Другие названия и синонимы
Duchenne/Becker muscular dystrophy. Lyonization of the X chromosome in girls.Оценка результатов
Дифференциальная диагностика:
Другие формы мышечных дистрофий, дистальная спинальная амиотрофия. Результат исследования:
• Мутация не выявлена.
• Мутация выявлена в гемизиготном состоянии.
Другие формы мышечных дистрофий, дистальная спинальная амиотрофия. Результат исследования:
• Мутация не выявлена.
• Мутация выявлена в гемизиготном состоянии.
Описание
Метод определения ПЦР, секвенирование Выдаётся заключение врача-генетика.
Исследуемый материал Цельная кровь (с ЭДТА).
Тип наследования.
Х-сцепленный рецессивный, им страдают почти исключительно мальчики, женщины же с поврежденным геном в одной из Х-хромосом являются носительницами МДД. Но в редких случаях миодистрофией Дюшенна могут болеть и девочки. Причинами этого могут быть преимущественная инактивация Х-хромосомы с нормальным аллелем у гетерозиготных носительниц мутантного гена дистрофина, Х-аутосомная транслокация, затрагивающая этот ген, гемизиготность по мутантному аллелю и наличие фенокопий (заболеваний, связанных с нарушением других белков, входящих в дистрофин-гликопротеиновый комплекс). Приблизительно в 2/3 случаев сын получает хромосому с повреждением от матери-носительницы, в остальных случаях заболевание возникает в результате мутации de novo в половых клетках матери или отца, либо в предшественниках этих клеток. Приблизительно 30% всех случаев заболевания связаны с возникновением свежих мутаций в гене дистрофина, а остальные 70% обусловлены носительством матерью пробанда патологической мутации в одной из Х хромосом. Считается, что 6-7% всех спорадических случаев заболевания являются следствием гонадного мозаицизма - существования в яичниках женщины нескольких генераций ооцитов с нормальными и мутантными аллелями гена дистрофина.
Гены, ответственные за развитие заболевания.
DMD (DYSTROPHIN) - ген дистрофина, находится в Х-хромосоме в регионе Хр21.2 -р21.1, состоит из 79 экзонов. У 60%-70% больных выявляются крупные делеции, захватывающие один или несколько экзонов гена и локализованные в двух горячих регионах - в области 5 конца (экзоны 6-19) и 3 конца (экзоны 40-43). У 5% больных обнаруживаются дупликации, в остальных случаях - точковые мутации. Различия в тяжести клинических проявлений при двух аллельных вариантах заболевания связывают с различиями в характере мутации в гене дистрофина. При мышечной дистрофии Дюшенна мутации в гене дистрофина приводят к сдвигу рамки считывания и преждевременной терминации трансляции, при этом синтез белка прекращается. При мышечной дистрофии Беккера структурные перестройки гена не приводят к сдвигу рамки считывания, определение ДНК-полимераза может перескакивать делетированные экзоны, что приводит к синтезу внутренне усеченного белка, который может, до некоторой степени, выполнять свои функции.
Определение заболевания.
Нейромышечное заболевание, обусловленное мутацией в гене дистрофина и приводящее к прогрессирующей дегенерации мышечных волокон.
Патогенез и клиническая картина.
Основная функция дистрофина заключается в обеспечении устойчивости и эластичности мышечного волокна при последующих мышечных сокращениях. При отсутствии дистрофина вследствие мутации мембрана разрушается, в ней появляются участки некроза, что приводит к вымыванию содержимого саркоплазмы в кровяное русло. Происходит постепенная гибель мышечных волокон и замещение их соединительнотканными структурами, которые увеличивают плотность и объем мышц, вызывая феномен псевдогипертрофии. Заболевание встречается в двух клинических формах, являющихся аллельными генетическими вариантами. Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна.
