|
|
Другие названия и синонимы
Amlodipine+Rosuvastatin.Компоненты комплексного вещества
Фармакологическая группа
Латинское название
Amlodipinum + Rosuvastatinum ( Amlodipini + Rosuvastatini).
Используется в лечении
Фармакологическое действие
Гипотензивное.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Комбинация действующих веществ, содержащая амлодипин - БКК и розувастатин - ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (статин), предназначенная для пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией.
Амлодипин.
Амлодипин - производное дигидропиридина, блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный ток ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов.
Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкомышечные клетки сосудов.
Механизм антиангинального действия до конца не изучен, предположительно уменьшение ишемии миокарда связано с двумя следующими эффектами.
1. Амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузку). Поскольку ЧСС при этом остается неизменной, происходит уменьшение нагрузки на сердце, снижается потребность миокарда в энергии и кислороде.
2. Механизм действия амлодипина также вероятно включает расширение основных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных участках миокарда, что увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия), предотвращает спазм коронарных артерий (в тч вызванный курением).
У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя на протяжении 24 В связи с медленным развитием антигипертензивного эффекта амлодипин не вызывает острую артериальную гипотензию.
У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз в сутки увеличивает время выполнения физической нагрузки, время до развития приступа стенокардии и до депрессии сегмента ST на 1 а также снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме таблеток нитроглицерина.
Амлодипин не оказывает неблагоприятное влияние на обмен веществ, концентрацию липидов плазмы крови и может применяться у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.
Розувастатин.
Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник Хс. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез Хс и катаболизм ЛПНП.
Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, таким образом уменьшая общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Комбинация действующих веществ, содержащая амлодипин - БКК и розувастатин - ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (статин), предназначенная для пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией.
Амлодипин.
Амлодипин - производное дигидропиридина, блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный ток ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов.
Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкомышечные клетки сосудов.
Механизм антиангинального действия до конца не изучен, предположительно уменьшение ишемии миокарда связано с двумя следующими эффектами.
1. Амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузку). Поскольку ЧСС при этом остается неизменной, происходит уменьшение нагрузки на сердце, снижается потребность миокарда в энергии и кислороде.
2. Механизм действия амлодипина также вероятно включает расширение основных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных участках миокарда, что увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия), предотвращает спазм коронарных артерий (в тч вызванный курением).
У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя на протяжении 24 В связи с медленным развитием антигипертензивного эффекта амлодипин не вызывает острую артериальную гипотензию.
У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз в сутки увеличивает время выполнения физической нагрузки, время до развития приступа стенокардии и до депрессии сегмента ST на 1 а также снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме таблеток нитроглицерина.
Амлодипин не оказывает неблагоприятное влияние на обмен веществ, концентрацию липидов плазмы крови и может применяться у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.
Розувастатин.
Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник Хс. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез Хс и катаболизм ЛПНП.
Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, таким образом уменьшая общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Фармакокинетика
Всасывание, распределение.
Амлодипин. После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается, Сmах в плазме крови отмечается через 6-12 Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. Vd - около 21 л/кг. В исследованиях in vitro >in vitro было показано, что около 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Одновременный прием пищи не оказывает влияние на биодоступность амлодипина.
Розувастатин. Сmах розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 20%. Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза Хс и метаболизма Хс-ЛПНП. dVd розувастатина составляет около 134 л. Примерно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм, выведение.
Амлодипин. Конечный Т1/2 амлодипина из плазмы крови составляет примерно 35-50 что позволяет принимать его 1 раз в сутки. Амлодипин активно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 60% принятой дозы выводится почками в виде неактивных метаболитов, 10% - в неизмененном виде, а 20-25% - через кишечник с желчью.
Розувастатин. Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). В исследованиях in vitro >in vitro с использованием гепатоцитов человека было показано, что розувастатин является неспецифическим субстратом для метаболизма, опосредованного системой цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент сYP2C9. Изоферменты сYP2C19, сYP3A4 и сYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин), оставшаяся часть выводится почками. Около 5% принятой дозы выводится в неизмененном виде почками. Т1/2 из плазмы крови составляет около 19 Т1/2 не изменяется при увеличении дозы розувастатина. Средний геометрический плазменный клиренс составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик Хс, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Линейность/нелинейность.
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.
Особые группы пациентов.
Возраст и пол. Пол и возраст пациента не оказывают клинически значимое влияние на фармакокинетику розувастатина. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии была сходна с таковой у взрослых добровольцев. Время, необходимое для достижения Сmах амлодипина в плазме крови, практически не зависит от возраста. У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и Т1/2. Увеличение AUC и Т1/2 у пациентов с ХСН соответствует предполагаемой величине для данной возрастной группы.
