Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
L04AA24 Абатацепт.
Storage conditions
В защищенном от света месте, при температуре 2-8 °C (не замораживать).
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
2,5 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
References
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2014-2015 гг.
Characteristics of the substance
Рекомбинантный белок с молекулярной массой около 92 Да, полученный методом генной инженерии на выделенной клеточной культуре млекопитающих.
Pharmacodynamics
Фармакодинамика.
Абатацепт представляет собой растворимый белок, состоящий из внеклеточного домена антигена-4-цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4), связанного с модифицированным Fc-фрагментом IgG1 человека.
Абатацепт селективно модулирует ключевой ко-стимулирующий сигнал, необходимый для полной активации Т-лимфоцитов, экспрессирующих кластер дифферинцировки 28 (CD 28). У пациентов с ревматоидным артритом (РА) Т-лимфоциты обнаруживаются в синовиальной жидкости. Активированные Т-лимфоциты играют важную роль в патогенезе ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний. Для полной активации Т-лимфоцитов требуется 2 сигнала от антигенпрезентирующих клеток: первый - для распознавания специфического антигена рецепторами Т-клеток (сигнал 1); второй - (неспецифический) костимулирующий сигнал предполагает связывание молекул сD80 и сD86 на поверхности антигенпрезентирующих клеток с рецептором сD28 на поверхности Т-лимфоцитов (сигнал 2). Абатацепт специфически связывается с сD80 и сD86, селективно ингибируя этот путь. Установлено, что абатацепт в большей степени влияет на ответ неактивированных (наивных) Т-лимфоцитов, чем Т-лимфоцитов памяти.
В исследованиях in vitro >in vitro и на моделях животных показано, что абатацепт уменьшает зависимое от Т-лимфоцитов образование антител и воспаление. In vitro абатацепт уменьшает активацию Т-лимфоцитов, о чем свидетельствует снижение пролиферации и выработки цитокинов в лимфоцитах человека (ФНО-α, инферферона-γ и ИЛ-2). У крыс с коллагениндуцированным артритом абатацепт подавляет воспаление, уменьшает образование антиколлагеновых антител и антигенспецифичную продукцию инферферона-γ.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика после п/к введения.
Фармакокинетика абатацепта после п/к введения подчиняется линейной зависимости. Средние минимальные и максимальные ssCss устанавливались через 85 сут после начала лечения и составляли 32,5 мкг/мл (6,6-113,8 мкг/мл) и 48,1 мкг/мл (9,8-132,4 мкг/мл) соответственно. Биодоступность абатацепта при п/к введении составляет 78,6% его биодоступности при в/в введении. Средние значения системного клиренса (0,28 мл/ч/кг), dVd (0,11 л/кг), терминального 1/2T1/2 (14,3 сут) сопоставимы для п/к и в/в введения.
Было выявлено, что более высокий клиренс абатацепта наблюдается у пациентов с высокой массой тела. Возраст и пол больных (при коррекции на массу тела) не влияли на клиренс абатацепта. Одновременное назначение метотрексата, противовоспалительных средств, ГКС и блокаторов ФНО не влияло на клиренс абатацепта.
Исследования для оценки метаболизма и элиминации абатацепта у людей не проводились. В связи с пространственной структурой и гидрофильностью абатацепт не метаболизируется в печени ферментами системы цитохрома Р450. Учитывая большую молекулярную массу абатацепта, предполагается, что абатацепт не выводится с мочой.
Особые группы пациентов.
Исследования по оценке влияния нарушения функции почек и печени на фармакокинетику абатацепта после п/к введения не проводились.
Фармакокинетика после в/в введения.
При многократном в/в введении (дни 1, 15, 30, далее каждые 4 нед) наблюдалось пропорциональное увеличение значений Сmax и AUC в интервале доз от 2 до 10 мг/кг. При введении дозы 10 мг/кг 1/2T1/2 составил 13,1 дня, варьируя от 8 до 25 дней, ssVss - 0,07 л/кг и варьировал в диапазоне значений от 0,02 до 0,13 л/кг. Значение системного клиренса составило около 0,22 мл/ч/кг, ssCss - около 25 мкг/мл, а maxCmax - около 290 мкг/мл. Системная аккумуляция абатацепта в организме не наблюдалась у больных РА при продолжительном повторном введении (с интервалами 1 мес) в дозе 10 мг/кг.
Популяционный фармакокинетический анализ выявил более высокий клиренс абатацепта у пациентов с повышенной массой тела. Возраст и пол больных не влияли на клиренс абатацепта. Одновременное применение метотрексата, НПВС, ГКС и блокаторов ФНО не влияло на клиренс абатацепта.
Особые группы пациентов.
Исследования по оценке влияния нарушения функции почек и печени на фармакокинетику абатацепта не проводились.
Дети. Популяционный фармакокинетический анализ концентрации абатацепта в сыворотке крови у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет с ювенильным идиопатическим артритом после введения дозы 10 мг/кг показал, что клиренс абатацепта (в пересчете на массу тела) у детей был выше, чем у взрослых пациентов - 0,44 и 0,3 мл/ч/кг соответственно. Возраст и пол больных не оказывали влияние на клиренс абатацепта. dVd и 1/2T1/2 у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом составили 0,12 л/кг и 11,2 дня соответственно. В результате более высокого клиренса абатацепта средние концентрации в сыворотке крови (пиковая и базовая) у детей были ниже, чем у взрослых.
