|
|
Другие названия и синонимы
Lanthanum carbonate.
Фармакологическая группа
Латинское название
Lanthani carbonas ( Lanthani carbonatis).
Используется в лечении
Код CAS
54451-24-0.
Фармакологическое действие
Детоксицирующее.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Активность лантана карбоната как вещества, связывающего фосфат, определяется высоким сродством ионов лантана, которые высвобождаются из связи с карбонат-анионом в кислой среде желудка, к фосфатам пищи. Образуется нерастворимый лантана фосфат, что уменьшает всасывание фосфата из ЖКТ.
Активность лантана карбоната как вещества, связывающего фосфат, определяется высоким сродством ионов лантана, которые высвобождаются из связи с карбонат-анионом в кислой среде желудка, к фосфатам пищи. Образуется нерастворимый лантана фосфат, что уменьшает всасывание фосфата из ЖКТ.
Фармакокинетика
Поскольку связывание лантана с пищевым фосфатом происходит в просвете желудка и верхних отделов тонкой кишки, то терапевтический эффект не зависит от концентрации лантана в плазме крови.
Лантан присутствует в окружающей среде. В III фазе клинических исследований фоновая концентрация вещества у пациентов с ХПН, не получавших лантана карбонат, колебалась от <0,05 до 0,9 нг/мл в плазме крови и от <0,006 до 1 мкг/кг в биопсийных образцах костей.
Всасывание. Лантана карбонат слабо растворим в воде (<0,01 мг/мл при рН 7,5) и в минимальной степени всасывается после перорального приема. Абсолютная биодоступность у человека после перорального приема оценивается в <0,002%.
После перорального приема здоровыми добровольцами AUC и Сmах лантана в плазме крови увеличиваются медленнее, чем в прямой зависимости от дозы в диапазоне 250-1000 мг лантана, что соответствует всасыванию, ограниченному растворимостью. 1/2T1/2 у здоровых добровольцев равен 36.
У пациентов, находившихся на гемодиализе и получавших 1000 мг лантана 3 раза в день в течение 10 дней, средняя концентрация вещества в плазме крови составляла (1,06±1,04) нг/мл, а средняя AUC0-посл - (31,1±40,5) нг·ч/мл. Регулярный контроль концентрации лантана в крови 1707 пациентов, находящихся на гемодиализе и получавших лантана карбонат сроком до 2 лет, не выявил повышения концентрации вещества в плазме крови за этот период.
Распределение. При многократном пероральном приеме лантана карбоната лантан не накапливается в плазме крови человека и животных. Небольшая доля лантана, которая всасывается после перорального приема, почти полностью (>99,7%) связывается с белками плазмы крови.
В исследованиях на животных после всасывания лантан широко распределялся по тканям организма, в основном в кости, печень, ЖКТ и брыжеечные лимфоузлы. В долгосрочных исследованиях на животных обнаружено, что концентрация лантана в некоторых тканях, включая ЖКТ, кости и печень, со временем повышалась до значения, на несколько порядков превышающего концентрацию вещества в плазме крови. В некоторых тканях, например в клетках печени, постепенно достигалась ssCss лантана, а в ЖКТ концентрация вещества увеличивалась в течение всего срока применения лантана карбоната. После отмены лантана карбоната концентрация лантана в разных тканях изменялась по-разному, причем относительно высокая доля накопленного лантана в тканях сохранялась более 6 мес после отмены (медиана доли оставшегося лантана в костях: ≤100% (крысы), ≤87% (собаки); в печени: ≤6% (крысы), ≤82% (собаки). В долгосрочных исследованиях на животных накопление лантана в тканях при пероральном приеме высоких доз карбоната лантана не сопровождалось какими-либо неблагоприятными эффектами.
Метаболизм. Лантан не метаболизируется.
Клинических исследований применения лантана карбоната у пациентов с почечной недостаточностью в сочетании с нарушением функций печени не проводилось. У пациентов, имевших сопутствующие заболевания печени в момент включения в исследования в рамках III фазы клинических исследований, не было признаков повышения концентрации лантана в плазме крови или усиления нарушения функций печени при применении лантана карбоната сроком до 2 лет.
Выведение. У здоровых добровольцев лантан выводится в основном с калом, и только примерно 0,000031% перорально принятой дозы выводятся с мочой (почечный клиренс примерно 1 мл/мин, что соответствует <2% общего клиренса из плазмы крови).
