|
|
Другие названия и синонимы
Gemigliptin.Фармакологическая группа
Латинское название
Gemigliptinum ( Gemigliptini).
Используется в лечении
Код CAS
911637-19-9.
Фармакологическое действие
Гипогликемическое.
Характеристика вещества
Ингибитор ДПП-4.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Гемиглиптин повышает уровень активных инкретиновых гормонов, включая ГПП-1 и ГИП, тем самым снижая концентрацию глюкозы в крови. ГПП-1 и ГИП стимулируют выработку и высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. ГПП-1 также снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к снижению образования глюкозы в печени. Инкретиновые гормоны быстро разрушаются под действием ДПП-4. Гемиглиптин селективно ингибирует активность ДПП-4, увеличивая продолжительность действия инкретиновых гормонов. Гемиглиптин демонстрирует селективность по отношению к ДПП-4 в 3400 и 9500 выше по сравнению с его селективностью в отношении ДПП-8 и ДПП-9 соответственно.
Клиническая эффективность и безопасность.
Преимущество применения гемиглиптина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и риски, связанные с его применением, оценивались в трех клинических исследованиях, включавших в общей сложности 700 пациентов.
Эффективность и безопасность монотерапии гемиглиптином оценивались в плацебо-контролируемом клиническом исследовании II фазы продолжительностью 12 нед. При применении гемиглиптина в дозе 50, 100 и 200 мг средние изменения HbA1c на 12-й нед по сравнению с его исходными значениями составили −0,98, −0,74 и −0,78% (−0,92, −0,68 и −0,72% - скорректированные по плацебо)соответственно.
Эффективность и безопасность монотерапии гемиглиптином оценивалась в плацебо-контролируемом клиническом исследование III фазы продолжительностью 24 нед. Скорректированное по плацебо среднее снижение показателя HbAlc от исходных значений до значений на 24-й нед составило −0,705% (90% ДИ: 1,041-0,368), показав, что клиническая эффективность гемиглиптина превосходила эффективность плацебо. Лечение гемиглиптином в дозе 50 мг в течение дополнительных 28 нед сопровождалось дальнейшим снижением показателя HbAlc, а степень изменений от исходных значений до значений на 52-й нед составила −0,87% (р <0,0001).
Эффективность и безопасность применения гемиглиптина в качестве дополнения к терапии метформином оценивалась в ходе сравнительного исследования III фазы продолжительностью 24 нед, в котором в качестве активного контроля использовался ситаглиптин. Ковариационный анализ изменения показателя HbAlc от исходных значений до значений на 24-й нед показал, что разница между группами, рассчитанная по методу наименьших квадратов, составляла 0,056% (90% ДИ: −0,117-0,23) для группы пациентов, получавших гемиглиптин в дозе 50 мг 1 раз в сутки, и 0,04% (90% ДИ: −0,121-0,2) для группы пациентов, принимавших гемиглиптин в дозе 25 мг 2 раза в сутки. Было продемонстрировано, что клиническая эффективность гемиглиптина сравнима с эффективностью препарата сравнения ситаглиптина. Исследование было продлено до 52 нед. Изменение показателя HbA1c от исходных значений в период продления исследования было клинически и статистически значимым (р <0,0001) в течение всех 52 нед во всех группах лечения. Снижение HbAlc было наиболее выраженным на 6-й нед с последующим дальнейшим постепенным снижением.
Данные, полученные в клинических исследованиях, продемонстрировали хорошую переносимость гемиглиптина и показали, что его общий профиль безопасности был сопоставим с профилем безопасности препарата сравнения.
Механизм действия.
Гемиглиптин повышает уровень активных инкретиновых гормонов, включая ГПП-1 и ГИП, тем самым снижая концентрацию глюкозы в крови. ГПП-1 и ГИП стимулируют выработку и высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. ГПП-1 также снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к снижению образования глюкозы в печени. Инкретиновые гормоны быстро разрушаются под действием ДПП-4. Гемиглиптин селективно ингибирует активность ДПП-4, увеличивая продолжительность действия инкретиновых гормонов. Гемиглиптин демонстрирует селективность по отношению к ДПП-4 в 3400 и 9500 выше по сравнению с его селективностью в отношении ДПП-8 и ДПП-9 соответственно.
