|
|
Другие названия и синонимы
Bosentan.
Фармакологическая группа
Латинское название
Bosentanum ( вosentani).
Химическое название
4-(1,1-Диметилэтил)-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)[2,2 -бипиримидин]-4-ил]бензолсульфонамид (и в виде натриевой соли или моногидрата).
Используется в лечении
Код CAS
147536-97-8.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Бозентан является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов типа ЕТА и ЕТВ. Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения ЧСС.
Нейрогормон эндотелин 1 (ЕТ1) является одним из самых мощных среди известных вазоконстрикторов, который также обладает способностью стимулировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование, и также проявляет противовоспалительную активность. Эти эффекты индуцируются при связывании ЕТ1 с рецепторами ЕТА и ЕТВ, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Концентрации ЕТ1 в тканях и плазме крови повышаются при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и болезни соединительной ткани, в тч при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что предполагает участие ЕТ1 в патогенезе этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности, в отсутствии антагонизма рецепторов к ЕТ, повышенные концентрации ЕТ1 строго коррелируют с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний.
Бозентан конкурирует с ЕТ1 и другими ЕТ-пептидами за связывание с ЕТА и ЕТВ с незначительно более высоким сродством к рецепторам ЕТА (Ki=4,1-43 нмоль) по сравнению с рецепторами ЕТВ (Ki=38-730 нмоль).
Бозентан специфически блокирует ЕТ-рецепторы и не связывается с другими рецепторами.
При изучении ЛАГ на моделях на животных показано, что длительное введение бозентана внутрь снижает легочное сосудистое сопротивление и способствует обратному развитию гипертрофии сосудов легких и правого желудочка. Показано, что при легочном фиброзе бозентан уменьшает накопление коллагена в легких. Результаты инвазивных исследований гемодинамики показали, что лечение бозентаном приводит к значительному повышению сердечного индекса (СИ), а также существенному снижению давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии.
Длительное (в течение 12 и 16 нед) лечение взрослых пациентов с ЛАГ (первичной и вторичной, преимущественно ассоциированное со склеродермией) III-IV функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ бозентаном в комбинации с антикоагулянтами, вазодилататорами (БКК), диуретиками, кислородом и дигоксином, но не эпопростенолом (ПГI2), сопровождалось уменьшением выраженности симптомов ЛАГ и значительным увеличением толерантности к физическим нагрузкам (по результатам теста с 6-минутной ходьбой). Эти эффекты отмечались через 4 нед, отчетливо проявлялись через 8 нед и сохранялись до 28 нед в подгруппе пациентов активного лечения.
В исследовании пациентов с ЛАГ II ФК показано значительное увеличение времени до начала клинического ухудшения (комбинированная точка, включающая прогрессирование симптомов заболевания, госпитализацию вследствие ЛАГ и случаи смерти).
У пациентов с ЛАГ III ФК и пороками сердца в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера увеличение среднего значения насыщения крови кислородом свидетельствовало о том, что бозентан не усугубляет гипоксемию, и что среднее значение легочного сосудистого сопротивления значительно снижается в группе бозентана.
При изучении бозентана у пациентов с ЛАГ III ФК в сочетании с ВИЧ-инфекцией показано повышение толерантности к физическим нагрузкам в сравнении с исходными данными.
В двух основных плацебо-контролируемых исследованиях и их открытых продлениях у всех пациентов, получающих бозентан в течение длительного времени, проводили оценку жизненно важных показателей. Средняя продолжительность приема бозентана составила (1,9±0,7) года (от 0,1 до 3,3), клиническое состояние пациентов контролировали в среднем в течение (0,2±0,6) года. У большей части пациентов был подтвержден диагноз первичной ЛАГ (72%) и определен III ФК (84%) по классификации ВОЗ. Показатель выживаемости в группе в целом (согласно оценке по методу Каплан-Майера) через 1 год лечения бозентаном составил 93%, а через 2 года - 84%. У пациентов с системной склеродермией показатели выживаемости по методу Каплан-Майера были ниже.
Изучение эффективности у детей с ЛАГ. Исследование параметров фармакокинетики бозентана проводили у детей с ЛАГ II-III ФК в возрасте от 3 до 15 лет в течение 12 нед терапии. Анализ гемодинамических показателей указывал на увеличение СИ на 0,5 л/мин/м2, а также на умеренное снижение среднего давления в легочной артерии (ДЛА) до 8 мм и легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) - до 389 дин·с·см−5.
Системная склеродермия с язвенным поражением конечностей. Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с системной склеродермией и язвенным поражением конечностей (в стадии обострения или в случаях, когда язвенное поражение отмечали в течение последнего года) показали, что в течение всего периода применения бозентана наблюдается достоверное уменьшение числа новых язвенных поражений конечностей по сравнению с плацебо.
