Другие названия и синонимы
Larotrectinib.Фармакологическая группа
|
|
Латинское название
Larotrectinibum ( Larotrectinibi).
Используется в лечении
Код CAS
1223403-58-4.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Противоопухолевое.
Противоопухолевое.
Характеристика вещества
Ларотректиниб является ингибитором киназы.
Ларотректиниба сульфат представляет собой твердое негигроскопичное вещество от почти белого до розовато-желтого цвета. Растворимость ларотректиниба в воде при 37°C зависит от рН (очень легко растворим при рН 1,0 и легко растворим при рН 6,8, согласно описательным терминам растворимости USP).
Молекулярная масса ларотректиниба сульфата: 526,51 г/моль.
Молекулярная масса свободного основания: 428,44 г/моль.
Ларотректиниба сульфат представляет собой твердое негигроскопичное вещество от почти белого до розовато-желтого цвета. Растворимость ларотректиниба в воде при 37°C зависит от рН (очень легко растворим при рН 1,0 и легко растворим при рН 6,8, согласно описательным терминам растворимости USP).
Молекулярная масса ларотректиниба сульфата: 526,51 г/моль.
Молекулярная масса свободного основания: 428,44 г/моль.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Ларотректиниб является ингибитором тропомиозин-рецепторных киназ (TRK) - TRKA, TRKB и TRKC. В широкой панели анализов очищенных ферментов ларотректиниб ингибировал TRKA, TRKB и TRKC со значениями IC50 в диапазоне 5-11 нМ. Другую киназу TNK2 ларотректиниб ингибировал при приблизительно в 100 раз более высокой концентрации. TRKA, в и с кодируются генами NTRK1, NTRK2 и NTRK3 соответственно. Хромосомные перестройки, включающие слияние этих генов с различными партнерами, могут приводить к конститутивной активации химерных слитых белков TRK, которые могут выступать в качестве онкогенного драйвера, способствуя пролиферации и выживанию опухолевых клеток.
На моделях опухолей in vitro и in vivo ларотректиниб продемонстрировал противоопухолевую активность в клетках с конститутивной активацией белков TRK, возникающей в результате слияния генов, делеции регуляторного домена белка или при сверхэкспрессии белка TRK. Ларотректиниб обладал минимальной активностью в клеточных линиях с точечными мутациями в киназном домене TRKA, включая клинически выявленную мутацию приобретенной резистентности G595R. Точечные мутации в киназном домене TRKC с клинически выявленной приобретенной резистентностью к ларотректинибу включают G623R, G696A и F617L.
Фармакодинамика.
Электрофизиология сердца.
Ларотректиниб не удлиняет интервал QTc до клинически значимой степени при применении в дозе, в 9 раз превышающей рекомендуемую дозу для взрослых пациентов.
Ларотректиниб является ингибитором тропомиозин-рецепторных киназ (TRK) - TRKA, TRKB и TRKC. В широкой панели анализов очищенных ферментов ларотректиниб ингибировал TRKA, TRKB и TRKC со значениями IC50 в диапазоне 5-11 нМ. Другую киназу TNK2 ларотректиниб ингибировал при приблизительно в 100 раз более высокой концентрации. TRKA, в и с кодируются генами NTRK1, NTRK2 и NTRK3 соответственно. Хромосомные перестройки, включающие слияние этих генов с различными партнерами, могут приводить к конститутивной активации химерных слитых белков TRK, которые могут выступать в качестве онкогенного драйвера, способствуя пролиферации и выживанию опухолевых клеток.
На моделях опухолей in vitro и in vivo ларотректиниб продемонстрировал противоопухолевую активность в клетках с конститутивной активацией белков TRK, возникающей в результате слияния генов, делеции регуляторного домена белка или при сверхэкспрессии белка TRK. Ларотректиниб обладал минимальной активностью в клеточных линиях с точечными мутациями в киназном домене TRKA, включая клинически выявленную мутацию приобретенной резистентности G595R. Точечные мутации в киназном домене TRKC с клинически выявленной приобретенной резистентностью к ларотректинибу включают G623R, G696A и F617L.
Фармакодинамика.
Электрофизиология сердца.
Ларотректиниб не удлиняет интервал QTc до клинически значимой степени при применении в дозе, в 9 раз превышающей рекомендуемую дозу для взрослых пациентов.
Фармакокинетика
Фармакокинетический профиль ларотректиниба изучали у здоровых добровольцев и взрослых пациентов и детей с местно-распространенными или метастатическими солидными опухолями. У здоровых добровольцев, принимавших однократную дозу ларотректиниба в виде капсул, показатели системной экспозиции (Cmax и AUC) ларотректиниба повышались пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 400 мг (в 1-4 раза превышающих рекомендуемую дозу для взрослых пациентов) и немного быстрее, чем пропорционально дозе, в диапазоне доз от 600 до 900 мг (в 6-9 раз превышающих рекомендуемую дозу для взрослых пациентов). У взрослых пациентов, принимавших ларотректиниб (в виде капсул) в дозе 100 мг 2 раза/сут в ходе исследования LOXO-TRK-14001, сmax ларотректиниба в плазме крови достигались примерно через 1 ч после приема, а равновесное состояние достигалось в течение 3дней. В равновесном состоянии средний показатель сmax ларотректиниба (коэффициент вариации %) составлял 788 (81%) нг/мл, а AUC0-24 - 4351 (97%) нг·ч/мл.
Всасывание.
Средняя абсолютная биодоступность ларотректиниба в виде капсул составляла 34% (диапазон: от 32% до 37%). У здоровых добровольцев показатели AUC ларотректиниба в виде раствора для перорального приема были сходны с таковыми для ларотректиниба в виде капсул, а показатели сmax были на 36% выше для ларотректиниба в виде раствора для перорального приема.
Влияние приема пищи. У здоровых добровольцев показатели AUC ларотректиниба были сходны, а показатели сmax снижались на 35% после перорального приема ларотректиниба в виде капсул в дозе 100 мг (одна капсула) одновременно с пищей с высоким содержанием жира (примерно 900 Кал, 58 г углеводов, 56 г жира и 43 г белка) по сравнению с показателями сmax и AUC при приеме ларотректиниба натощак.
Распределение.
У здоровых добровольцев после в/в введения ларотректиниба средний Vd (Vss) (коэффициент вариации %) ларотректиниба составлял 48 (38%) л.
In vitro ларотректиниб на 70% связывается с белками плазмы крови человека, причем связывание не зависит от концентрации ДВ. Отношение концентрации в (цельной) крови к концентрации в плазме крови составляет 0,9.
Элиминация.
У здоровых добровольцев после перорального приема ларотректиниба средний клиренс (CL/F) (коэффициент вариации %) ларотректиниба составлял 98 (44%) л/ а T1/2 - 2,9.
Метаболизм. Ларотректиниб метаболизируется преимущественно при участии изофермента сYP3A4. У здоровых добровольцев после однократного перорального приема радиоактивно меченного 14C-ларотректиниба в дозе 100 мг, ларотректиниб в неизмененном виде составлял 19%, а О-связанный глюкуронид - 26% от основных циркулирующих в плазме крови радиоактивных компонентов, имеющих отношение к ларотректинибу.
Выведение. У здоровых добровольцев после однократного перорального приема радиоактивно меченного 14C-ларотректиниба в дозе 100 мг 58% (5% в неизмененном виде) от введенной радиоактивности было выведено с калом и 39% (20% в неизмененном виде) - с мочой.
Особые группы пациентов.
Возраст (диапазон. От 28 дней до 82 лет), пол и масса тела (диапазон - от 3,8 до 179 кг) не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетический профиль ларотректиниба.
Дети. У детей среднее геометрическое значение (коэффициент вариации %) AUC0-24 ларотректиниба по возрастным подгруппам составляло: 3348 (66%) нг·ч/мл у пациентов в возрасте от 1 мес до <2 лет (n=9), 4135 (36%) нг·ч/мл у пациентов в возрасте от 2 до <12 лет (n=15), и 3108 (69%) нг·ч/мл у пациентов в возрасте от 12 до <18 лет (n=9).
Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (например, которым требуется проведение диализа) после перорального приема однократной дозы 100 мг ларотректиниба в виде капсул показатели AUC0-inf ларотректиниба увеличивались в 1,5 раза, а сmax - в 1,3 раза по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта).
У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени (Cl креатинина ≤60 мл/мин) фармакокинетический профиль ларотректиниба не изучался.
Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью), средней (класс в по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс с по классификации Чайлд-Пью) степени после перорального приема однократной дозы 100 мг ларотректиниба в виде капсул показатели AUC0-inf увеличивались соответственно в 1,3, 2 и 3,2 раза по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени. Показатели сmax ларотректиниба у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести были сопоставимы, а у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени увеличивались в 1,5 раза по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени ( см «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).
Исследования лекарственного взаимодействия.
Клинические исследования.
Влияние ингибиторов изоферментов сYP3A. Одновременное применение ларотректиниба (в виде капсул) в дозе 100 мг с итраконазолом (мощным ингибитором изоферментов сYP3A) приводило к повышению показателей AUC0-inf и сmax ларотректиниба в 4,3 и 2,8 раза соответственно по сравнению с таковыми при монотерапии ларотректинибом ( см «Взаимодействие»).
При одновременном применении ларотректиниба с флуконазолом (умеренным ингибитором изофермента сYP3A4), предположительно, будет наблюдаться повышение показателей AUC и сmax ларотректиниба в равновесном состоянии в 2,7 и 1,9 раза соответственно.
Влияние индукторов изоферментов сYP3A. Одновременное применение ларотректиниба (в виде капсул) в дозе 100 мг с рифампином (мощным индуктором изоферментов сYP3A) приводило к снижению показателей AUC0-inf и сmax ларотректиниба на 81% и 71% соответственно по сравнению с таковыми при монотерапии ларотректинибом ( см «Взаимодействие»).
При одновременном применении ларотректиниба с эфавирензом (умеренным индуктором изофермента сYP3A4), предположительно, будет наблюдаться снижение показателей AUC и сmax ларотректиниба в равновесном состоянии приблизительно на 72% и 60% соответственно по сравнению с таковыми при монотерапии ларотректинибом ( см «Взаимодействие»).
Влияние мощных ингибиторов P-gp. Одновременное применение ларотректиниба (в виде капсул) в дозе 100 мг с ингибитором P-gp (рифампином) приводило к повышению показателей AUC0-inf и сmax ларотректиниба в 1,7 и 1,8 раза соответственно по сравнению с таковыми при монотерапии ларотректинибом.