Клиническая эффективность и безопасность.
Преимущество применения гемиглиптина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и риски, связанные с его применением, оценивались в трех клинических исследованиях, включавших в общей сложности 700 пациентов.
Эффективность и безопасность монотерапии гемиглиптином оценивались в плацебо-контролируемом клиническом исследовании II фазы продолжительностью 12 нед. При применении гемиглиптина в дозе 50, 100 и 200 мг средние изменения HbA1c на 12-й нед по сравнению с его исходными значениями составили −0,98, −0,74 и −0,78% (−0,92, −0,68 и −0,72% - скорректированные по плацебо)соответственно.
Эффективность и безопасность монотерапии гемиглиптином оценивалась в плацебо-контролируемом клиническом исследование III фазы продолжительностью 24 нед. Скорректированное по плацебо среднее снижение показателя HbAlc от исходных значений до значений на 24-й нед составило −0,705% (90% ДИ: 1,041-0,368), показав, что клиническая эффективность гемиглиптина превосходила эффективность плацебо. Лечение гемиглиптином в дозе 50 мг в течение дополнительных 28 нед сопровождалось дальнейшим снижением показателя HbAlc, а степень изменений от исходных значений до значений на 52-й нед составила −0,87% (р <0,0001).
Эффективность и безопасность применения гемиглиптина в качестве дополнения к терапии метформином оценивалась в ходе сравнительного исследования III фазы продолжительностью 24 нед, в котором в качестве активного контроля использовался ситаглиптин. Ковариационный анализ изменения показателя HbAlc от исходных значений до значений на 24-й нед показал, что разница между группами, рассчитанная по методу наименьших квадратов, составляла 0,056% (90% ДИ: −0,117-0,23) для группы пациентов, получавших гемиглиптин в дозе 50 мг 1 раз в сутки, и 0,04% (90% ДИ: −0,121-0,2) для группы пациентов, принимавших гемиглиптин в дозе 25 мг 2 раза в сутки. Было продемонстрировано, что клиническая эффективность гемиглиптина сравнима с эффективностью препарата сравнения ситаглиптина. Исследование было продлено до 52 нед. Изменение показателя HbA1c от исходных значений в период продления исследования было клинически и статистически значимым (р <0,0001) в течение всех 52 нед во всех группах лечения. Снижение HbAlc было наиболее выраженным на 6-й нед с последующим дальнейшим постепенным снижением.
Данные, полученные в клинических исследованиях, продемонстрировали хорошую переносимость гемиглиптина и показали, что его общий профиль безопасности был сопоставим с профилем безопасности препарата сравнения.
Фармакокинетика
Всасывание.
После однократного перорального приема здоровыми добровольцами гемиглиптин быстро всасывается, при этом Tmах составляет 1-5 При приеме в рекомендуемой дозе 50 мг Сmах и AUC составляли 62,7 нг/мл и 743,1 нг·ч/мл соответственно. Системная экспозиция увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне от 25 до 400 мг.
Распределение.
Связывание с белками плазмы крови in vitro >in vitro составляет 29% для гемиглиптина и 35-48% для его метаболитов.
Метаболизм.
Гемиглиптин метаболизируется с участием изофермента сYP3A4. Гемиглиптин и его основной метаболит (LC15-0636) составляют 65-100 и 0-17,5% радиоактивности в плазме соответственно. LC15-0636, гидроксилированный метаболит гемиглиптина в два раза фармакологически активнее, чем гемиглиптин. Исследования in vitro >in vitro показали, что гемиглиптин не является ингибитором изоферментов сYP1A2, сYP2A6, сYP2B6, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6, сYP2E1 или сYP3A4 и не является индуктором сYP1A2, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19 или сYP3A4. Поэтому маловероятно, что гемиглиптин будет взаимодействовать с другими ЛС, которые метаболизируются с участием данных изоферментов.
Выведение.
После перорального приема [14С]-меченого гемиглиптина здоровыми добровольцами 27% радиоактивности обнаруживается в кале и 63% - в моче. Т1/2 гемиглиптина после перорального приема составляет приблизительно 17 а его метаболита LC15-0636 - 24 Особые группы пациентов.