У пациентов, получавших бозентан или плацебо в течение 16 нед, в среднем отмечено 1,4 и 2,7 случая новых язвенных поражений соответственно (р=0,0042). В исследовании продолжительностью 24 нед число новых язвенных поражений конечностей у пациента составляло в среднем 1,9 и 2,7 случая соответственно (р=0,0351). Влияние бозентана на скорость заживления язвенных поражений не установлено.
Бозентан является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов типа ЕТА и ЕТВ. Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения ЧСС.
Нейрогормон эндотелин 1 (ЕТ1) является одним из самых мощных среди известных вазоконстрикторов, который также обладает способностью стимулировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование, и также проявляет противовоспалительную активность. Эти эффекты индуцируются при связывании ЕТ1 с рецепторами ЕТА и ЕТВ, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Концентрации ЕТ1 в тканях и плазме крови повышаются при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и болезни соединительной ткани, в тч при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что предполагает участие ЕТ1 в патогенезе этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности, в отсутствии антагонизма рецепторов к ЕТ, повышенные концентрации ЕТ1 строго коррелируют с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний.
Бозентан конкурирует с ЕТ1 и другими ЕТ-пептидами за связывание с ЕТА и ЕТВ с незначительно более высоким сродством к рецепторам ЕТА (Ki=4,1-43 нмоль) по сравнению с рецепторами ЕТВ (Ki=38-730 нмоль).
Бозентан специфически блокирует ЕТ-рецепторы и не связывается с другими рецепторами.
При изучении ЛАГ на моделях на животных показано, что длительное введение бозентана внутрь снижает легочное сосудистое сопротивление и способствует обратному развитию гипертрофии сосудов легких и правого желудочка. Показано, что при легочном фиброзе бозентан уменьшает накопление коллагена в легких. Результаты инвазивных исследований гемодинамики показали, что лечение бозентаном приводит к значительному повышению сердечного индекса (СИ), а также существенному снижению давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии.
Длительное (в течение 12 и 16 нед) лечение взрослых пациентов с ЛАГ (первичной и вторичной, преимущественно ассоциированное со склеродермией) III-IV функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ бозентаном в комбинации с антикоагулянтами, вазодилататорами (БКК), диуретиками, кислородом и дигоксином, но не эпопростенолом (ПГI2), сопровождалось уменьшением выраженности симптомов ЛАГ и значительным увеличением толерантности к физическим нагрузкам (по результатам теста с 6-минутной ходьбой). Эти эффекты отмечались через 4 нед, отчетливо проявлялись через 8 нед и сохранялись до 28 нед в подгруппе пациентов активного лечения.
В исследовании пациентов с ЛАГ II ФК показано значительное увеличение времени до начала клинического ухудшения (комбинированная точка, включающая прогрессирование симптомов заболевания, госпитализацию вследствие ЛАГ и случаи смерти).
У пациентов с ЛАГ III ФК и пороками сердца в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера увеличение среднего значения насыщения крови кислородом свидетельствовало о том, что бозентан не усугубляет гипоксемию, и что среднее значение легочного сосудистого сопротивления значительно снижается в группе бозентана.
При изучении бозентана у пациентов с ЛАГ III ФК в сочетании с ВИЧ-инфекцией показано повышение толерантности к физическим нагрузкам в сравнении с исходными данными.
В двух основных плацебо-контролируемых исследованиях и их открытых продлениях у всех пациентов, получающих бозентан в течение длительного времени, проводили оценку жизненно важных показателей. Средняя продолжительность приема бозентана составила (1,9±0,7) года (от 0,1 до 3,3), клиническое состояние пациентов контролировали в среднем в течение (0,2±0,6) года. У большей части пациентов был подтвержден диагноз первичной ЛАГ (72%) и определен III ФК (84%) по классификации ВОЗ. Показатель выживаемости в группе в целом (согласно оценке по методу Каплан-Майера) через 1 год лечения бозентаном составил 93%, а через 2 года - 84%. У пациентов с системной склеродермией показатели выживаемости по методу Каплан-Майера были ниже.
Изучение эффективности у детей с ЛАГ. Исследование параметров фармакокинетики бозентана проводили у детей с ЛАГ II-III ФК в возрасте от 3 до 15 лет в течение 12 нед терапии. Анализ гемодинамических показателей указывал на увеличение СИ на 0,5 л/мин/м2, а также на умеренное снижение среднего давления в легочной артерии (ДЛА) до 8 мм и легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) - до 389 дин·с·см−5.
Системная склеродермия с язвенным поражением конечностей. Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с системной склеродермией и язвенным поражением конечностей (в стадии обострения или в случаях, когда язвенное поражение отмечали в течение последнего года) показали, что в течение всего периода применения бозентана наблюдается достоверное уменьшение числа новых язвенных поражений конечностей по сравнению с плацебо.
У пациентов, получавших бозентан или плацебо в течение 16 нед, в среднем отмечено 1,4 и 2,7 случая новых язвенных поражений соответственно (р=0,0042). В исследовании продолжительностью 24 нед число новых язвенных поражений конечностей у пациента составляло в среднем 1,9 и 2,7 случая соответственно (р=0,0351). Влияние бозентана на скорость заживления язвенных поражений не установлено.
