Вемурафениб

Противоопухолевые средства - ингибиторы протеинкиназ

 Vemurafenibum ( Vemurafenibi).

 N-(3-([5-(4-Хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид.

• C43 Злокачественная меланома кожи
• C79.2 Вторичное злокачественное новообразование кожи

 1029872-54-5.

 Противоопухолевое.

 Ингибитор вRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600.
 RxList.com.
 Молекулярная масса 489,9, кристаллическое вещество от белого до не совсем белого цвета, практически нерастворимое в водных средах.

 Фармакодинамика.
 Вемурафениб является ингибитором серин-треонинкиназы, кодируемой геном вRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog в1). В результате мутаций в гене вRAF происходит конститутивная активация онкогенного белка вRAF и как следствие - пролиферация клеток при отсутствии факторов роста.
 Согласно проведенным биохимическим исследованиям, вемурафениб является мощным ингибитором вRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600.
 Данный ингибирующий эффект был подтвержден в ходе реакции фосфорилирования внеклеточной сигналрегулирующей киназы и клеточной антипролиферации в доступных клеточных линиях меланомы, экспрессирующих ген вRAF с мутациями V600. В тестах антипролиферации в клеточных линиях с мутациями V600 (линии V600E, V600R, V600D и V600K) концентрация полумаксимального ингибирования (50IC₅₀) варьировала от 0,016 до 1,131 мкмоль, в то время как IС₅₀ в отношении клеточных линий гена вRAF дикого типа составляла 12,06 и 14,32 мкмоль соответственно.