Нарушение функции почек. Было изучено влияние нарушения функции почек на фармакокинетику гемиглиптина. У пациентов с нарушением функции почек легкой (Cl креатинина 50-80 мл/мин), умеренной (Cl креатинина 30-50 мл/мин), тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) и терминальной (проведение гемодиализа) стадией почечной недостаточности AUCinf увеличивалась в 1,2; 2,04; 1,5 и 1,69 раза для гемиглиптина и в 0,91; 2,17; 3,07 и 2,66 раза для его метаболита LC15-0636 по сравнению с этими показателями у пациентов с нормальной функцией почек. Общее количество действующего вещества, то есть суммарно гемиглиптина и его метаболита LC15-0636, увеличивалось менее чем или примерно в 2 раза у пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести. У пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести концентрация гемиглиптина в плазме крови увеличивалась по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Поэтому гемиглиптин необходимо с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести.
Пациентам, которым требуется проведение гемодиализа, гемиглиптин можно назначать независимо от времени его проведения.
Пол. Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется. Различия Сmах и AUCinf не имели клинического значения.
Расовая принадлежность. У пациентов европеоидной расы наблюдалось снижение maxCmax на 28% и увеличение AUC на 20% по сравнению с пациентами корейского происхождения.
Пожилой возраст. 88 пациентов (11,7%) из общего числа (N=752) участвовавших во II и III фазах клинических исследований с применением гемиглиптина, были в возрасте 65 лет и старше. Контролируемые клинические исследования гемиглиптина не включали достаточное количество пожилых пациентов для того, чтобы определить отличие ответа у молодых пациентов. Гемиглиптин следует с осторожностью применять у пожилых пациентов, поскольку физиологические функции, включая функции печени и почек, у данной категории пациентов обычно снижены.
После однократного перорального приема здоровыми добровольцами гемиглиптин быстро всасывается, при этом Tmах составляет 1-5 При приеме в рекомендуемой дозе 50 мг Сmах и AUC составляли 62,7 нг/мл и 743,1 нг·ч/мл соответственно. Системная экспозиция увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне от 25 до 400 мг.
Распределение.
Связывание с белками плазмы крови in vitro >in vitro составляет 29% для гемиглиптина и 35-48% для его метаболитов.
Метаболизм.
Гемиглиптин метаболизируется с участием изофермента сYP3A4. Гемиглиптин и его основной метаболит (LC15-0636) составляют 65-100 и 0-17,5% радиоактивности в плазме соответственно. LC15-0636, гидроксилированный метаболит гемиглиптина в два раза фармакологически активнее, чем гемиглиптин. Исследования in vitro >in vitro показали, что гемиглиптин не является ингибитором изоферментов сYP1A2, сYP2A6, сYP2B6, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6, сYP2E1 или сYP3A4 и не является индуктором сYP1A2, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19 или сYP3A4. Поэтому маловероятно, что гемиглиптин будет взаимодействовать с другими ЛС, которые метаболизируются с участием данных изоферментов.
Выведение.
После перорального приема [14С]-меченого гемиглиптина здоровыми добровольцами 27% радиоактивности обнаруживается в кале и 63% - в моче. Т1/2 гемиглиптина после перорального приема составляет приблизительно 17 а его метаболита LC15-0636 - 24 Особые группы пациентов.
Нарушение функции почек. Было изучено влияние нарушения функции почек на фармакокинетику гемиглиптина. У пациентов с нарушением функции почек легкой (Cl креатинина 50-80 мл/мин), умеренной (Cl креатинина 30-50 мл/мин), тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) и терминальной (проведение гемодиализа) стадией почечной недостаточности AUCinf увеличивалась в 1,2; 2,04; 1,5 и 1,69 раза для гемиглиптина и в 0,91; 2,17; 3,07 и 2,66 раза для его метаболита LC15-0636 по сравнению с этими показателями у пациентов с нормальной функцией почек. Общее количество действующего вещества, то есть суммарно гемиглиптина и его метаболита LC15-0636, увеличивалось менее чем или примерно в 2 раза у пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести. У пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести концентрация гемиглиптина в плазме крови увеличивалась по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Поэтому гемиглиптин необходимо с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести.
