Деносумаб

Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани

 Denosumabum ( Denosumabi)[[g.
 Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани.

 615258-40-7.

 Список кодов МКБ-10.

 Фармакологическое действие - корректирующее метаболизм костной и хрящевой ткани.[[f.
 Механизм действия. Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к RANKL (лиганд к рецептору RANK), и тем самым препятствует активации этих рецепторов RANK на поверхности остеокластов и их предшественников. Предотвращение связывания лиганда RANK с рецептором RANK ингибирует созревание, функционирование и выживаемость остеокластов, что уменьшает костную резорбцию в кортикальном и губчатом слое кости.
 Фармакодинамические эффекты. Терапия препаратом Пролиа приводила к быстрому снижению скорости ремоделирования костной ткани, достигая минимальных (снижение на 85%) показателей концентрации маркера резорбции костной ткани - сывороточных С-телопептидов (СТХ) I типа в течение 3 дней. Снижение концентрации СТХ сохранялось в интервале между введениями препарата. В конце каждого интервала дозирования степень снижения концентрации СТХ частично нивелировалась приблизительно до ≥45% по сравнению с максимальным снижением концентрации СТХ ≥87% (диапазон - 45-80%), что отражает обратимость эффектов препарата Пролиа в отношении костного метаболизма при снижении концентрации препарата в сыворотке. Эти эффекты сохранялись на протяжении всего периода терапии. Концентрации маркеров костной резорбции обычно достигали исходных значений, наблюдавшихся до начала терапии, в течение 9 мес после введения последней дозы препарата. После возобновления терапии препаратом степень снижения концентрации СТХ была сходна со степенью снижения концентрации СТХ в начале курса лечения деносумабом.
 Иммуногенность. В клинических исследованиях не наблюдалось продукции нейтрализующих антител к деносумабу. Используя метод чувствительного иммунологического анализа, было показано, что у < 1% пациентов, получавших деносумаб на протяжении до 5 лет, регистрировались ненейтрализующие связывающие антитела при отсутствии признаков изменения параметров фармакокинетики, токсичности или клинического ответа.
 Дети. Европейское агентство по оценке ЛС отказалось от требования предоставить результаты исследований препарата Пролиа во всех субпопуляциях пациентов детского возраста для лечения потери костной массы, на фоне аблативной терапии половыми гормонами, а также в субпопуляции детей в возрасте младше 2 лет для лечения остеопороза. Информация о применении препарата у детей приведена в разделе «Способ применения и дозы».[[k.
 Всасывание. После п/к введения в дозе 1 мг/кг, приблизительно соответствующей зарегистрированной дозе 60 мг, значения AUC составили 78% по сравнению с в/в введением препарата в той же дозе. При п/к введении препарата в дозе 60 мг сmax деносумаба в сыворотке крови составляла 6 мкг/мл (диапазон - 1-17 мкг/мл) и достигалась в течение 10 дней (диапазон - 2-28 дней).
 Метаболизм. Деносумаб состоит только из аминокислот и углеводов в виде нативного Ig, и элиминация с помощью печеночных метаболических механизмов маловероятна. Поэтому предполагается, что выведение препарата происходит стандартными путями расщепления Ig, результатом которых является распад до малых пептидов и отдельных аминокислот.
 Выведение. После достижения сmax деносумаба в сыворотке крови концентрация препарата снижается с T1/2 26 дней (размах вариации - 6-52 дня) в течение 3 мес (диапазон - 1,5-4,5 мес). У 53% пациентов через 6 мес после введения последней дозы деносумаба его концентрация в крови не поддавалась количественному определению. Не наблюдалось кумулирования препарата или изменения параметров фармакокинетики с течением времени при п/к многократном введении деносумаба в дозе 60 мг в течение 6 мес. Продукция связывающих антител к деносумабу, аналогичная как у мужчин, так и у женщин, не оказывала влияния на параметры фармакокинетики деносумаба. Возраст (28-87 лет), раса и стадия заболевания (низкая костная масса, остеопороз, рак предстательной железы или рак молочной железы) не оказывают значительного влияния на параметры фармакокинетики деносумаба. Наблюдалась тенденция к снижению экспозиции препарата (AUC и сmax) с повышением массы тела. Однако данная тенденция не расценивалась как клинически значимая, поскольку фармакодинамические эффекты (оценка которых осуществлялась по значениям концентраций маркеров метаболизма костной ткани и повышения МПКТ) были аналогичны в широком диапазоне значений массы тела.