Фармакокинетика
Фармакокинетику бозентана подробно изучали в исследованиях с участием здоровых добровольцев. Данные по изучению фармакокинетики у ограниченного числа пациентов с ЛАГ свидетельствуют о том, что системное воздействие бозентана у пациентов в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.
Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев зависят от дозы и времени приема бозентана. После в/в введения бозентана его dVd и клиренс снижаются с увеличением дозы и повышаются со временем. После приема внутрь системная экспозиция бозентана пропорциональна в дозах до 500 мг. При приеме внутрь более высокой дозы бозентана увеличение Сmax в плазме крови и AUC по отношению к принятой дозе непропорционально и достигается с меньшей скоростью.
Всасывание.
Абсолютная биодоступность бозентана у здоровых добровольцев после приема внутрь составляет около 50%, прием пищи не влияет на биодоступность. maxCmax в плазме крови достигается через 3-5 ч после приема бозентана внутрь.
Распределение.
Бозентан в высокой степени (более 98%) связывается с белками плазмы крови, в основном - с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты. После однократного в/в введения в дозе 250 мг dVd составляет 18 л.
Метаболизм и выведение.
После однократного в/в введения в дозе 250 мг клиренс бозентана - 8,2 л/ а Т1/2 - 5,4 При многократном применении концентрация бозентана в плазме крови снижается постепенно и составляет 50-65% от концентрации при однократном применении. Вероятно, снижение концентрации бозентана обусловлено аутоиндукцией ферментов печени. Равновесное состояние достигается в течение 3-5 дней. Бозентан выводится через кишечник с желчью после завершения метаболизма в печени при участии изоферментов сYP2C9 и сYP3A4. Менее 3% принятой дозы внутрь выводится почками. В процессе метаболизма бозентана образуются 3 метаболита, но только один из них обладает фармакологической активностью. Фармакологически активный метаболит преимущественно выводится с желчью. У взрослых пациентов концентрация активного метаболита в плазме крови выше, чем у здоровых добровольцев. У пациентов с признаками холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать. Бозентан является индуктором изоферментов сYP2C9 и сYP3A4, а также, возможно, изофермента сYP2C19 и Р-gp. In vitro бозентан подавляет активность вSEP (Bile Salt Export Pump - насос выведения солей желчных кислот) в культурах гепатоцитов. В исследованиях in vitro >in vitro показано, что бозентан не оказывает значимый ингибирующий эффект на изоферменты сYP1A2, сYP2А6, сYP2В6, сYP2С8, сYP2С9, сYP2D6, сYP2Е1 и сYP3А4. Следовательно, бозентан не повышает концентрацию в плазме крови ЛС, метаболизм которых опосредован данными изоферментами.
Особые группы пациентов.
На основании исследований всех параметров можно предположить, что на фармакокинетику бозентана у взрослых не оказывают существенное влияние такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст пациента.
Дети старше 2 лет. Фармакокинетические параметры при однократном и многократном применении бозентана в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, изучали у детей с ЛАГ, дозу препарата подбирали на основании массы тела пациентов (АС-052-356 (BREATHE-3). Воздействие бозентана снижалось со временем по характерной для бозентана кривой, обусловленной способностью бозентана к аутоиндукции. Средние значения AUC (CV%) у детей, получающих бозентан 2 раза в сутки в дозах 31,25; 62,5 и 125 мг, составляли 3,496 (49%) нг·ч/мл; 5,428 (79%) и 6,124 (27%) нг·ч/мл соответственно, и были ниже, чем значение 8,149 нг·ч/мл (47%) у взрослых пациентов с ЛАГ, которые получали 125 мг бозентана. В равновесном состоянии системная экспозиция у детей с массой тела 10-20, 20-40 и более 40 кг составила 43, 67 и 75% от соответствующих показателей у взрослых.
Нарушение функции печени. У пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью) не отмечено существенных изменений показателей фармакокинетики бозентана. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с легким нарушением функции печени значения AUC бозентана в равновесном состоянии выше на 9%, а активного метаболита Ro 48-5033 - на 33%. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и ЛАГ, ассоциированной с портальной гипертензией, AUC бозентана в равновесном состоянии оказалось в 4,7 раза выше, а активного метаболита Ro 48-5033 - в 12,4 раза выше, чем у пациентов ЛАГ с сохранной функцией печени.
Фармакокинетика бозентана у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучена. Рекомендуется избегать применения бозентана у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью).
Нарушение функции почек. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина 15-30 мл/мин) концентрация в плазме крови бозентана снижается примерно на 10%. Концентрация метаболитов бозентана в плазме крови возрастает примерно в 2 раза по сравнению с пациентами с сохраненной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек не требуется коррекция дозы. Применение бозентана у пациентов, которым проводится гемодиализ, не изучено. Учитывая физико-химические свойства бозентана и его высокую степень связывания с белками плазмы крови, значительного выведения бозентана из сосудистого русла во время гемодиализа не ожидается.
Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев зависят от дозы и времени приема бозентана. После в/в введения бозентана его dVd и клиренс снижаются с увеличением дозы и повышаются со временем. После приема внутрь системная экспозиция бозентана пропорциональна в дозах до 500 мг. При приеме внутрь более высокой дозы бозентана увеличение Сmax в плазме крови и AUC по отношению к принятой дозе непропорционально и достигается с меньшей скоростью.
Всасывание.
Абсолютная биодоступность бозентана у здоровых добровольцев после приема внутрь составляет около 50%, прием пищи не влияет на биодоступность. maxCmax в плазме крови достигается через 3-5 ч после приема бозентана внутрь.
Распределение.
Бозентан в высокой степени (более 98%) связывается с белками плазмы крови, в основном - с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты. После однократного в/в введения в дозе 250 мг dVd составляет 18 л.
Метаболизм и выведение.
После однократного в/в введения в дозе 250 мг клиренс бозентана - 8,2 л/ а Т1/2 - 5,4 При многократном применении концентрация бозентана в плазме крови снижается постепенно и составляет 50-65% от концентрации при однократном применении. Вероятно, снижение концентрации бозентана обусловлено аутоиндукцией ферментов печени. Равновесное состояние достигается в течение 3-5 дней. Бозентан выводится через кишечник с желчью после завершения метаболизма в печени при участии изоферментов сYP2C9 и сYP3A4. Менее 3% принятой дозы внутрь выводится почками. В процессе метаболизма бозентана образуются 3 метаболита, но только один из них обладает фармакологической активностью. Фармакологически активный метаболит преимущественно выводится с желчью. У взрослых пациентов концентрация активного метаболита в плазме крови выше, чем у здоровых добровольцев. У пациентов с признаками холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать. Бозентан является индуктором изоферментов сYP2C9 и сYP3A4, а также, возможно, изофермента сYP2C19 и Р-gp. In vitro бозентан подавляет активность вSEP (Bile Salt Export Pump - насос выведения солей желчных кислот) в культурах гепатоцитов. В исследованиях in vitro >in vitro показано, что бозентан не оказывает значимый ингибирующий эффект на изоферменты сYP1A2, сYP2А6, сYP2В6, сYP2С8, сYP2С9, сYP2D6, сYP2Е1 и сYP3А4. Следовательно, бозентан не повышает концентрацию в плазме крови ЛС, метаболизм которых опосредован данными изоферментами.
Особые группы пациентов.
На основании исследований всех параметров можно предположить, что на фармакокинетику бозентана у взрослых не оказывают существенное влияние такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст пациента.
Дети старше 2 лет. Фармакокинетические параметры при однократном и многократном применении бозентана в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, изучали у детей с ЛАГ, дозу препарата подбирали на основании массы тела пациентов (АС-052-356 (BREATHE-3). Воздействие бозентана снижалось со временем по характерной для бозентана кривой, обусловленной способностью бозентана к аутоиндукции. Средние значения AUC (CV%) у детей, получающих бозентан 2 раза в сутки в дозах 31,25; 62,5 и 125 мг, составляли 3,496 (49%) нг·ч/мл; 5,428 (79%) и 6,124 (27%) нг·ч/мл соответственно, и были ниже, чем значение 8,149 нг·ч/мл (47%) у взрослых пациентов с ЛАГ, которые получали 125 мг бозентана. В равновесном состоянии системная экспозиция у детей с массой тела 10-20, 20-40 и более 40 кг составила 43, 67 и 75% от соответствующих показателей у взрослых.
Нарушение функции печени. У пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью) не отмечено существенных изменений показателей фармакокинетики бозентана. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с легким нарушением функции печени значения AUC бозентана в равновесном состоянии выше на 9%, а активного метаболита Ro 48-5033 - на 33%. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и ЛАГ, ассоциированной с портальной гипертензией, AUC бозентана в равновесном состоянии оказалось в 4,7 раза выше, а активного метаболита Ro 48-5033 - в 12,4 раза выше, чем у пациентов ЛАГ с сохранной функцией печени.
Фармакокинетика бозентана у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучена. Рекомендуется избегать применения бозентана у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью).
Нарушение функции почек. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина 15-30 мл/мин) концентрация в плазме крови бозентана снижается примерно на 10%. Концентрация метаболитов бозентана в плазме крови возрастает примерно в 2 раза по сравнению с пациентами с сохраненной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек не требуется коррекция дозы. Применение бозентана у пациентов, которым проводится гемодиализ, не изучено. Учитывая физико-химические свойства бозентана и его высокую степень связывания с белками плазмы крови, значительного выведения бозентана из сосудистого русла во время гемодиализа не ожидается.