Одновременное применение метотрексата, ГКС и НПВС не влияло на клиренс абатацепта.
Абатацепт представляет собой растворимый белок, состоящий из внеклеточного домена антигена-4-цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4), связанного с модифицированным Fc-фрагментом IgG1 человека.
Абатацепт селективно модулирует ключевой ко-стимулирующий сигнал, необходимый для полной активации Т-лимфоцитов, экспрессирующих кластер дифферинцировки 28 (CD 28). У пациентов с ревматоидным артритом (РА) Т-лимфоциты обнаруживаются в синовиальной жидкости. Активированные Т-лимфоциты играют важную роль в патогенезе ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний. Для полной активации Т-лимфоцитов требуется 2 сигнала от антигенпрезентирующих клеток: первый - для распознавания специфического антигена рецепторами Т-клеток (сигнал 1); второй - (неспецифический) костимулирующий сигнал предполагает связывание молекул сD80 и сD86 на поверхности антигенпрезентирующих клеток с рецептором сD28 на поверхности Т-лимфоцитов (сигнал 2). Абатацепт специфически связывается с сD80 и сD86, селективно ингибируя этот путь. Установлено, что абатацепт в большей степени влияет на ответ неактивированных (наивных) Т-лимфоцитов, чем Т-лимфоцитов памяти.
В исследованиях in vitro >in vitro и на моделях животных показано, что абатацепт уменьшает зависимое от Т-лимфоцитов образование антител и воспаление. In vitro абатацепт уменьшает активацию Т-лимфоцитов, о чем свидетельствует снижение пролиферации и выработки цитокинов в лимфоцитах человека (ФНО-α, инферферона-γ и ИЛ-2). У крыс с коллагениндуцированным артритом абатацепт подавляет воспаление, уменьшает образование антиколлагеновых антител и антигенспецифичную продукцию инферферона-γ.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика после п/к введения.
Фармакокинетика абатацепта после п/к введения подчиняется линейной зависимости. Средние минимальные и максимальные ssCss устанавливались через 85 сут после начала лечения и составляли 32,5 мкг/мл (6,6-113,8 мкг/мл) и 48,1 мкг/мл (9,8-132,4 мкг/мл) соответственно. Биодоступность абатацепта при п/к введении составляет 78,6% его биодоступности при в/в введении. Средние значения системного клиренса (0,28 мл/ч/кг), dVd (0,11 л/кг), терминального 1/2T1/2 (14,3 сут) сопоставимы для п/к и в/в введения.
Было выявлено, что более высокий клиренс абатацепта наблюдается у пациентов с высокой массой тела. Возраст и пол больных (при коррекции на массу тела) не влияли на клиренс абатацепта. Одновременное назначение метотрексата, противовоспалительных средств, ГКС и блокаторов ФНО не влияло на клиренс абатацепта.
Исследования для оценки метаболизма и элиминации абатацепта у людей не проводились. В связи с пространственной структурой и гидрофильностью абатацепт не метаболизируется в печени ферментами системы цитохрома Р450. Учитывая большую молекулярную массу абатацепта, предполагается, что абатацепт не выводится с мочой.
Особые группы пациентов.
Исследования по оценке влияния нарушения функции почек и печени на фармакокинетику абатацепта после п/к введения не проводились.
Фармакокинетика после в/в введения.
При многократном в/в введении (дни 1, 15, 30, далее каждые 4 нед) наблюдалось пропорциональное увеличение значений Сmax и AUC в интервале доз от 2 до 10 мг/кг. При введении дозы 10 мг/кг 1/2T1/2 составил 13,1 дня, варьируя от 8 до 25 дней, ssVss - 0,07 л/кг и варьировал в диапазоне значений от 0,02 до 0,13 л/кг. Значение системного клиренса составило около 0,22 мл/ч/кг, ssCss - около 25 мкг/мл, а maxCmax - около 290 мкг/мл. Системная аккумуляция абатацепта в организме не наблюдалась у больных РА при продолжительном повторном введении (с интервалами 1 мес) в дозе 10 мг/кг.
Популяционный фармакокинетический анализ выявил более высокий клиренс абатацепта у пациентов с повышенной массой тела. Возраст и пол больных не влияли на клиренс абатацепта. Одновременное применение метотрексата, НПВС, ГКС и блокаторов ФНО не влияло на клиренс абатацепта.
Особые группы пациентов.
Исследования по оценке влияния нарушения функции почек и печени на фармакокинетику абатацепта не проводились.
Дети. Популяционный фармакокинетический анализ концентрации абатацепта в сыворотке крови у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет с ювенильным идиопатическим артритом после введения дозы 10 мг/кг показал, что клиренс абатацепта (в пересчете на массу тела) у детей был выше, чем у взрослых пациентов - 0,44 и 0,3 мл/ч/кг соответственно. Возраст и пол больных не оказывали влияние на клиренс абатацепта. dVd и 1/2T1/2 у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом составили 0,12 л/кг и 11,2 дня соответственно. В результате более высокого клиренса абатацепта средние концентрации в сыворотке крови (пиковая и базовая) у детей были ниже, чем у взрослых.
Одновременное применение метотрексата, ГКС и НПВС не влияло на клиренс абатацепта.