 Вемурафениб - вещество с низкой растворимостью и проницаемостью (класс 4 по системе биофармацевтической классификации). Фармакокинетические параметры вемурафениба оценивали методом некомпартментного анализа, а также с помощью популяционного фармакокинетического анализа. Фармакокинетика вемурафениба имеет дозозависимый характер в диапазоне от 240 до 960 мг при приеме 2 раза в сутки. Линейность фармакокинетики также подтверждена данными популяционного фармакокинетического анализа.
 Всасывание. Абсолютная биодоступность вемурафениба в виде таблеток 240 мг неизвестна. При приеме вемурафениба в однократной дозе 960 мг Т_max составляет приблизительно 4 При многократном приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в день наблюдается накопление ЛС, которое характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. Средние показатели AUC₀-8 и С_max (± стандартное отклонение) в 1-е сут составили (22,1±12,7) мкг·ч/мл и (4,1±2,3) мкг/мл соответственно. В ходе некомпартментного анализа при приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в день AUC на 15-е сут увеличивалась в 15-17 раз по сравнению с AUC в 1-е сут, С_max на 15-е сут увеличилась в 13-14 раз по сравнению с С_max в 1-е сут. В равновесном состоянии AUC₀-8 и С_max составили (380,2±143,6) мкг·ч/мл и (56,7±21,8) мкг/мл соответственно.
 Пища, богатая жирами, повышает экспозицию вемурафениба при однократном применении в дозе 960 мг. Средние геометрические показатели С_max и AUC увеличивались при приеме вемурафениба с пищей по сравнению с приемом натощак в 2,5 и с 4,6 до 5,1 раза соответственно. Медиана Т_max увеличивалась с 4 до 7,5 ч при однократном приеме вемурафениба с пищей. Данные по влиянию приема пищи на экспозицию вемурафениба в равновесном состоянии отсутствуют. Продолжительный прием вемурафениба натощак может привести к значимому снижению экспозиции вемурафениба в равновесном состоянии по сравнению с приемом вемурафениба с пищей или незадолго до приема пищи. Ожидается, что при нерегулярном приеме вемурафениба натощак экспозиция вемурафениба в равновесном состоянии изменится незначительно ввиду высокой степени накопления вемурафениба в равновесном состоянии. Безопасность и эффективность вемурафениба в опорных исследованиях были изучены у пациентов, принимавших вемурафениб как с пищей, так и отдельно от приема пищи.
 Возможно изменение экспозиции вемурафениба в зависимости от состава, объема и кислотности (pH) жидкости ЖКТ, моторики и времени прохождения пищи, состава желчи.
 В равновесном состоянии (достигается на 15-е сут у 80% пациентов) средняя экспозиция вемурафениба в плазме крови характеризуется стабильностью на протяжении 24 о чем свидетельствует среднее соотношение концентрации в плазме крови до и через 2-4 ч после приема утренней дозы, равное 1,13.
 После перорального приема константа скорости всасывания у пациентов с метастатической меланомой составляет 0,19 ч^{-1 (межиндивидуальная вариабельность 101%).
 Распределение. По данным популяционного анализа, кажущийся dV_d вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 91 л (межиндивидуальная вариабельность 64,8%). Вемурафениб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека in vitro >in vitro (более 99%).
 Метаболизм. Изофермент цитохрома P450 (CYP3А4) - основной фермент, участвующий в метаболизме вемурафениба in vitro >in vitro. У человека также обнаружены продукты конъюгации с глюкуроновой кислотой и продукты гликозилирования. Соотношение вемурафениба и его метаболитов было изучено в ходе клинического исследования после однократного приема вемурафениба с 14C-радиоактивной меткой. В плазме крови вемурафениб содержится преимущественно в неизмененном виде (>95%), тогда как метаболиты составляют не более 5%.
 Выведение. По данным популяционного анализа, кажущийся клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29,3 л/день (межиндивидуальная вариабельность 31,9%), медиана 1/2T₁/2 вемурафениба составляет 51,6 ч (диапазон индивидуальных значений между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29,8-119,5 ч).
 Согласно исследованию, в среднем 95% дозы вемурафениба выводится в течение 18 дней. Большая часть (94%) вемурафениба в неизмененном виде и в виде метаболитов выводится кишечником, менее 1% - почками. Выведение препарата в неизмененном виде с желчью может быть важным путем выведения. Однако поскольку абсолютная биодоступность вемурафениба неизвестна, значение влияния печеночной и почечной экскреции на его клиренс в неизмененном виде также не может быть оценено. Вемурафениб является субстратом и ингибитором P-gp in vitro >in vitro.
 Фармакокинетика у особых групп пациентов.
 Пациенты пожилого возраста. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст пациентов не оказывает статистически значимое влияние на фармакокинетические параметры вемурафениба.
 Пол. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, у мужчин кажущийся клиренс вемурафениба больше на 17%, а кажущийся V_d - на 48% по сравнению с женщинами. При этом различия в экспозиции вемурафениба относительно невелики, что указывает на отсутствие необходимости корректировать дозу в зависимости от пола пациента, индекса массы тела или массы тела.
 Пациенты детского возраста и подростки. Исследования фармакокинетики вемурафениба у пациентов детского возраста и подростков не проводились.
 Пациенты с нарушением функции почек. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой, легкая и средняя степень почечной недостаточности (Cl креатинина >40 мл/мин) не оказывает влияние на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинические данные и данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности не позволяют определить необходимость коррекции дозы.
 Пациенты с нарушением функции печени. Вемурафениб преимущественно выводится с желчью. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой, повышение активности ACT и АЛТ до значения, в 3 раза превышающего ВГН, не оказывает влияние на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинические данные и данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности не позволяют определить влияние нарушения метаболической или экскреторной функции печени на фармакокинетику вемурафениба.}

 Неоперабельная или метастатическая меланома с вRAF V600 мутацией у взрослых пациентов в виде монотерапии.

 Одновременный прием с варфарином, мощными ингибиторами и индукторами изофермента сYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (включая P-gp и гликопротеин), ЛС, являющимися субстратами изофермента сYP1A2; совместное применение с субстратами изофермента сYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном ( см «Взаимодействие»).