Этнические группы. Фармакокинетические исследования показали примерно двукратное увеличение медианы AUC и Сmах розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с аналогичными показателями у пациентов европеоидной расы. У индийцев отмечалось увеличение медианы AUC и Сmах примерно в 1,3 раза. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди пациентов европеоидной и негроидной расы.
Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не оказывает существенное влияние на кинетику амлодипина. Амлодипин не выводится при гемодиализе.
У пациентов с легкой и умеренной степенью тяжести нарушения функции почек величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметил-метаболита существенно не меняется. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметил-метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Нарушение функции печени. Данные по применению амлодипина у пациентов с нарушением функции печени ограничены. У пациентов с нарушением функции печени отмечается снижение клиренса амлодипина, что приводит к удлинению Т1/2 и повышению AUC примерно на 40-60%. У пациентов с нарушением функции печени 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью удлинение Т1/2 розувастатина не отмечалось. У двух пациентов с нарушением функции печени 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отмечалось удлинение Т1/2 как минимум в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с нарушением функции печени более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Генетический полиморфизм. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , в тч розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и вCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421СС.
Амлодипин. После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается, Сmах в плазме крови отмечается через 6-12 Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. Vd - около 21 л/кг. В исследованиях in vitro >in vitro было показано, что около 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Одновременный прием пищи не оказывает влияние на биодоступность амлодипина.
Розувастатин. Сmах розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 20%. Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза Хс и метаболизма Хс-ЛПНП. dVd розувастатина составляет около 134 л. Примерно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм, выведение.
Амлодипин. Конечный Т1/2 амлодипина из плазмы крови составляет примерно 35-50 что позволяет принимать его 1 раз в сутки. Амлодипин активно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 60% принятой дозы выводится почками в виде неактивных метаболитов, 10% - в неизмененном виде, а 20-25% - через кишечник с желчью.
Розувастатин. Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). В исследованиях in vitro >in vitro с использованием гепатоцитов человека было показано, что розувастатин является неспецифическим субстратом для метаболизма, опосредованного системой цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент сYP2C9. Изоферменты сYP2C19, сYP3A4 и сYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин), оставшаяся часть выводится почками. Около 5% принятой дозы выводится в неизмененном виде почками. Т1/2 из плазмы крови составляет около 19 Т1/2 не изменяется при увеличении дозы розувастатина. Средний геометрический плазменный клиренс составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик Хс, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Линейность/нелинейность.
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.
Особые группы пациентов.
Возраст и пол. Пол и возраст пациента не оказывают клинически значимое влияние на фармакокинетику розувастатина. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии была сходна с таковой у взрослых добровольцев. Время, необходимое для достижения Сmах амлодипина в плазме крови, практически не зависит от возраста. У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и Т1/2. Увеличение AUC и Т1/2 у пациентов с ХСН соответствует предполагаемой величине для данной возрастной группы.
Этнические группы. Фармакокинетические исследования показали примерно двукратное увеличение медианы AUC и Сmах розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с аналогичными показателями у пациентов европеоидной расы. У индийцев отмечалось увеличение медианы AUC и Сmах примерно в 1,3 раза. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди пациентов европеоидной и негроидной расы.
Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не оказывает существенное влияние на кинетику амлодипина. Амлодипин не выводится при гемодиализе.
У пациентов с легкой и умеренной степенью тяжести нарушения функции почек величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметил-метаболита существенно не меняется. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметил-метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Нарушение функции печени. Данные по применению амлодипина у пациентов с нарушением функции печени ограничены. У пациентов с нарушением функции печени отмечается снижение клиренса амлодипина, что приводит к удлинению Т1/2 и повышению AUC примерно на 40-60%. У пациентов с нарушением функции печени 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью удлинение Т1/2 розувастатина не отмечалось. У двух пациентов с нарушением функции печени 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отмечалось удлинение Т1/2 как минимум в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с нарушением функции печени более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Генетический полиморфизм. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , в тч розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и вCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421СС.
Показания к применению
|
|
Противопоказания
Амлодипин.
Тяжелая артериальная гипотензия (сАД менее 90 мм ); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда; обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз).
Розувастатин.
Заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз и любое повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН). тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина менее 30 мл/мин). миопатия. применение у пациентов. предрасположенных к развитию миотоксических осложнений. одновременный прием циклоспорина. беременность. период грудного вскармливания. применение у женщин детородного возраста. не пользующихся адекватными методами контрацепции.
Комбинация амлодипин + розувастатин.
Повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина или розувастатину; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Тяжелая артериальная гипотензия (сАД менее 90 мм ); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда; обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз).
Розувастатин.
Заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз и любое повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН). тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина менее 30 мл/мин). миопатия. применение у пациентов. предрасположенных к развитию миотоксических осложнений. одновременный прием циклоспорина. беременность. период грудного вскармливания. применение у женщин детородного возраста. не пользующихся адекватными методами контрацепции.