Влияние ларотректиниба на субстраты изофермента сYP3A4. Одновременное применение ларотректиниба (в виде капсул) в дозе 100 мг 2 раза/сут с чувствительным субстратом изофермента сYP3A4 (мидазоламом) приводило к повышению показателей как AUC0-inf, так и сmax мидазолама в 1,7 раза по сравнению с таковыми при монотерапии мидазоламом. Показатели как AUC0-inf, так и сmax 1-гидроксимидазолама, основного метаболита мидазолама, повышались в 1,4 раза по сравнению с таковыми при монотерапии мидазоламом ( см «Взаимодействие»).
Исследования in vitro.
Влияние транспортеров на ларотректиниб. Ларотректиниб является субстратом для транспортеров P-gp и вCRP. Ларотректиниб не является субстратом для транспортеров OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1 или OATP1B3.
Влияние ларотректиниба на транспортеры. Ларотректиниб не является ингибитором транспортеров вCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, вSEP, MATE1 и MATE2K при клинически значимых концентрациях в плазме крови.
Влияние ларотректиниба на субстраты сYP. Ларотректиниб не является ингибитором или индуктором изоферментов сYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19 или сYP2D6 при клинически значимых концентрациях в плазме крови.
Доклиническая токсикология.
Фармакологические и/или данные о токсичности, полученные на животных.
В ходе исследований общей токсичности, проведенных на крысах и обезьянах, а также исследований репродуктивной токсичности, проведенных на крысах и кроликах, введение ларотректиниба в дозах, обеспечивающих достижение показателей экспозиции, составляющих 0,6 от показателей экспозиции у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут, приводило к увеличению потребления пищи и массы тела. Ожирение также является одним из фенотипических проявлений некоторых синдромов у человека, обусловленных врожденными мутациями в гене нейротрофической рецепторной тирозинкиназы (NTRK2), приводящими к изменениям в передаче сигналов TRK.
Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности.
Исследований по оценке канцерогенного потенциала ларотректиниба не проводилось.
Ларотректиниб не продемонстрировал признаков мутагенного потенциала in vitro в тесте на выявление обратных бактериальных мутаций (тест Эймса) с метаболической активацией или без нее, или in vitro в анализе мутагенеза на млекопитающих с метаболической активацией или без нее. In vivo ларотректиниб продемонстрировал отрицательные результаты в микроядерном тесте на мышах.
Исследования влияния на фертильность для ларотректиниба не проводились.
В ходе 3-месячного исследования токсичности многократных доз на крысах ларотректиниб не оказывал влияния на сперматогенез при дозе 75 мг/кг/сут (приблизительно в 7 раз превышающей экспозицию у человека при дозе 100 мг 2 раза/сут). Кроме того, ларотректиниб не оказывал влияния на гистологические характеристики репродуктивных органов у самцов крыс и обезьян при дозах, обеспечивающих достижение показателей экспозиции, в 10 раз превышающих показатели экспозиции у человека (AUC0-24) при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут.
В ходе 1-месячного исследования применения многократных доз на самках крыс наблюдалось снижение массы матки и атрофия матки при дозе ларотректиниба 200 мг/кг/сут (приблизительно в 45 раз превышающей экспозицию у человека (AUC) при дозе 100 мг 2 раза/сут). Меньшее количество желтых тел и повышение частоты наступления анэструса также наблюдались при дозах ≥60 мг/кг/сут (приблизительно в 10 раз превышающих экспозицию у человека при дозе 100 мг 2 раза/сут).
Снижение фертильности наблюдалось в ходе исследования на ювенильных животных ( см «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).
В ходе исследований применения многократных доз на обезьянах при показателях экспозиции, превышающих в 22 раза таковые у человека при дозе 100 мг 2 раза/сут, каких-либо изменений в репродуктивных органах самок выявлено не было.
Клинические исследования.
Эффективность применения ларотректиниба оценивали у взрослых пациентов и детей с нерезектабельными или метастатическими сóлидными опухолями со слиянием генов NTRK, принимавших участие в одном из 3 многоцентровых открытых несравнительных исследований: LOXO-TRK-14001 (NCT02122913), SCOUT (NCT02637687) и NAVIGATE (NCT02576431). Критериями включения для всех пациентов были: прогрессирование заболевания после системной терапии, если таковая проводилась, или необходимость проведения хирургического вмешательства со значительными осложнениями при местнораспространенном заболевании.
Взрослые пациенты получали терапию ларотректинибом в дозе 100 мг перорально 2 раза/сут, а дети (в возрасте 18 лет или младше) - в дозе 100 мг/м2 до максимальной дозы 100 мг перорально 2 раза/сут до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Выявление положительного статуса слияния генов NTRK проводилось проспективно в местных лабораториях с помощью таких методов, как секвенирование нового поколения или флуоресцентная гибридизация in situ. Слияние генов NTRK было выявлено у 3 пациентов с инфантильной фибросаркомой, у которых методом флуоресцентной гибридизации in situ была выявлена транслокация ETV6. Основными показателями клинической эффективности являлись общая частота ответа и продолжительность ответа, определяемые по результатам независимой централизованной оценки в слепом режиме в соответствии с критериями RECIST v.1.1.
Оценка эффективности проводилась на основании данных первых 55 пациентов с солидными опухолями со слиянием генов NTRK, включенных в три клинических исследования.
Характеристики пациентов на исходном уровне. Медиана возраста составляла 45 лет (диапазон - от 4 мес до 76 лет); 22% пациентов были в возрасте <18 лет и 78% - в возрасте ≥18 лет; 53% пациентов были мужского пола; 67% пациентов были европеоидами, 7% - представителями испанского/латиноамериканского происхождения, 4% - монголоидами, 4% - негроидами; показатель общего состояния по шкале ECOG (Eastern сooperative Oncology Group, Восточная кооперативная онкологическая группа) 0-1 (93%) или 2 (7%). 82% пациентов имели метастатическое заболевание, включая пациентов с метастазами в головной мозг, и 18% - местнораспространенную нерезектабельную опухоль. 98% пациентов получали предшествующее лечение заболевания, включая хирургическое вмешательство, радиотерапию или системную терапию. Из них 82% (n=45) получали предшествующую системную терапию с медианой, соответствующей 2 предшествующим курсам системной терапии, а 35% (n=19) - 3 или более предшествующим курсам системной терапии. Наиболее распространенными типами опухолей были рак слюнных желез (22%), саркома мягких тканей (20%), инфантильная фибросаркома (13%) и рак щитовидной железы (9%). У 50 пациентов слияния генов NTRK было выявлено методом секвенирование нового поколения, а у 5 пациентов - методом флуоресцентной гибридизации in situ.
Обобщенные результаты по эффективности применения ларотректиниба приведены в таблицах 1, 2 и 3.
Таблица 1.
Результаты по эффективности применения ларотректиниба у пациентов с сóлидными опухолями с выявленным слиянием генов NTRK.
NE = не поддается оценке.
+ Продолжающийся ответ.
* У 5% пациентов наблюдался полный патологический ответ. Пациенты, перенесшие хирургическую резекцию, у которых по результатам послеоперационного патоморфологического исследования наблюдалось отсутствие жизнеспособных опухолевых клеток и негативные края резекции, имели полный патологический ответ при условии отсутствия других очагов заболевания.
** Оценка по методу Каплана-Мейера.
*** Невозможно оценить.
Таблица 2.
Результаты по эффективности применения ларотректиниба в зависимости от типа опухоли.
NA = не применимо из-за малого количества случаев или отсутствия ответа; NE = не поддается оценке; SD = стабильное заболевание; PD = прогрессирующее заболевание.
+ Продолжающийся ответ.
* Наблюдаемые значения на момент прекращения сбора данных, а не диапазон.
Таблица 3.
Результаты по эффективности применения ларотректиниба в зависимости от партнера слияния генов NTRK.
CR = полный ответ; PR = частичный ответ; pCR = полный патологический ответ; NE = не поддается оценке; SD = стабильное заболевание; NA = не применимо.
+ Продолжающийся ответ.
* Партнеры слияния, определенные в первичной аналитической выборке (N=55), могут не представлять всех потенциальных партнеров слияния.
** Продолжительность ответа определяли на момент проведения хирургического вмешательства у одного ребенка с нерезектабельной инфантильной фибросаркомой, которому была выполнена резекция после частичного ответа и у которого не наблюдалось признаков заболевания на момент прекращения сбора данных.
*** Наблюдаемые значения на момент прекращения сбора данных, а не диапазон.
Всасывание.
Средняя абсолютная биодоступность ларотректиниба в виде капсул составляла 34% (диапазон: от 32% до 37%). У здоровых добровольцев показатели AUC ларотректиниба в виде раствора для перорального приема были сходны с таковыми для ларотректиниба в виде капсул, а показатели сmax были на 36% выше для ларотректиниба в виде раствора для перорального приема.
Влияние приема пищи. У здоровых добровольцев показатели AUC ларотректиниба были сходны, а показатели сmax снижались на 35% после перорального приема ларотректиниба в виде капсул в дозе 100 мг (одна капсула) одновременно с пищей с высоким содержанием жира (примерно 900 Кал, 58 г углеводов, 56 г жира и 43 г белка) по сравнению с показателями сmax и AUC при приеме ларотректиниба натощак.
Распределение.
У здоровых добровольцев после в/в введения ларотректиниба средний Vd (Vss) (коэффициент вариации %) ларотректиниба составлял 48 (38%) л.
In vitro ларотректиниб на 70% связывается с белками плазмы крови человека, причем связывание не зависит от концентрации ДВ. Отношение концентрации в (цельной) крови к концентрации в плазме крови составляет 0,9.
Элиминация.
У здоровых добровольцев после перорального приема ларотректиниба средний клиренс (CL/F) (коэффициент вариации %) ларотректиниба составлял 98 (44%) л/ а T1/2 - 2,9.
Метаболизм. Ларотректиниб метаболизируется преимущественно при участии изофермента сYP3A4. У здоровых добровольцев после однократного перорального приема радиоактивно меченного 14C-ларотректиниба в дозе 100 мг, ларотректиниб в неизмененном виде составлял 19%, а О-связанный глюкуронид - 26% от основных циркулирующих в плазме крови радиоактивных компонентов, имеющих отношение к ларотректинибу.
Выведение. У здоровых добровольцев после однократного перорального приема радиоактивно меченного 14C-ларотректиниба в дозе 100 мг 58% (5% в неизмененном виде) от введенной радиоактивности было выведено с калом и 39% (20% в неизмененном виде) - с мочой.
Особые группы пациентов.
Возраст (диапазон. От 28 дней до 82 лет), пол и масса тела (диапазон - от 3,8 до 179 кг) не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетический профиль ларотректиниба.
Дети. У детей среднее геометрическое значение (коэффициент вариации %) AUC0-24 ларотректиниба по возрастным подгруппам составляло: 3348 (66%) нг·ч/мл у пациентов в возрасте от 1 мес до <2 лет (n=9), 4135 (36%) нг·ч/мл у пациентов в возрасте от 2 до <12 лет (n=15), и 3108 (69%) нг·ч/мл у пациентов в возрасте от 12 до <18 лет (n=9).
Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (например, которым требуется проведение диализа) после перорального приема однократной дозы 100 мг ларотректиниба в виде капсул показатели AUC0-inf ларотректиниба увеличивались в 1,5 раза, а сmax - в 1,3 раза по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта).
У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени (Cl креатинина ≤60 мл/мин) фармакокинетический профиль ларотректиниба не изучался.
Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью), средней (класс в по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс с по классификации Чайлд-Пью) степени после перорального приема однократной дозы 100 мг ларотректиниба в виде капсул показатели AUC0-inf увеличивались соответственно в 1,3, 2 и 3,2 раза по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени. Показатели сmax ларотректиниба у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести были сопоставимы, а у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени увеличивались в 1,5 раза по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени ( см «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).
Исследования лекарственного взаимодействия.
Клинические исследования.
Влияние ингибиторов изоферментов сYP3A. Одновременное применение ларотректиниба (в виде капсул) в дозе 100 мг с итраконазолом (мощным ингибитором изоферментов сYP3A) приводило к повышению показателей AUC0-inf и сmax ларотректиниба в 4,3 и 2,8 раза соответственно по сравнению с таковыми при монотерапии ларотректинибом ( см «Взаимодействие»).
При одновременном применении ларотректиниба с флуконазолом (умеренным ингибитором изофермента сYP3A4), предположительно, будет наблюдаться повышение показателей AUC и сmax ларотректиниба в равновесном состоянии в 2,7 и 1,9 раза соответственно.
Влияние индукторов изоферментов сYP3A. Одновременное применение ларотректиниба (в виде капсул) в дозе 100 мг с рифампином (мощным индуктором изоферментов сYP3A) приводило к снижению показателей AUC0-inf и сmax ларотректиниба на 81% и 71% соответственно по сравнению с таковыми при монотерапии ларотректинибом ( см «Взаимодействие»).
При одновременном применении ларотректиниба с эфавирензом (умеренным индуктором изофермента сYP3A4), предположительно, будет наблюдаться снижение показателей AUC и сmax ларотректиниба в равновесном состоянии приблизительно на 72% и 60% соответственно по сравнению с таковыми при монотерапии ларотректинибом ( см «Взаимодействие»).
Влияние мощных ингибиторов P-gp. Одновременное применение ларотректиниба (в виде капсул) в дозе 100 мг с ингибитором P-gp (рифампином) приводило к повышению показателей AUC0-inf и сmax ларотректиниба в 1,7 и 1,8 раза соответственно по сравнению с таковыми при монотерапии ларотректинибом.
Влияние ларотректиниба на субстраты изофермента сYP3A4. Одновременное применение ларотректиниба (в виде капсул) в дозе 100 мг 2 раза/сут с чувствительным субстратом изофермента сYP3A4 (мидазоламом) приводило к повышению показателей как AUC0-inf, так и сmax мидазолама в 1,7 раза по сравнению с таковыми при монотерапии мидазоламом. Показатели как AUC0-inf, так и сmax 1-гидроксимидазолама, основного метаболита мидазолама, повышались в 1,4 раза по сравнению с таковыми при монотерапии мидазоламом ( см «Взаимодействие»).
Исследования in vitro.
Влияние транспортеров на ларотректиниб. Ларотректиниб является субстратом для транспортеров P-gp и вCRP. Ларотректиниб не является субстратом для транспортеров OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1 или OATP1B3.
Влияние ларотректиниба на транспортеры. Ларотректиниб не является ингибитором транспортеров вCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, вSEP, MATE1 и MATE2K при клинически значимых концентрациях в плазме крови.
Влияние ларотректиниба на субстраты сYP. Ларотректиниб не является ингибитором или индуктором изоферментов сYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19 или сYP2D6 при клинически значимых концентрациях в плазме крови.
Доклиническая токсикология.
Фармакологические и/или данные о токсичности, полученные на животных.
В ходе исследований общей токсичности, проведенных на крысах и обезьянах, а также исследований репродуктивной токсичности, проведенных на крысах и кроликах, введение ларотректиниба в дозах, обеспечивающих достижение показателей экспозиции, составляющих 0,6 от показателей экспозиции у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут, приводило к увеличению потребления пищи и массы тела. Ожирение также является одним из фенотипических проявлений некоторых синдромов у человека, обусловленных врожденными мутациями в гене нейротрофической рецепторной тирозинкиназы (NTRK2), приводящими к изменениям в передаче сигналов TRK.
Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности.
Исследований по оценке канцерогенного потенциала ларотректиниба не проводилось.
Ларотректиниб не продемонстрировал признаков мутагенного потенциала in vitro в тесте на выявление обратных бактериальных мутаций (тест Эймса) с метаболической активацией или без нее, или in vitro в анализе мутагенеза на млекопитающих с метаболической активацией или без нее. In vivo ларотректиниб продемонстрировал отрицательные результаты в микроядерном тесте на мышах.
Исследования влияния на фертильность для ларотректиниба не проводились.
В ходе 3-месячного исследования токсичности многократных доз на крысах ларотректиниб не оказывал влияния на сперматогенез при дозе 75 мг/кг/сут (приблизительно в 7 раз превышающей экспозицию у человека при дозе 100 мг 2 раза/сут). Кроме того, ларотректиниб не оказывал влияния на гистологические характеристики репродуктивных органов у самцов крыс и обезьян при дозах, обеспечивающих достижение показателей экспозиции, в 10 раз превышающих показатели экспозиции у человека (AUC0-24) при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут.
В ходе 1-месячного исследования применения многократных доз на самках крыс наблюдалось снижение массы матки и атрофия матки при дозе ларотректиниба 200 мг/кг/сут (приблизительно в 45 раз превышающей экспозицию у человека (AUC) при дозе 100 мг 2 раза/сут). Меньшее количество желтых тел и повышение частоты наступления анэструса также наблюдались при дозах ≥60 мг/кг/сут (приблизительно в 10 раз превышающих экспозицию у человека при дозе 100 мг 2 раза/сут).
Снижение фертильности наблюдалось в ходе исследования на ювенильных животных ( см «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).
В ходе исследований применения многократных доз на обезьянах при показателях экспозиции, превышающих в 22 раза таковые у человека при дозе 100 мг 2 раза/сут, каких-либо изменений в репродуктивных органах самок выявлено не было.
Клинические исследования.
Эффективность применения ларотректиниба оценивали у взрослых пациентов и детей с нерезектабельными или метастатическими сóлидными опухолями со слиянием генов NTRK, принимавших участие в одном из 3 многоцентровых открытых несравнительных исследований: LOXO-TRK-14001 (NCT02122913), SCOUT (NCT02637687) и NAVIGATE (NCT02576431). Критериями включения для всех пациентов были: прогрессирование заболевания после системной терапии, если таковая проводилась, или необходимость проведения хирургического вмешательства со значительными осложнениями при местнораспространенном заболевании.
Взрослые пациенты получали терапию ларотректинибом в дозе 100 мг перорально 2 раза/сут, а дети (в возрасте 18 лет или младше) - в дозе 100 мг/м2 до максимальной дозы 100 мг перорально 2 раза/сут до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Выявление положительного статуса слияния генов NTRK проводилось проспективно в местных лабораториях с помощью таких методов, как секвенирование нового поколения или флуоресцентная гибридизация in situ. Слияние генов NTRK было выявлено у 3 пациентов с инфантильной фибросаркомой, у которых методом флуоресцентной гибридизации in situ была выявлена транслокация ETV6. Основными показателями клинической эффективности являлись общая частота ответа и продолжительность ответа, определяемые по результатам независимой централизованной оценки в слепом режиме в соответствии с критериями RECIST v.1.1.
Оценка эффективности проводилась на основании данных первых 55 пациентов с солидными опухолями со слиянием генов NTRK, включенных в три клинических исследования.
Характеристики пациентов на исходном уровне. Медиана возраста составляла 45 лет (диапазон - от 4 мес до 76 лет); 22% пациентов были в возрасте <18 лет и 78% - в возрасте ≥18 лет; 53% пациентов были мужского пола; 67% пациентов были европеоидами, 7% - представителями испанского/латиноамериканского происхождения, 4% - монголоидами, 4% - негроидами; показатель общего состояния по шкале ECOG (Eastern сooperative Oncology Group, Восточная кооперативная онкологическая группа) 0-1 (93%) или 2 (7%). 82% пациентов имели метастатическое заболевание, включая пациентов с метастазами в головной мозг, и 18% - местнораспространенную нерезектабельную опухоль. 98% пациентов получали предшествующее лечение заболевания, включая хирургическое вмешательство, радиотерапию или системную терапию. Из них 82% (n=45) получали предшествующую системную терапию с медианой, соответствующей 2 предшествующим курсам системной терапии, а 35% (n=19) - 3 или более предшествующим курсам системной терапии. Наиболее распространенными типами опухолей были рак слюнных желез (22%), саркома мягких тканей (20%), инфантильная фибросаркома (13%) и рак щитовидной железы (9%). У 50 пациентов слияния генов NTRK было выявлено методом секвенирование нового поколения, а у 5 пациентов - методом флуоресцентной гибридизации in situ.
Обобщенные результаты по эффективности применения ларотректиниба приведены в таблицах 1, 2 и 3.
Таблица 1.
Результаты по эффективности применения ларотректиниба у пациентов с сóлидными опухолями с выявленным слиянием генов NTRK.
| Параметр эффективности | Ларотректиниб, N=55 |
| Общая частота ответа (95% ДИ) | 75% (61%; 85%) |
| Частота полного ответа | 25%* |
| Частота частичного ответа | 49% |
| Продолжительность ответа | N=41 |
| Медиана продолжительности ответа | 32,9** (14,8; NE***) |
| Диапазон, мес | (1,6+; 50,6+) |
| % пациентов с наблюдаемой продолжительностью ответа >12 мес | 63% |
| % пациентов с наблюдаемой продолжительностью ответа >24 мес | 49% |
NE = не поддается оценке.
+ Продолжающийся ответ.
* У 5% пациентов наблюдался полный патологический ответ. Пациенты, перенесшие хирургическую резекцию, у которых по результатам послеоперационного патоморфологического исследования наблюдалось отсутствие жизнеспособных опухолевых клеток и негативные края резекции, имели полный патологический ответ при условии отсутствия других очагов заболевания.
** Оценка по методу Каплана-Мейера.
*** Невозможно оценить.
Таблица 2.