Заболевание проявляется в возрасте 1-5 лет, быстро прогрессирует и приводит к летальному исходу до 25 летнего возраста. Для большинства больных характерна задержка темпов раннего моторного развития. При начале самостоятельной ходьбы, в возрасте старше 14 месяцев, отмечаются частые падения, спотыкания, моторная неловкость, быстрая утомляемость. Постепенно походка становится переваливающейся, возникают затруднения при подъеме по лестнице и из положения на корточках, когда больные вынуждены использовать вспомогательные приемы Говерса («взбирание по самому себе»). На ранних стадиях заболевания обнаруживаются псевдогипертрофии мышц, возникающие за счет разрастания соединительной и жировой ткани на месте гибнущих мышечных волокон. Наиболее часто они локализуются в икроножных, дельтовидных, четырехглавых и трехглавых мышцах и создают ложное впечатление атлетического телосложения больного. По мере прогрессирования заболевания псевдогипертрофии мышц трансформируются в их гипотрофии. Распространение патологического процесса имеет восходящий характер. Первыми поражаются мышцы тазового пояса и проксимальных отделов нижних конечностей, затем мышцы плечевого пояса, спины и проксимальных отделов верхних конечностей. Уже на ранних стадиях болезни снижаются или угасают коленные рефлексы. Ахиллов рефлекс, а также сухожильные рефлексы с рук, могут длительное время оставаться сохранными. По мере развития патологического процесса в мышцах возникают вторичные деформации позвоночника (усиление лордоза и кифоза, сколиоз), грудной клетки (по типу седловидной и килевидной) и стоп, а также ретракции сухожилий с развитием контрактур в суставах. Характерным признаком является кардиомиопатия, которая проявляется симптомами гипертрофии левого желудочка и аритмией. У 25-30% больных диагностируется олигофрения в степени дебильности. Пациенты сохраняют способность к самостоятельной ходьбе до 10-12-ти летнего возраста, после чего пользуются инвалидной коляской. Гибель больных наступает от сердечной недостаточности или от интеркуррентных инфекций. Прогрессирующая мышечная дистрофия Беккера.
Наиболее часто заболевание возникает в возрастном интервале от 10 до 20 лет с появления слабости и утомляемости мышц тазового пояса и ног. Ранними симптомами у значительного числа больных бывают болезненные мышечные крампи. Клинические проявления сходны с таковыми при ПМДД, однако имеют значительно меньшую степень выраженности. Характерной особенностью ПМДБ является вовлечение в патологический процесс миокарда. Гипертрофическая или дилятационная кардиомиопатия диагностируется у 50-60% больных. В 40-50% случаев выявляются гипогенитализм и атрофия яичек. Интеллект, как правило, не страдает. Заболевание прогрессирует достаточно медленно и в большинстве случаев приводит к инвалидизации больного не ранее 40-летнего возраста. Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна у лиц женского пола.
Описаны клинические проявления ПМДД у лиц женского пола, которые являются носительницами мутации в гене дистрофина в гетерозиготном состоянии. Клинические признаки могут появиться в различные возрастные периоды, но чаще провоцируются гормональными перестройками в организме женщины (начало менструаций, беременность, климакс). Появление клинических симптомов может быть обусловлено двумя причинами: 1) наличие полной или мозаичной форм синдрома Шерешевского-Тернера; 2) феноменом несбалансированной лайонизации. На электромиограмме выявляются признаки первично-мышечного поражения в виде усиления интерференции и снижения амплитуды М-ответа. Высокую диагностическую значимость имеет определение активности фермента креатинфосфокиназы в плазме крови больного. Этот показатель у больных ПМДД в 50-100 раз превышает норму и может быть выявлен до возникновения выраженных клинических признаков. Для диагностики и дифференциальной диагностики ПМДД/ПМДБ используются иммуногистохимические методы анализа дистрофина в биоптате мышечного волокна. При использовании антисывороток на различные районы дистрофина при ПМДД иммунореактивных форм белка, как правило, не выявляется. У больных с ПМДБ наблюдается прерывистое окрашивание мышц при иммунохимическом анализе, что свидетельствует об относительной сохранности отдельных структур цитоскелета. Специфического морфологического дефекта не существует. В биоптате мышц больных выявляются изменения, характерные для группы прогрессирующих мышечных дистрофий в целом.
Частота встречаемости: Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД): 1:2500-4000 новорожденных мальчиков. Частота МДБ (Беккера) составляет 1 на 20000 мальчиков.
Перечень исследуемых мутаций может быть предоставлен по запросу.
Исследуемый материал Цельная кровь (с ЭДТА).
Тип наследования.
Х-сцепленный рецессивный, им страдают почти исключительно мальчики, женщины же с поврежденным геном в одной из Х-хромосом являются носительницами МДД. Но в редких случаях миодистрофией Дюшенна могут болеть и девочки. Причинами этого могут быть преимущественная инактивация Х-хромосомы с нормальным аллелем у гетерозиготных носительниц мутантного гена дистрофина, Х-аутосомная транслокация, затрагивающая этот ген, гемизиготность по мутантному аллелю и наличие фенокопий (заболеваний, связанных с нарушением других белков, входящих в дистрофин-гликопротеиновый комплекс). Приблизительно в 2/3 случаев сын получает хромосому с повреждением от матери-носительницы, в остальных случаях заболевание возникает в результате мутации de novo в половых клетках матери или отца, либо в предшественниках этих клеток. Приблизительно 30% всех случаев заболевания связаны с возникновением свежих мутаций в гене дистрофина, а остальные 70% обусловлены носительством матерью пробанда патологической мутации в одной из Х хромосом. Считается, что 6-7% всех спорадических случаев заболевания являются следствием гонадного мозаицизма - существования в яичниках женщины нескольких генераций ооцитов с нормальными и мутантными аллелями гена дистрофина.