 Взаимодействие вемурафениба и субстратов цитохрома Р450 (CYP). Результаты исследования лекарственных взаимодействий in vivo >in vivo, проведенного с участием пациентов с метастатической меланомой, свидетельствуют о том, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента сYP1А2 и индуктором изофермента сYP3A4. Вемурафениб может уменьшать экспозицию веществ, метаболизирующихся преимущественно при участии изофермента сYP3A4. В связи с этим возможно уменьшение эффективности контрацептивных ЛС, метаболизирующихся при участии изофермента сYP3A4.
 Одновременное применение вемурафениба с ЛС, метаболизирующимися посредством изоферментов сYP1А2 и сYP3A4 и обладающими узким терапевтическим индексом не рекомендуется. При невозможности избежать их совместного применения следует соблюдать осторожность, поскольку вемурафениб может увеличивать экспозицию ЛС - субстратов изофермента СYP1A2 - и снижать экспозицию ЛС - субстратов изофермента сYP3A4 - в плазме крови. При необходимости рекомендуется снижение дозы ЛС, являющегося субстратом изофермента сYP1А2. В ходе проведения клинического исследования было выявлено, что совместное применение с вемурафенибом повышает AUC кофеина (субстрат изофермента СYP1A2) в среднем в 2,6 раза (максимально в 5 раз), тогда как AUC мидазолама (субстрат изофермента сYP3A4) снижается в среднем на 39% (максимально до 80%). AUC декстрометорфана (субстрат сYP2D6) и его метаболита декстрофана увеличивалась приблизительно на 47% вследствие эффекта на кинетику декстрометорфана, который может не быть опосредован ингибированием изофермента сYP2D6.
 В исследовании in vitro >in vitro вемурафениб в концентрации 10 мкмолей вызывал слабое ингибирование изофермента сYP2B6. Неизвестно, будет ли вемурафениб при достижении ssC_ss 100 мкмолей в крови пациентов (примерно 50 мкг/мл) уменьшать содержание субстратов изофермента сYP2B6, таких как бупропион, при их одновременном применении.
 Одновременное применение вемурафениба и варфарина (субстрат изофермента сYP2C9) может приводить к увеличению AUC последнего на 18%. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг МНО в случае, если вемурафениб используется одновременно с варфарином. В ходе исследований in vitro >in vitro было показано, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента СYP2C8. Значение данного наблюдения для человека неизвестно, однако риск клинически значимого влияния на субстраты изофермента сYP2C8 при совместном применении не может быть исключен. Следует соблюдать осторожность при совместном применении вемурафениба и субстратов изофермента сYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном, поскольку вемурафениб может повышать концентрацию последних.
 Во избежание взаимодействий с ЛС после прекращения применения вемурафениба может потребоваться период вымывания продолжительностью 8 дней.
 Взаимодействие вемурафениба с переносчиками ЛС. В ходе исследований in vitro >in vitro было показано, что вемурафениб является субстратом и ингибитором P-gp и вCRP (breast cancer resistance protein, белок устойчивости рака молочной железы). Клиническое значение этих данных неизвестно.
 Нельзя исключать, что при одновременном применении с вемурафенибом возможно повышение экспозиции ЛС, транспортируемых при помощи P-gp (например алискирен, колхицин, дигоксин, эверолимус, фексофенадин) или вCRP (например метотрексат, митоксантрон, розувастатин). В ходе клинического исследования лекарственного взаимодействия с применением дигоксина (субстрат P-gp) было выявлено, что при использовании многократных пероральных доз вемурафениба (960 мг 2 раза в день) увеличивалась экспозиция однократной пероральной дозы дигоксина (увеличение общей системной экспозиции (AUC_last) и maxC_max дигоксина в 1,8 и 1,5 раза соответственно). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и субстратов P-gp. В случае необходимости рекомендуется снизить дозу сопутствующего ЛС - субстрата P-gp.