 Линейность фармакокинетики. В исследованиях применения деносумаба в различных дозах была продемонстрирована нелинейная дозозависимая фармакокинетика, со снижением клиренса препарата при увеличении дозы или концентрации; однако приблизительно дозопропорциональное увеличение экспозиции наблюдалось при применении доз 60 мг и выше.
 Отдельные группы пациентов.
 Дети. Фармакокинетика препарата у детей не оценивалась.
 Почечная недостаточность. В исследовании у 55 пациентов с различной степенью тяжести почечной дисфункции, включая пациентов, получавших диализную терапию, было показано, что степень выраженности почечной недостаточности не влияла на параметры фармакокинетики деносумаба.
 Печеночная недостаточность. Не проводилось специальных исследований у пациентов с печеночной недостаточностью. Как правило, моноклональные антитела не выводятся при помощи печеночных метаболических механизмов. Предполагается, что печеночная недостаточность не оказывает влияния на параметры фармакокинетики деносумаба.[[p.
 Лечение постменопаузного остеопороза и остеопороза у мужчин при повышенном риске переломов. У женщин в постменопаузе Пролиа значительно снижает риск вертебральных, невертебральных переломов и переломов бедра;
 Лечение потери костной массы у женщин. получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы. и мужчин с раком предстательной железы. получающих гормондепривационную терапию. при повышенном риске переломов. У мужчин с раком предстательной железы, получающих гормондепривационную терапию, Пролиа значительно снижает риск вертебральных переломов;
 Лечение потери костной массы, связанной с длительной терапией системными глюкокортикоидами, у взрослых пациентов при повышенном риске переломов.[[r.
 Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;
 Гипокальциемия ( см «Особые указания»);
 Беременность;
 Период грудного вскармливания;
 Детский возраст до 18 лет.[[e.
 Заключение по профилю безопасности препарата.
 К наиболее частым побочным действиям (отмечавшимися более чем у одного из 10 пациентов) относятся скелетно-мышечные боли и боли в конечностях. Сообщалось о нечастых случаях воспаления подкожно-жировой клетчатки и редких случаях гипокальциемии, гиперчувствительности, остеонекроза челюсти и атипичных переломах бедренной кости ( см «Особые указания» и «Описание отдельных нежелательных реакций»).
 Табличный перечень нежелательных реакций.
 Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях II и III фазы у пациентов с остеопорозом и раком молочной железы или раком простаты, получавших гормондепривационную терапию, а также спонтанные сообщения, представлены в таблице ниже. Нежелательные реакции представлены согласно классификации ( см таблицу): очень часто - ≥1/10; часто - ≥1/100 и < 1/10; нечасто -≥1/1000 и.
 Таблица.
 Нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов с остеопорозом и раком молочной железы или раком предстательной железы, получавших гормондепривационную терапию.