Результаты по эффективности применения ларотректиниба в зависимости от типа опухоли.
| Тип опухоли | Количество пациентов, N=55 | Общая частота ответа | Диапазон продолжительности ответа, мес | |
| % | 95% ДИ | |||
| Слюнная железа | 12 | 83% | (52%; 98%) | (7,7; 44,7+) |
| Саркома мягких тканей | 11 | 91% | (59%; 100%) | (3,6+; 50,6+) |
| Инфантильная фибросаркома | 7 | 100% | (59%; 100%) | (1,6+; 28,6+) |
| Щитовидная железа | 5 | 100% | (48%; 100%) | (3,7; 32,9) |
| Легкое | 4 | 75% | (19%; 99%) | (8,2; 36,8+) |
| Меланома | 4 | 50% | NA | (1,9+; 23,2+*) |
| Толстая кишка | 4 | 25% | NA | 5,6* |
| Гастроинтестинальная стромальная опухоль | 3 | 100% | (29%; 100%) | (9,5; 31,1+) |
| Холангиокарцинома | 2 | SD, NE | NA | NA |
| Аппендикс | 1 | SD | NA | NA |
| Молочная железа | 1 | PD | NA | NA |
| Поджелудочная железа | 1 | SD | NA | NA |
NA = не применимо из-за малого количества случаев или отсутствия ответа; NE = не поддается оценке; SD = стабильное заболевание; PD = прогрессирующее заболевание.
+ Продолжающийся ответ.
* Наблюдаемые значения на момент прекращения сбора данных, а не диапазон.
Таблица 3.
Результаты по эффективности применения ларотректиниба в зависимости от партнера слияния генов NTRK.
| Партнер слияния NTRK* | Количество пациентов, N=55 | Общая частота ответа | Диапазон продолжительности ответа, мес | |
| % | 95% ДИ | |||
| ETV6-NTRK3 | 25 | 84% | (64%; 96%) | (3,7; 44,7+) |
| TPM3-NTRK1 | 9 | 56% | (21%; 86%) | (3,7; 27,5+) |
| LMNA-NTRK1 | 5 | 40% | (5%; 85%) | (5,6; 50,6+) |
| Предполагаемый ETV6-NTRK3 | 3 | 100% | (29%; 100%) | (1,6+; 28,6+**) |
| IRF2BP2-NTRK1 | 2 | сR, PR | NA | (3,7; 36,8+) |
| SQSTM1-NTRK1 | 2 | pCR, PR | NA | (9,9; 12,9+) |
| PDE4DIP-NTRK1 | 1 | PR | NA | 3,6+*** |
| PPL-NTRK1 | 1 | сR | NA | 28,2+*** |
| STRN-NTRK2 | 1 | PR | NA | 5,6*** |
| TPM4-NTRK3 | 1 | pCR | NA | 25,6+*** |
| TPR-NTRK1 | 1 | PR | NA | 8,2*** |
| TRIM63-NTRK | 1 | PR | NA | 1,9+*** |
| сTRC-NTRK1 | 1 | SD | NA | NA |
| GON4L-NTRK1 | 1 | NE | NA | NA |
| PLEKHA6-NTRK1 | 1 | SD | NA | NA |
CR = полный ответ; PR = частичный ответ; pCR = полный патологический ответ; NE = не поддается оценке; SD = стабильное заболевание; NA = не применимо.
+ Продолжающийся ответ.
* Партнеры слияния, определенные в первичной аналитической выборке (N=55), могут не представлять всех потенциальных партнеров слияния.
** Продолжительность ответа определяли на момент проведения хирургического вмешательства у одного ребенка с нерезектабельной инфантильной фибросаркомой, которому была выполнена резекция после частичного ответа и у которого не наблюдалось признаков заболевания на момент прекращения сбора данных.
*** Наблюдаемые значения на момент прекращения сбора данных, а не диапазон.
|
|
Показания к применению
Ларотректиниб показан для лечения взрослых пациентов и детей с сóлидными опухолями:
- которые имеют слияние генов рецептора нейротрофической тирозинкиназы (NTRK) без установленной мутации приобретенной резистентности;
- которые являются метастатическими, или при которых хирургическая резекция может привести к тяжелым осложнениям;
- для которых отсутствуют удовлетворительные альтернативные методы лечения или которые прогрессируют после лечения.
Отбор пациентов для терапии осуществляется на основании одобренного FDA теста (выявление наличия слияния гена NTRK в ткани опухоли).
Данное показание к применению одобрено в рамках ускоренной регистрации на основании частоты общего ответа и продолжительности ответа ( см Клинические исследования). Дальнейшее одобрение данного показания к применению может зависеть от верификации и установления клинической пользы в подтверждающих исследованиях.
- которые имеют слияние генов рецептора нейротрофической тирозинкиназы (NTRK) без установленной мутации приобретенной резистентности;
- которые являются метастатическими, или при которых хирургическая резекция может привести к тяжелым осложнениям;
- для которых отсутствуют удовлетворительные альтернативные методы лечения или которые прогрессируют после лечения.
Отбор пациентов для терапии осуществляется на основании одобренного FDA теста (выявление наличия слияния гена NTRK в ткани опухоли).
Данное показание к применению одобрено в рамках ускоренной регистрации на основании частоты общего ответа и продолжительности ответа ( см Клинические исследования). Дальнейшее одобрение данного показания к применению может зависеть от верификации и установления клинической пользы в подтверждающих исследованиях.
Противопоказания
Отсутствуют.
При беременности и кормлении грудью
Беременность.
Обзор рисков. На основании опубликованных литературных данных о пациентах с врожденными мутациями, приводящими к изменениям в передаче сигналов TRK, результатов исследований на животных и исходя из механизма действия ( см «Фармакология»), ларотректиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности. Данные о применении ларотректиниба у беременных женщин отсутствуют. Введение ларотректиниба беременным кроликам и крысам в период органогенеза приводило к порокам развития при показателях экспозиции у самок, которые в 0,7 и 11 раз соответственно превышали таковые у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут ( см Данные, полученные на животных). Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.
В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Данные, полученные у человека. Опубликованные данные о пациентах с врожденными мутациями в сигнальных путях белков TRK свидетельствуют о том, что снижение уровня TRK-опосредованной передачи сигналов коррелирует с возникновением ожирения, задержки развития, когнитивных нарушений, нечувствительности к боли и ангидроза.
Данные, полученные на животных. У животных ларотректиниб проникает через плаценту. В ходе исследований эмбриофетального развития у беременных крыс, введение ларотректиниба в период органогенеза не вызывало эмбриолетальности при токсических дозах для самок (до 40 раз превышающих показатели экспозиции у человека (на основании показателей AUC) при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут); однако введение ларотректиниба ассоциировалось с развитием анасарки плода у крыс при дозе 40 мг/кг 2 раза/сут (в 11 раз превышающей показатели экспозиции (AUC) у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут). У беременных крольчих введение ларотректиниба в дозе 15 мг/кг 2 раза/сут (составляющей 0,7 от показателей экспозиции у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут) ассоциировалось с развитием омфалоцеле.
Период лактации.
Обзор рисков. Данные о присутствии ларотректиниба или его метаболитов грудном молоке у женщин, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока отсутствуют. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание не рекомендуется во время терапии ларотректинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы.
Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом.
Диагностика беременности. До начала терапии ларотректинибом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности.
Контрацепция. Ларотректиниб может оказывать негативное воздействие на эмбрион или плод при применении в период беременности ( см «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).
Контрацепция (женщины). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии ларотректинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы.
Контрацепция (мужчины). Мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии ларотректинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы.
Бесплодие (женщины). На основании результатов патогистологических исследований органов репродуктивной системы самок крыс, полученных в ходе 1-месячного исследования применения многократных доз, ларотректиниб может снижать фертильность ( см Доклиническая токсикология).
Обзор рисков. На основании опубликованных литературных данных о пациентах с врожденными мутациями, приводящими к изменениям в передаче сигналов TRK, результатов исследований на животных и исходя из механизма действия ( см «Фармакология»), ларотректиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности. Данные о применении ларотректиниба у беременных женщин отсутствуют. Введение ларотректиниба беременным кроликам и крысам в период органогенеза приводило к порокам развития при показателях экспозиции у самок, которые в 0,7 и 11 раз соответственно превышали таковые у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут ( см Данные, полученные на животных). Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.
В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Данные, полученные у человека. Опубликованные данные о пациентах с врожденными мутациями в сигнальных путях белков TRK свидетельствуют о том, что снижение уровня TRK-опосредованной передачи сигналов коррелирует с возникновением ожирения, задержки развития, когнитивных нарушений, нечувствительности к боли и ангидроза.
Данные, полученные на животных. У животных ларотректиниб проникает через плаценту. В ходе исследований эмбриофетального развития у беременных крыс, введение ларотректиниба в период органогенеза не вызывало эмбриолетальности при токсических дозах для самок (до 40 раз превышающих показатели экспозиции у человека (на основании показателей AUC) при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут); однако введение ларотректиниба ассоциировалось с развитием анасарки плода у крыс при дозе 40 мг/кг 2 раза/сут (в 11 раз превышающей показатели экспозиции (AUC) у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут). У беременных крольчих введение ларотректиниба в дозе 15 мг/кг 2 раза/сут (составляющей 0,7 от показателей экспозиции у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут) ассоциировалось с развитием омфалоцеле.
Период лактации.
Обзор рисков. Данные о присутствии ларотректиниба или его метаболитов грудном молоке у женщин, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока отсутствуют. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание не рекомендуется во время терапии ларотректинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы.
Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом.
Диагностика беременности. До начала терапии ларотректинибом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности.
Контрацепция. Ларотректиниб может оказывать негативное воздействие на эмбрион или плод при применении в период беременности ( см «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).
Контрацепция (женщины). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии ларотректинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы.
Контрацепция (мужчины). Мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии ларотректинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы.
Бесплодие (женщины). На основании результатов патогистологических исследований органов репродуктивной системы самок крыс, полученных в ходе 1-месячного исследования применения многократных доз, ларотректиниб может снижать фертильность ( см Доклиническая токсикология).
Способ применения и дозы
Перорально.
Рекомендуемая доза ларотректиниба для взрослых пациентов и детей с площадью поверхности тела не менее 1 м2 составляет 100 мг перорально 2 раза/сут, независимо от приема пищи, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Рекомендуемая доза ларотректиниба для детей с площадью поверхности тела менее 1 м2 составляет 100 мг/м2 перорально 2 раза/сут, независимо от приема пищи, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Рекомендуемая доза ларотректиниба для взрослых пациентов и детей с площадью поверхности тела не менее 1 м2 составляет 100 мг перорально 2 раза/сут, независимо от приема пищи, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Рекомендуемая доза ларотректиниба для детей с площадью поверхности тела менее 1 м2 составляет 100 мг/м2 перорально 2 раза/сут, независимо от приема пищи, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Побочные эффекты
Следующие клинически значимые побочные эффекты описаны в разделе «Меры предосторожности»:
- влияние на ЦНС;
- переломы костей;
- гепатотоксичность.