Indications for use
Абатацепт показан для уменьшения симптомов. Усиления клинического ответа. Подавления прогрессирования структурных повреждений и улучшения функциональной активности взрослых пациентов с умеренно выраженным или тяжелым активным ревматоидным артритом при недостаточном ответе на один или несколько базисных противовоспалительных (таких как метотрексат) или биологических противоревматических средств.
Абатацепт может применяться в виде монотерапии или в сочетании с базисными противовоспалительными препаратами (например метотрексат).
Дополнительно для в/в введения.
Для уменьшения проявлений и симптомов у детей от 6 лет и старше с умеренно выраженным или тяжелым течением активного ювенильного идиопатического артрита с множественным поражением суставов.
Абатацепт может применяться в виде монотерапии или в сочетании с базисными противовоспалительными препаратами (например метотрексат).
Дополнительно для в/в введения.
Для уменьшения проявлений и симптомов у детей от 6 лет и старше с умеренно выраженным или тяжелым течением активного ювенильного идиопатического артрита с множественным поражением суставов.
Contraindications
Гиперчувствительность. Совместное применение с блокаторами ФНО. Тяжелые неконтролируемые инфекции (сепсис. Оппортунистические инфекции). Активные инфекции (в тч туберкулез) до установления контроля над ними. Совместное применение с азатиоприном. Препаратами золота и анакинрой. Беременность и период лактации. Возраст до 18 лет (п/к введение) или 6 лет (в/в введение) (эффективность и безопасность не изучены).
Restrictions on use
Рецидивирующие инфекции; состояния, предрасполагающие к инфекциям (сахарный диабет), гепатит; пожилой возраст. Введение абатацепта следует прекратить в случае развития тяжелого инфекционного заболевания.
Use during pregnancy and lactation
Категория действия на плод по FDA. с.
В связи с отсутствием клинических исследований с участием беременных женщин, абатацепт не должен применяться при беременности.
Абатацепт может проникать через плацентарный барьер, что в свою очередь может привести к повышению риска развития инфекций у новорожденного. Безопасность применения живых вакцин у новорожденных, подвергавшихся воздействию абатацепта во время их внутриутробного развития, не установлена. Применение живых вакцин у таких новорожденных не рекомендуется в течение 10 нед с момента последнего введения абатацепта матери.
Неизвестно, проникает ли абатацепт в грудное молоко, поэтому кормить грудью при его применении не следует.
В связи с отсутствием клинических исследований с участием беременных женщин, абатацепт не должен применяться при беременности.
Абатацепт может проникать через плацентарный барьер, что в свою очередь может привести к повышению риска развития инфекций у новорожденного. Безопасность применения живых вакцин у новорожденных, подвергавшихся воздействию абатацепта во время их внутриутробного развития, не установлена. Применение живых вакцин у таких новорожденных не рекомендуется в течение 10 нед с момента последнего введения абатацепта матери.
Неизвестно, проникает ли абатацепт в грудное молоко, поэтому кормить грудью при его применении не следует.
Side effects
Ниже перечислены нежелательные лекарственные реакции (HЛP), выявленные при применении абатацепта в клинических и постмаркетинговых исследованиях, где абатацепт или плацебо использовались совместно с другими видами терапии РА.
Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении абатацепта были головная боль, тошнота и инфекции верхних дыхательных путей.
HЛP сгруппированы по органам и системам и представлены по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000).
Инфекции и инвазии. Очень часто - инфекции верхних дыхательных путей (включая трахеит и назофарингит); часто - инфекции нижних дыхательных путей (включая бронхит), мочевыводящих путей, герпетические инфекции (включая простой герпес, герпес ротовой полости и опоясывающий лишай), ринит, пневмония, грипп; нечасто - инфекции зубов, онихомикоз, сепсис, инфекции скелетно-мышечной системы, кожные абсцессы, пиелонефрит, воспаление органов таза; редко - туберкулез, инфекции ЖКТ, бактериемия.
Доброкачественные и злокачественные опухоли (включая кисты и полипы). Нечасто - базально-клеточный рак кожи (п/к введение), ороговевающий рак кожи, папилломы кожи; редко - базально-клеточный рак кожи (в/в введение), лимфома, злокачественные новообразования легких (п/к введение), миелодиспластический синдром (в/в введение).
Со стороны органов кроветворения. Часто - лейкопения; нечасто - тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - реакции гиперчувствительности.
Нарушение психики. Нечасто - депрессия, тревога, нарушения сна (в тч бессонница).
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль, головокружение, парестезии; нечасто - мигрень.
Со стороны органов чувств. Часто - конъюнктивит; нечасто - сухость глаз, снижение остроты зрения.
Со стороны ССС. Часто - повышение АД, приливы; нечасто - тахикардия, брадикардия, ощущение сердцебиения, снижение АД, чувство жара, васкулит.
Со стороны органов дыхания. Часто - кашель, обострение ХОБЛ, одышка (в/в введение); нечасто - бронхоспазм, одышка, диспное, бронхит (в/в введение); редко - спазм в горле (п/к введение).
Со стороны органов пищеварения. Часто - боль в животе, диарея, тошнота, диспепсия, изъязвления слизистой оболочки полости рта, афтозный стоматит; нечасто - гастрит.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки. Часто - сыпь (включая дерматит), алопеция, зуд (п/к введение); нечасто - склонность к образованию кровоподтеков (п/к введение) или образование кровоподтеков (в/в введение), сухость кожи, псориаз (п/к введение), эритема, гипергидроз.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - боль в конечностях; нечасто - артралгия.
