событий и отозвавших согласие.
 Пациенты с 9 или менее рецидивами в год показали результаты, сопоставимые с приемом валацикловира в дозе 500 мг 1 раз в день.
 Во втором исследовании 293 ВИЧ-инфицированных взрослых, получавших стабильную антиретровирусную терапию с 4 или более рецидивами аногенитального герпеса в год, были рандомизированы для получения либо валацикловира по 500 мг 2 раза в день (n=194), либо соответствующего плацебо (n=99) в течение 6 мес. Средняя продолжительность рецидива генитального герпеса у зарегистрированных субъектов составила 8 лет, а среднее число рецидивов за год до регистрации - 5. В целом до лечения медиана уровня РНК ВИЧ-1 составила 2,6 log₁₀ копий/мл. Среди пациентов, получавших валацикловир, среднее количество сD4+ клеток до исследования составило 336 клеток/мм³, у 11% было <100 клеток/мм³, у 16% было от 100 до 199 клеток/мм³, у 42% было от 200 до 499 клеток/мм³ и у 31% было ≥500 клеток/мм³. Исходы для всей исследуемой популяции показаны в таблице 4.
 Таблица 4.
 Частота рецидивов у ВИЧ-инфицированных взрослых в течение 6 мес.

Исход	Валацикловир, 500 мг 2 раза в день (n=194)	Плацебо (n=99)
	65%	26%
	17%	57%
	18%	17%

 ¹ Включая данные, полученные у субъектов, недоступных для последующего наблюдения, прекративших прием из-за неблагоприятных событий и отозвавших согласие.
 Снижение передачи генитального герпеса. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки передачи генитального герпеса было проведено с участием 1484 моногамных, гетеросексуальных, иммунокомпетентных взрослых пар. Пары были несовместимы по инфекции ВПГ-2. У исходного партнера в анамнезе было 9 или менее эпизодов генитального герпеса в год. Обоим партнерам были даны рекомендации по безопасному сексу и рекомендовано использовать барьерную контрацепцию в течение всего периода исследования. Партнеры-источники были рандомизированы для лечения либо валацикловиром по 500 мг 1 раз в день, либо плацебо 1 раз в день в течение 8 мес. Первичной конечной точкой эффективности было выявление симптомов ВПГ-2 у восприимчивых партнеров. Общее инфицирование ВПГ-2 определялось как инфицирование, определяемое по симптомам ВПГ-2 и/или как сероконверсия (появление специфических антигенных детерминант вируса, выявляемое серологическими методами анализа) ВПГ-2 у восприимчивых партнеров. Результаты эффективности обобщены в таблице 5.
 Таблица 5.
 Доля восприимчивых партнеров, которые приобрели ВПГ-2, определяемый первичными и выбранными вторичными конечными точками.

Конечная точка	Валацикловир1 (n=743)	Плацебо (n=741)
Симптоматическое инфицирование ВПГ-2	4 (0,5%)	16 (2,2%)
Сероконверсия ВПГ-2	12 (1,6%)	24 (3,2%)
Общее инфицирование ВПГ-2	14 (1,9%)	27 (36%)