Данные клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые на практике.
Если не указано иное. То данные. Приведенные ниже и в разделе «Меры предосторожности». Отражают воздействие ларотректиниба у 279 пациентов. Включая 54% пациентов. Получавших терапию ларотректинибом в течение более 6 мес. И 30% пациентов. Получавших терапию ларотректинибом в течение более 1 года. Применение ларотректиниба изучали в ходе 1 исследования по подбору оптимальной дозы для взрослых пациентов (LOXO-TRK-14001. N=75), 1-го исследования по подбору оптимальной дозы для детей (SCOUT. N=88) и 1-го несравнительного исследования (с участием одной группы пациентов) (NAVIGATE. N=116). Все пациенты имели нерезектабельную или метастатическую сóлидную опухоль, при отсутствии удовлетворительных альтернативных вариантов лечения или прогрессировании заболевания после лечения.
Среди этих 279 пациентов медиана возраста составляла 46 лет (диапазон: от 0,1 дня до 84 лет); 33% пациентов были в возрасте младше 18 лет; 48% пациентов были мужского пола; 74% пациентов были европеоидами, 9% - представителями латиноамериканского происхождения, 7% - монголоидами и 6% - негроидами. Наиболее распространенными типами опухолей (≥3%) в порядке убывания частоты возникновения были саркома мягких тканей (17%). Рак щитовидной железы (13%). Инфантильная фибросаркома (12%). Первичная опухоль ЦНС (11%). Рак слюнных желез (9%). Рак легкого (9%). Рак толстой кишки (6%). Рак молочной железы (4%) или меланома (3%). Слияния генов NTRK было подтверждено или предположено у 75% пациентов, получавших терапию ларотректинибом. Большинство взрослых пациентов (86%) принимали ларотректиниб перорально в дозе 100 мг 2 раза/сут, а 85% детей (в возрасте <18 лет) - в дозе 100 мг/м2 2 раза/сут до максимальной дозы 100 мг 2 раза/сут. Доза варьировала от 50 мг/сут до 200 мг 2 раза/сут у взрослых пациентов и от 9,6 мг/м2 2 раза/сут до 120 мг/м2 2 раза/сут у детей ( см «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).
Наиболее часто возникающими побочными эффектами (≥20%). Включая отклонения от нормы лабораторных показателей. В порядке уменьшения частоты возникновения. Были повышение активности АСТ. Повышение активности АЛТ. Анемия. Костно-мышечная боль. Повышенная утомляемость. Гипоальбуминемия. Нейтропения. Повышение активности ЩФ. Кашель. Лейкопения. Запор. Диарея. Головокружение. Гипокальциемия. Тошнота. Рвота. Пирексия. Лимфопения и абдоминальная боль.
Наиболее часто возникающими серьезными побочными эффектами (≥2%) были пневмония и пирексия. Побочные эффекты степени 3 или 4 наблюдались у 53% пациентов. Побочные эффекты. Возникновение которых приводило к временному прекращению приема или изменению дозы ларотректиниба. Наблюдались у 39% и 8% пациентов соответственно. А 9% пациентов окончательно прекратили терапию ларотректинибом по причине возникновения побочных эффектов.
Наиболее часто возникающими побочными эффектами (по 1% для каждого побочного эффекта). Которые потребовали окончательного прекращения терапии ларотректинибом. Были повышение активности АЛТ. Повышение активности АСТ. Обезвоживание и повышенная утомляемость.
Наиболее часто возникающими побочными эффектами (≥3%). Которые приводили к временному прекращению приема ларотректиниба. Были повышение активности АЛТ (4,7%). Повышение активности АСТ (4,3%) и снижение количества нейтрофилов (4,3%). Большинство (70%) побочных эффектов, которые приводили к временному прекращению приема ларотректиниба, возникали в течение первых 3 мес терапии.
Данные по побочным эффектам на ларотректиниб. Возникавшим у ≥10% пациентов. И отклонениям от нормы лабораторных показателей. По которым наблюдались ухудшения по сравнению с исходным уровнем у ≥20% пациентов. Приведены в таблице 4 и 5 соответственно.
Таблица 4.
Побочные эффекты, возникавшие у ≥10% пациентов, получавших терапию ларотректинибом.
* Побочный эффект определяется комплексным термином (1-12):
1 включает артралгию. Боль в спине. Боль в костях. Костно-мышечную боль в области грудной клетки. Костно-мышечный дискомфорт. Костно-мышечную боль. Скелетно-мышечную скованность. Миалгию. Боль в шее. Экстракардиальную боль в области грудной клетки и боль в конечностях;
2 включает повышенную утомляемость, астению;
3 включает отек лица. Генерализованный отек. Отек губ. Местный отек. Отек. Отек половых органов. Периферический отек. Периорбитальный отек и отечность;
4 включает кашель, продуктивный кашель и кашлевой синдром верхних дыхательных путей;
5 включает одышку и одышку при физической нагрузке;
6 включает головокружение, постуральное головокружение и вертиго;
7 включает амнезию. Афазию. Когнитивные расстройства. Спутанность сознания. Делирий. Снижение концентрации внимания. Галлюцинации. Ухудшение памяти. Нарушение психики. Изменение психического состояния;
8 включает дискомфорт в животе. Абдоминальную боль. Боль в нижнем отделе живота. Боль в верхнем отделе живота. Болезненность (при пальпации) живота. Дискомфорт в эпигастральной области. Боль в ЖКТ;
9 включает дерматит. Акнеподобный дерматит. Буллезный дерматит. Генерализованный эксфолиативный дерматит. Экзему. Астеатотическую экзему. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Кожную сыпь. Эритематозную сыпь. Макулярную сыпь. Макулопапулезную сыпь. Папулезную сыпь. Зудящую сыпь и пустулезную сыпь;
10 включает тревожное возбуждение. Беспокойство. Депрессию. Подавленное настроение. Эйфорическое настроение. Раздражительность;
11 включает бессонницу, расстройства сна, сонливость;
12 включает цистит, инфекцию мочевыводящих путей, вызванную Escherichiа coli, острый пиелонефрит и инфекции мочевыводящих путей.
** Общие терминологические критерии побочных реакций Национального института онкологии, версия 4,03 (National сancer Institute сommon Terminology сriteria for Adverse Events, v 4,03; NCI-CTCAE, v 4,03).
*** Один случай возникновения побочного эффекта степени 4 - пирексия.
Клинически значимые побочные эффекты, возникавшие у ≤10% пациентов, включают переломы костей (8%).
Таблица 5.
Отклонения от нормы лабораторных показателей, возникавшие у ≥20% пациентов, получавших терапию ларотректинибом.
* Оценка проводилась в соответствии с NCI сTCAE, v 4,03.
** Оценка каждого лабораторного показателя в зависимости от количества пациентов, у которых были определены лабораторные показатели на исходном уровне и после завершения терапии. Число таких пациентов варьировало от 272 до 277 пациентов.
- влияние на ЦНС;
- переломы костей;
- гепатотоксичность.
Данные клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые на практике.
Если не указано иное. То данные. Приведенные ниже и в разделе «Меры предосторожности». Отражают воздействие ларотректиниба у 279 пациентов. Включая 54% пациентов. Получавших терапию ларотректинибом в течение более 6 мес. И 30% пациентов. Получавших терапию ларотректинибом в течение более 1 года. Применение ларотректиниба изучали в ходе 1 исследования по подбору оптимальной дозы для взрослых пациентов (LOXO-TRK-14001. N=75), 1-го исследования по подбору оптимальной дозы для детей (SCOUT. N=88) и 1-го несравнительного исследования (с участием одной группы пациентов) (NAVIGATE. N=116). Все пациенты имели нерезектабельную или метастатическую сóлидную опухоль, при отсутствии удовлетворительных альтернативных вариантов лечения или прогрессировании заболевания после лечения.
Среди этих 279 пациентов медиана возраста составляла 46 лет (диапазон: от 0,1 дня до 84 лет); 33% пациентов были в возрасте младше 18 лет; 48% пациентов были мужского пола; 74% пациентов были европеоидами, 9% - представителями латиноамериканского происхождения, 7% - монголоидами и 6% - негроидами. Наиболее распространенными типами опухолей (≥3%) в порядке убывания частоты возникновения были саркома мягких тканей (17%). Рак щитовидной железы (13%). Инфантильная фибросаркома (12%). Первичная опухоль ЦНС (11%). Рак слюнных желез (9%). Рак легкого (9%). Рак толстой кишки (6%). Рак молочной железы (4%) или меланома (3%). Слияния генов NTRK было подтверждено или предположено у 75% пациентов, получавших терапию ларотректинибом. Большинство взрослых пациентов (86%) принимали ларотректиниб перорально в дозе 100 мг 2 раза/сут, а 85% детей (в возрасте <18 лет) - в дозе 100 мг/м2 2 раза/сут до максимальной дозы 100 мг 2 раза/сут. Доза варьировала от 50 мг/сут до 200 мг 2 раза/сут у взрослых пациентов и от 9,6 мг/м2 2 раза/сут до 120 мг/м2 2 раза/сут у детей ( см «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).
Наиболее часто возникающими побочными эффектами (≥20%). Включая отклонения от нормы лабораторных показателей. В порядке уменьшения частоты возникновения. Были повышение активности АСТ. Повышение активности АЛТ. Анемия. Костно-мышечная боль. Повышенная утомляемость. Гипоальбуминемия. Нейтропения. Повышение активности ЩФ. Кашель. Лейкопения. Запор. Диарея. Головокружение. Гипокальциемия. Тошнота. Рвота. Пирексия. Лимфопения и абдоминальная боль.
Наиболее часто возникающими серьезными побочными эффектами (≥2%) были пневмония и пирексия. Побочные эффекты степени 3 или 4 наблюдались у 53% пациентов. Побочные эффекты. Возникновение которых приводило к временному прекращению приема или изменению дозы ларотректиниба. Наблюдались у 39% и 8% пациентов соответственно. А 9% пациентов окончательно прекратили терапию ларотректинибом по причине возникновения побочных эффектов.
Наиболее часто возникающими побочными эффектами (по 1% для каждого побочного эффекта). Которые потребовали окончательного прекращения терапии ларотректинибом. Были повышение активности АЛТ. Повышение активности АСТ. Обезвоживание и повышенная утомляемость.
Наиболее часто возникающими побочными эффектами (≥3%). Которые приводили к временному прекращению приема ларотректиниба. Были повышение активности АЛТ (4,7%). Повышение активности АСТ (4,3%) и снижение количества нейтрофилов (4,3%). Большинство (70%) побочных эффектов, которые приводили к временному прекращению приема ларотректиниба, возникали в течение первых 3 мес терапии.