Показания к применению
|
|
Для снижения числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к бозентану. нарушение функции печени умеренной и тяжелой степени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью). исходное повышение активности ACT и/или АЛТ более чем в 3 раза от ВГН. одновременное применение с циклоспорином А. не рекомендуется одновременное применение с глибенкламидом. флуконазолом. рифампицином. сильными ингибиторами изоферментов сYP3A4 и сYP2C9 ( см «Взаимодействие». Меры предосторожности»). тяжелая артериальная гипотензия (сАД <85 мм у взрослых или <80% НГН. соответствующей возрасту и полу ребенка). беременность. применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом. не пользующихся надежными методами контрацепции. период грудного вскармливания. применение у детей до 18 лет для уменьшения числа новых дигитальных язв (в связи с отсутствием клинических данных). возраст до 3 лет (твердая лекарственная форма).
Ограничения к использованию
Артериальная гипотензия; хроническая обструктивная болезнь легких; легкое нарушение функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью); легочная артериальная гипертензия I функционального класса (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности применения); сопутствующая левожелудочковая недостаточность.
При беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA. X.
В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность бозентана (тератогенное и фетотоксическое действие). Клинические исследования по применению у женщин при беременности не проводили. Возможный риск применения бозентана во время беременности не изучен. Применение при беременности противопоказано.
Перед началом лечения бозентаном у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует подтвердить отсутствие беременности, врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациентам следует начать применение надежных методов контрацепции. Пациенты и врачи, которые назначают лечение, должны учитывать, что вследствие фармакокинетического взаимодействия бозентан может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств. По этой причине женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом не рекомендуется использовать метод гормональной контрацепции (ЛС, применяемые внутрь, в виде инъекций, трансдермальные терапевтические системы (ТТС) или имплантаты) как единственный; необходимо применять дополнительный или альтернативный метод надежной контрацепции. Если имеются сомнения в отношении используемого метода контрацепции, для индивидуального подбора надежного метода контрацепции пациентке следует обратиться к врачу-гинекологу. Учитывая снижение эффективности гормональной контрацепции и возможное негативное влияние беременности на течение ЛАГ, во время терапии бозентаном рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность, что позволит диагностировать беременность на ранних сроках.
Не установлено, выделяется ли бозентан в грудное молоко. В период лечения грудное вскармливание следует отменить.
В доклинических исследованиях выявлено влияние на семенники. Результаты клинического исследования показали, что у 8 из 24 пациентов с ЛАГ через 3 или 6 мес лечения бозентаном отмечалось уменьшение концентрации спермы на 42% и более от исходных значений. На основании клинических и доклинических данных нельзя исключить риск негативного влияния бозентана на сперматогенез у мужчин. Нельзя исключить неблагоприятное влияние длительного лечения бозентаном на сперматогенез у мальчиков.
В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность бозентана (тератогенное и фетотоксическое действие). Клинические исследования по применению у женщин при беременности не проводили. Возможный риск применения бозентана во время беременности не изучен. Применение при беременности противопоказано.
Перед началом лечения бозентаном у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует подтвердить отсутствие беременности, врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациентам следует начать применение надежных методов контрацепции. Пациенты и врачи, которые назначают лечение, должны учитывать, что вследствие фармакокинетического взаимодействия бозентан может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств. По этой причине женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом не рекомендуется использовать метод гормональной контрацепции (ЛС, применяемые внутрь, в виде инъекций, трансдермальные терапевтические системы (ТТС) или имплантаты) как единственный; необходимо применять дополнительный или альтернативный метод надежной контрацепции. Если имеются сомнения в отношении используемого метода контрацепции, для индивидуального подбора надежного метода контрацепции пациентке следует обратиться к врачу-гинекологу. Учитывая снижение эффективности гормональной контрацепции и возможное негативное влияние беременности на течение ЛАГ, во время терапии бозентаном рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность, что позволит диагностировать беременность на ранних сроках.
Не установлено, выделяется ли бозентан в грудное молоко. В период лечения грудное вскармливание следует отменить.
В доклинических исследованиях выявлено влияние на семенники. Результаты клинического исследования показали, что у 8 из 24 пациентов с ЛАГ через 3 или 6 мес лечения бозентаном отмечалось уменьшение концентрации спермы на 42% и более от исходных значений. На основании клинических и доклинических данных нельзя исключить риск негативного влияния бозентана на сперматогенез у мужчин. Нельзя исключить неблагоприятное влияние длительного лечения бозентаном на сперматогенез у мальчиков.
Побочные эффекты
В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных по различным показаниям, 2486 пациентов получали бозентан в дозах от 100 до 2000 мг и 1838 пациентов получали плацебо. Продолжительность лечения составила в среднем 45 нед. Наиболее часто (у 1% и более получающих бозентан и у 0,5% - плацебо). отмечали головную боль (11,5 против 9,8%). отеки нижних конечностей и/или задержку жидкости (13,2 против 10,9%). повышение активности ACT и/или АЛТ (10,9 против 4,6%) и анемию/снижение Hb (9,9 против 4,9 %).