Комбинация амлодипин + розувастатин.
Повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина или розувастатину; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Ограничения к использованию
Печеночная недостаточность, заболевания печени в анамнезе, хроническая сердечная недостаточность неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA, нестабильная стенокардия, аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, острый инфаркт миокарда (и в течение 1 мес после него), синдром слабости синусного узла (выраженная тахикардия, брадикардия), артериальная гипотензия, одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента сYP3A4, наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц в анамнезе (в тч семейном) и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, чрезмерное употребление алкоголя, возраст старше 65 лет, состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина, расовая принадлежность (монголоидная раса), одновременное применение с фибратами, сепсис, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судороги.
При беременности и кормлении грудью
Комбинация амлодипин + розувастатин противопоказана при беременности и в период грудного вскармливания.
Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.
Поскольку Хс и другие продукты биосинтеза Хс важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения во время беременности. Данные о репродуктивной токсичности розувастатина, полученные в результате исследований на животных, ограничены. В случае наступления беременности во время терапии прием необходимо немедленно отменить.
Безопасность применения амлодипина во время беременности не установлена. В исследованиях на животных репродуктивная токсичность отмечалась при применении амлодипина в высоких дозах. Применение во время беременности возможно только в случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Данных о выделении амлодипина в грудное молоко нет. Однако известно, что другие БКК - производные дигидропиридина - выделяются в грудное молоко.
Данные о выделении розувастатина в грудное молоко у человека отсутствуют, известно, что розувастатин выделяется в молоко крыс.
Фертильность. У некоторых пациентов при применении БКК отмечались обратимые биохимические изменения головки сперматозоида. Не было выявлено влияние амлодипина на фертильность при исследовании на крысах.
Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.
Поскольку Хс и другие продукты биосинтеза Хс важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения во время беременности. Данные о репродуктивной токсичности розувастатина, полученные в результате исследований на животных, ограничены. В случае наступления беременности во время терапии прием необходимо немедленно отменить.
Безопасность применения амлодипина во время беременности не установлена. В исследованиях на животных репродуктивная токсичность отмечалась при применении амлодипина в высоких дозах. Применение во время беременности возможно только в случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Данных о выделении амлодипина в грудное молоко нет. Однако известно, что другие БКК - производные дигидропиридина - выделяются в грудное молоко.
Данные о выделении розувастатина в грудное молоко у человека отсутствуют, известно, что розувастатин выделяется в молоко крыс.
Фертильность. У некоторых пациентов при применении БКК отмечались обратимые биохимические изменения головки сперматозоида. Не было выявлено влияние амлодипина на фертильность при исследовании на крысах.
Побочные эффекты
Классификация частоты развития побочных эффектов ВОЗ: очень часто (≥1/10). часто (от ≥1/100 до <1/10). нечасто (от ≥1/1000 до <1/100). редко (от ≥1/10000 до <1/1000). очень редко (<1/10000). частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных). Нежелательные эффекты представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA.
Амлодипин.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы. Очень редко - аллергические реакции.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень редко - гипергликемия.
Нарушения психики. Нечасто - бессонница. лабильность настроения (в тч тревога). повышенная возбудимость. необычные сновидения. депрессия. редко - спутанность сознания. очень редко - апатия. ажитация. атаксия.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение. головная боль. сонливость. нечасто - тремор. дисгевзия. гипестезия. парестезия. периферическая нейропатия. очень редко - мигрень. потеря памяти. паросмия.
Со стороны органа зрения. Нечасто - нарушение зрения (в тч диплопия), нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - шум (звон) в ушах.
Со стороны сердца. Часто - ощущение сердцебиения. очень редко - инфаркт миокарда. обморок. развитие или усугубление течения ХСН. нарушения ритма сердца (включая брадикардию. желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию).
Со стороны сосудов. Часто - ощущение приливов крови к коже лица; нечасто - выраженное снижение АД; очень редко - ортостатическая гипотензия, васкулит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто - одышка, ринит, носовое кровотечение; очень редко - кашель.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - боль в животе. тошнота. нечасто - запор. анорексия. рвота. диспепсия. метеоризм. сухость слизистой оболочки полости рта. жажда. диарея. редко - повышение аппетита. гиперплазия десен. очень редко - гастрит. панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень редко - гепатит, желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - пурпура. изменение цвета кожи. повышенное потоотделение. экзантема. кожный зуд. кожная сыпь. очень редко - алопеция. ангионевротический отек. мультиформная экссудативная эритема. эксфолиативный дерматит. отек Квинке. ксеродермия. холодный пот. фоточувствительность. крапивница.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - отеки лодыжек. нечасто - боль в спине. судороги мышц. миалгия. артралгия. артроз. редко - миастения.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - болезненное мочеиспускание, никтурия, учащенное мочеиспускание; очень редко - дизурия, полиурия.
Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - нарушение эректильной функции, гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - повышенная утомляемость, периферические отеки; нечасто - астения, общее недомогание, очень редко - боль в грудной клетке.
Лабораторные и инструментальные данные. Нечасто - увеличение/снижение массы тела.
Розувастатин.
Со стороны крови и лимфатической системы. Частота неизвестна - тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы. Редко - реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.
Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет типа 21.
Нарушения психики. Частота неизвестна - депрессия.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение, головная боль; очень редко - потеря памяти, периферическая нейропатия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Частота неизвестна - одышка, кашель.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - боль в животе, тошнота, запор; редко - панкреатит; частота неизвестна - диарея.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень редко - гепатит, желтуха; редко - повышение активности печеночных трансаминаз.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - кожный зуд, кожная сыпь, крапивница; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - миалгия. редко - миопатия (включая миозит). рабдомиолиз. очень редко - артралгия. частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень редко - гематурия.
Со стороны половых органов и молочной железы. Частота неизвестна - гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - астения; частота неизвестна - периферические отеки.
1 Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л. ИМТ >30 кг/м2. повышенная концентрация триглицеридов в плазме крови. артериальная гипертензия в анамнезе).
При применении амлодипина отмечались единичные случаи развития экстрапирамидного синдрома.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , частота развития нежелательных реакций при применении розувастатина зависит от дозы. При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы сообщалось о следующих побочных эффектах: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения, сексуальная дисфункция. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении ( см «Меры предосторожности»).
Описание отдельных нежелательных реакций при применении розувастатина.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. При применении розувастатина может выявляться протеинурия. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или более) наблюдаются у менее 1% пациентов, получающих дозу 10-20 мг/сут, и у около 3% пациентов, получающих дозу 40 мг/сут. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирующего сопутствующего заболевания почек.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. При применении розувастатина во всех дозировках и в особенности при приеме доз. превышающих 20 мг/сут. сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия. миопатия (включая миозит). в редких случаях. рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее.
Дозозависимое повышение активности КФК наблюдалось у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз выше ВГН) терапию следует приостановить.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , при применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз у небольшого числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.
Лабораторные данные. При применении розувастатина также наблюдалось повышение активности КФК. концентрации глюкозы. гликозилированного Hb. билирубина в плазме крови. активности ГГТП. ЩФ. изменение плазменной концентрации гормонов щитовидной железы.
Амлодипин.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы. Очень редко - аллергические реакции.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень редко - гипергликемия.
Нарушения психики. Нечасто - бессонница. лабильность настроения (в тч тревога). повышенная возбудимость. необычные сновидения. депрессия. редко - спутанность сознания. очень редко - апатия. ажитация. атаксия.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение. головная боль. сонливость. нечасто - тремор. дисгевзия. гипестезия. парестезия. периферическая нейропатия. очень редко - мигрень. потеря памяти. паросмия.
Со стороны органа зрения. Нечасто - нарушение зрения (в тч диплопия), нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - шум (звон) в ушах.
Со стороны сердца. Часто - ощущение сердцебиения. очень редко - инфаркт миокарда. обморок. развитие или усугубление течения ХСН. нарушения ритма сердца (включая брадикардию. желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию).
Со стороны сосудов. Часто - ощущение приливов крови к коже лица; нечасто - выраженное снижение АД; очень редко - ортостатическая гипотензия, васкулит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто - одышка, ринит, носовое кровотечение; очень редко - кашель.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - боль в животе. тошнота. нечасто - запор. анорексия. рвота. диспепсия. метеоризм. сухость слизистой оболочки полости рта. жажда. диарея. редко - повышение аппетита. гиперплазия десен. очень редко - гастрит. панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень редко - гепатит, желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - пурпура. изменение цвета кожи. повышенное потоотделение. экзантема. кожный зуд. кожная сыпь. очень редко - алопеция. ангионевротический отек. мультиформная экссудативная эритема. эксфолиативный дерматит. отек Квинке. ксеродермия. холодный пот. фоточувствительность. крапивница.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - отеки лодыжек. нечасто - боль в спине. судороги мышц. миалгия. артралгия. артроз. редко - миастения.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - болезненное мочеиспускание, никтурия, учащенное мочеиспускание; очень редко - дизурия, полиурия.
Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - нарушение эректильной функции, гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - повышенная утомляемость, периферические отеки; нечасто - астения, общее недомогание, очень редко - боль в грудной клетке.
Лабораторные и инструментальные данные. Нечасто - увеличение/снижение массы тела.
Розувастатин.
Со стороны крови и лимфатической системы. Частота неизвестна - тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы. Редко - реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.
Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет типа 21.