 В ходе исследований in vitro >in vitro было показано, что вемурафениб является ингибитором белка вSEP (Bile Salt Export Pump, экспортирующая помпа желчных кислот). Клиническое значение этих данных неизвестно.
 Данные о влиянии вемурафениба на другие переносчики отсутствуют.
 Влияние сопутствующих препаратов на вемурафениб. В исследованиях in vitro >in vitro показано, что метаболизм вемурафениба происходит при участии изофермента сYP3A4 и путем глюкуронирования. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и мощных ингибиторов изофермента сYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (например ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон, атазанавир).
 Следует также избегать одновременного применения вемурафениба с мощными индукторами P-gp, глюкуронирования, изофермента сYP3A4 (например рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин или зверобой продырявленный) из-за возможного снижения экспозиции вемурафениба.
 В исследованиях in vitro >in vitro показано, что вемурафениб является субстратом P-gp и вCRP. Данные по влиянию индукторов или ингибиторов P-gp и вCRP на экспозицию вемурафениба отсутствуют. Нельзя исключить, что на фармакокинетические параметры вемурафениба могут оказывать влияние препараты, ингибирующие или влияющие на P-gp (например верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин) и вCRP (циклоспорин, гефитиниб). Данные о том, является ли вемурафениб субстратом для других переносчиков, отсутствуют.
 Усиление действия лучевой терапии. У пациентов, получающих вемурафениб, наблюдалось усиление токсического действия лучевой терапии ( см «Меры предосторожности» и «Побочные действия» Пострегистрационное применение). В большинстве случаев пациенты получали лучевую терапию в режиме не менее 2 Гр/сут (гипофракционный режим).
 RxList.com.
 Влияние сильных ингибиторов или индукторов сYP3A4 на вемурафениб. По данным, полученным in vitro >in vitro, вемурафениб является субстратом сYP3A4, следовательно, совместное применение сильных ингибиторов или индукторов сYP3A4 может изменить концентрацию вемурафениба в плазме крови. Следует избегать совместного назначения вемурафениба с сильными ингибиторами сYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, нефазодон, саквинавир, телитромицин, ритонавир, индинавир, нелфинавир, вориконазол) или сильными индукторами сYP3A4 (например фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал) и по возможности применять альтернативные ЛС.
 Влияние вемурафениба на субстраты сYP1A2. Совместное применение вемурафениба с ЛС, имеющими узкий терапевтический диапазон и метаболиризующимися преимущественно посредством сYP1A2 не рекомендуется, вемурафениб может увеличивать концентрации субстратов сYP1A2. Если подобного сочетания нельзя избежать, следует осуществлять контроль за токсическими реакциями и рассмотреть возможность уменьшения дозы совместно применяемых субстратов сYP1A2.
 Влияние вемурафениба на субстраты P-gp. Совместное применение вемурафениба с дигоксином - чувствительным субстратом P-gp - увеличивает системную экспозицию дигоксина в 1,9 раза. Следует избегать совместного назначения субстратов P-gp с узким терапевтическим диапазоном. Если применения таких ЛС нельзя избежать, следует уменьшить дозу субстрата P-gp с узким терапевтическим диапазоном.

 Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки вемурафениба, не существует. При появлении нежелательных реакций необходимо назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дозолимитирующая токсичность вемурафениба проявлялась в виде сыпи с зудом и повышенной утомляемости. При подозрении на передозировку необходимо прекратить прием вемурафениба и назначить поддерживающую терапию.

 Внутрь, независимо от приема пищи, рекомендуемая доза 960 мг 2 раза в день. Суточная доза - 1920 мг.

 Перед применением вемурафениба пациенты должны пройти валидированный тест на наличие вRAF мутации V600. Эффективность и безопасность вемурафениба у пациентов, опухоли которых несут редкие вRAF мутации V600, отличные от V600E и V600K, не была убедительно доказана. Вемурафениб не следует применять у пациентов со злокачественной меланомой, экспрессирующей вRAF дикого типа.
 Реакции гиперчувствительности. При применении вемурафениба сообщалось о случаях серьезных реакций гиперчувствительности, в тч анафилаксии. Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать генерализованную сыпь, эритему или артериальную гипотензию. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности дальнейший прием вемурафениба следует прекратить.
 Дерматологические реакции. При применении вемурафениба в опорном клиническом исследовании сообщалось о тяжелых дерматологических реакциях, включая редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Зарегистрированы случаи появления лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдрома) на фоне применения вемурафениба.
 При развитии тяжелых дерматологических реакций дальнейший прием вемурафениба следует прекратить.
 Усиление действия лучевой терапии. У пациентов, получающих лучевую терапию до, во время или после применения вемурафениба, отмечались случаи повышения чувствительности к лучевой терапии и лучевой дерматит ( см «Взаимодействие» и «Побочные действия», Пострегистрационное применение). Необходимо соблюдать осторожность при применении вемурафениба одновременно или последовательно с лучевой терапией.
 Удлинение интервалы QT. При применении вемурафениба наблюдалось удлинение интервала QT, пропорциональное экспозиции вемурафениба. Удлинение интервала QT может способствовать увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт». Применение вемурафениба не рекомендуется у пациентов с неподдающимися коррекции нарушениями водно-электролитного баланса (в тч баланс магния), синдромом удлиненного интервала QT, а также у пациентов, получающих ЛС, способствующие удлинению интервала QT.
 ЭКГ и исследование водно-электролитного баланса (в тч дисбаланс магния) необходимо выполнить перед началом приема и после изменения дозы вемурафениба. В дальнейшем регистрацию ЭКГ и определение содержания электролитов рекомендуется проводить ежемесячно в течение первых 3 мес приема вемурафениба, а затем через каждые 3 мес или чаще при наличии клинических симптомов. Если интервал QTc >500 мс, начинать прием вемурафениба не рекомендуется. Если во время лечения интервал QTc составит >500 мс, необходимо временно прервать прием вемурафениба, устранить нарушения водно-электролитного баланса (в тч баланса магния) и добиться коррекции факторов риска удлинения интервала QT (например ХСН, брадиаритмия). После уменьшения интервала QTc до значения, составляющего <500 мс, следует возобновить прием вемурафениба в более низкой дозе. Если после коррекции сопутствующих факторов риска значение интервала QTc составляет >500 мс и отличается от исходного, зарегистрированного перед началом приема, более чем на 60 мс, прием вемурафениба необходимо прекратить.
 Офтальмологические реакции. При применении вемурафениба были зарегистрированы серьезные офтальмологические реакции, включавшие увеит (в тч ирит) и окклюзию вен сетчатки. Лечащему врачу рекомендуется регулярно наблюдать за пациентом на предмет развития офтальмологических реакций.
 Совместное применение с ипилимумабом. При совместном применении вемурафениба (960 или 720 мг 2 раза в день) с ипилимумабом (3 мг/кг) были зарегистрированы бессимптомное повышение активности трансаминаз и концентрации билирубина 3-й степени тяжести. На основании этих данных совместное применение вемурафениба и ипилимумаба не рекомендуется.
 Злокачественные новообразования.