 ¹ Результаты показывают снижение риска на 75% (симптоматическое инфицирование ВПГ-2), 50% (сероконверсия ВПГ-2) и 48% (общее инфицирование ВПГ-2) при применении валацикловира по сравнению с плацебо. Индивидуальные результаты могут варьировать в зависимости от последовательности практик безопасного секса.
 Опоясывающий лишай.
 Были проведены два рандомизированных двойных слепых клинических испытания с участием иммунокомпетентных взрослых с локализованным опоясывающим герпесом. Валацикловир сравнивали с плацебо у пациентов моложе 50 лет и с пероральным ацикловиром у пациентов старше 50 лет. Все пациенты получали лечение в течение 72 ч после появления опоясывающей сыпи. У пациентов в возрасте до 50 лет среднее время до прекращения образования новых очагов поражения составляло 2 дня для тех, кто получал валацикловир, по сравнению с 3 днями для тех, кто получал плацебо. У пациентов старше 50 лет среднее время до прекращения появления новых поражений составляло 3 дня у пациентов, получавших валацикловир или пероральный ацикловир. У пациентов в возрасте до 50 лет не было обнаружено различий в продолжительности боли после заживления (постгерпетическая невралгия) между теми, кто получал валацикловир и плацебо. У пациентов старше 50 лет среди 83%, которые сообщили о боли после заживления (постгерпетическая невралгия), средняя продолжительность боли после заживления (95% ДИ) в днях составляла 40 (31, 51), 43 (36, 55) и 59 (41, 77) для 7-дневного приема валацикловира, 14-дневного приема валацикловира и 7-дневного перорального приема ацикловира соответственно.
 Ветряная оспа.
 Применение валацикловира для лечения ветряной оспы у детей от 2 до <18 лет основано на данных о фармакокинетике однократной дозы и безопасности многократных доз, полученных в открытом исследовании с валацикловиром, и подтверждается данными о безопасности и экстраполированной эффективности, полученными в 3 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, оценивавших пероральное применение ацикловира у детей. В исследовании фармакокинетики однократной дозы и безопасности многократных доз приняли участие 27 педиатрических пациентов от 1 до <12 лет с клинически подозреваемой инфекцией вируса ветряной оспы. Каждому испытуемому вводили пероральную суспензию валацикловира по 20 мг/кг 3 раза в день в течение 5 дней. Системное воздействие ацикловира у педиатрических пациентов после пероральной суспензии валацикловира сравнивали с системным воздействием ацикловира у иммунокомпетентных взрослых, получавших твердую пероральную лекарственную форму валацикловира или ацикловира для лечения опоясывающего герпеса. Среднее прогнозируемое ежедневное воздействие ацикловира у детей во всех возрастных группах (от 1 до <12 лет) было ниже (C_max ↓13%, AUC ↓30%), чем среднее ежедневное воздействие у взрослых, получавших валацикловир по 1 г 3 раза в день, но было выше (ежедневный AUC ↑50%), чем среднее ежедневное воздействие у взрослых, получавших ацикловир 800 мг 5 раз в день. Прогнозируемое ежедневное воздействие у педиатрических пациентов было больше (суточная AUC примерно на 100% больше), чем воздействие, наблюдаемое у иммунокомпетентных педиатрических пациентов, получавших ацикловир в дозе 20 мг/кг 4 раза в день для лечения ветряной оспы. Основываясь на фармакокинетических данных и данных о безопасности этого исследования, а также данных о безопасности и экстраполированной эффективности исследований ацикловира, пероральный валацикловир в дозе 20 мг/кг 3 раза в день в течение 5 дней (не более 1 г 3 раза в день) рекомендуется для лечения ветряной оспы у детей от 2 до <18 лет. Поскольку эффективность и безопасность применения ацикловира для лечения ветряной оспы у детей <2 лет не были установлены, данные об эффективности не могут быть экстраполированы для поддержки лечения валацикловиром детей в возрасте <2 лет с ветряной оспой. Валацикловир также не рекомендуется для лечения опоясывающего герпеса у детей, поскольку отсутствуют данные о безопасности его приема в течение 7 дней.

 Взрослые.
 Герпетическая лихорадка (лечение лабиального герпеса. Эффективность валацикловира. Прием которого начат после развития клинических признаков герпеса. Например. Папулы. Пузырьки или язвы. Не установлена).
 Генитальный герпес:
 - начальный эпизод у иммунокомпетентных взрослых. Эффективность применения валацикловира, начатого более чем через 72 ч после появления признаков и симптомов, не установлена;
 - повторяющиеся эпизоды у иммунокомпетентных взрослых. Эффективность применения валацикловира, начатого более чем через 24 ч после появления признаков и симптомов, не установлена;
 - супрессивная терапия. Валацикловир показан для хронической супрессивной терапии повторяющихся эпизодов генитального герпеса у иммунокомпетентных и ВИЧ-инфицированных взрослых. Эффективность и безопасность валацикловира для подавления генитального герпеса более 1 года у иммунокомпетентных пациентов и более 6 мес у ВИЧ-инфицированных пациентов не установлены;
 - снижение передачи генитального герпеса у иммунокомпетентных взрослых. Эффективность валацикловира для снижения передачи генитального герпеса после 8 мес в дискордантных парах не установлена. Эффективность валацикловира для снижения передачи генитального герпеса у лиц с несколькими партнерами и негетеросексуальных пар не установлена. Безопасные сексуальные практики следует использовать с супрессивной терапией.
 Опоясывающий герпес у иммунокомпетентных взрослых. Эффективность применения валацикловира при назначении более чем через 72 ч после появления сыпи. А также эффективность и безопасность валацикловира для лечения распространенного опоясывающего герпеса не установлены.
 Дети.
 Герпетическая лихорадка у детей ≥12 лет. Эффективность применения валацикловира, начатого после развития клинических признаков герпеса (например, папула, пузырьки или язвы), не установлена.
 Ветряная оспа у иммунокомпетентных педиатрических пациентов от 2 до <18 лет. Основываясь на данных об эффективности клинических исследований ацикловира для перорального приема, лечение валацикловиром следует начинать в течение 24 ч после появления сыпи.