Данные по побочным эффектам на ларотректиниб. Возникавшим у ≥10% пациентов. И отклонениям от нормы лабораторных показателей. По которым наблюдались ухудшения по сравнению с исходным уровнем у ≥20% пациентов. Приведены в таблице 4 и 5 соответственно.
Таблица 4.
Побочные эффекты, возникавшие у ≥10% пациентов, получавших терапию ларотректинибом.
| Побочный эффект* | Ларотректиниб, N=279 | |
| Любая степень**, % | Степень 3-4***, % | |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | ||
| Костно-мышечная боль1 | 42 | 3,9 |
| Мышечная слабость | 10 | 0,7 |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||
| Повышенная утомляемость2 | 36 | 2,5 |
| Пирексия | 24 | 1,8 |
| Отеки3 | 19 | 0,7 |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Кашель4 | 32 | 0,4 |
| Одышка5 | 17 | 3 |
| Инфекции верхних дыхательных путей | 13 | 0 |
| Заложенность носа | 11 | 0 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головокружение6 | 27 | 1,1 |
| Головная боль | 15 | 0,4 |
| Когнитивные нарушения7 | 11 | 2,5 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Запор | 27 | 0,4 |
| Диарея | 27 | 1,4 |
| Тошнота | 25 | 0,7 |
| Рвота | 25 | 0,7 |
| Абдоминальная боль8 | 21 | 2,2 |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||
| Кожная сыпь9 | 19 | 0,4 |
| Со стороны психики | ||
| Расстройства настроения10 | 14 | 0,4 |
| Нарушения сна11 | 10 | 0 |
| Лабораторные и инструментальные данные | ||
| Увеличение массы тела | 14 | 3,6 |
| Со стороны обмена веществ и питания | ||
| Снижение аппетита | 12 | 1,4 |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | ||
| Инфекции мочевыводящих путей12 | 12 | 1,4 |
* Побочный эффект определяется комплексным термином (1-12):
1 включает артралгию. Боль в спине. Боль в костях. Костно-мышечную боль в области грудной клетки. Костно-мышечный дискомфорт. Костно-мышечную боль. Скелетно-мышечную скованность. Миалгию. Боль в шее. Экстракардиальную боль в области грудной клетки и боль в конечностях;
2 включает повышенную утомляемость, астению;
3 включает отек лица. Генерализованный отек. Отек губ. Местный отек. Отек. Отек половых органов. Периферический отек. Периорбитальный отек и отечность;
4 включает кашель, продуктивный кашель и кашлевой синдром верхних дыхательных путей;
5 включает одышку и одышку при физической нагрузке;
6 включает головокружение, постуральное головокружение и вертиго;
7 включает амнезию. Афазию. Когнитивные расстройства. Спутанность сознания. Делирий. Снижение концентрации внимания. Галлюцинации. Ухудшение памяти. Нарушение психики. Изменение психического состояния;
8 включает дискомфорт в животе. Абдоминальную боль. Боль в нижнем отделе живота. Боль в верхнем отделе живота. Болезненность (при пальпации) живота. Дискомфорт в эпигастральной области. Боль в ЖКТ;
9 включает дерматит. Акнеподобный дерматит. Буллезный дерматит. Генерализованный эксфолиативный дерматит. Экзему. Астеатотическую экзему. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Кожную сыпь. Эритематозную сыпь. Макулярную сыпь. Макулопапулезную сыпь. Папулезную сыпь. Зудящую сыпь и пустулезную сыпь;
10 включает тревожное возбуждение. Беспокойство. Депрессию. Подавленное настроение. Эйфорическое настроение. Раздражительность;
11 включает бессонницу, расстройства сна, сонливость;
12 включает цистит, инфекцию мочевыводящих путей, вызванную Escherichiа coli, острый пиелонефрит и инфекции мочевыводящих путей.
** Общие терминологические критерии побочных реакций Национального института онкологии, версия 4,03 (National сancer Institute сommon Terminology сriteria for Adverse Events, v 4,03; NCI-CTCAE, v 4,03).
*** Один случай возникновения побочного эффекта степени 4 - пирексия.
Клинически значимые побочные эффекты, возникавшие у ≤10% пациентов, включают переломы костей (8%).
Таблица 5.
Отклонения от нормы лабораторных показателей, возникавшие у ≥20% пациентов, получавших терапию ларотректинибом.
| Лабораторный показатель с отклонениями от нормы | Ларотректиниб* | |
| Любая степень**, % | Степень 3-4**, % | |
| Биохимические показатели | ||
| Повышение активности АСТ | 52 | 3,1 |
| Повышение активности АЛТ | 45 | 2,5 |
| Гипоальбуминемия | 36 | 1,9 |
| Повышение активности ЩФ | 34 | 1,9 |
| Гипокальциемия | 25 | 2,6 |
| Гематологические показатели | ||
| Анемия | 42 | 10 |
| Нейтропения | 36 | 14 |
| Лейкопения | 28 | 1,9 |
| Лимфопения | 22 | 6 |
* Оценка проводилась в соответствии с NCI сTCAE, v 4,03.
** Оценка каждого лабораторного показателя в зависимости от количества пациентов, у которых были определены лабораторные показатели на исходном уровне и после завершения терапии. Число таких пациентов варьировало от 272 до 277 пациентов.
|
|
Взаимодействие
Влияние других ЛС на ларотректиниб.
Мощные и умеренные ингибиторы изофермента сYP3A4. Одновременное применение ларотректиниба с мощным или умеренным ингибитором изофермента сYP3A4 может привести к повышению концентрации ларотректиниба в плазме крови, что может увеличить частоту возникновения побочных эффектов ( см «Фармакология»). Следует избегать одновременного применения ларотректиниба с мощными ингибиторами изофермента сYP3A4, включая грейпфрут или грейпфрутовый сок. В случае если одновременного применения мощных ингибиторов сYP3A4 с ларотректинибом избежать невозможно, следует скорректировать дозу ларотректиниба.
При одновременном назначении ларотректиниба с умеренным ингибитором изофермента сYP3A4 следует более тщательно контролировать пациентов на предмет развития побочных эффектов и, в зависимости от их степени тяжести, снижать дозу ларотректиниба.
Мощные и умеренные индукторы изофермента сYP3A4. Одновременное применение ларотректиниба с мощным или умеренным индуктором изофермента сYP3A4 может привести к снижению концентрации ларотректиниба в плазме крови, что может снизить эффективность ларотректиниба ( см «Фармакология»). Следует избегать одновременного применения ларотректиниба с мощными индукторами изофермента сYP3A4, включая зверобой продырявленный. В случае если одновременного применения мощных индукторов сYP3A4 с ларотректинибом избежать невозможно, следует скорректировать дозу ларотректиниба.
При одновременном применении ларотректиниба с умеренными индукторами изофермента сYP3A4 следует скорректировать дозу ларотректиниба.
Влияние ларотректиниба на другие ЛС.
Чувствительные субстраты изофермента сYP3A4. Одновременное применение ларотректиниба с чувствительными субстратами изофермента сYP3A4 может привести к повышению их концентрации в плазме крови, что может увеличить частоту возникновения или тяжесть побочных эффектов ( см «Фармакология»). Следует избегать одновременного применения ларотректиниба с чувствительными субстратами изофермента сYP3A4. В случае если одновременного назначения чувствительных субстратов сYP3A4 с ларотректинибом избежать невозможно, следует наблюдать пациентов на предмет усиления побочных эффектов на такие ЛС.
Мощные и умеренные ингибиторы изофермента сYP3A4. Одновременное применение ларотректиниба с мощным или умеренным ингибитором изофермента сYP3A4 может привести к повышению концентрации ларотректиниба в плазме крови, что может увеличить частоту возникновения побочных эффектов ( см «Фармакология»). Следует избегать одновременного применения ларотректиниба с мощными ингибиторами изофермента сYP3A4, включая грейпфрут или грейпфрутовый сок. В случае если одновременного применения мощных ингибиторов сYP3A4 с ларотректинибом избежать невозможно, следует скорректировать дозу ларотректиниба.
При одновременном назначении ларотректиниба с умеренным ингибитором изофермента сYP3A4 следует более тщательно контролировать пациентов на предмет развития побочных эффектов и, в зависимости от их степени тяжести, снижать дозу ларотректиниба.
Мощные и умеренные индукторы изофермента сYP3A4. Одновременное применение ларотректиниба с мощным или умеренным индуктором изофермента сYP3A4 может привести к снижению концентрации ларотректиниба в плазме крови, что может снизить эффективность ларотректиниба ( см «Фармакология»). Следует избегать одновременного применения ларотректиниба с мощными индукторами изофермента сYP3A4, включая зверобой продырявленный. В случае если одновременного применения мощных индукторов сYP3A4 с ларотректинибом избежать невозможно, следует скорректировать дозу ларотректиниба.
При одновременном применении ларотректиниба с умеренными индукторами изофермента сYP3A4 следует скорректировать дозу ларотректиниба.
Влияние ларотректиниба на другие ЛС.
Чувствительные субстраты изофермента сYP3A4. Одновременное применение ларотректиниба с чувствительными субстратами изофермента сYP3A4 может привести к повышению их концентрации в плазме крови, что может увеличить частоту возникновения или тяжесть побочных эффектов ( см «Фармакология»). Следует избегать одновременного применения ларотректиниба с чувствительными субстратами изофермента сYP3A4. В случае если одновременного назначения чувствительных субстратов сYP3A4 с ларотректинибом избежать невозможно, следует наблюдать пациентов на предмет усиления побочных эффектов на такие ЛС.
Меры предосторожности применения
Влияние на ЦНС.
У пациентов, получавших терапию ларотректинибом, наблюдались побочные эффекты со стороны ЦНС, включая головокружение, когнитивные нарушения, аффективные расстройства и нарушения сна.
У пациентов, получавших терапию ларотректинибом, побочные эффекты со стороны ЦНС любой степени тяжести, включая когнитивные нарушения, ухудшение настроения, головокружение и нарушения сна, наблюдались у 42% пациентов, а 3-4-й степени - у 3,9% пациентов.
Когнитивные нарушения наблюдались у 11% пациентов. Медиана времени до начала проявления нарушения когнитивных функций составляла 5,6 мес (диапазон: от 2 дней до 41 мес). Когнитивные нарушения, возникавшие у ≥1% пациентов, включали ухудшение памяти (3,6%), спутанность сознания (2,9%), снижение концентрации внимания (2,9%), делирий (2,2%), когнитивные расстройства (1,4%), а когнитивные побочные эффекты степени 3 возникали у 2,5% пациентов. Среди 30 пациентов с когнитивными нарушениями 7% пациентов потребовалась коррекция дозы, а 20% - временное прекращение приема ларотректиниба.