 Плоскоклеточная карцинома кожи. У пациентов, получавших вемурафениб, описаны случаи развития плоскоклеточной карциномы кожи, в тч случаи, классифицированные как кератоакантома и смешанная кератоакантома. Всем пациентам рекомендуется пройти обследование у дерматолога перед началом приема вемурафениба. При возникновении любых подозрительных поражений кожи их необходимо иссечь, направить на дерматопатологическое исследование и провести терапию в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи. При развитии у пациента плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение вемурафенибом без коррекции дозы. Врач должен проводить обследование пациента ежемесячно во время терапии и в течение 6 мес после лечения вемурафенибом или до начала другой противоопухолевой терапии. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости информировать врача о появлении любых изменений на коже.
 Плоскоклеточная карцинома другой (некожной) локализации. У пациентов, получавших вемурафениб, зарегистрированы случаи развития плоскоклеточной карциномы другой локализации. Перед началом приема вемурафениба необходимо провести обследование головы и шеи, состоящее как минимум из визуального осмотра слизистой оболочки полости рта и пальпации лимфатических узлов, и повторять это обследование через каждые 3 мес во время приема вемурафениба. Кроме того, перед началом приема вемурафениба необходимо выполнить компьютерную томографию органов грудной клетки, а во время приема повторять это обследование через каждые 6 мес.
 Перед началом приема вемурафениба и по завершении терапии или при наличии клинических симптомов рекомендуется проводить исследования органов малого таза (у женщин) и прямой кишки.
 После прекращения приема вемурафениба обследование с целью выявления плоскоклеточной карциномы другой локализации необходимо продолжать в течение 6 мес или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует вести в соответствии с клиническом практикой.
 Новый очаг первичной меланомы. При применении вемурафениба были зарегистрированы случаи возникновения новых очагов первичной меланомы. Вo всех случаях лечение было хирургическим, и пациенты продолжили терапию без коррекции дозы. Обследование на предмет поражений кожи следует проводить в соответствии с рекомендациями, приведенными выше для плоскоклеточной карциномы кожи.
 Другие злокачественные новообразования. Исходя из механизма действия, вемурафениб может вызывать прогрессирование злокачественных новообразований, ассоциированных с мутациями в гене RAS. Требуется тщательно рассмотреть вопрос об отношении ожидаемой пользы к возможному риску применения вемурафениба у пациентов с ранее перенесенными или сопутствующими злокачественными новообразованиями, ассоциированными с мутациями в гене RAS.
 Поражение печени. При применении вемурафениба зарегистрированы случаи поражения печени, включая тяжелые. На фоне приема вемурафениба могут возникнуть патологические изменения лабораторных параметров, характеризующих функцию печени. Перед началом приема вемурафениба необходимо оценить активность печеночных ферментов (трансаминаз и ЩФ), а также концентрацию билирубина, а во время приема следует контролировать эти параметры ежемесячно или чаще при возникновении клинических симптомов. При выявлении патологических изменений лабораторных параметров следует уменьшить дозу, прервать или прекратить прием вемурафениба, в зависимости от их степени тяжести.
 Пациенты с нарушением функции почек. Коррекция стартовой дозы у пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.
 Фотосенсибилизация. У пациентов, получавших вемурафениб, были зарегистрированы реакции фотосенсибилизации от легкой до тяжелой степени тяжести. Всем пациентам но время приема вемурафениба следует избегать пребывания на солнце. Пациентам, принимающим вемурафениб, во время пребывания на открытом воздухе следует носить одежду, защищающую от солнца, и использовать солнцезащитные средства с УФА- (УФ излучение диапазона А) и УФВ- (УФ излучение диапазона В) фильтрами и бальзам для губ (солнцезащитный фактор >30) для защиты от солнечных ожогов.
 При реакциях фотосенсибилизации 2-й степени (непереносимость) и выше рекомендуется изменить дозу вемурафениба.