Гены, ответственные за развитие заболевания.
DMD (DYSTROPHIN) - ген дистрофина, находится в Х-хромосоме в регионе Хр21.2 -р21.1, состоит из 79 экзонов. У 60%-70% больных выявляются крупные делеции, захватывающие один или несколько экзонов гена и локализованные в двух горячих регионах - в области 5 конца (экзоны 6-19) и 3 конца (экзоны 40-43). У 5% больных обнаруживаются дупликации, в остальных случаях - точковые мутации. Различия в тяжести клинических проявлений при двух аллельных вариантах заболевания связывают с различиями в характере мутации в гене дистрофина. При мышечной дистрофии Дюшенна мутации в гене дистрофина приводят к сдвигу рамки считывания и преждевременной терминации трансляции, при этом синтез белка прекращается. При мышечной дистрофии Беккера структурные перестройки гена не приводят к сдвигу рамки считывания, определение ДНК-полимераза может перескакивать делетированные экзоны, что приводит к синтезу внутренне усеченного белка, который может, до некоторой степени, выполнять свои функции.
Определение заболевания.
Нейромышечное заболевание, обусловленное мутацией в гене дистрофина и приводящее к прогрессирующей дегенерации мышечных волокон.
Патогенез и клиническая картина.
Основная функция дистрофина заключается в обеспечении устойчивости и эластичности мышечного волокна при последующих мышечных сокращениях. При отсутствии дистрофина вследствие мутации мембрана разрушается, в ней появляются участки некроза, что приводит к вымыванию содержимого саркоплазмы в кровяное русло. Происходит постепенная гибель мышечных волокон и замещение их соединительнотканными структурами, которые увеличивают плотность и объем мышц, вызывая феномен псевдогипертрофии. Заболевание встречается в двух клинических формах, являющихся аллельными генетическими вариантами. Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна.
Заболевание проявляется в возрасте 1-5 лет, быстро прогрессирует и приводит к летальному исходу до 25 летнего возраста. Для большинства больных характерна задержка темпов раннего моторного развития. При начале самостоятельной ходьбы, в возрасте старше 14 месяцев, отмечаются частые падения, спотыкания, моторная неловкость, быстрая утомляемость. Постепенно походка становится переваливающейся, возникают затруднения при подъеме по лестнице и из положения на корточках, когда больные вынуждены использовать вспомогательные приемы Говерса («взбирание по самому себе»). На ранних стадиях заболевания обнаруживаются псевдогипертрофии мышц, возникающие за счет разрастания соединительной и жировой ткани на месте гибнущих мышечных волокон. Наиболее часто они локализуются в икроножных, дельтовидных, четырехглавых и трехглавых мышцах и создают ложное впечатление атлетического телосложения больного. По мере прогрессирования заболевания псевдогипертрофии мышц трансформируются в их гипотрофии. Распространение патологического процесса имеет восходящий характер. Первыми поражаются мышцы тазового пояса и проксимальных отделов нижних конечностей, затем мышцы плечевого пояса, спины и проксимальных отделов верхних конечностей. Уже на ранних стадиях болезни снижаются или угасают коленные рефлексы. Ахиллов рефлекс, а также сухожильные рефлексы с рук, могут длительное время оставаться сохранными. По мере развития патологического процесса в мышцах возникают вторичные деформации позвоночника (усиление лордоза и кифоза, сколиоз), грудной клетки (по типу седловидной и килевидной) и стоп, а также ретракции сухожилий с развитием контрактур в суставах. Характерным признаком является кардиомиопатия, которая проявляется симптомами гипертрофии левого желудочка и аритмией. У 25-30% больных диагностируется олигофрения в степени дебильности. Пациенты сохраняют способность к самостоятельной ходьбе до 10-12-ти летнего возраста, после чего пользуются инвалидной коляской. Гибель больных наступает от сердечной недостаточности или от интеркуррентных инфекций. Прогрессирующая мышечная дистрофия Беккера.