Расстройства настроения наблюдалось у 14% пациентов. Медиана времени до начала ухудшения настроения составляла 3,9 мес (диапазон: от 1 дня до 40,5 мес). Ухудшение настроения, возникавшее у ≥1% пациентов, включали беспокойство (5%), депрессию (3,9%), тревожное возбуждение (2,9%) и раздражительность (2,9%). Расстройства настроения степени 3 возникали у 0,4% пациентов. Головокружение наблюдалось у 27% пациентов, а головокружение степени 3 - у 1,1% пациентов. Среди 74 пациентов, у которых наблюдалось головокружение, 5%-м пациентов потребовалась коррекция дозы, а 5% - временное прекращение приема ларотректиниба.
Нарушения сна наблюдались у 10% пациентов. Нарушения сна включали бессонницу (7%), сонливость (2,5%) и расстройства сна (0,4%). Нарушений сна степени 3-4 не наблюдалось. Среди 28 пациентов, у которых наблюдались нарушения сна, 1 пациенту (3,6%) потребовалась коррекция дозы и 1 пациенту - временное прекращение приема ларотректиниба.
Следует информировать пациентов или лиц, осуществляющих за ними уход, о данных рисках, связанных с приемом ларотректиниба. Необходимо предостеречь пациентов от управления транспортными средствами и работы с опасными для жизни механизмами, если у них наблюдаются неврологические побочные эффекты. В зависимости от степени тяжести таких побочных эффектов следует временно или окончательно прекратить прием ларотректиниба. Следует скорректировать дозу ларотректиниба в случае возобновления приема после временной отмены.
Переломы костей.
Среди 187 взрослых пациентов, получавших терапию ларотректинибом в ходе клинических исследований, о случаях переломов костей сообщалось у 7% пациентов, а среди 92 детей - у 9% пациентов (N=279; 8%). У пациентов, наблюдавшихся после каждого перелома, медиана времени до возникновения эпизода перелома составляла 11,6 мес (диапазон: от 0,9 до 45,8 мес). Переломы бедренной кости, тазобедренного сустава (шейки бедренной кости) или вертлужной впадины наблюдались у 4 пациентов (3 взрослых пациента, 1 ребенок). Большинство переломов ассоциировались с травмами легкой или средней степени тяжести. Некоторые переломы были связаны с рентгенологическими изменениями, свидетельствующими о местном поражении опухолью. Временное прекращение приема ларотректиниба по причине возникновения перелома кости произошло у 1,4% пациентов.
Следует незамедлительно проводить обследование пациентов с признаками или симптомами возможного перелома (например, боль, изменение подвижности, деформация). Нет данных о влиянии ларотректиниба на заживление имеющихся переломов или риск возникновения переломов в дальнейшем.
Гепатотоксичность.
У пациентов, получавших терапию ларотректинибом, наблюдались случаи развития гепатотоксичности, включая лекарственноиндуцированное поражение печени.
У пациентов, получавших терапию ларотректинибом, повышение активности АСТ любой степени тяжести наблюдалось у 52% пациентов, а повышение активности АЛТ любой степени тяжести - у 45%. Повышение активности АСТ или АЛТ степени 3-4 наблюдалось у 3,1% и 2,5% пациентов соответственно ( см «Побочные действия»). Медиана времени до начала повышения активности АСТ и АЛТ составляла 2,1 мес (диапазон: от 1 дня до 4,3 года) и 2,3 мес (диапазон: от 1 дня до 4,2 года) соответственно. Повышение активности АСТ и АЛТ, которое потребовало коррекции дозы, произошло у 1,4% и 2,2% пациентов соответственно. Повышение активности АСТ или АЛТ, которое привело к окончательному прекращению приема ларотректиниба, произошло у 3 (1,1%) пациентов.
В ходе клинических исследований и в период пострегистрационного применения ларотректиниба у взрослых пациентов сообщалось о случаях повышения активности АЛТ и/или АСТ ≥2-й степени с повышением уровня билирубина ≥2×ВГН.
Оценку биохимических показателей функции печени (АЛТ, АСТ, ЩФ и билирубин) следует проводить до начала терапии ларотректинибом и контролировать их каждые 2 нед в течение первых 2 мес лечения, затем ежемесячно или чаще в случае возникновения повышения активности АСТ или АЛТ 2-й степени или более. В зависимости от степени тяжести, следует временно отменить прием ларотректиниба, снизить его дозу или окончательно прекратить терапию ларотректинибом.
Токсичность для эмбриона/плода.
На основании опубликованных литературных данных о пациентах с врожденными мутациями, приводящими к изменениям в передаче сигналов TRK, результатов исследований на животных и исходя из механизма действия ларотректиниба, его применение у женщин в период беременности может оказывать негативное воздействие на плод. Введение ларотректиниба у кроликов и крыс приводило к порокам развития при показателях экспозиции у самок, которые приблизительно в 0,7 и 11 раз соответственно превышали таковые у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут. Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии ларотректинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Особые группы пациентов.
Дети. Безопасность и эффективность применения ларотректиниба у детей были установлены на основании данных 3 многоцентровых открытых несравнительных клинических исследований, проведенных среди взрослых пациентов и детей в возрасте 28 дней или старше ( см Клинические исследования, «Побочные действия»).
Эффективность применения ларотректиниба оценивали у 12 детей ( см Клинические исследования).
Безопасность применения ларотректиниба оценивали у 92 детей, получавших терапию ларотректинибом. Из этих 92 пациентов 36% были в возрасте от 1 мес до <2 лет (n=33), 41% - от 2 до <12 лет (n=38) и 23% - от 12 до <18 лет (n=21); 29% пациентов имели метастатическое заболевание, 42% - местнораспространенное заболевание и 27% - первичную опухоль ЦНС; 86% пациентов получали предшествующее лечение заболевания, включая хирургическое вмешательство, радиотерапию или системную терапию. Наиболее распространенными типами опухолей были инфантильная фибросаркома (37%), первичные опухоли ЦНС (27%), саркома мягких тканей (24%) и рак щитовидной железы (7%). Медиана продолжительности воздействия составляла 7,4 мес (диапазон: от 0,4 до 39 мес).
В связи с небольшим количеством детей и взрослых пациентов, несравнительным дизайном клинических исследований ларотректиниба и наличием затрудняющих интерпретацию результатов факторов, таких как различия в восприимчивости к инфекциям между детьми и взрослыми пациентами, невозможно определить, связаны ли различия в частоте возникновения побочных эффектов на ларотректиниб с возрастом пациентов или другими факторами. Наиболее часто возникающие (по крайней мере на 10% с более высокой частотой на 1 пациента) побочные эффекты у детей по сравнению со взрослыми пациентами, включали пирексию (45% у детей по сравнению с 13% у взрослых пациентов), рвоту (42% по сравнению с 17%), диарею (35% по сравнению с 23%), кожную сыпь (28% по сравнению с 15%), инфекции верхних дыхательных путей (23% по сравнению с 8%), назофарингит (16% по сравнению с 6%), средний отит и ринит (по 14% для каждого побочного эффекта по сравнению с 0,5%).
Наиболее часто наблюдавшиеся (по крайней мере на 10% с более высокой частотой на 1 пациента) отклонения лабораторных показателей от нормы у детей по сравнению со взрослыми пациентами, включали повышение активности АСТ (63% у детей по сравнению с 49% у взрослых пациентов), снижение количества нейтрофилов (60% по сравнению с 16%), снижение количества лейкоцитов (39% по сравнению с 27%), гиперкалиемию (36% по сравнению с 15%) и повышение количества лимфоцитов (24% по сравнению с 0,5%). 2 ребенка из 92 детей прекратили прием ларотректиниба по причине возникновения побочных эффектов (повышение активности АЛТ степени 3 и снижение уровня нейтрофилов степени 3).
Фармакокинетический профиль ларотректиниба в педиатрической популяции был сопоставим с таковым у взрослых пациентов ( см «Фармакология»).
Данные о токсичности, полученные на ювенильных животных. В ходе токсикологических исследований на ювенильных животных ларотректиниб вводили крысам в дозах 0,2, 2 и 7,5 мг/кг 2 раза/сут в период с 7-го по 27-й день постнатального периода и в дозах 0,6, 6 и 22,5 мг/кг 2 раза/сут в период с 28-го по 70-й день постнатального периода. Период дозирования был эквивалентен периоду от новорожденного до взрослого в педиатрической популяции у человека. Введение доз 2/6 мг/кг 2 раза/сут (составляющих приблизительно 0,7 от показателей экспозиции (AUC) у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут) и 7,5/22,5 мг/кг 2 раза/сут (приблизительно в 4 раза превышающих показатели экспозиции у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут) приводило к смертности в период с 9-го по 99-й день постнатального периода; точная причина смерти в большинстве случаев не была установлена.
Основными проявлениями были транзиторные признаки, связанные с ЦНС, включая резкие движения (тряску) головой, тремор и движение по кругу у животных обоих полов. Увеличение количества ошибок в тесте maze swim наблюдалось у самок при показателях экспозиции, приблизительно в 4 раза превышающих таковые (AUC) у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут. Снижение темпа роста и задержка полового созревания наблюдались в группах со средней и высокой дозой. У подвергавшихся воздействию животных спаривание протекало без отклонений, но при высокой дозе 7,5/22,5 мг/кг 2 раза/сут (приблизительно в 4 раза превышающей показатели экспозиции у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут) наблюдалось снижение частоты наступления беременности.
Пожилой возраст. Из 279 пациентов в общей выборке по оценке безопасности, получавших терапию ларотректинибом, 19% пациентов были в возрасте ≥65 лет и 5% - в возрасте ≥75 лет. Клинические исследования ларотректиниба не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от таковой у более молодых пациентов.
Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется. У пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс в по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс с по классификации Чайлд-Пью) степени клиренс ларотректиниба был снижен ( см «Фармакология»). Для таких пациентов рекомендуется снижение дозы ларотректиниба.
Почечная недостаточность. У пациентов с нарушением функции почек любой степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется ( см «Фармакология»).
У пациентов, получавших терапию ларотректинибом, наблюдались побочные эффекты со стороны ЦНС, включая головокружение, когнитивные нарушения, аффективные расстройства и нарушения сна.
У пациентов, получавших терапию ларотректинибом, побочные эффекты со стороны ЦНС любой степени тяжести, включая когнитивные нарушения, ухудшение настроения, головокружение и нарушения сна, наблюдались у 42% пациентов, а 3-4-й степени - у 3,9% пациентов.