Нарушения психики. Частота неизвестна - депрессия.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение, головная боль; очень редко - потеря памяти, периферическая нейропатия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Частота неизвестна - одышка, кашель.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - боль в животе, тошнота, запор; редко - панкреатит; частота неизвестна - диарея.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень редко - гепатит, желтуха; редко - повышение активности печеночных трансаминаз.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - кожный зуд, кожная сыпь, крапивница; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - миалгия. редко - миопатия (включая миозит). рабдомиолиз. очень редко - артралгия. частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень редко - гематурия.
Со стороны половых органов и молочной железы. Частота неизвестна - гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - астения; частота неизвестна - периферические отеки.
1 Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л. ИМТ >30 кг/м2. повышенная концентрация триглицеридов в плазме крови. артериальная гипертензия в анамнезе).
При применении амлодипина отмечались единичные случаи развития экстрапирамидного синдрома.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , частота развития нежелательных реакций при применении розувастатина зависит от дозы. При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы сообщалось о следующих побочных эффектах: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения, сексуальная дисфункция. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении ( см «Меры предосторожности»).
Описание отдельных нежелательных реакций при применении розувастатина.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. При применении розувастатина может выявляться протеинурия. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или более) наблюдаются у менее 1% пациентов, получающих дозу 10-20 мг/сут, и у около 3% пациентов, получающих дозу 40 мг/сут. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирующего сопутствующего заболевания почек.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. При применении розувастатина во всех дозировках и в особенности при приеме доз. превышающих 20 мг/сут. сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия. миопатия (включая миозит). в редких случаях. рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее.
Дозозависимое повышение активности КФК наблюдалось у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз выше ВГН) терапию следует приостановить.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , при применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз у небольшого числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.
Лабораторные данные. При применении розувастатина также наблюдалось повышение активности КФК. концентрации глюкозы. гликозилированного Hb. билирубина в плазме крови. активности ГГТП. ЩФ. изменение плазменной концентрации гормонов щитовидной железы.
Взаимодействие
|
|
Ингибиторы изофермента сYP3A4. При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов с артериальной гипертензией пожилого возраста (от 69 до 87 лет) отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца неясно, они могут быть более ярко выражены у пациентов пожилого возраста.
Сильные ингибиторы изофермента сYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента сYP3A4.
Кларитромицин. Ингибитор изофермента сYP3A4. У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин и амлодипин, повышен риск снижения АД. Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Индукторы изофермента сYP3A4. Данных о влиянии индукторов изофермента сYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Одновременное применение индукторов изофермента сYP3A4 (например рифампицин, зверобой продырявленный) может снижать концентрацию амлодипина в плазме крови. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении амлодипина с индукторами изофермента сYP3A4.
Такролимус. При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости.
НПВС. В отличие от других БКК, клинически значимое взаимодействие амлодипина не было обнаружено при одновременном применении с НПВС, в тч с индометацином.
Силденафил. Однократный прием 100 мг у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияние на параметры фармакокинетики амлодипина.
Аторвастатин. Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.
Симвастатин. Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. У таких пациентов следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг/сут.
Этанол (напитки, содержащие алкоголь). Амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.
Противовирусные ЛС (ритонавир). Увеличивают плазменные концентрации БКК, в тч и амлодипина.
Нейролептики и изофлуран. Усиливают антигипертензивное действие производных дигидропиридина.
Препараты кальция. Могут уменьшить действие БКК.
Литий. При одновременном применении БКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).
Циклоспорин. Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина проводились только у группы пациентов после трансплантации почки. Применение данной комбинации может либо не влиять, либо повышать сmin циклоспорина в различной степени до 40%. Следует контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови у этой группы пациентов при одновременном применении амлодипина и циклоспорина.
Дигоксин. При одновременном применении амлодипин не оказывает влияние на сывороточную концентрацию и почечный клиренс дигоксина.
Варфарин. Амлодипин не оказывает существенное влияние на действие варфарина.
Циметидин. Не влияет на фармакокинетику амлодипина.
Грейпфрутовый сок. Одновременный однократный прием 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, при генетическом полиморфизме изофермента сYP3A4 возможно повышение биодоступности амлодипина и вследствие этого усиление антигипертензивного эффекта.
Алюминий-, магнийсодержащие антациды. При однократном приеме не оказывают существенное влияние на фармакокинетику амлодипина.
Другие ЛС. Одновременное применение амлодипина для терапии артериальной гипертензии с тиазидными диуретиками, альфа-, бета-адреноблокаторами, нитратами или ингибиторами АПФ считается безопасным. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно применять одновременно с другими антиангинальными ЛС, например нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.
Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БКК при одновременном применении с тиазидными и петлевыми диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление антигипертензивного действия при одновременном применении с альфа1-адреноблокаторами, нейролептиками.