Пациентам, которым требуется проведение гемодиализа, гемиглиптин можно назначать независимо от времени его проведения.
Пол. Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется. Различия Сmах и AUCinf не имели клинического значения.
Расовая принадлежность. У пациентов европеоидной расы наблюдалось снижение maxCmax на 28% и увеличение AUC на 20% по сравнению с пациентами корейского происхождения.
Пожилой возраст. 88 пациентов (11,7%) из общего числа (N=752) участвовавших во II и III фазах клинических исследований с применением гемиглиптина, были в возрасте 65 лет и старше. Контролируемые клинические исследования гемиглиптина не включали достаточное количество пожилых пациентов для того, чтобы определить отличие ответа у молодых пациентов. Гемиглиптин следует с осторожностью применять у пожилых пациентов, поскольку физиологические функции, включая функции печени и почек, у данной категории пациентов обычно снижены.
Показания к применению
|
|
Противопоказания
Повышенная чувствительность к гемиглиптину. тяжелые реакции повышенной чувствительности в анамнезе (например. ангионевротический отек. анафилаксия). связанные с приемом других ингибиторов ДПП-4 ( см «Побочные действия»). сахарный диабет типа 1. диабетический кетоацидоз. сердечная недостаточность II-IV функционального класса по классификации NYHA. детский возраст до 18 лет.
Ограничения к использованию
Нарушения функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести; нарушение функции печени (влияние нарушения функции печени на фармакокинетику гемиглиптина не изучалось); сердечная недостаточность I функционального класса по NYHA ( см «Меры предосторожности»); панкреатит в анамнезе ( см «Меры предосторожности»); пожилой возраст.
При беременности и кормлении грудью
Хорошо контролируемых исследований гемиглиптина у беременных женщин не проводилось, поэтому его применение во время беременности противопоказано.
Информация об экскреции гемиглиптина в грудное молоко у человека отсутствует. Исследования на животных показали, что гемиглиптин проникает в грудное молоко. Во время грудного вскармливания применение гемиглиптина противопоказано.
Информация об экскреции гемиглиптина в грудное молоко у человека отсутствует. Исследования на животных показали, что гемиглиптин проникает в грудное молоко. Во время грудного вскармливания применение гемиглиптина противопоказано.
Побочные эффекты
748 пациентов с сахарным диабетом типа 2. в тч 480 пациентов. получавших гемиглиптин. были рандомизированы в ходе трех двойных слепых контролируемых клинических исследований безопасности и эффективности для оценки влияния применения гемиглиптина на гликемический контроль.
Общая частота развития нежелательных явлений у пациентов, получавших гемиглиптин, была сопоставима с таковой в группах плацебо и активного контроля.
Частота прекращения терапии из-за развития нежелательных явлений была одинаковой у пациентов, получавших гемиглиптин, и пациентов, получавших плацебо (0,79% по сравнению с 0,78%).
Ни в одном из клинических исследований не наблюдалось серьезных нежелательных явлений, связанных с применением гемиглиптина.
Нежелательные реакции, приведенные ниже, перечислены в соответствии с системно-органной классификацией и по частоте развития. Частота развития нежелательных реакций определялась как очень часто (≥1%). часто (≥1. <10%). нечасто (≥0,1. <1%). редко (≥0,01. <0,1%). очень редко (<0,01%). частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).
В двух плацебо-контролируемых исследованиях применения гемиглиптина в монотерапии (50 мг 1 раз в сутки) продолжительностью 12 и 24 нед у ≥1% пациентов отмечалось развитие гипогликемии.
Применение гемиглиптина в режиме дозирования 25 мг 2 раза в сутки и 50 мг 1 раз в сутки в дополнение к метформину изучалось в рандомизированном сравнительном исследовании. в котором в качестве препарата сравнения использовался ситаглиптин в дозе 100 мг 1 раз в сутки.
В таблице приведены нежелательные реакции, которые наблюдались у ≥1% пациентов, получавших гемиглиптин по 25 мг 2 раза в сутки и 50 мг 1 раз в сутки.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Гипогликемия.