Применение бозентана ассоциируется с дозозависимым повышением активности печеночных трансаминаз и снижением Hb.
Побочные реакции в 20 плацебо-контролируемых исследованиях бозентана в зависимости от частоты возникновения были сгруппированы следующим образом: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Категории частоты не учитывают такие факторы, как продолжительность применения бозентана, данные анамнеза, исходные клинические данные. В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности. Клинически значимых различий по побочным реакциям, указанным в общей базе данных и отдельно по зарегистрированным показаниям, не отмечено.
Со стороны крови лимфатической системы: часто - анемия. снижение Hb. нечасто - тромбоцитопения1. нейтропения1. лейкопения1. частота неизвестна - анемия1 или снижение Hb1 (когда необходимо проведение гемотрансфузии).
Со стороны иммунной системы: часто - реакции повышенной чувствительности (включая дерматит, кожный зуд, кожную сыпь)2; редко - анафилактические реакции1 и/или ангионевротический отек1.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль3; часто - обморок4.
Со стороны ССС: часто - ощущение сердцебиения1, 4, приливы крови к коже лица, снижение АД1, 4.
Со стороны ЖКТ. Часто - ГЭРБ, диарея.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - изменение показателей функции печени. нечасто - повышение активности ACT и/или AЛT вследствие гепатита (включая возможное обострение существующего гепатита)1 и/или желтухи1. редко - цирроз печени1. печеночная недостаточность1.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - эритема.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - отек слизистой оболочки носа.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - периферические отеки, задержка жидкости5.
1Побочные реакции, сообщения о которых получены на постмаркетинговом этапе применения бозентана, включены с частотой встречаемости, указанной в ходе 20 плацебо-контролируемых исследований.
2Реакции повышенной чувствительности были отмечены у 9,9% пациентов, которые получали бозентан, и у 9,1% - плацебо.
3Отмечали у 11,5% пациентов, которые получали бозентан, и у 9,8% - плацебо.
4Данные реакции могут быть обусловлены основным заболеванием.
5Появление периферических отеков и задержку жидкости отмечали у 13,2% пациентов, которые получали бозентан, и у 10,9% - плацебо.
В постмаркетинговый период имеются сообщения о редких случаях цирроза печени неясной этиологии при длительном применении бозентана у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. одновременно применяющих многочисленные ЛС. Также отмечены редкие случаи развития недостаточности функции печени. Эти случаи повышают значимость строгого соблюдения ежемесячного контроля функции печени в течение всего периода лечения бозентаном.
Неконтролируемые исследования у детей с ЛАГ (AC-052-356(BREATH-3).
Профиль безопасности применения бозентана у детей (BREATH-3: n=19, бозентан 2 мг/кг 2 раза в сутки в течение 12 нед) не отличался от соответствующего профиля безопасности у взрослых пациентов с ЛАГ в опорных исследованиях. Наиболее часто у детей отмечали приливы крови к коже лица (21%), головную боль и повышение активности печеночных трансаминаз (16% для каждой побочной реакции).
Изменение лабораторных показателей.
Изменение активности печеночных трансаминаз. В клинической программе дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз наблюдалось в течение 26 нед лечения, развивалось постепенно, как правило, бессимптомно. В постмаркетинговый период были получены сообщения о редких случаях развития у больных цирроза печени и недостаточности функции печени. Механизм возникновения указанных выше побочных реакций неясен. Активность печеночных трансаминаз может спонтанно снижаться при продолжении лечения без изменения дозы бозентана или после ее снижения. тем не менее. прекращение лечения или кратковременный перерыв в терапии все же может потребоваться.
В 20 проведенных исследованиях отмечено повышение активности печеночных трансаминаз в 3 раза и более у 11,2% пациентов, получавших бозентан, и у 2,4% - плацебо. Повышение активности в 8 и более раз выше ВГН отмечено у 3,6% пациентов, получающих бозентан, и у 0,4% - плацебо. Отмечено. что повышение активности печеночных трансаминаз ассоциировано с повышением концентрации билирубина в плазме крови (в 2 и более раз выше ВГН) у пациентов при отсутствии обструкции желчевыводящих путей в 0,2% случаев (5 пациентов). получающих бозентан. и в 0,3% случаев (6 пациентов) - плацебо.
Hb. Снижение концентрации Hb ниже 1 г/л от исходных значений отмечено у 8% пациентов, получающих бозентан, и у 3,9% - плацебо.
Применение бозентана ассоциируется с дозозависимым повышением активности печеночных трансаминаз и снижением Hb.
Побочные реакции в 20 плацебо-контролируемых исследованиях бозентана в зависимости от частоты возникновения были сгруппированы следующим образом: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Категории частоты не учитывают такие факторы, как продолжительность применения бозентана, данные анамнеза, исходные клинические данные. В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности. Клинически значимых различий по побочным реакциям, указанным в общей базе данных и отдельно по зарегистрированным показаниям, не отмечено.