После в/в введения животным лантан выводился в основном с калом (74% дозы) - как с желчью, так и путем прямого проникновения через стенку кишечника. Выведение через почки было незначительным.
Лантан присутствует в окружающей среде. В III фазе клинических исследований фоновая концентрация вещества у пациентов с ХПН, не получавших лантана карбонат, колебалась от <0,05 до 0,9 нг/мл в плазме крови и от <0,006 до 1 мкг/кг в биопсийных образцах костей.
Всасывание. Лантана карбонат слабо растворим в воде (<0,01 мг/мл при рН 7,5) и в минимальной степени всасывается после перорального приема. Абсолютная биодоступность у человека после перорального приема оценивается в <0,002%.
После перорального приема здоровыми добровольцами AUC и Сmах лантана в плазме крови увеличиваются медленнее, чем в прямой зависимости от дозы в диапазоне 250-1000 мг лантана, что соответствует всасыванию, ограниченному растворимостью. 1/2T1/2 у здоровых добровольцев равен 36.
У пациентов, находившихся на гемодиализе и получавших 1000 мг лантана 3 раза в день в течение 10 дней, средняя концентрация вещества в плазме крови составляла (1,06±1,04) нг/мл, а средняя AUC0-посл - (31,1±40,5) нг·ч/мл. Регулярный контроль концентрации лантана в крови 1707 пациентов, находящихся на гемодиализе и получавших лантана карбонат сроком до 2 лет, не выявил повышения концентрации вещества в плазме крови за этот период.
Распределение. При многократном пероральном приеме лантана карбоната лантан не накапливается в плазме крови человека и животных. Небольшая доля лантана, которая всасывается после перорального приема, почти полностью (>99,7%) связывается с белками плазмы крови.
В исследованиях на животных после всасывания лантан широко распределялся по тканям организма, в основном в кости, печень, ЖКТ и брыжеечные лимфоузлы. В долгосрочных исследованиях на животных обнаружено, что концентрация лантана в некоторых тканях, включая ЖКТ, кости и печень, со временем повышалась до значения, на несколько порядков превышающего концентрацию вещества в плазме крови. В некоторых тканях, например в клетках печени, постепенно достигалась ssCss лантана, а в ЖКТ концентрация вещества увеличивалась в течение всего срока применения лантана карбоната. После отмены лантана карбоната концентрация лантана в разных тканях изменялась по-разному, причем относительно высокая доля накопленного лантана в тканях сохранялась более 6 мес после отмены (медиана доли оставшегося лантана в костях: ≤100% (крысы), ≤87% (собаки); в печени: ≤6% (крысы), ≤82% (собаки). В долгосрочных исследованиях на животных накопление лантана в тканях при пероральном приеме высоких доз карбоната лантана не сопровождалось какими-либо неблагоприятными эффектами.
Метаболизм. Лантан не метаболизируется.
Клинических исследований применения лантана карбоната у пациентов с почечной недостаточностью в сочетании с нарушением функций печени не проводилось. У пациентов, имевших сопутствующие заболевания печени в момент включения в исследования в рамках III фазы клинических исследований, не было признаков повышения концентрации лантана в плазме крови или усиления нарушения функций печени при применении лантана карбоната сроком до 2 лет.
Выведение. У здоровых добровольцев лантан выводится в основном с калом, и только примерно 0,000031% перорально принятой дозы выводятся с мочой (почечный клиренс примерно 1 мл/мин, что соответствует <2% общего клиренса из плазмы крови).
После в/в введения животным лантан выводился в основном с калом (74% дозы) - как с желчью, так и путем прямого проникновения через стенку кишечника. Выведение через почки было незначительным.
Показания к применению
Применяется как вещество, связывающее фосфат, для контроля гиперфосфатемии у пациентов с хронической почечной недостаточностью, получающих гемодиализ или постоянный амбулаторный перитонеальный диализ. Также показан взрослым пациентам с хроническими заболеваниями почек. не находящимся на гемодиализе. с концентрацией фосфатов в плазме ≥1,78 ммоль/л. для которых низкофосфатная диета недостаточна для контроля концентрации фосфатов в плазме.
Противопоказания
Гиперчувствительность к лантана карбонату; гипофосфатемия; детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения у пациентов моложе 18 лет не изучалась).
При беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA. с.
Данных о применении у беременных женщин недостаточно. В одном исследовании на крысах обнаружена токсичность для плода (задержка открытия глаз и полового созревания) и снижение массы тела потомства при высоких дозах лантана карбоната. Возможный риск для человека неизвестен. Не рекомендуется применять во время беременности.