Хотя при изучении амлодипина отрицательное инотропное действие обычно не наблюдали, тем не менее некоторые БКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических ЛС, вызывающих удлинение интервала QT (например амиодарон и хинидин).
Одновременное применение амлодипина с антибиотиками и гипогликемическими ЛС для приема внутрь считается безопасным.
В исследованиях in vitro >in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.
Розувастатин.
Влияние применения других ЛС на розувастатин.
Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности ОАТР1В1 и вCRP. Одновременное применение ЛС, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии ( см ниже).
Циклоспорин. При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечается у здоровых добровольцев ( см ниже). Одновременное применение с розувастатином не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови. Применение розувастатина противопоказано у пациентов, принимающих циклоспорин ( см «Противопоказания»).
Ингибиторы протеазы ВИЧ. Одновременное применение ингибиторов протеазы ВИЧ может значительно повышать экспозицию розувастатина ( см ниже). Одновременное применение 20 мг розувастатина и комбинации двух ингибиторов протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) сопровождается повышением равновесных AUC0-24 и Сmах розувастатина в 2 и 5 раз соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется ( см ниже).
Гемфиброзил и другие гиполипидемические ЛС. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению Сmах и AUC розувастатина в плазме крови в 2 раза ( см «Меры предосторожности»). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимое взаимодействие с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , возможно, в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии ( см «Меры предосторожности»). У таких пациентов терапия должна начинаться с дозы 5 мг/сут ( см «Противопоказания», «Меры предосторожности»). Одновременное применение фибратов и розувастатина в суточной дозе 40 мг противопоказано.
Эзетимиб. Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией ( см ниже). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, проявляющееся увеличением риска развития нежелательных реакций.
Антациды. Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC0-t розувастатина на 20% и его Сmах на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого применением эритромицина.
Изоферменты системы цитохрома Р450. Результаты исследований in vivo >in vivo и in vitro >in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этой системы изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействие розувастатина с другими ЛC на уровне метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома Р450. Клинически значимое взаимодействие между розувастатином и флуконазолом (ингибитор изоферментов сYP2C9 и сYP3A4) и кетоконазолом (ингибитор изоферментов сYP2A6 и сYP3A4) не отмечено.
Фузидовая кислота. Исследований по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводилось. Как и при приеме других статинов, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза при совместном приеме розувастатина и фузидовой кислоты. Необходимо пристально наблюдать за пациентами. При необходимости возможно временное прекращение приема розувастатина.
Взаимодействие с ЛС, которое требует коррекции дозы розувастатина ( см ниже).
Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его одновременного применения с ЛC, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг 1 раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения ЛC, взаимодействующих с розувастатином. Например максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).
Ниже приведены данные о влиянии сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC розувастатина) в порядке убывания по результатам опубликованных клинических исследований.
Циклоспорин (75-200 мг 2 раза в сутки, 6 мес) + розувастатин (10 мг 1 раз в сутки, 10 дней) - увеличение AUC в 7,1 раза.
Атазанавир/ритонавир (300/100 мг 1 раз в сутки, 8 дней) + розувастатин (10 мг однократно) - увеличение AUC в 3,1 раза.
Лопинавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки, 17 дней) + розувастатин (20 мг 1 раз в сутки, 7 дней) - увеличение AUC в 2,1 раза.
Гемфиброзил (600 мг 2 раза в сутки, 7 дней) + розувастатин (80 мг однократно) - увеличение AUC в 1,9 раза.
Элтромбопаг (75 мг 1 раз в сутки, 10 дней) + розувастатин (10 мг однократно) - увеличение AUC в 1,6 раза.
Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки, 7 дней) + розувастатин (10 мг 1 раз в сутки, 7 дней) - увеличение AUC в 1,5 раза.
Типранавир/ритонавир (500/200 мг 2 раза в сутки, 11 дней) + розувастатин (10 мг однократно) - увеличение AUC в 1,4 раза.
Дронедарон (400 мг 2 раза в сутки) + розувастатин (нет данных) - увеличение AUC в 1,4 раза.
Итраконазол (200 мг 1 раз в сутки, 5 дней) + розувастатин (10 или 80 мг однократно) - увеличение AUC в 1,4 раза.
Эзетимиб (10 мг 1 раз в сутки, 14 дней) + розувастатин (10 мг 1 раз в сутки, 14 дней) - увеличение AUC в 1,2 раза.
Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 раза в сутки, 8 дней) + розувастатин (10 мг однократно) - без изменений.
Алеглитазар (0,3 мг, 7 дней) + розувастатин (40 мг, 7 дней) - без изменений.
Силимарин (140 мг 3 раза в сутки, 5 дней) + розувастатин (10 мг, однократно) - без изменений.
Фенофибрат (67 мг 3 раза в сутки, 7 дней) + розувастатин (10 мг, 7 дней) - без изменений.