В двух плацебо-контролируемых исследованиях по применению гемиглиптина в монотерапии (50 мг 1 раз в сутки) сообщалось о развитии гипогликемии у 2 пациентов, что составило 1,59%. В контролируемом исследовании по изучению применения гемиглиптина в дозе 50 мг 1 раз в сутки. назначаемого в качестве дополнения к существующей терапии. о развитии гипогликемии в течение первых 24 нед сообщалось у 1 пациента. что составило 0,71%. а о развитии гипогликемии в течение последующих 28 нед сообщалось у 3 пациентов (2,7%). Гипогликемия, которая наблюдалась у пациентов в этих клинических исследованиях, была легкой степени тяжести.
Анафилактические реакции.
В исследовании применения гемиглиптина в качестве дополнения к терапии метформином у двух пациентов (1,71%). получавших гемиглиптин по 25 мг 2 раза в сутки в комбинации со стабильной дозой метформина в первые 24 нед и по 50 мг 1 раз в сутки в последующие 28 нед. сообщалось о развитии анафилактических реакций. которые не были связаны с применением гемиглиптина ( см «Противопоказания»).
Общая частота развития нежелательных явлений у пациентов, получавших гемиглиптин, была сопоставима с таковой в группах плацебо и активного контроля.
Частота прекращения терапии из-за развития нежелательных явлений была одинаковой у пациентов, получавших гемиглиптин, и пациентов, получавших плацебо (0,79% по сравнению с 0,78%).
Ни в одном из клинических исследований не наблюдалось серьезных нежелательных явлений, связанных с применением гемиглиптина.
Нежелательные реакции, приведенные ниже, перечислены в соответствии с системно-органной классификацией и по частоте развития. Частота развития нежелательных реакций определялась как очень часто (≥1%). часто (≥1. <10%). нечасто (≥0,1. <1%). редко (≥0,01. <0,1%). очень редко (<0,01%). частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).
В двух плацебо-контролируемых исследованиях применения гемиглиптина в монотерапии (50 мг 1 раз в сутки) продолжительностью 12 и 24 нед у ≥1% пациентов отмечалось развитие гипогликемии.
Применение гемиглиптина в режиме дозирования 25 мг 2 раза в сутки и 50 мг 1 раз в сутки в дополнение к метформину изучалось в рандомизированном сравнительном исследовании. в котором в качестве препарата сравнения использовался ситаглиптин в дозе 100 мг 1 раз в сутки.
В таблице приведены нежелательные реакции, которые наблюдались у ≥1% пациентов, получавших гемиглиптин по 25 мг 2 раза в сутки и 50 мг 1 раз в сутки.
| Системно-органный класс, нежелательная реакция | Гемиглиптин 50 мг 1 раз в сутки (N=140) | Гемиглиптин 25 мг 2 раза в сутки (N=141) |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | ||
| Бессимптомная бактериурия | Нечасто | Часто |
| Данные лабораторных и инструментальных исследований | ||
| Повышение активности амилазы в крови | Часто | |
| Повышение активности липазы | Часто | Часто |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Крапивница | Часто | |
Описание отдельных нежелательных реакций.
Гипогликемия.
В двух плацебо-контролируемых исследованиях по применению гемиглиптина в монотерапии (50 мг 1 раз в сутки) сообщалось о развитии гипогликемии у 2 пациентов, что составило 1,59%. В контролируемом исследовании по изучению применения гемиглиптина в дозе 50 мг 1 раз в сутки. назначаемого в качестве дополнения к существующей терапии. о развитии гипогликемии в течение первых 24 нед сообщалось у 1 пациента. что составило 0,71%. а о развитии гипогликемии в течение последующих 28 нед сообщалось у 3 пациентов (2,7%). Гипогликемия, которая наблюдалась у пациентов в этих клинических исследованиях, была легкой степени тяжести.
Анафилактические реакции.
В исследовании применения гемиглиптина в качестве дополнения к терапии метформином у двух пациентов (1,71%). получавших гемиглиптин по 25 мг 2 раза в сутки в комбинации со стабильной дозой метформина в первые 24 нед и по 50 мг 1 раз в сутки в последующие 28 нед. сообщалось о развитии анафилактических реакций. которые не были связаны с применением гемиглиптина ( см «Противопоказания»).