Класс системы органов по классификации MedDRA	Частота	Нежелательная реакция
Инфекции и инвазии	Часто	Инфекции мочевыводящих путей
	Часто	Инфекции верхних дыхательных путей
	Нечасто	Дивертикулит
	Нечасто	Воспаление подкожно-жировой клетчатки
	Нечасто	Инфекции уха
Со стороны иммунной системы	Редко	Реакции гиперчувствительности
	Редко	Анафилактическая реакция
Со стороны обмена веществ и питания	Редко	Гипокальциемия
Со стороны нервной системы	Часто	Ишиас
Со стороны ЖКТ	Часто	Запор
	Часто	Дискомфорт в животе
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто	Сыпь
	Часто	Экзема
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Очень часто	Боль в конечностях
	Очень часто	Скелетно-мышечная боль
	Редко	Остеонекроз челюсти (ОНЧ)
	Редко	Атипичный перелом бедренной кости
	Нечасто	Множественные переломы позвоночника (МПП) вследствие отмены лечения препаратом Пролиа
	Неизвестно	Остеонекроз наружного слухового прохода2

 «Описание отдельных нежелательных реакций».
 2См. Особые указания».
 В обобщенном анализе данных всех плацебо-контролируемых исследований II и III фазы, сообщалось о развитии гриппоподобного заболевания с частотой 1,2% в группе с деносумабом и 0,7% - в группе плацебо. Этот дисбаланс был установлен в обобщенном анализе данных и не был обнаружен при стратифицированном анализе.
 Описание отдельных нежелательных реакций.
 Гипокальциемия. В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у женщин с постменопаузным остеопорозом, приблизительно у 0,05% пациентов (2 из 4050) снижалась концентрация кальция в сыворотке крови ( < 1,88 ммоль/л) после введения препарата Пролиа. Не сообщалось о снижении концентрации кальция в сыворотке крови (ниже 1,88 ммоль/л) в двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы у пациентов, получавших гормондепривационную терапию, или в плацебо-контролируемом клиническом исследовании III фазы у мужчин с остеопорозом. В постмаркетинговых исследованиях отмечались редкие случаи тяжелой симптоматической гипокальциемии, преимущественно у пациентов с повышенным риском развития гипокальциемии, получавших препарат Пролиа; при этом большинство случаев отмечалось в течение первых недель после начала терапии. Примерами клинических проявлений тяжелой симптоматической гипокальциемии являются удлинение интервала QT, тетания, судорожные припадки и изменение психического статуса ( см «Особые указания»). Симптомами гипокальциемии в исследованиях деносумаба являлись парестезия или скованность мышц, мышечные подергивания, спазмы или судорожные сокращения мышц.
 Инфекции кожи. Частота сообщений о развитии инфекций кожи в плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы была идентична у женщин с постменопаузным остеопорозом (в группе лечения препаратом Пролиа - 1,5%; 59 из 4050, в группе плацебо - 1,2%; 50 из 4041); у мужчин с остеопорозом (в группе плацебо - 0,8%; 1 из 120; в группе с препаратом - 0%; 0 из 120); у пациентов с раком молочной железы и раком предстательной железы, получающих гормондепривационную терапию (в группе плацебо - 1,7%; 14 из 845; в группе лечения препаратом Пролиа- 1,4%; 12 из 860). Кожные инфекции, требующие госпитализации, были отмечены у 0,1% (3 из 4041) пациентов с постменопаузным остеопорозом в группе плацебо и у 0,4% (16 из 4050) пациентов в группе лечения препаратом Пролиа. Преимущественно это были случаи воспаления подкожно-жировой клетчатки. О серьезных случаях инфекций кожи сообщалось со сходной частотой в группах плацебо (0,6%; 5 из 845) и группах лечения препаратом Пролиа (0,6%; 5 из 860) в исследованиях рака молочной железы и рака предстательной железы.
 ОНЧ. Отмечались редкие случаи ОНЧ: у 16 из включенных 23148 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях применения препарата у пациентов с остеопорозом, раком молочной железы или раком предстательной железы, получавших гормондепривационную терапию ( см «Особые указания»). 13 из этих случаев ОНЧ отмечались у женщин с постменопаузным остеопорозом, участвовавших в расширенном клиническом исследовании III фазы и продолжавших терапию препаратом Пролиа в течение до 10 лет. Частота ОНЧ составила 0,04% - в течение 3 лет; 0,06% - в течение 5 лет и 0,44% - в течение 10 лет терапии препаратом Пролиа. Риск развития ОНЧ возрастал по мере увеличения длительности терапии препаратом Пролиа.