Рифампицин (450 мг 1 раз в сутки, 7 дней) + розувастатин (20 мг, однократно) - без изменений.
Кетоконазол (200 мг 2 раза в сутки, 7 дней) + розувастатин (80 мг, однократно) - без изменений.
Флуконазол (200 мг 1 раз в сутки, 11 дней) + розувастатин (80 мг, однократно) - без изменений.
Эритромицин (500 мг 4 раза в сутки, 7 дней) + розувастатин (80 мг, однократно) - снижение AUC на 28%.
Байкалин (50 мг 3 раза в сутки, 14 дней) + розувастатин (20 мг, однократно) - снижение AUC на 47%.
Влияние применения розувастатина на другие ЛС.
Антагонисты витамина К.
Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение его дозы у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К (например варфарин), может приводить к увеличению MHO. Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению MHO. В таких случаях рекомендуется мониторинг MHO.
Контрацептивы для приема внутрь/ЗГТ.
Одновременное применение розувастатина и контрацептивов для приема внутрь увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34% соответственно. Такое увеличение концентрации в плазме крови должно учитываться при подборе дозы гормональных контрацептивов.
Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и ЗГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данной комбинации. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.
Другие ЛС.
Клинически значимое взаимодействие розувастатина с дигоксином не ожидается.
Передозировка
|
|
Лечение. При передозировке необходимо прекратить прием комбинации амлодипин + розувастатин и обеспечить симптоматическую терапию.
В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка, прием активированного угля сразу или в течение 2 ч после применения амлодипина в дозе 10 мг приводит к снижению скорости всасывания. Для устранения последствий блокады кальциевых каналов - в/в введение кальция глюконата. Необходим контроль функции печени и активности КФК, специфического антидота не существует, гемодиализ неэффективен.
Способ применения и дозы
Внутрь, 1 раз в сутки, независимо от времени приема пищи. Доза подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов комбинации.
Меры предосторожности применения
Перед началом терапии.
В зависимости от суточной дозы комбинация амлодипин + розувастатин должна назначаться с осторожностью пациентам с имеющимися факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза или не должна назначаться ( см «Противопоказания» и «Ограничения к применению»).
В период терапии комбинацией амлодипин + розувастатин.
Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного обращения к врачу в случае неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК не более чем в 5 раз превышает ВГН). Если симптомы исчезают и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о возобновлении применения комбинации амлодипин + розувастатин или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном медицинском наблюдении. Контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.
Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышением активности КФК в сыворотке крови во время терапии или при прекращении применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , в тч розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами. Признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии не отмечено. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты (например гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), противогрибковыми средствами - производными азола, ингибиторами протеазы ВИЧ и макролидными антибиотиками.
При одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии. Таким образом, одновременное применение комбинации амлодипин + розувастатин и гемфиброзила не рекомендуется. Преимущества дальнейшего изменения плазменной концентрации липидов при комбинированном применении комбинации с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах должны быть тщательно взвешены с учетом возможного риска. В связи с увеличением риска рабдомиолиза комбинацию не следует применять пациентам с острыми состояниями, которые могут привести к миопатии или состояниям, предрасполагающим к развитию почечной недостаточности (например сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).
Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).
Влияние на опорно-двигательный аппарат.
При применении розувастатина во всех дозах, но в особенности в дозах, превышающих 20 мг/сут, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз. Отмечены очень редкие случаи рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и эзетимиба. Такая комбинация должна применяться с осторожностью, нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие.
Определение активности КФК.
Активность КФК нельзя определять после интенсивных физических нагрузок и при наличии других возможных причин повышения ее активности, это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно превышена (в 5 раз выше ВГН), через 5-7 дней следует провести повторный анализ. Нельзя начинать терапию, если результаты повторного анализа подтверждают исходную высокую активность КФК (более чем 5-кратное превышение ВГН).
ХСН.
На фоне применения амлодипина у пациентов с ХСН III-IV функционального класса по классификации NYHA неишемического генеза отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности. Следует соблюдать осторожность при проведении терапии у пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA).
Нарушение функции почек.
У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы амлодипина не требуется. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не связаны со степенью нарушения функции почек.
У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в частности 40 мг/сут), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая выявлялась при помощи тест-полосок и в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Такая протеинурия не свидетельствует об остром или прогрессировании сопутствующего заболевания почек.
Нарушение функции печени.
Как и в случае с другими ЛС, содержащими ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы , следует соблюдать осторожность при применении комбинации амлодипин + розувастатин у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или имеющих в анамнезе заболевания печени, если его применение не противопоказано ( см «Противопоказания» и «Ограничения к применению»).
Рекомендуется проводить определение функциональных проб печени до начала терапии и через 3 мес после ее начала. Применение комбинации амлодипин + розувастатин следует прекратить или уменьшить дозу, если активность печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН.