Со стороны половых органов и молочных желез. Нечасто - аменорея, меноррагия.
Общие расстройства и местные реакции. Часто - повышенная утомляемость, астения, реакции в месте введения (п/к введение); нечасто - гриппоподобный синдром, увеличение массы тела; редко (в/в введение) - реакции гиперчувствительности (включая крапивницу, удушье, анафилактический шок).
Лабораторные показатели. Часто - отклонения лабораторных показателей функции печени (включая повышение активности трансаминаз).
Описание отдельных НЛР.
П/к введение.
Наиболее частыми серьезными инфекциями (частота 0,1-0,4%) при лечении абатацептом были пневмония, воспаление подкожной клетчатки, локальные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, бронхит, дивертикулит и острый пиелонефрит. В редких случаях у пациентов, находившихся на лечении, наблюдались следующие виды злокачественных новообразований: немеланомные новообразования кожи, сóлидные опухоли (рак легких), гематологические новообразования (лимфома). При применении абатацепта у пациентов с РА не отмечалось увеличение частоты развития злокачественных новообразований.
У некоторых пациентов (в среднем 2,6%) в месте введения наблюдались нежелательные явления в виде зуда, гематомы, эритемы слабой или умеренной степени выраженности, не требующие отмены применения.
При применении абатацепта у пациентов с ХОБЛ нежелательные явления наблюдались чаще, чем в группе плацебо, в тч серьезные - обострение ХОБЛ и бронхит. Респираторные расстройства (включая одышку и обострение ХОБЛ) наблюдались у 5,9% пациентов.
У 9,3% пациентов наблюдалось образование антител к абатацепту, которые сохранялись и после отмены абатацепта. Однако не выявлено зависимости выраженности клинического эффекта и развития побочных эффектов от наличия антител к абатацепту в плазме крови. Данные, касающиеся образования антител к абатацепту, не отличались между группами пациентов, получавших абатацепт сразу в виде п/к инъекции и переведенных с в/в на п/к введение.
В/в введение.
У 1,8% взрослых пациентов наблюдались следующие серьезные НЛР, связь которых с абатацептом по крайней мере возможна: пневмония, воспаление подкожной клетчатки, местные инфекции, инфекции мочевых путей, бронхит, дивертикулит и острый пиелонефрит.
Профиль НЛР у взрослых пациентов и детей одинаковый. В редких случаях у пациентов, находившихся на лечении абатацептом, наблюдались следующие виды злокачественных новообразований: немеланомные новообразования кожи, сóлидные опухоли (рак легких), гематологические новообразования (лимфома). Частота злокачественных опухолей у пациентов с РА при применении абатацепта не повышалась.
У 9,8% пациентов при введении абатацепта (в течение 1 ч после начала инфузии) наблюдались острые реакции в месте введения, такие как головная боль (1,8%), головокружение (2,1%) и повышение АД (1,2%). Прочие острые реакции на введение абатацепта наблюдались у 0,1-1,0% пациентов и включали понижение АД, одышку, тошноту, приливы, крапивницу, кашель, реакции гиперчувствительности, зуд, сыпь.
Анафилактические реакции при введении абатацепта наблюдались редко, реакции гиперчувствительности - нечасто. Другие реакции, потенциально связанные с гиперчувствительностью, такие как снижение АД, крапивница и нарушение дыхания, возникавшие в течение 24 ч после начала инфузии, также наблюдались нечасто.
У 4,8% пациентов, получавших абатацепт до 8 лет, наблюдалось образование антител к абатацепту, которые сохранялись и после отмены лечения (>42 дней с момента последнего введения). Однако не выявлено зависимости выраженности клинического эффекта и развития побочных эффектов от наличия антител к абатацепту в плазме крови.
Данные постмаркетинговых исследований.
В ходе постмаркетинговых исследований было установлено, что системные реакции на инфузионное введение были схожими с реакциями, выявленными в ходе клинических исследований, за исключением одного случая анафилаксии с летальным исходом. НЛР при п/к введении абатацепта включали зуд, чувство стеснения в горле, одышку.
Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении абатацепта были головная боль, тошнота и инфекции верхних дыхательных путей.
HЛP сгруппированы по органам и системам и представлены по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000).
Инфекции и инвазии. Очень часто - инфекции верхних дыхательных путей (включая трахеит и назофарингит); часто - инфекции нижних дыхательных путей (включая бронхит), мочевыводящих путей, герпетические инфекции (включая простой герпес, герпес ротовой полости и опоясывающий лишай), ринит, пневмония, грипп; нечасто - инфекции зубов, онихомикоз, сепсис, инфекции скелетно-мышечной системы, кожные абсцессы, пиелонефрит, воспаление органов таза; редко - туберкулез, инфекции ЖКТ, бактериемия.
Доброкачественные и злокачественные опухоли (включая кисты и полипы). Нечасто - базально-клеточный рак кожи (п/к введение), ороговевающий рак кожи, папилломы кожи; редко - базально-клеточный рак кожи (в/в введение), лимфома, злокачественные новообразования легких (п/к введение), миелодиспластический синдром (в/в введение).
Со стороны органов кроветворения. Часто - лейкопения; нечасто - тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - реакции гиперчувствительности.
Нарушение психики. Нечасто - депрессия, тревога, нарушения сна (в тч бессонница).
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль, головокружение, парестезии; нечасто - мигрень.