Взаимодействие
Гемиглиптин метаболизируется с участием изофермента сYP3A4. Исследования in vitro >in vitro показали, что гемиглиптин не является ингибитором изоферментов сYP1A2, сYP2A6, сYP2B6, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6, сYP2E1 или сYP3A4 и индуктором изоферментов сYP1A2, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19 или сYP3A4. Поэтому маловероятно, что гемиглиптин будет взаимодействовать с другими ЛС, которые метаболизируются с участием данных изоферментов.
Исследования in vitro >in vitro также показали, что гемиглиптин не индуцирует Р-gp, однако в высокой концентрации в небольшой степени ингибирует транспорт, опосредованный P-gp. Поэтому маловероятно, что гемиглиптин в терапевтических концентрациях будет взаимодействовать с другими субстратами P-gp.
Влияние гемиглиптина на другие ЛС.
В клинических исследованиях гемиглиптин не оказывал существенного влияния на фармакокинетику метформина и пиоглитазона, что указывает на низкую вероятность его взаимодействия in vivo >in vivo с субстратами изоферментов сYP3A4, сYP2C8 и ОСТ.
Метформин. Повторный совместный прием 50 мг гемиглиптина и 2000 мг метформина, являющегося субстратом ОСТ1 и ОСТ2, приводил к снижению Сmах метформина на 13%, но не влиял на его AUC.
Пиоглитазон. Повторный совместный прием 50 мг гемиглиптина и 30 мг пиоглитазона приводил к снижению AUC и Сmах пиоглитазона, являющегося субстратом изоферментов сYP2C8 и сYP3A4, на 15 и 17% соответственно. Однако данные показатели для активных метаболитов пиоглитазона не изменялись.
Влияние других ЛС на гемиглиптин.
В клинических исследованиях метформин и пиоглитазон существенно не изменяли фармакокинетику гемиглиптина. Повторный совместный прием 50 мг гемиглиптина и 2000 мг метформина, являющегося субстратом ОСТ1 и ОСТ2, существенно не влиял на фармакокинетику гемиглиптина. Повторный совместный прием 50 мг гемиглиптина и 30 мг пиоглитазона, являющегося субстратом изоферментов сYP2C8 и сYP3A4, существенно не влиял на фармакокинетику гемиглиптина. Кетоконазол не оказывал существенного влияния на фармакокинетику гемиглиптина. Повторный совместный прием с кетоконазолом (сильный ингибитор сYP3A4) приводил к увеличению AUC гемиглиптина и его активного метаболита в 1,9 раза. Таким образом, сильные и умеренные ингибиторы изофермента сYP3A4 не приводят к клинически значимому взаимодействию. Однако рифампицин значительно уменьшал экспозицию гемиглиптина. Повторный совместный прием с рифампицином (сильный индуктор сYP3A4) приводил к снижению AUC и Сmах гемиглиптина на 80 и 59% соответственно. Сmах активного метаболита гемиглиптина существенно не изменялась, тогда как AUC уменьшалась на 41%. Поэтому совместное применение с сильными индукторами изофермента сYP3A4, включая рифампицин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и рифабутин, не рекомендуется.
Исследования in vitro >in vitro также показали, что гемиглиптин не индуцирует Р-gp, однако в высокой концентрации в небольшой степени ингибирует транспорт, опосредованный P-gp. Поэтому маловероятно, что гемиглиптин в терапевтических концентрациях будет взаимодействовать с другими субстратами P-gp.
Влияние гемиглиптина на другие ЛС.
В клинических исследованиях гемиглиптин не оказывал существенного влияния на фармакокинетику метформина и пиоглитазона, что указывает на низкую вероятность его взаимодействия in vivo >in vivo с субстратами изоферментов сYP3A4, сYP2C8 и ОСТ.
Метформин. Повторный совместный прием 50 мг гемиглиптина и 2000 мг метформина, являющегося субстратом ОСТ1 и ОСТ2, приводил к снижению Сmах метформина на 13%, но не влиял на его AUC.