 Атипичные переломы бедренной кости. В клинических исследованиях остеопороза у пациентов в группе лечения, получавшей препарат Пролиа, были зарегистрированы редкие случаи атипичных переломов бедренной кости ( см «Особые указания»).
 МПП вследствие отмены лечения препаратом Пролиа. В клинических исследованиях остеопороза зарегистрированы случаи МПП вследствие отмены лечения препаратом Пролиа, в особенности у пациентов с переломами позвоночника в анамнезе.
 Дивертикулит. В плацебо-контролируемом клиническом исследовании III фазы у пациентов с раком предстательной железы, получавших гормондепривационную терапию, отмечен дисбаланс в сообщениях о развитии дивертикулита (1,2% - в группе лечения деносумабом, 0% - в группе плацебо). Частота развития дивертикулита была сравнима в группах исследований, включавших женщин в постменопаузе или мужчин с остеопорозом, а также у женщин, получавших терапию ингибиторами ароматазы по причине неметастатического рака молочной железы.
 Реакции гиперчувствительности. В постмаркетинговых исследованиях у пациентов, получающих препарат Пролиа в пострегистрационном периоде, редко сообщалось о реакциях гиперчувствительности, связанных с препаратом, включая сыпь, крапивницу, отек лица, эритему и анафилактические реакции.
 Скелетно-мышечная боль. Скелетно-мышечные боли, в тч тяжелые, отмечались у пациентов, получавших препарат Пролиа, в постмаркетинговых исследованиях. В клинических исследованиях скелетно-мышечные боли регистрировались очень часто, как в группе лечения деносумабом, так и в группе плацебо. Скелетно-мышечная боль, приводившая к досрочному завершению участия в исследовании, отмечалась нечасто.
 Использование в других особых популяциях.
 Почечная недостаточность. В клинических исследованиях у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина < 30 мл/мин) или пациентов, получавших диализ, отмечался более высокий риск развития гипокальциемии при отсутствии приема препаратов кальция. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или пациентам, получающим диализ, важно принимать препараты кальция и витамина D ( см «Особые указания»).[[v.
 В исследовании лекарственного взаимодействия препарат Пролиа не оказывал влияния на параметры фармакокинетики мидазолама, который метаболизируется изоферментом сYP3A4. Это означает, что препарат Пролиа не должен оказывать влияние на параметры фармакокинетики ЛС, метаболизирующихся с участием сYP3A4.
 Отсутствуют клинические данные о совместном применении деносумаба и ЗГТ эстрогенами, вероятность данного фармакодинамического взаимодействия расценивается как низкая. У женщин с постменопаузным остеопорозом предшествующая терапия алендроновой кислотой не оказывала влияния на параметры фармакокинетики и фармакодинамики деносумаба согласно данным переходного исследования (с алендроновой кислоты на деносумаб).
 Фармацевтическая несовместимость. В связи с отсутствием результатов исследований по совместимости данный препарат не следует применять с другими ЛС.[[a.
 Не регистрировалось случаев передозировки в клинических исследованиях.
 В клинических исследованиях деносумаб вводился в дозах до 180 мг, каждые 4 нед (суммарная доза в течение 6 мес - до 1080 мг), при этом дополнительных нежелательных реакций не наблюдалось.[[o.
 Препараты кальция и витамина D. Всем пациентам рекомендуется прием препаратов кальция и витамина D в адекватных дозах во время терапии препаратом Пролиа.
 Меры предосторожности при использовании.