Когнитивные нарушения наблюдались у 11% пациентов. Медиана времени до начала проявления нарушения когнитивных функций составляла 5,6 мес (диапазон: от 2 дней до 41 мес). Когнитивные нарушения, возникавшие у ≥1% пациентов, включали ухудшение памяти (3,6%), спутанность сознания (2,9%), снижение концентрации внимания (2,9%), делирий (2,2%), когнитивные расстройства (1,4%), а когнитивные побочные эффекты степени 3 возникали у 2,5% пациентов. Среди 30 пациентов с когнитивными нарушениями 7% пациентов потребовалась коррекция дозы, а 20% - временное прекращение приема ларотректиниба.
Расстройства настроения наблюдалось у 14% пациентов. Медиана времени до начала ухудшения настроения составляла 3,9 мес (диапазон: от 1 дня до 40,5 мес). Ухудшение настроения, возникавшее у ≥1% пациентов, включали беспокойство (5%), депрессию (3,9%), тревожное возбуждение (2,9%) и раздражительность (2,9%). Расстройства настроения степени 3 возникали у 0,4% пациентов. Головокружение наблюдалось у 27% пациентов, а головокружение степени 3 - у 1,1% пациентов. Среди 74 пациентов, у которых наблюдалось головокружение, 5%-м пациентов потребовалась коррекция дозы, а 5% - временное прекращение приема ларотректиниба.
Нарушения сна наблюдались у 10% пациентов. Нарушения сна включали бессонницу (7%), сонливость (2,5%) и расстройства сна (0,4%). Нарушений сна степени 3-4 не наблюдалось. Среди 28 пациентов, у которых наблюдались нарушения сна, 1 пациенту (3,6%) потребовалась коррекция дозы и 1 пациенту - временное прекращение приема ларотректиниба.
Следует информировать пациентов или лиц, осуществляющих за ними уход, о данных рисках, связанных с приемом ларотректиниба. Необходимо предостеречь пациентов от управления транспортными средствами и работы с опасными для жизни механизмами, если у них наблюдаются неврологические побочные эффекты. В зависимости от степени тяжести таких побочных эффектов следует временно или окончательно прекратить прием ларотректиниба. Следует скорректировать дозу ларотректиниба в случае возобновления приема после временной отмены.
Переломы костей.
Среди 187 взрослых пациентов, получавших терапию ларотректинибом в ходе клинических исследований, о случаях переломов костей сообщалось у 7% пациентов, а среди 92 детей - у 9% пациентов (N=279; 8%). У пациентов, наблюдавшихся после каждого перелома, медиана времени до возникновения эпизода перелома составляла 11,6 мес (диапазон: от 0,9 до 45,8 мес). Переломы бедренной кости, тазобедренного сустава (шейки бедренной кости) или вертлужной впадины наблюдались у 4 пациентов (3 взрослых пациента, 1 ребенок). Большинство переломов ассоциировались с травмами легкой или средней степени тяжести. Некоторые переломы были связаны с рентгенологическими изменениями, свидетельствующими о местном поражении опухолью. Временное прекращение приема ларотректиниба по причине возникновения перелома кости произошло у 1,4% пациентов.
Следует незамедлительно проводить обследование пациентов с признаками или симптомами возможного перелома (например, боль, изменение подвижности, деформация). Нет данных о влиянии ларотректиниба на заживление имеющихся переломов или риск возникновения переломов в дальнейшем.
Гепатотоксичность.
У пациентов, получавших терапию ларотректинибом, наблюдались случаи развития гепатотоксичности, включая лекарственноиндуцированное поражение печени.
У пациентов, получавших терапию ларотректинибом, повышение активности АСТ любой степени тяжести наблюдалось у 52% пациентов, а повышение активности АЛТ любой степени тяжести - у 45%. Повышение активности АСТ или АЛТ степени 3-4 наблюдалось у 3,1% и 2,5% пациентов соответственно ( см «Побочные действия»). Медиана времени до начала повышения активности АСТ и АЛТ составляла 2,1 мес (диапазон: от 1 дня до 4,3 года) и 2,3 мес (диапазон: от 1 дня до 4,2 года) соответственно. Повышение активности АСТ и АЛТ, которое потребовало коррекции дозы, произошло у 1,4% и 2,2% пациентов соответственно. Повышение активности АСТ или АЛТ, которое привело к окончательному прекращению приема ларотректиниба, произошло у 3 (1,1%) пациентов.
В ходе клинических исследований и в период пострегистрационного применения ларотректиниба у взрослых пациентов сообщалось о случаях повышения активности АЛТ и/или АСТ ≥2-й степени с повышением уровня билирубина ≥2×ВГН.
Оценку биохимических показателей функции печени (АЛТ, АСТ, ЩФ и билирубин) следует проводить до начала терапии ларотректинибом и контролировать их каждые 2 нед в течение первых 2 мес лечения, затем ежемесячно или чаще в случае возникновения повышения активности АСТ или АЛТ 2-й степени или более. В зависимости от степени тяжести, следует временно отменить прием ларотректиниба, снизить его дозу или окончательно прекратить терапию ларотректинибом.
Токсичность для эмбриона/плода.
На основании опубликованных литературных данных о пациентах с врожденными мутациями, приводящими к изменениям в передаче сигналов TRK, результатов исследований на животных и исходя из механизма действия ларотректиниба, его применение у женщин в период беременности может оказывать негативное воздействие на плод. Введение ларотректиниба у кроликов и крыс приводило к порокам развития при показателях экспозиции у самок, которые приблизительно в 0,7 и 11 раз соответственно превышали таковые у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут. Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии ларотректинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Особые группы пациентов.
Дети. Безопасность и эффективность применения ларотректиниба у детей были установлены на основании данных 3 многоцентровых открытых несравнительных клинических исследований, проведенных среди взрослых пациентов и детей в возрасте 28 дней или старше ( см Клинические исследования, «Побочные действия»).
Эффективность применения ларотректиниба оценивали у 12 детей ( см Клинические исследования).
Безопасность применения ларотректиниба оценивали у 92 детей, получавших терапию ларотректинибом. Из этих 92 пациентов 36% были в возрасте от 1 мес до <2 лет (n=33), 41% - от 2 до <12 лет (n=38) и 23% - от 12 до <18 лет (n=21); 29% пациентов имели метастатическое заболевание, 42% - местнораспространенное заболевание и 27% - первичную опухоль ЦНС; 86% пациентов получали предшествующее лечение заболевания, включая хирургическое вмешательство, радиотерапию или системную терапию. Наиболее распространенными типами опухолей были инфантильная фибросаркома (37%), первичные опухоли ЦНС (27%), саркома мягких тканей (24%) и рак щитовидной железы (7%). Медиана продолжительности воздействия составляла 7,4 мес (диапазон: от 0,4 до 39 мес).
В связи с небольшим количеством детей и взрослых пациентов, несравнительным дизайном клинических исследований ларотректиниба и наличием затрудняющих интерпретацию результатов факторов, таких как различия в восприимчивости к инфекциям между детьми и взрослыми пациентами, невозможно определить, связаны ли различия в частоте возникновения побочных эффектов на ларотректиниб с возрастом пациентов или другими факторами. Наиболее часто возникающие (по крайней мере на 10% с более высокой частотой на 1 пациента) побочные эффекты у детей по сравнению со взрослыми пациентами, включали пирексию (45% у детей по сравнению с 13% у взрослых пациентов), рвоту (42% по сравнению с 17%), диарею (35% по сравнению с 23%), кожную сыпь (28% по сравнению с 15%), инфекции верхних дыхательных путей (23% по сравнению с 8%), назофарингит (16% по сравнению с 6%), средний отит и ринит (по 14% для каждого побочного эффекта по сравнению с 0,5%).
Наиболее часто наблюдавшиеся (по крайней мере на 10% с более высокой частотой на 1 пациента) отклонения лабораторных показателей от нормы у детей по сравнению со взрослыми пациентами, включали повышение активности АСТ (63% у детей по сравнению с 49% у взрослых пациентов), снижение количества нейтрофилов (60% по сравнению с 16%), снижение количества лейкоцитов (39% по сравнению с 27%), гиперкалиемию (36% по сравнению с 15%) и повышение количества лимфоцитов (24% по сравнению с 0,5%). 2 ребенка из 92 детей прекратили прием ларотректиниба по причине возникновения побочных эффектов (повышение активности АЛТ степени 3 и снижение уровня нейтрофилов степени 3).
Фармакокинетический профиль ларотректиниба в педиатрической популяции был сопоставим с таковым у взрослых пациентов ( см «Фармакология»).
Данные о токсичности, полученные на ювенильных животных. В ходе токсикологических исследований на ювенильных животных ларотректиниб вводили крысам в дозах 0,2, 2 и 7,5 мг/кг 2 раза/сут в период с 7-го по 27-й день постнатального периода и в дозах 0,6, 6 и 22,5 мг/кг 2 раза/сут в период с 28-го по 70-й день постнатального периода. Период дозирования был эквивалентен периоду от новорожденного до взрослого в педиатрической популяции у человека. Введение доз 2/6 мг/кг 2 раза/сут (составляющих приблизительно 0,7 от показателей экспозиции (AUC) у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут) и 7,5/22,5 мг/кг 2 раза/сут (приблизительно в 4 раза превышающих показатели экспозиции у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут) приводило к смертности в период с 9-го по 99-й день постнатального периода; точная причина смерти в большинстве случаев не была установлена.
Основными проявлениями были транзиторные признаки, связанные с ЦНС, включая резкие движения (тряску) головой, тремор и движение по кругу у животных обоих полов. Увеличение количества ошибок в тесте maze swim наблюдалось у самок при показателях экспозиции, приблизительно в 4 раза превышающих таковые (AUC) у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут. Снижение темпа роста и задержка полового созревания наблюдались в группах со средней и высокой дозой. У подвергавшихся воздействию животных спаривание протекало без отклонений, но при высокой дозе 7,5/22,5 мг/кг 2 раза/сут (приблизительно в 4 раза превышающей показатели экспозиции у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут) наблюдалось снижение частоты наступления беременности.
Пожилой возраст. Из 279 пациентов в общей выборке по оценке безопасности, получавших терапию ларотректинибом, 19% пациентов были в возрасте ≥65 лет и 5% - в возрасте ≥75 лет. Клинические исследования ларотректиниба не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от таковой у более молодых пациентов.
Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется. У пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс в по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс с по классификации Чайлд-Пью) степени клиренс ларотректиниба был снижен ( см «Фармакология»). Для таких пациентов рекомендуется снижение дозы ларотректиниба.
Почечная недостаточность. У пациентов с нарушением функции почек любой степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется ( см «Фармакология»).
|
|
Список литературы
Rxlist.com, 2025.
Описание проверено.
•.
Лобанова Елена Георгиевна.
(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор).
Опыт работы: более 31 лет.
Описание проверено.
•.
Лобанова Елена Георгиевна.
(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор).
Опыт работы: более 31 лет.
Входит в состав
- — Витракви (4 фирмы)