 Влияние вемурафениба на другие ЛС. Вемурафениб может повышать экспозицию ЛС, которые преимущественно метаболизируются при участии изофермента сYP1A2, и снижать экспозицию ЛС, которые преимущественно метаболизируются при участии изофермента сYP3A4, в тч пероральных контрацептивов.
 Необходимость коррекции дозы ЛС, метаболизирующихся преимущественно при участии изоферментов сYP1А2 и сYP3A4, следует оценить до начала терапии вемурафенибом в зависимости от терапевтического индекса ЛС.
 При одновременном применении вемурафениба и варфарина следует соблюдать осторожность и принимать во внимание MНO.
 Влияние других ЛС на вемурафениб. На фармакокинетические параметры вемурафениба могут оказывать влияние ЛС, ингибирующие или влияющие на P-gp (например верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин).
 По возможности следует избегать одновременного применения вемурафениба с мощными индукторами P-gp, глюкуронирования, изофермента сYP3A4 (например рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный). С целью сохранения эффективности вемурафениба следует рассмотреть альтернативные варианты лечения ЛС с меньшим индуцирующим потенциалом.
 Контрацепция у женщин и мужчин. Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции на протяжении всего курса приема вемурафениба и как минимум в течение 6 мес после прекращения приема. Вемурафениб может уменьшать эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем рекомендуется использовать альтернативный или дополнительный метод контрацепции.
 Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами. Исследование влияния вемурафениба на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами не проводилось. Пациентов следует предупредить о возможном развитии головокружения, нарушений со стороны глаз и повышенной утомляемости, которые могут стать основанием для отказа от вождения.
 RxList.com.
 Новые первичные злокачественные новообразования.
 Злокачественные кожные новообразования. В исследовании 1 кожная сквамозная клеточная карцинома (плоскоклеточный рак кожи, ПКРК), кератоакантома и меланома возникали чаще у пациентов, получавших вемурафениб, по сравнению с контрольной группой. Частота случаев ПКРК и кератоакантомы в группе пациентов, получавших вемурафениб, составила 24% по сравнению с <1% в группе получавших дакарбазин ( см «Побочные действия»). Среднее время до первого появления признаков ПКРК составило 7-8 нед, приблизительно 33% пациентов с ПКРК, развившимся во время применения вемурафениба, имели по крайней мере один дополнительный эпизод ПКРК с медианой между инцидентами 6 нед. Потенциальными факторами риска, связанными с появлением ПКРК в клинических исследованиях с применением вемурафениба, являлись возраст (не менее 65 лет), предшествующий рак кожи и постоянное пребывание на солнце.
 В исследовании 1 новые случаи первичной злокачественной меланомы возникли у 2,1% (7 из 336) пациентов, получавших вемурафениб, по сравнению с 0% в группе получавших дакарбазин.
 Перед началом терапии и каждые 2 мес во время терапии следует проводить дерматологическое обследование. Подозрительные участки кожи подлежат иссечению и дерматологической оценке. Дерматологическое обследование следует проводить в течение 6 мес после прекращения приема вемурафениба.
 Сквамозная клеточная карцинома другой (некожной) локализации. У пациентов, получающих вемурафениб, может возникнуть сквамозная клеточная карцинома головы и шеи ( см «Побочные действия»). Следует осуществлять тщательный контроль пациентов, получающих вемурафениб, с целью выявления признаков или симптомов некожного плоскоклеточного рака.
 Другие злокачественные новообразования. В силу своего механизма действия вемурафениб может провоцировать развитие злокачественных новообразований, связанных с активацией RAS, посредством его мутации или других механизмов. Необходимо тщательное наблюдение за признаками и симптомами других злокачественных новообразований у пациентов, получающих вемурафениб.
 Стимулирование опухоли при меланоме с диким типом гена вRAF. В экспериментах in vitro >in vitro продемонстрирована парадоксальная активация MAP-сигнального пути и усиление пролиферации в клетках с диким типом гена вRAF при экспозиции их ингибиторами вRAF. Перед началом применения вемурафениба следует подтвердить мутацию вRAF V600 в образцах опухоли.