 Гипокальциемия. Важно выявить пациентов с риском развития гипокальциемии. Гипокальциемия должна быть скорректирована приемом препаратов кальция и витамина D в адекватных дозах до начала терапии. Рекомендуется мониторинг концентрации кальция перед введением каждой дозы препарата у пациентов, предрасположенных к развитию гипокальциемии, в течение 2 нед после введения первой дозы. При развитии симптомов гипокальциемии в течение курса терапии ( см «Побочные действия»), необходимо оценить концентрацию кальция в крови. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости сообщать при появлении симптомов, указывающих на гипокальциемию. В постмаркетинговых исследованиях отмечались случаи тяжелой симптоматической гипокальциемии ( см «Побочные действия») которые чаще всего регистрировались в течение первых недель после начала терапии, однако их развитие возможно и в более поздние сроки. Одновременная терапия ГКС является дополнительным фактором риска развития гипокальциемии.
 Почечная недостаточность. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (имеющие сl креатинина < 30 мл/мин) или получающих диализ существует повышенный риск развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и сопутствующего увеличения уровня паратиреоидного гормона возрастает с увеличением степени тяжести нарушения функции почек. Данным пациентам особенно важно принимать препараты кальция и витамина D в адекватных дозах, а также проводить регулярный мониторинг концентрации кальция в крови ( см выше).
 Инфекции кожи и подкожно-жировой клетчатки. У пациентов, получающих препарат Пролиа, возможно развитие кожных инфекций и воспаления подкожно-жировой клетчатки, требующих госпитализации ( см «Побочные действия»). Пациентам следует сообщить о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью при появлении признаков или симптомов воспаления подкожно-жировой клетчатки.
 ОНЧ. Были зарегистрированы редкие случаи ОНЧ у пациентов, получавших препарат Пролиа для лечения остеопороза ( см «Побочные действия»). Необходимо отложить начало терапии/проведение нового курса терапии у пациентов с незажившими открытыми повреждениями мягких тканей полости рта. Перед началом терапии деносумабом у пациентов с наличием сопутствующих факторов риска необходимо проведение стоматологического обследования и превентивных стоматологических мероприятий, а также индивидуальная оценка соотношения пользы и рисков терапии деносумабом. При оценке индивидуального риска развития ОНЧ у пациента необходимо учитывать следующие факторы риска:
 - активность лекарственного препарата, ингибирующего резорбцию костной ткани (увеличение риска для сильнодействующих препаратов);
 - способ введения (увеличение риска при парентеральном введении) и суммарная доза антирезорбтивной терапии;
 - злокачественные опухоли, сопутствующая патология (например, анемия, коагулопатии, инфекции), курение;
 - сопутствующая терапия (кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия области головы и шеи);
 - недостаточная гигиена полости рта, болезни пародонта, плохо подобранные зубные протезы, наличие стоматологических заболеваний в анамнезе, инвазивные стоматологические процедуры (например, экстракция зубов).
 Во время лечения деносумабом всем пациентам следует поддерживать надлежащую гигиену полости рта, проходить регулярные стоматологические осмотры, а также немедленно сообщать о любых нежелательных симптомах со стороны ротовой полости, таких как подвижность зубов, боль, отек, незаживающие поражения слизистой или наличие выделений. В процессе терапии инвазивные стоматологические процедуры следует проводить только после тщательной оценки; необходимо избегать выполнения данных процедур непосредственно перед введением и/или сразу после введения препарата Пролиа.
 План лечения пациентов с ОНЧ должен быть разработан совместно с лечащим врачом и стоматологом или челюстно-лицевым хирургом с опытом лечения данной патологии. Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении терапии до разрешения данного состояния и устранения факторов риска во всех случаях, когда это возможно.
 Остеонекроз наружного слухового канала. На фоне терапии деносумабом отмечались случаи остеонекроза наружного слухового прохода. Возможными факторами риска данного состояния являются применение стероидов и химиотерапия, и/или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. Возможность развития остеонекроза наружного слухового канала следует рассматривать у пациентов, принимающих деносумаб, у которых имеются симптомы со стороны уха, включая хронические инфекции уха.