Со стороны крови лимфатической системы: часто - анемия. снижение Hb. нечасто - тромбоцитопения1. нейтропения1. лейкопения1. частота неизвестна - анемия1 или снижение Hb1 (когда необходимо проведение гемотрансфузии).
Со стороны иммунной системы: часто - реакции повышенной чувствительности (включая дерматит, кожный зуд, кожную сыпь)2; редко - анафилактические реакции1 и/или ангионевротический отек1.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль3; часто - обморок4.
Со стороны ССС: часто - ощущение сердцебиения1, 4, приливы крови к коже лица, снижение АД1, 4.
Со стороны ЖКТ. Часто - ГЭРБ, диарея.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - изменение показателей функции печени. нечасто - повышение активности ACT и/или AЛT вследствие гепатита (включая возможное обострение существующего гепатита)1 и/или желтухи1. редко - цирроз печени1. печеночная недостаточность1.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - эритема.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - отек слизистой оболочки носа.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - периферические отеки, задержка жидкости5.
1Побочные реакции, сообщения о которых получены на постмаркетинговом этапе применения бозентана, включены с частотой встречаемости, указанной в ходе 20 плацебо-контролируемых исследований.
2Реакции повышенной чувствительности были отмечены у 9,9% пациентов, которые получали бозентан, и у 9,1% - плацебо.
3Отмечали у 11,5% пациентов, которые получали бозентан, и у 9,8% - плацебо.
4Данные реакции могут быть обусловлены основным заболеванием.
5Появление периферических отеков и задержку жидкости отмечали у 13,2% пациентов, которые получали бозентан, и у 10,9% - плацебо.
В постмаркетинговый период имеются сообщения о редких случаях цирроза печени неясной этиологии при длительном применении бозентана у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. одновременно применяющих многочисленные ЛС. Также отмечены редкие случаи развития недостаточности функции печени. Эти случаи повышают значимость строгого соблюдения ежемесячного контроля функции печени в течение всего периода лечения бозентаном.
Неконтролируемые исследования у детей с ЛАГ (AC-052-356(BREATH-3).
Профиль безопасности применения бозентана у детей (BREATH-3: n=19, бозентан 2 мг/кг 2 раза в сутки в течение 12 нед) не отличался от соответствующего профиля безопасности у взрослых пациентов с ЛАГ в опорных исследованиях. Наиболее часто у детей отмечали приливы крови к коже лица (21%), головную боль и повышение активности печеночных трансаминаз (16% для каждой побочной реакции).
Изменение лабораторных показателей.
Изменение активности печеночных трансаминаз. В клинической программе дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз наблюдалось в течение 26 нед лечения, развивалось постепенно, как правило, бессимптомно. В постмаркетинговый период были получены сообщения о редких случаях развития у больных цирроза печени и недостаточности функции печени. Механизм возникновения указанных выше побочных реакций неясен. Активность печеночных трансаминаз может спонтанно снижаться при продолжении лечения без изменения дозы бозентана или после ее снижения. тем не менее. прекращение лечения или кратковременный перерыв в терапии все же может потребоваться.
В 20 проведенных исследованиях отмечено повышение активности печеночных трансаминаз в 3 раза и более у 11,2% пациентов, получавших бозентан, и у 2,4% - плацебо. Повышение активности в 8 и более раз выше ВГН отмечено у 3,6% пациентов, получающих бозентан, и у 0,4% - плацебо. Отмечено. что повышение активности печеночных трансаминаз ассоциировано с повышением концентрации билирубина в плазме крови (в 2 и более раз выше ВГН) у пациентов при отсутствии обструкции желчевыводящих путей в 0,2% случаев (5 пациентов). получающих бозентан. и в 0,3% случаев (6 пациентов) - плацебо.
Hb. Снижение концентрации Hb ниже 1 г/л от исходных значений отмечено у 8% пациентов, получающих бозентан, и у 3,9% - плацебо.
Взаимодействие
|
|
Бозентан является индуктором изоферментов сYP2C9 и сYP3A4. По данным исследований in vitro >in vitro, предполагается также роль индуктора изофермента сYP2C19. Поэтому при одновременном применении бозентана и ЛС, метаболизм которых опосредован этими изоферментами, концентрация их в плазме крови снижается. Следует учитывать возможность снижения эффективности ЛС, метаболизм которых осуществляется с участием этих же изоферментов. Возможно, потребуется коррекция дозы одновременно применяемых ЛС после начала приема бозентана, изменения его дозы или отмены.
Циклоспорин. Одновременное применение бозентана и циклоспорина (ингибитора кальциневрина) противопоказано. При применении такой комбинации начальная сmin бозентана в плазме крови повышается в 30 раз по сравнению с применением бозентана в монотерапии. ssCss бозентана в плазме крови увеличивается в 3-4 раза по сравнению с концентрацией бозентана в монотерапии. Возможный механизм данного взаимодействия заключается в ингибировании циклоспорином транспортного белка, ответственного за поступление бозентана в гепатоциты. Концентрация циклоспорина в плазме крови при этом снижается почти на 50%.