Наиболее часто заболевание возникает в возрастном интервале от 10 до 20 лет с появления слабости и утомляемости мышц тазового пояса и ног. Ранними симптомами у значительного числа больных бывают болезненные мышечные крампи. Клинические проявления сходны с таковыми при ПМДД, однако имеют значительно меньшую степень выраженности. Характерной особенностью ПМДБ является вовлечение в патологический процесс миокарда. Гипертрофическая или дилятационная кардиомиопатия диагностируется у 50-60% больных. В 40-50% случаев выявляются гипогенитализм и атрофия яичек. Интеллект, как правило, не страдает. Заболевание прогрессирует достаточно медленно и в большинстве случаев приводит к инвалидизации больного не ранее 40-летнего возраста. Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна у лиц женского пола.
Описаны клинические проявления ПМДД у лиц женского пола, которые являются носительницами мутации в гене дистрофина в гетерозиготном состоянии. Клинические признаки могут появиться в различные возрастные периоды, но чаще провоцируются гормональными перестройками в организме женщины (начало менструаций, беременность, климакс). Появление клинических симптомов может быть обусловлено двумя причинами: 1) наличие полной или мозаичной форм синдрома Шерешевского-Тернера; 2) феноменом несбалансированной лайонизации. На электромиограмме выявляются признаки первично-мышечного поражения в виде усиления интерференции и снижения амплитуды М-ответа. Высокую диагностическую значимость имеет определение активности фермента креатинфосфокиназы в плазме крови больного. Этот показатель у больных ПМДД в 50-100 раз превышает норму и может быть выявлен до возникновения выраженных клинических признаков. Для диагностики и дифференциальной диагностики ПМДД/ПМДБ используются иммуногистохимические методы анализа дистрофина в биоптате мышечного волокна. При использовании антисывороток на различные районы дистрофина при ПМДД иммунореактивных форм белка, как правило, не выявляется. У больных с ПМДБ наблюдается прерывистое окрашивание мышц при иммунохимическом анализе, что свидетельствует об относительной сохранности отдельных структур цитоскелета. Специфического морфологического дефекта не существует. В биоптате мышц больных выявляются изменения, характерные для группы прогрессирующих мышечных дистрофий в целом.
Частота встречаемости: Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД): 1:2500-4000 новорожденных мальчиков. Частота МДБ (Беккера) составляет 1 на 20000 мальчиков.
Перечень исследуемых мутаций может быть предоставлен по запросу.
Список литературы
• Monaco, A. P. Kunkel, L. M. A giant locus for the Duchenne and вecker muscular dystrophy gene. Trends Genet. 3: 33-37, 1987.
• вecker, P. E. Eine neue X-chromosomale Muskeldystrophie. Acta Psychiat. Neurol. Scand. 193: 427, 1955.
• вecker, P. E. Eine neue X-chromosomale Muskeldystrophie. Acta Psychiat. Neurol. Scand. 193: 427, 1955.
Подготовка
Специальной подготовки к исследованию не требуется. Обязательны к заполнению:
• анкета генетического исследования *;
• ;
• информированное согласие.
*Заполнение «анкеты молекулярно-генетического исследования» необходимо для того, чтобы врач-генетик, на основании полученных результатов, во-первых, имел бы возможность выдать пациенту максимально полное заключение и, во-вторых, сформулировать для него конкретные индивидуальные рекомендации.
ИНВИТРО гарантирует конфиденциальность и неразглашение предоставляемой пациентом информации в соответствии с законодательством Российской Федерации.
• анкета генетического исследования *;
• ;
• информированное согласие.
*Заполнение «анкеты молекулярно-генетического исследования» необходимо для того, чтобы врач-генетик, на основании полученных результатов, во-первых, имел бы возможность выдать пациенту максимально полное заключение и, во-вторых, сформулировать для него конкретные индивидуальные рекомендации.
ИНВИТРО гарантирует конфиденциальность и неразглашение предоставляемой пациентом информации в соответствии с законодательством Российской Федерации.
Показания к применению
Типичные клинические проявления. Кого надо обследовать при выявленной мутации:
При выявлении у ребенка - мать, братьев и сестер (в некоторых случаях сестер матери, двоюродных братьев и сестер со стороны матери и других родственников по рекомендации врача-генетика).
Источник: Invitro.
При выявлении у ребенка - мать, братьев и сестер (в некоторых случаях сестер матери, двоюродных братьев и сестер со стороны матери и других родственников по рекомендации врача-генетика).
Источник: Invitro.