 Атипичные переломы бедра. Атипичные переломы бедренной кости отмечались у пациентов, принимающих Пролиа ( см «Побочные действия»). Атипичные переломы бедренной кости могут возникать при небольших травмах или отсутствии травм в подвертельной или диафизарной проксимальной части бедренной кости. На рентгенологических снимках эти переломы обычно имеют характерный внешний вид. Об атипичных переломах бедренной кости также сообщалось у пациентов с определенными сопутствующими заболеваниями и состояниями (например, недостаток витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия) и у пациентов, получающих некоторые виды терапии (например, бисфосфонаты, ГКС, ингибиторы протонной помпы). Эти случаи также наблюдались и в отсутствии антирезорбтивной терапии. Подобные переломы, связанные с приемом бисфосфонатов, часто имеют двусторонний характер; поэтому у пациентов, получающих терапию деносумабом, при выявлении перелома бедренной кости, необходимо обследование бедра с противоположной стороны. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Пролиа у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра, с учетом индивидуальной оценки соотношения пользы и риска. Во время лечения Пролиа пациентов следует предупредить о необходимости информирования о новых или необычных болях в области бедренной кости, тазобедренной кости или паховой области. Пациенты, у которых возникают такие симптомы, должны быть обследованы на наличие неполных переломов бедренной кости.
 МПП вследствие отмены лечения препаратом Пролиа, в особенности у пациентов с переломами позвоночника в анамнезе. Пациентов следует проинструктировать о том, что нельзя прерывать терапию препаратом Пролиа без консультации с лечащим врачом. Перед отменой лечения препаратом Пролиа необходимо провести индивидуальную оценку соотношения польза/риск. В случае отмены лечения препаратом Пролиа необходимо рассмотреть перевод на альтернативную антирезорбтивную терапию.
 Длительная антирезорбтивная терапия. Длительная антирезорбтивная терапия (как деносумабом, так и бисфосфонатами) может способствовать повышению риска развития таких осложнений, как остеонекроз челюсти и атипичные переломы бедра, вследствие выраженного подавления процессов ремоделирования кости ( см «Способ применения и дозы»).
 Одновременное применение других ЛС, содержащих деносумаб. Пациенты, получающие терапию препаратом Пролиа, не должны получать одновременно другие содержащие деносумаб лекарственные препараты (для профилактики осложнений со стороны костной ткани у взрослых с сóлидными опухолями, метастазирующими в кость).
 Сухой натуральный каучук. Колпачок иглы предварительно заполненного шприца содержит сухой натуральный каучук (производное латекса), который может вызывать аллергические реакции.
 Предупреждения в отношении вспомогательных веществ. Данный препарат содержит 47 мг сорбитола в 1 мл раствора. Следует учитывать аддитивный эффект одновременного применения препаратов, содержащих сорбитол (или фруктозу), а также поступления сорбитола (или фруктозы) с пищей. Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 60 мг, может расцениваться как несодержащий натрия.
 Особые меры предосторожности при применении и утилизации. Перед введением следует оценить раствор на предмет наличия включений или изменения цвета. Раствор нельзя использовать при помутнении, наличии взвешенных частиц или изменении цвета. Не встряхивать. Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, следует довести препарат до комнатной температуры (до 25 °C) перед инъекцией, а затем медленно ввести все содержимое предварительно заполненного шприца. Любое количество неиспользованного препарата или неиспользованных материалов должно быть утилизировано в соответствии с надлежащими требованиями.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследований влияния препарата Пролиа на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводилось.[[ф.
 Описание было автоматически дополнено из инструкции препарата «Пролиа», поскольку у самого действующего вещества нет подробного описания.

• 11999-12257₽ Пролиа (4 фирмы)
• 19509-21469₽ Эксджива (4 фирмы)