Неизвестно, выводится ли лантан с грудным молоком. В исследованиях на животных выведение лантана с грудным молоком не изучалось. Врач должен принять решение о продолжении грудного вскармливания или продолжении лечения ЛС, исходя из соотношения риск/польза для матери и ребенка.
Данных о применении у беременных женщин недостаточно. В одном исследовании на крысах обнаружена токсичность для плода (задержка открытия глаз и полового созревания) и снижение массы тела потомства при высоких дозах лантана карбоната. Возможный риск для человека неизвестен. Не рекомендуется применять во время беременности.
Неизвестно, выводится ли лантан с грудным молоком. В исследованиях на животных выведение лантана с грудным молоком не изучалось. Врач должен принять решение о продолжении грудного вскармливания или продолжении лечения ЛС, исходя из соотношения риск/польза для матери и ребенка.
Побочные эффекты
Неблагоприятные реакции, связанные с применением лантана карбоната (по оценке исследователем), были зарегистрированы примерно у 24% участников исследований с терминальной стадией ХПН. Ни для одной неблагоприятной реакции частота не превышала 10%. Частые реакции - (1-10%); нечастые реакции - (0,1-1%). Самыми частыми неблагоприятными лекарственными реакциями (кроме гипокальциемии) были желудочно-кишечные явления. они сводились к минимуму при приеме лантана карбоната во время еды и уменьшались при продолжении лечения.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Нечасто - гастроэнтерит, ларингит.
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - эозинофилия.
Со стороны эндокринной системы. Нечасто - гиперпаратиреоз.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - гипокальциемия. нечасто - гиперкальциемия. гипергликемия. гиперфосфатемия. гипофосфатемия. анорексия. повышение аппетита.
Со стороны нервной системы. Нечасто - головокружение, головная боль, нарушение вкуса.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - вертиго.
Со стороны ЖКТ. Часто - боль в животе. запор. диарея. диспепсия. метеоризм. тошнота. рвота. нечасто - отрыжка. нарушение переваривания пищи. синдром раздраженного кишечника. сухость во рту. эзофагит. стоматит. жидкий стул. поражение зубов. поражение ЖКТ неуточненное.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - алопеция, зуд, эритематозная сыпь, гипергидроз.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Нечасто - артралгия, миалгия, остеопороз.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Нечасто - астения. боль в груди. слабость. общее плохое самочувствие. периферические отеки. боль. жажда.
Лабораторные и инструментальные данные. Повышение концентрации алюминия в крови, повышение активности ГГТП, печеночных трансаминаз, ЩФ, уменьшение массы тела.
Наблюдалось преходящее изменение интервала QT, но оно не сопровождалось повышением частоты кардиологических неблагоприятных явлений.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Нечасто - гастроэнтерит, ларингит.
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - эозинофилия.
Со стороны эндокринной системы. Нечасто - гиперпаратиреоз.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - гипокальциемия. нечасто - гиперкальциемия. гипергликемия. гиперфосфатемия. гипофосфатемия. анорексия. повышение аппетита.
Со стороны нервной системы. Нечасто - головокружение, головная боль, нарушение вкуса.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - вертиго.
Со стороны ЖКТ. Часто - боль в животе. запор. диарея. диспепсия. метеоризм. тошнота. рвота. нечасто - отрыжка. нарушение переваривания пищи. синдром раздраженного кишечника. сухость во рту. эзофагит. стоматит. жидкий стул. поражение зубов. поражение ЖКТ неуточненное.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - алопеция, зуд, эритематозная сыпь, гипергидроз.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Нечасто - артралгия, миалгия, остеопороз.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Нечасто - астения. боль в груди. слабость. общее плохое самочувствие. периферические отеки. боль. жажда.
Лабораторные и инструментальные данные. Повышение концентрации алюминия в крови, повышение активности ГГТП, печеночных трансаминаз, ЩФ, уменьшение массы тела.
Наблюдалось преходящее изменение интервала QT, но оно не сопровождалось повышением частоты кардиологических неблагоприятных явлений.
Взаимодействие
|
|
У здоровых добровольцев одновременный прием цитрата не влияет на всасывание и фармакокинетику лантана.
В клинических исследованиях применение лантана карбоната не влияло на содержание жирорастворимых витаминов A, D, Е и К в сыворотке крови.
В исследованиях с участием здоровых добровольцев прием лантана карбоната совместно с дигоксином, варфарином или метопрололом не приводил к клинически значимому изменению фармакокинетики этих ЛС.