Со стороны органов чувств. Часто - конъюнктивит; нечасто - сухость глаз, снижение остроты зрения.
Со стороны ССС. Часто - повышение АД, приливы; нечасто - тахикардия, брадикардия, ощущение сердцебиения, снижение АД, чувство жара, васкулит.
Со стороны органов дыхания. Часто - кашель, обострение ХОБЛ, одышка (в/в введение); нечасто - бронхоспазм, одышка, диспное, бронхит (в/в введение); редко - спазм в горле (п/к введение).
Со стороны органов пищеварения. Часто - боль в животе, диарея, тошнота, диспепсия, изъязвления слизистой оболочки полости рта, афтозный стоматит; нечасто - гастрит.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки. Часто - сыпь (включая дерматит), алопеция, зуд (п/к введение); нечасто - склонность к образованию кровоподтеков (п/к введение) или образование кровоподтеков (в/в введение), сухость кожи, псориаз (п/к введение), эритема, гипергидроз.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - боль в конечностях; нечасто - артралгия.
Со стороны половых органов и молочных желез. Нечасто - аменорея, меноррагия.
Общие расстройства и местные реакции. Часто - повышенная утомляемость, астения, реакции в месте введения (п/к введение); нечасто - гриппоподобный синдром, увеличение массы тела; редко (в/в введение) - реакции гиперчувствительности (включая крапивницу, удушье, анафилактический шок).
Лабораторные показатели. Часто - отклонения лабораторных показателей функции печени (включая повышение активности трансаминаз).
Описание отдельных НЛР.
П/к введение.
Наиболее частыми серьезными инфекциями (частота 0,1-0,4%) при лечении абатацептом были пневмония, воспаление подкожной клетчатки, локальные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, бронхит, дивертикулит и острый пиелонефрит. В редких случаях у пациентов, находившихся на лечении, наблюдались следующие виды злокачественных новообразований: немеланомные новообразования кожи, сóлидные опухоли (рак легких), гематологические новообразования (лимфома). При применении абатацепта у пациентов с РА не отмечалось увеличение частоты развития злокачественных новообразований.
У некоторых пациентов (в среднем 2,6%) в месте введения наблюдались нежелательные явления в виде зуда, гематомы, эритемы слабой или умеренной степени выраженности, не требующие отмены применения.
При применении абатацепта у пациентов с ХОБЛ нежелательные явления наблюдались чаще, чем в группе плацебо, в тч серьезные - обострение ХОБЛ и бронхит. Респираторные расстройства (включая одышку и обострение ХОБЛ) наблюдались у 5,9% пациентов.
У 9,3% пациентов наблюдалось образование антител к абатацепту, которые сохранялись и после отмены абатацепта. Однако не выявлено зависимости выраженности клинического эффекта и развития побочных эффектов от наличия антител к абатацепту в плазме крови. Данные, касающиеся образования антител к абатацепту, не отличались между группами пациентов, получавших абатацепт сразу в виде п/к инъекции и переведенных с в/в на п/к введение.
В/в введение.
У 1,8% взрослых пациентов наблюдались следующие серьезные НЛР, связь которых с абатацептом по крайней мере возможна: пневмония, воспаление подкожной клетчатки, местные инфекции, инфекции мочевых путей, бронхит, дивертикулит и острый пиелонефрит.
Профиль НЛР у взрослых пациентов и детей одинаковый. В редких случаях у пациентов, находившихся на лечении абатацептом, наблюдались следующие виды злокачественных новообразований: немеланомные новообразования кожи, сóлидные опухоли (рак легких), гематологические новообразования (лимфома). Частота злокачественных опухолей у пациентов с РА при применении абатацепта не повышалась.
У 9,8% пациентов при введении абатацепта (в течение 1 ч после начала инфузии) наблюдались острые реакции в месте введения, такие как головная боль (1,8%), головокружение (2,1%) и повышение АД (1,2%). Прочие острые реакции на введение абатацепта наблюдались у 0,1-1,0% пациентов и включали понижение АД, одышку, тошноту, приливы, крапивницу, кашель, реакции гиперчувствительности, зуд, сыпь.
Анафилактические реакции при введении абатацепта наблюдались редко, реакции гиперчувствительности - нечасто. Другие реакции, потенциально связанные с гиперчувствительностью, такие как снижение АД, крапивница и нарушение дыхания, возникавшие в течение 24 ч после начала инфузии, также наблюдались нечасто.
У 4,8% пациентов, получавших абатацепт до 8 лет, наблюдалось образование антител к абатацепту, которые сохранялись и после отмены лечения (>42 дней с момента последнего введения). Однако не выявлено зависимости выраженности клинического эффекта и развития побочных эффектов от наличия антител к абатацепту в плазме крови.
Данные постмаркетинговых исследований.
В ходе постмаркетинговых исследований было установлено, что системные реакции на инфузионное введение были схожими с реакциями, выявленными в ходе клинических исследований, за исключением одного случая анафилаксии с летальным исходом. НЛР при п/к введении абатацепта включали зуд, чувство стеснения в горле, одышку.
Interaction
При применении абатацепта совместно с блокаторами ФНО-α увеличивается риск возникновения серьезных инфекций, поэтому применение данной комбинации не рекомендуется. При переводе пациента с лечения блокатором ФНО-α на терапию абатацептом следует контролировать состояние пациента в связи с возможным развитием инфекции.