Пиоглитазон. Повторный совместный прием 50 мг гемиглиптина и 30 мг пиоглитазона приводил к снижению AUC и Сmах пиоглитазона, являющегося субстратом изоферментов сYP2C8 и сYP3A4, на 15 и 17% соответственно. Однако данные показатели для активных метаболитов пиоглитазона не изменялись.
Влияние других ЛС на гемиглиптин.
В клинических исследованиях метформин и пиоглитазон существенно не изменяли фармакокинетику гемиглиптина. Повторный совместный прием 50 мг гемиглиптина и 2000 мг метформина, являющегося субстратом ОСТ1 и ОСТ2, существенно не влиял на фармакокинетику гемиглиптина. Повторный совместный прием 50 мг гемиглиптина и 30 мг пиоглитазона, являющегося субстратом изоферментов сYP2C8 и сYP3A4, существенно не влиял на фармакокинетику гемиглиптина. Кетоконазол не оказывал существенного влияния на фармакокинетику гемиглиптина. Повторный совместный прием с кетоконазолом (сильный ингибитор сYP3A4) приводил к увеличению AUC гемиглиптина и его активного метаболита в 1,9 раза. Таким образом, сильные и умеренные ингибиторы изофермента сYP3A4 не приводят к клинически значимому взаимодействию. Однако рифампицин значительно уменьшал экспозицию гемиглиптина. Повторный совместный прием с рифампицином (сильный индуктор сYP3A4) приводил к снижению AUC и Сmах гемиглиптина на 80 и 59% соответственно. Сmах активного метаболита гемиглиптина существенно не изменялась, тогда как AUC уменьшалась на 41%. Поэтому совместное применение с сильными индукторами изофермента сYP3A4, включая рифампицин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и рифабутин, не рекомендуется.
Передозировка
|
|
В случае передозировки следует применять обычные меры поддерживающей терапии. например. удаление неабсорбированного гемиглиптина из ЖКТ. проведение клинического мониторинга (включая ЭКГ) и назначение поддерживающей терапии в соответствии с клиническим статусом пациента.
Способ применения и дозы
Внутрь, 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.
Меры предосторожности применения
Сердечная недостаточность.
Имеется ограниченный клинический опыт применения гемиглиптина у пациентов с сердечной недостаточностью I класса по классификации NYHA. Поэтому следует с осторожностью применять его у данной категории пациентов. Применение гемиглиптина противопоказано у пациентов с сердечной недостаточностью II-IV функциональных классов по NYHA.
Нарушение функции почек.
Гемиглиптин следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени ( см «Ограничения к применению»).
Острый панкреатит.
В клинических исследованиях не сообщалось о развитии острого панкреатита, связанного с применением гемиглиптина. Однако имеются сообщения о развитии случаев острого панкреатита у пациентов, получавших другие ингибиторы ДПП-4.
Пациентов следует информировать о характерных симптомах острого панкреатита, таких как стойкая сильная боль в животе.
При подозрении на панкреатит прием гемиглиптина должен быть отменен, и его прием возобновлять не следует.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Учитывая возможное развитие гипогликемии при применении гемиглиптина, во время его приема пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.
Имеется ограниченный клинический опыт применения гемиглиптина у пациентов с сердечной недостаточностью I класса по классификации NYHA. Поэтому следует с осторожностью применять его у данной категории пациентов. Применение гемиглиптина противопоказано у пациентов с сердечной недостаточностью II-IV функциональных классов по NYHA.
Нарушение функции почек.
Гемиглиптин следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени ( см «Ограничения к применению»).
Острый панкреатит.
В клинических исследованиях не сообщалось о развитии острого панкреатита, связанного с применением гемиглиптина. Однако имеются сообщения о развитии случаев острого панкреатита у пациентов, получавших другие ингибиторы ДПП-4.
Пациентов следует информировать о характерных симптомах острого панкреатита, таких как стойкая сильная боль в животе.
При подозрении на панкреатит прием гемиглиптина должен быть отменен, и его прием возобновлять не следует.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Учитывая возможное развитие гипогликемии при применении гемиглиптина, во время его приема пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2018.
Входит в состав
- — Земигло (2 фирмы)