• B02 Zoster [herpes zoster]
• B01 Varicella [chickenpox]
• B00.9 Herpesviral infection, unspecified
• B00 Herpesviral [Herpes simplex] infections
• A60 Anogenital herpesviral [herpes simplex] infection
• B00.8 Other forms of herpesviral infection

 При одновременном применении валацикловира и антацидов, циметидина и/или пробеницида, дигоксина или тиазидных диуретиков у пациентов с нормальной функцией почек эффекты от взаимодействия не считаются клинически значимыми. Поэтому при одновременном применении валацикловира с этими ЛС у пациентов с нормальной функцией почек коррекция дозы не рекомендуется.
 Антациды. Фармакокинетика ацикловира после однократной дозы валацикловира (1 г) оставалась неизменной при одновременном применении однократной дозы антацидов (Al³+ или Mg²+).
 Циметидин. maxC_max и AUC ацикловира после однократной дозы валацикловира (1 г) увеличивались на 8 и 32% соответственно после однократной дозы циметидина (800 мг).
 Циметидин + пробенецид. maxC_max и AUC ацикловира после однократной дозы валацикловира (1 г) увеличивались на 30 и 78% соответственно после совместного применения с комбинацией циметидина и пробенецида, в первую очередь из-за снижения почечного клиренса ацикловира.
 Дигоксин. Фармакокинетика дигоксина не зависела от одновременного приема валацикловира по 1 г 3 раза в день, а фармакокинетика ацикловира после однократной дозы валацикловира (1 г) не изменялась при одновременном приеме дигоксина (2 дозы по 0,75 мг).
 Пробенецид. maxC_max и AUC ацикловира после однократной дозы валацикловира (1 г) увеличивались на 22 и 49% соответственно после приема пробенецида (1 г).
 Тиазидные диуретики. Фармакокинетика ацикловира после однократной дозы валацикловира (1 г) не изменялась при одновременном применении нескольких доз тиазидных диуретиков.

 Симптомы. Следует соблюдать осторожность, чтобы предотвратить непреднамеренную передозировку. Осаждение ацикловира в почечных канальцах может происходить, если его уровень во внутриканальцевой жидкости превышает значение растворимости (2,5 мг/мл).
 Лечение. В случае острой почечной недостаточности и анурии пациенту может быть полезен гемодиализ до восстановления функции почек.

 Перорально, независимо от приема пищи, при первых признаках и симптомах герпеса, режим дозирования зависит от заболевания.

 Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром (ТТП/ГУС).
 Случаи развития ТТП/ГУС, в некоторых случаях приводящие к смерти, отмечались у пациентов с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием, а также у реципиентов аллогенной трансплантации костного мозга и почечных трансплантатов, участвовавших в клинических исследованиях валацикловира в дозах 8 г/сут. Лечение валацикловиром необходимо немедленно прекратить при появлении клинических признаков, симптомов и лабораторных отклонений, соответствующих ТТП/ГУС.
 Острая почечная недостаточность.
 Случаи острой почечной недостаточности были зарегистрированы в следующих случаях:
 - пожилые пациенты со сниженной функцией почек или без нее. Следует соблюдать осторожность при назначении валацикловира пожилым пациентам, и рекомендуется снизить дозировку для пациентов с нарушением функции почек;
 - пациенты с основным заболеванием почек, которые получали более высокие дозы валацикловира, чем рекомендованные для их уровня функции почек. При назначении валацикловира пациентам с нарушением функции почек рекомендуется снизить его дозу;
 - пациенты, получающие другие нефротоксичные ЛС. Следует соблюдать осторожность при назначении валацикловира пациентам, получающим потенциально нефротоксичные ЛС;
 - пациенты без адекватной гидратации. Осаждение ацикловира в почечных канальцах может происходить, если его уровень во внутриканальцевой жидкости превышает значение его растворимости (2,5 мг/мл). Всем пациентам следует поддерживать адекватную гидратацию. В случае острой почечной недостаточности и анурии пациенту может быть полезен гемодиализ до восстановления функции почек.
 Влияние на ЦНС.
 Побочные реакции со стороны ЦНС, включая возбуждение, галлюцинации, спутанность сознания, бред, судороги и энцефалопатию, были зарегистрированы у пожилых пациентов со сниженной функцией почек или без нее, а также у пациентов с основным заболеванием почек, которые получали валацикловир в дозах, превышающих рекомендуемые для их уровня функции почек. Валацикловир следует отменить при возникновении побочных реакций со стороны ЦНС.
 Особые группы пациентов.
 Дети. Валацикловир показан для лечения герпеса у детей ≥12 лет и для лечения ветряной оспы у детей от 2 до <18 лет.
 Применение валацикловира для лечения герпеса основано на результатах двух двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований у здоровых взрослых и подростков (≥12 лет) с рецидивирующими герпесными язвами в анамнезе.
 Применение валацикловира для лечения ветряной оспы у детей от 2 до <18 лет основано на данных фармакокинетики однократной дозы и безопасности многократных доз, полученных в открытом исследовании с валацикловиром, и подтверждается данными об эффективности и безопасности трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, оценивавших пероральное применение ацикловира у детей с ветряной оспой. Эффективность и безопасность валацикловира не были установлены у следующих педиатрических пациентов:
 - для супрессивной (профилактической) терапии после неонатальной инфекции ВПГ;
 - <12 лет с герпесом;
 - <18 лет с генитальным герпесом;
 - <18 лет с опоясывающим герпесом;
 - <2 лет с ветряной оспой.
 Фармакокинетический профиль и безопасность применения пероральной суспензии валацикловира у детей <12 лет были изучены в трех открытых исследованиях. Ни в одном из этих исследований оценка эффективности не проводилась. Исследование 1 представляло собой однократное фармакокинетическое исследование безопасности многократных доз у 27 педиатрических пациентов от 1 до <12 лет с клинически подозреваемой инфекцией, вызванной вирусом ветряной оспы. Исследование 2 представляло собой исследование фармакокинетики и безопасности однократной дозы у педиатрических пациентов от 1 мес до <6 лет, у которых была активная вирусная инфекция герпеса или которые подвергались риску заражения вирусом герпеса. 57 испытуемых получили однократную дозу 25 мг/кг пероральной суспензии валацикловира. У младенцев и детей от 3 мес до <6 лет эта доза обеспечивала сопоставимое системное воздействие ацикловира по сравнению с дозой валацикловира, равной 1 г у взрослых. У детей от 1 мес до <3 мес воздействие ацикловира в результате применения дозы 25 мг/кг было выше (C_max ↑30%, AUC ↑60%), чем воздействие ацикловира после дозы валацикловира 1 г у взрослых. Ацикловир не одобрен для супрессивной (профилактической) терапии у младенцев и детей после неонатальных инфекций ВПГ, поэтому валацикловир не рекомендуется для этого показания, поскольку эффективность не может быть экстраполирована на ацикловир.
 Исследование 3 представляло собой однократное фармакокинетическое исследование безопасности многократных доз у 28 детей от 1 года до <12 лет с клинически подозреваемой инфекцией ВПГ. Ни у одного из детей, участвовавших в этом исследовании, не было генитального герпеса. Каждому испытуемому вводили пероральную суспензию валацикловира по 10 мг/кг 2 раза в день в течение 3-5 дней. Системное воздействие ацикловира у педиатрических пациентов после пероральной суспензии валацикловира сравнивали с системным воздействием ацикловира у иммунокомпетентных взрослых, получавших твердую пероральную лекарственную форму валацикловира или ацикловира для лечения рецидивирующего генитального герпеса. Среднее прогнозируемое ежедневное системное воздействие ацикловира у детей во всех возрастных группах (от 1 до <12 лет) было ниже (C_max ↓20%, AUC ↓33%) по сравнению с системным воздействием ацикловира у взрослых, получавших валацикловир по 500 мг 2 раза в день, но выше (суточная AUC ↑16%), чем системное воздействие у взрослых, получавших ацикловир по 200 мг 5 раз в день. Имеется недостаточно данных для поддержки применения валацикловира для лечения рецидивирующего генитального герпеса в этой возрастной группе, поскольку клиническая информация о рецидивирующем генитальном герпесе у детей раннего возраста ограничена, поэтому экстраполяция данных об эффективности у взрослых на эту популяцию невозможна. Кроме того, валацикловир не изучался у детей от 1 года до 12 лет с рецидивирующим генитальным герпесом.
 Пожилой возраст. Из общего числа испытуемых, участвовавших в клинических исследованиях валацикловира, 906 были 65 лет и старше, а 352 - 75 лет и старше. В клиническом исследовании опоясывающего герпеса продолжительность боли после заживления (постгерпетическая невралгия) была больше у пациентов группы 65 лет и старше по сравнению с молодыми взрослыми. Пожилые пациенты с большей вероятностью имеют сниженную функцию почек и нуждаются в снижении дозы. Пожилые пациенты также с большей вероятностью имеют побочные эффекты со стороны почек или ЦНС.
 Нарушение функции почек. При назначении валацикловира пациентам с нарушением функции почек рекомендуется снизить его дозу.