 Реакции гиперчувствительности. Во время лечения или при возобновлении лечения вемурафенибом возможно развитие анафилаксии и других серьезных реакций гиперчувствительности. Серьезные реакции гиперчувствительности включали генерализованную сыпь и эритему, гипотензию и реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). У пациентов с серьезными реакциями гиперчувствительности необходимо отменить применение вемурафениба ( см «Побочные действия»).
 Дерматологические реакции. У пациентов, принимающих вемурафениб, могут развиться серьезные дерматологические реакции, включая синдром Сивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. У пациентов с серьезными дерматологическими реакциями необходимо отменить применение вемурафениба ( см «Побочные действия»).
 Удлинение интервала QT. В неконтролируемом открытом вспомогательном исследовании у пациентов с метастатической меланомой с положительной вRAF V600 мутацией, ранее подвергавшихся лечению, возникало дозозависимое удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT повышает риск развития желудочковых аритмий, включая torsade de pointes.
 Не следует начинать лечение у пациентов с некорректируемыми нарушениями электролитного обмена, QTc >500 мс или принимающих ЛС, способные пролонгировать интервал QT. До и после начала лечения или после модификации дозы вемурафениба из-за удлинения интервала QT следует оценивать ЭКГ и уровень электролитов (включая калий, магний и кальций) через 15 дней, ежемесячно в течение 3 мес и далее каждые 3 мес или чаще при наличии клинических показаний.
 Следует отказаться от применения вемурафениба, если у пациента интервал QT увеличился до >500 мс (3-я степень тяжести). При восстановлении интервала QT до уровня меньше или равно 500 мс (2-я степень тяжести и менее) применение возобновляют в пониженной дозе. Если после коррекции сердечных факторов риска пролонгации QT (например нарушение баланса электролитов, ХСН и брадиаритмия) интервал QT сохранил показатель >500 мс и увеличился более чем на 60 мс от его уровня до начала лечения, терапию вемурафенибом следует отменить.
 Гепатотоксичность. При применении вемурафениба могут возникнуть повреждения печени, приводящие к ухудшению ее функции, включая коагулопатию или другие дисфункции печени ( см «Побочные действия»). Перед началом лечения, ежемесячно в ходе лечения или при наличии клинических показаний следует контролировать уровень трансаминаз, ЩФ и билирубина. Для восстановления печеночных показателей может потребоваться уменьшение дозы, перерыв или отмена лечения.
 Фоточувствительность. У пациентов, получающих вемурафениб, может развиться фоточувствительность от умеренной до серьезной степени тяжести ( см «Побочные действия»). Пациентам следует советовать избегать пребывания на солнце, носить защитную одежду и применять солнцезащитные кремы и бальзам для губ (солнцезащитный фактор >30) при нахождении на открытом воздухе.
 При непереносимости 2-й степени тяжести или выше следует изменить дозу.
 Офтальмологические реакции. У пациентов, получающих вемурафениб, может развиться увеит, нечеткость зрения и светобоязнь. В исследовании 1 увеит, включая ирит, возникал у 2,1% (7 из 336) пациентов, получавших вемурафениб, по сравнению с 0% в группе получавших дакарбазин. Для контроля увеита может потребоваться лечение офтальмологическими формами ГКС и мидриатических ЛС. Следует установить наблюдение за признаками и симптомами увеита у пациентов.
 Токсичность в отношении эмбриона и плода. В силу своего механизма действия вемурафениб может вызвать повреждение плода при назначении беременным женщинам. Адекватные и надлежащим образом контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Если вемурафениб применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.
 Повышение чувствительности к радиации и усиление радиационного ответа. Повышение чувствительности к радиации и усиление радиационного ответа, в некоторых случаях серьезное, вовлекающее кожу и висцеральные органы, отмечено у пациентов, подвергавшихся лучевой терапии до, во время или при последующем лечении вемурафенибом ( см «Побочные действия»).
 Следует установить наблюдение за пациентами, которые принимают вемурафениб одновременно с лучевой терапией или после нее.

 Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2014 и www.rxlist.com, 2015.

• 59000-101000₽ Зелбораф (Дельфарм Милано С.р.л. )