У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома до начала лечения комбинацией амлодипин + розувастатин должна проводиться терапия основных заболеваний.
Этнические особенности.
В ходе фармакокинетических исследований у представителей монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы отмечено увеличение плазменной концентрации розувастатина ( см «Ограничения к применению», «Фармакокинетика»).
Ингибиторы протеазы ВИЧ.
Не рекомендуется одновременное применение комбинации амлодипин + розувастатин с ингибиторами протеазы ВИЧ ( см «Взаимодействие»).
Интерстициальное заболевание легких.
При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы .
Сахарный диабет типа 2.
У пациентов с концентрацией глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета типа 2.
Гипертонический криз.
Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.
Влияние на способность управления автотранспортом и другими техническими устройствами. Во время терапии комбинацией амлодипин + розувастатин необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, учитывая риск развития выраженного снижения АД, головокружения, сонливости и других побочных реакций, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.
В зависимости от суточной дозы комбинация амлодипин + розувастатин должна назначаться с осторожностью пациентам с имеющимися факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза или не должна назначаться ( см «Противопоказания» и «Ограничения к применению»).
В период терапии комбинацией амлодипин + розувастатин.
Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного обращения к врачу в случае неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК не более чем в 5 раз превышает ВГН). Если симптомы исчезают и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о возобновлении применения комбинации амлодипин + розувастатин или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном медицинском наблюдении. Контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.
Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышением активности КФК в сыворотке крови во время терапии или при прекращении применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , в тч розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами. Признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии не отмечено. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты (например гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), противогрибковыми средствами - производными азола, ингибиторами протеазы ВИЧ и макролидными антибиотиками.
При одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии. Таким образом, одновременное применение комбинации амлодипин + розувастатин и гемфиброзила не рекомендуется. Преимущества дальнейшего изменения плазменной концентрации липидов при комбинированном применении комбинации с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах должны быть тщательно взвешены с учетом возможного риска. В связи с увеличением риска рабдомиолиза комбинацию не следует применять пациентам с острыми состояниями, которые могут привести к миопатии или состояниям, предрасполагающим к развитию почечной недостаточности (например сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).
Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).
Влияние на опорно-двигательный аппарат.
При применении розувастатина во всех дозах, но в особенности в дозах, превышающих 20 мг/сут, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз. Отмечены очень редкие случаи рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и эзетимиба. Такая комбинация должна применяться с осторожностью, нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие.
Определение активности КФК.
Активность КФК нельзя определять после интенсивных физических нагрузок и при наличии других возможных причин повышения ее активности, это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно превышена (в 5 раз выше ВГН), через 5-7 дней следует провести повторный анализ. Нельзя начинать терапию, если результаты повторного анализа подтверждают исходную высокую активность КФК (более чем 5-кратное превышение ВГН).
ХСН.
На фоне применения амлодипина у пациентов с ХСН III-IV функционального класса по классификации NYHA неишемического генеза отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности. Следует соблюдать осторожность при проведении терапии у пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA).
Нарушение функции почек.
У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы амлодипина не требуется. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не связаны со степенью нарушения функции почек.
У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в частности 40 мг/сут), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая выявлялась при помощи тест-полосок и в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Такая протеинурия не свидетельствует об остром или прогрессировании сопутствующего заболевания почек.
Нарушение функции печени.
Как и в случае с другими ЛС, содержащими ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы , следует соблюдать осторожность при применении комбинации амлодипин + розувастатин у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или имеющих в анамнезе заболевания печени, если его применение не противопоказано ( см «Противопоказания» и «Ограничения к применению»).
Рекомендуется проводить определение функциональных проб печени до начала терапии и через 3 мес после ее начала. Применение комбинации амлодипин + розувастатин следует прекратить или уменьшить дозу, если активность печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН.
У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома до начала лечения комбинацией амлодипин + розувастатин должна проводиться терапия основных заболеваний.
Этнические особенности.
В ходе фармакокинетических исследований у представителей монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы отмечено увеличение плазменной концентрации розувастатина ( см «Ограничения к применению», «Фармакокинетика»).
Ингибиторы протеазы ВИЧ.
Не рекомендуется одновременное применение комбинации амлодипин + розувастатин с ингибиторами протеазы ВИЧ ( см «Взаимодействие»).
Интерстициальное заболевание легких.
При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы .
Сахарный диабет типа 2.
У пациентов с концентрацией глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета типа 2.
Гипертонический криз.
Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.
Влияние на способность управления автотранспортом и другими техническими устройствами. Во время терапии комбинацией амлодипин + розувастатин необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, учитывая риск развития выраженного снижения АД, головокружения, сонливости и других побочных реакций, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.
Список литературы
|
|