В растворе, моделирующем желудочный сок, лантана карбонат не формировал нерастворимых комплексов с варфарином, дигоксином, фуросемидом, фенитоином, метопрололом или эналаприлом, что позволило предположить слабую способность влиять на всасывание этих веществ.
Однако теоретически возможно взаимодействие с тетрациклином, доксициклином и производными флоксацина, и если эти ЛС нужно применять одновременно, то рекомендуется принимать их за 2 ч до или через 2 ч после приема лантана карбоната.
Лантана карбонат гидрат не является субстратом цитохрома Р450 и существенно не угнетает in vitro >in vitro активность основных изоферментов системы цитохрома Р450 человека, в тч сYP1A2, сYP2D6, сYP3A4, сYP2C9 и сYP2C19.
Передозировка
Случаев передозировки не описано. Наибольшая суточная доза лантана для здоровых добровольцев составляла 4718 мг в течение 3 дней. Неблагоприятные явления при этом были легкой или средней тяжести и включали тошноту и головную боль.
Способ применения и дозы
Внутрь, во время еды или сразу после нее. Опыт применения лантана карбоната длительностью более 2 лет ограничен. Следует тщательно оценить соотношение риск-польза при длительности применения более 2 лет.
Пациенты должны соблюдать рекомендованную диету для контроля концентрации фосфатов и водного баланса.
Пациенты должны соблюдать рекомендованную диету для контроля концентрации фосфатов и водного баланса.
Меры предосторожности применения
При применении лантана карбоната у животных показано накопление лантана в тканях. При анализе 105 биопсийных образцов костей пациентов, получавших лантана карбонат (некоторые - до 4,5 года), со временем наблюдалось повышение концентрации лантана. Клинических данных о накоплении лантана в других тканях человека нет. В настоящее время данные о безопасности применения ЛС сроком более 24 мес ограничены. Следует тщательно оценить соотношение риск-польза при длительном применении лантана карбоната.
Клинические исследования лантана карбоната не включали пациентов с острой язвой желудка, язвенным колитом, болезнью Крона или кишечной непроходимостью. У таких пациентов лантана карбонат следует применять только после тщательной оценки соотношения риск-польза.
У пациентов с почечной недостаточностью может развиться гипокальцемия. ЛС не содержит кальция. Поэтому у этой категории пациентов следует регулярно контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови и при необходимости следует назначать препараты кальция.
Лантан не метаболизируется ферментами печени, но вероятнее всего выводится с желчью. Состояния, связанные с выраженным нарушением оттока желчи, могут сопровождаться замедлением выведения лантана, что может приводить к повышению его концентрации в плазме крови и усилению отложения лантана в тканях. Поскольку печень является основным органом выведения абсорбированного лантана, рекомендуется проведение контроля функций печени.
При развитии гипофосфатемии лантана карбонат следует отменить.
У пациентов, принимающих лантана карбонат, при рентгенографии органов брюшной полости может наблюдаться поглощение излучения, типичное для контрастных средств.
Влияние на способность управления транспортными средствами и другими механизмами. Лантана карбонат может вызывать головокружение и вертиго, которые могут нарушать способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. При возникновении симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами.
Клинические исследования лантана карбоната не включали пациентов с острой язвой желудка, язвенным колитом, болезнью Крона или кишечной непроходимостью. У таких пациентов лантана карбонат следует применять только после тщательной оценки соотношения риск-польза.
У пациентов с почечной недостаточностью может развиться гипокальцемия. ЛС не содержит кальция. Поэтому у этой категории пациентов следует регулярно контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови и при необходимости следует назначать препараты кальция.
Лантан не метаболизируется ферментами печени, но вероятнее всего выводится с желчью. Состояния, связанные с выраженным нарушением оттока желчи, могут сопровождаться замедлением выведения лантана, что может приводить к повышению его концентрации в плазме крови и усилению отложения лантана в тканях. Поскольку печень является основным органом выведения абсорбированного лантана, рекомендуется проведение контроля функций печени.
При развитии гипофосфатемии лантана карбонат следует отменить.
У пациентов, принимающих лантана карбонат, при рентгенографии органов брюшной полости может наблюдаться поглощение излучения, типичное для контрастных средств.
Влияние на способность управления транспортными средствами и другими механизмами. Лантана карбонат может вызывать головокружение и вертиго, которые могут нарушать способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. При возникновении симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.
Входит в состав
- — Фосренол (2 фирмы)