Абатацепт можно применять совместно с базисными противовоспалительными ЛС - метотрексат, ГКС, салицилаты, НПВС, а также реже используемыми противовоспалительными средствами - хлорохин/гидроксихлорохин, сульфасалазин и лефлуномид. Не наблюдалось изменение клиренса абатацепта при совместном применении с метотрексатом, НПВС, ГКС и ингибиторами ФНО-α.
Сведений о безопасности и эффективности комбинации абатацепта с азатиоприном, препаратами золота и анакинрой недостаточно, поэтому совместное применение с этими средствами не рекомендуется.
Абатацепт не изучался в комбинации с ЛС, вызывающими снижение числа лимфоцитов. При такой комбинации возможно потенцирование действия абатацепта на иммунную систему.
Абатацепт можно применять совместно с базисными противовоспалительными ЛС - метотрексат, ГКС, салицилаты, НПВС, а также реже используемыми противовоспалительными средствами - хлорохин/гидроксихлорохин, сульфасалазин и лефлуномид. Не наблюдалось изменение клиренса абатацепта при совместном применении с метотрексатом, НПВС, ГКС и ингибиторами ФНО-α.
Сведений о безопасности и эффективности комбинации абатацепта с азатиоприном, препаратами золота и анакинрой недостаточно, поэтому совместное применение с этими средствами не рекомендуется.
Абатацепт не изучался в комбинации с ЛС, вызывающими снижение числа лимфоцитов. При такой комбинации возможно потенцирование действия абатацепта на иммунную систему.
Overdose
Дозы до 50 мг/кг (при в/в введении) не вызывали явных токсических эффектов. При передозировке рекомендуется наблюдение врача и при необходимости - симптоматическое лечение.
Симптомов передозировки не описано.
Симптомов передозировки не описано.
Method of drug use and dosage
П/к или в/в.
П/к вводят 1 раз в неделю в дозе 125 мг независимо от массы тела. П/к введение можно назначать после проведения в/в инфузии абатацепта.
В/в вводят в течение 30 мин через 2 и 4 нед после первой дозы, далее каждые 4 нед. Доза зависит от массы тела и возраста.
При переводе пациента с в/в на п/к введение первая подкожная инъекция выполняется вместо следующей запланированной инфузии.
П/к вводят 1 раз в неделю в дозе 125 мг независимо от массы тела. П/к введение можно назначать после проведения в/в инфузии абатацепта.
В/в вводят в течение 30 мин через 2 и 4 нед после первой дозы, далее каждые 4 нед. Доза зависит от массы тела и возраста.
При переводе пациента с в/в на п/к введение первая подкожная инъекция выполняется вместо следующей запланированной инфузии.
Application precautions
Реакции гиперчувствительности.
Реакции гиперчувствительности могут наблюдаться при лечении любым инъекционным белковым препаратом. Такие реакции наблюдались при применении абатацепта в ходе клинических исследований.
После первого введения абатацепта существует вероятность развития анафилаксии или анафилактоидпых реакций, в тч жизнеугрожающих. В ходе постмаркетинговых исследований был отмечен случай анафилаксии с летальным исходом после проведения первой инфузии абатацепта. В случае появления анафилактической или другой серьезной аллергической реакции следует прекратить применение абатацепта без последующего возобновления и немедленно начать соответствующую терапию побочной реакции.
Инфекции.
При применении абатацепта отмечались случаи развития серьезных инфекций, включая сепсис и пневмонию, в тч с фатальным исходом, чаще у пациентов, применяющих сопутствующую терапию иммуносупрессорами. Если в процессе лечения у пациента выявлено новое инфекционное заболевание, следует установить тщательное наблюдение за пациентом, а в случае развития новой серьезной инфекции - отменить лечение.
Безопасность абатацепта у пациентов с латентным туберкулезом не изучена. Перед назначением абатацепта пациентам с латентным туберкулезом необходимо провести стандартную противотуберкулезную терапию.
При назначении противоревматических ЛС может наблюдаться реактивация вируса гепатита в, поэтому перед началом лечения абатацептом следует исключить носительство данного возбудителя. Применение абатацепта у пациентов с вирусным гепатитом не изучалось.
Влияние на развитие злокачественных новообразований.
Потенциальная роль абатацепта в развитии злокачественных новообразований не установлена. Частота развития злокачественных новообразований в ходе клинических исследований инфузионной формы, была схожей у пациентов, получавших абатацепт и плацебо.
Влияние на иммунную систему.
Средства, влияющие на иммунный ответ, включая абатацепт, могут влиять на эффективность проводимой вакцинации, способность организма противостоять инфекциям и развитие злокачественных опухолей.
В связи с тем, что лекарства, влияющие на иммунную систему, включая абатацепт, могут уменьшать эффективность вакцинации, не следует использовать живые вакцины во время лечения абатацептом и в течение 3 мес после его отмены. Возможно использование инактивированных вакцин во время лечения абатацептом. При назначении детям рекомендуется завершить план обязательной вакцинации до начала применения абатацепта.
Не выявлено существенное влияние абатацепта на эффективность вакцинопрофилактики с помощью 23-валентной пневмококковой вакцины, у большинства пациентов наблюдался адекватный иммунный ответ (нарастание титра антител) после данной вакцинации. Также во время лечения абатацептом возможно проведение вакцинации трехвалентной вакциной от сезонного вируса гриппа - иммунная реакция у большинства пациентов выражалась как минимум в 4-кратном увеличении титра антител.
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, если абатацепт вызывает головокружение, нарушение зрения и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.
Реакции гиперчувствительности могут наблюдаться при лечении любым инъекционным белковым препаратом. Такие реакции наблюдались при применении абатацепта в ходе клинических исследований.
После первого введения абатацепта существует вероятность развития анафилаксии или анафилактоидпых реакций, в тч жизнеугрожающих. В ходе постмаркетинговых исследований был отмечен случай анафилаксии с летальным исходом после проведения первой инфузии абатацепта. В случае появления анафилактической или другой серьезной аллергической реакции следует прекратить применение абатацепта без последующего возобновления и немедленно начать соответствующую терапию побочной реакции.
Инфекции.
При применении абатацепта отмечались случаи развития серьезных инфекций, включая сепсис и пневмонию, в тч с фатальным исходом, чаще у пациентов, применяющих сопутствующую терапию иммуносупрессорами. Если в процессе лечения у пациента выявлено новое инфекционное заболевание, следует установить тщательное наблюдение за пациентом, а в случае развития новой серьезной инфекции - отменить лечение.
Безопасность абатацепта у пациентов с латентным туберкулезом не изучена. Перед назначением абатацепта пациентам с латентным туберкулезом необходимо провести стандартную противотуберкулезную терапию.
При назначении противоревматических ЛС может наблюдаться реактивация вируса гепатита в, поэтому перед началом лечения абатацептом следует исключить носительство данного возбудителя. Применение абатацепта у пациентов с вирусным гепатитом не изучалось.
Влияние на развитие злокачественных новообразований.
Потенциальная роль абатацепта в развитии злокачественных новообразований не установлена. Частота развития злокачественных новообразований в ходе клинических исследований инфузионной формы, была схожей у пациентов, получавших абатацепт и плацебо.
Влияние на иммунную систему.
Средства, влияющие на иммунный ответ, включая абатацепт, могут влиять на эффективность проводимой вакцинации, способность организма противостоять инфекциям и развитие злокачественных опухолей.
В связи с тем, что лекарства, влияющие на иммунную систему, включая абатацепт, могут уменьшать эффективность вакцинации, не следует использовать живые вакцины во время лечения абатацептом и в течение 3 мес после его отмены. Возможно использование инактивированных вакцин во время лечения абатацептом. При назначении детям рекомендуется завершить план обязательной вакцинации до начала применения абатацепта.
Не выявлено существенное влияние абатацепта на эффективность вакцинопрофилактики с помощью 23-валентной пневмококковой вакцины, у большинства пациентов наблюдался адекватный иммунный ответ (нарастание титра антител) после данной вакцинации. Также во время лечения абатацептом возможно проведение вакцинации трехвалентной вакциной от сезонного вируса гриппа - иммунная реакция у большинства пациентов выражалась как минимум в 4-кратном увеличении титра антител.
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, если абатацепт вызывает головокружение, нарушение зрения и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.
Used in the treatment of
Contraindications of the components
Противопоказания Abatacept.
Гиперчувствительность. совместное применение с блокаторами ФНО. тяжелые неконтролируемые инфекции (сепсис. оппортунистические инфекции). активные инфекции (в тч туберкулез) до установления контроля над ними. совместное применение с азатиоприном. препаратами золота и анакинрой. беременность и период лактации. возраст до 18 лет (п/к введение) или 6 лет (в/в введение) (эффективность и безопасность не изучены).Противопоказания Abciximab.
Гиперчувствительность. внутреннее кровотечение. кровотечение из ЖКТ в анамнезе (в тч за последние 6 нед). нарушение мозгового кровообращения. в тч в анамнезе (в пределах 2 лет или при наличии значительных резидуальных неврологических проявлений). геморрагические диатезы. прием пероральных антикоагулянтов в течение предшествующих 7 дней. тромбоцитопения <100000/мкл. обширная хирургическая операция или тяжелая травма (в тч в предшествующие 1,5 мес). внутричерепное новообразование. тяжелая артериальная гипертензия. васкулиты. беременность. грудное вскармливание. детский возраст.Side effects of the components
Побочные эффекты Abatacept.
Ниже перечислены нежелательные лекарственные реакции (HЛP). выявленные при применении абатацепта в клинических и постмаркетинговых исследованиях. где абатацепт или плацебо использовались совместно с другими видами терапии РА.Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении абатацепта были головная боль, тошнота и инфекции верхних дыхательных путей.
HЛP сгруппированы по органам и системам и представлены по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000).
Инфекции и инвазии. Очень часто - инфекции верхних дыхательных путей (включая трахеит и назофарингит). часто - инфекции нижних дыхательных путей (включая бронхит). мочевыводящих путей. герпетические инфекции (включая простой герпес. герпес ротовой полости и опоясывающий лишай). ринит. пневмония. грипп. нечасто - инфекции зубов. онихомикоз. сепсис. инфекции скелетно-мышечной системы. кожные абсцессы. пиелонефрит. воспаление органов таза. редко - туберкулез. инфекции ЖКТ. бактериемия.
Доброкачественные и злокачественные опухоли (включая кисты и полипы). Нечасто - базально-клеточный рак кожи (п/к введение). ороговевающий рак кожи. папилломы кожи. редко - базально-клеточный рак кожи (в/в введение). лимфома. злокачественные новообразования легких (п/к введение). миелодиспластический синдром (в/в введение).
Со стороны органов кроветворения. Часто - лейкопения; нечасто - тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - реакции гиперчувствительности.
Нарушение психики. Нечасто - депрессия, тревога, нарушения сна (в тч бессонница).
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль, головокружение, парестезии; нечасто - мигрень.
Со стороны органов чувств. Часто - конъюнктивит; нечасто - сухость глаз, снижение остроты зрения.
Со стороны ССС. Часто - повышение АД. приливы. нечасто - тахикардия. брадикардия. ощущение сердцебиения. снижение АД. чувство жара. васкулит.
Со стороны органов дыхания. Часто - кашель. обострение ХОБЛ. одышка (в/в введение). нечасто - бронхоспазм. одышка. диспное. бронхит (в/в введение). редко - спазм в горле (п/к введение).
Со стороны органов пищеварения. Часто - боль в животе. диарея. тошнота. диспепсия. изъязвления слизистой оболочки полости рта. афтозный стоматит. нечасто - гастрит.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки. Часто - сыпь (включая дерматит). алопеция. зуд (п/к введение). нечасто - склонность к образованию кровоподтеков (п/к введение) или образование кровоподтеков (в/в введение). сухость кожи. псориаз (п/к введение). эритема. гипергидроз.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - боль в конечностях; нечасто - артралгия.
Со стороны половых органов и молочных желез. Нечасто - аменорея, меноррагия.
Общие расстройства и местные реакции. Часто - повышенная утомляемость. астения. реакции в месте введения (п/к введение). нечасто - гриппоподобный синдром. увеличение массы тела. редко (в/в введение) - реакции гиперчувствительности (включая крапивницу. удушье. анафилактический шок).
Лабораторные показатели. Часто - отклонения лабораторных показателей функции печени (включая повышение активности трансаминаз).
Описание отдельных НЛР.
П/к введение.
Наиболее частыми серьезными инфекциями (частота 0,1-0,4%) при лечении абатацептом были пневмония. воспаление подкожной клетчатки. локальные инфекции. инфекции мочевыводящих путей. бронхит. дивертикулит и острый пиелонефрит. В редких случаях у пациентов. находившихся на лечении. наблюдались следующие виды злокачественных новообразований: немеланомные новообразования кожи. сóлидные опухоли (рак легких). гематологические новообразования (лимфома). При применении абатацепта у пациентов с РА не отмечалось увеличение частоты развития злокачественных новообразований.
У некоторых пациентов (в среднем 2,6%) в месте введения наблюдались нежелательные явления в виде зуда, гематомы, эритемы слабой или умеренной степени выраженности, не требующие отмены применения.
При применении абатацепта у пациентов с ХОБЛ нежелательные явления наблюдались чаще, чем в группе плацебо, в тч серьезные - обострение ХОБЛ и бронхит. Респираторные расстройства (включая одышку и обострение ХОБЛ) наблюдались у 5,9% пациентов.
У 9,3% пациентов наблюдалось образование антител к абатацепту, которые сохранялись и после отмены абатацепта. Однако не выявлено зависимости выраженности клинического эффекта и развития побочных эффектов от наличия антител к абатацепту в плазме крови. Данные, касающиеся образования антител к абатацепту, не отличались между группами пациентов, получавших абатацепт сразу в виде п/к инъекции и переведенных с в/в на п/к введение.
В/в введение.
У 1,8% взрослых пациентов наблюдались следующие серьезные НЛР. связь которых с абатацептом по крайней мере возможна: пневмония. воспаление подкожной клетчатки. местные инфекции. инфекции мочевых путей. бронхит. дивертикулит и острый пиелонефрит.
Профиль НЛР у взрослых пациентов и детей одинаковый. В редких случаях у пациентов. находившихся на лечении абатацептом. наблюдались следующие виды злокачественных новообразований: немеланомные новообразования кожи. сóлидные опухоли (рак легких). гематологические новообразования (лимфома). Частота злокачественных опухолей у пациентов с РА при применении абатацепта не повышалась.
У 9,8% пациентов при введении абатацепта (в течение 1 ч после начала инфузии) наблюдались острые реакции в месте введения, такие как головная боль (1,8%), головокружение (2,1%) и повышение АД (1,2%). Прочие острые реакции на введение абатацепта наблюдались у 0,1-1,0% пациентов и включали понижение АД. одышку. тошноту. приливы. крапивницу. кашель. реакции гиперчувствительности. зуд. сыпь.
Анафилактические реакции при введении абатацепта наблюдались редко, реакции гиперчувствительности - нечасто. Другие реакции. потенциально связанные с гиперчувствительностью. такие как снижение АД. крапивница и нарушение дыхания. возникавшие в течение 24 ч после начала инфузии. также наблюдались нечасто.
У 4,8% пациентов, получавших абатацепт до 8 лет, наблюдалось образование антител к абатацепту, которые сохранялись и после отмены лечения (>42 дней с момента последнего введения). Однако не выявлено зависимости выраженности клинического эффекта и развития побочных эффектов от наличия антител к абатацепту в плазме крови.
Данные постмаркетинговых исследований.
В ходе постмаркетинговых исследований было установлено. что системные реакции на инфузионное введение были схожими с реакциями. выявленными в ходе клинических исследований. за исключением одного случая анафилаксии с летальным исходом. НЛР при п/к введении абатацепта включали зуд, чувство стеснения в горле, одышку.