Такролимус, сиролимус. Одновременное применение с бозентаном в клинических исследованиях не изучалось, однако предполагается, что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с циклоспорином. Концентрация в плазме крови такролимуса и сиролимуса может снижаться при совместном применении с бозентаном. В связи с этим бозентан не следует применять одновременно с такролимусом или сиролимусом. В случае необходимости применения данной комбинации обязателен контроль состояния пациента и концентрации такролимуса и сиролимуса в плазме крови.
Глибенкламид. При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней снижается концентрация глибенкламида (субстрат изофермента сYP3A4) в плазме крови на 40%, что может сопровождаться значительным снижением гипогликемического эффекта глибенкламида. Концентрация бозентана в плазме крови также снижается на 29%. Кроме того, у пациентов, получающих сопутствующее лечение, возрастает риск повышения активности печеночных трансаминаз. И глибенкламид, и бозентан оказывают ингибирующее воздействие на насос транспорта солей желчных кислот, чем можно объяснить повышение активности печеночных трансаминаз. В связи с вышеуказанным, бозентан не следует применять одновременно с глибенкламидом. Нет данных о возможном взаимодействии с другими производными сульфонилмочевины.
Гормональные контрацептивы. При одновременном применении в течение 7 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки и перорального контрацептива для однократного приема - комбинанации, содержащей 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, - отмечалось снижение AUC для его компонентов на 14 и 31% соответственно. У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56 и 66% соответственно. Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться достаточно эффективной, независимо от пути введения комбинации (внутрь, инъекционно, трансдермально или в виде имплантата) во время приема бозентана.
Варфарин. При одновременном применении с бозентаном в дозе 500 мг 2 раза в сутки у здоровых добровольцев в течение 6 дней снижается концентрация S-варфарина (субстрат изофермента сYP2C9) и R-варфарина (субстрат изофермента сYP3A4) в плазме крови на 29 и 38% соответственно. Опыт одновременного применения бозентана и варфарина у больных с ЛАГ не сопровождался значимыми клинически изменениями MHO и дозы варфарина (на момент окончания исследования по сравнению с исходными значениями). Кроме того, частота коррекции дозы варфарина во время исследования в связи с изменениями MHO или с побочным действием не отличались у пациентов, получавших бозентан или плацебо. Не требуется коррекция дозы варфарина или других пероральных антикоагулянтов в начале терапии бозентаном. Однако рекомендуется обязательный контроль MHO, особенно в начале применения бозентана и на этапах увеличения дозы.
Симвастатин. При одновременном применении в течение 5 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки снижается концентрация симвастатина (субстрат изофермента сYP3A4) и его активной формы - p-гидроксикислоты в плазме крови на 34 и 46% соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в плазме крови. При совместном применении симвастатина и бозентана рекомендуется контроль концентрации Хс в плазме крови с последующей коррекцией дозы симвастатина.
Кетоконазол. Одновременное применение в течение 6 дней бозентана в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки и кетоконазола, сильного ингибитора изофермента сYP3A4, сопровождается двукратным повышением концентрации бозентана в плазме крови. Коррекция дозы бозентана не проводится.
Повышение концентрации бозентана в плазме крови предполагается также при одновременном применении итраконазола и ритонавира, несмотря на отсутствие подтверждения в исследованиях in vivo >in vivo. Тем не менее, при комбинации бозентана с ингибитором изофермента сYP3A4 у пациентов со сниженным метаболизмом изофермента сYP2C9 существует риск значительного повышения концентрации бозентана, что может увеличивать частоту и выраженность его побочных эффектов.
Рифампицин. При одновременном применении у здоровых добровольцев в течение 7 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки и рифампицина, который является индуктором изоферментов сYP2C9 и сYP3A4, концентрация бозентана в плазме крови снижалась на 58%, а у отдельных пациентов - на 90%. Вследствие этого, возможно значимое снижение эффекта бозентана при совместном применении с рифампицином. Данных о совместном применении с другими индукторами изофермента сYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, а также ЛС, в состав которых входит зверобой продырявленный, недостаточно, тем не менее, с большой долей вероятности при их совместном применении нельзя исключить значительное снижение эффективности лечения бозентаном.
Эпопростенол (ПГI2). Ограниченные результаты исследования (АС-052-356 (BREATH-3), в ходе которого 10 детей получали бозентан в сочетании с эпопростенолом, указывают на то, что после однократного и многократного приема этих ЛС Сmax бозентана в плазме крови и его AUC были примерно одинаковыми у пациентов, получавших и не получавших инфузию эпопростенола.
Силденафил. При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки (равновесное состояние) и силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC силденафила на 63% и повышение AUC бозентана - на 50%. Изменения концентраций ЛС в плазме не имеют клинической значимости, коррекция их доз не требуется.
Дигоксин, нимодипин, лозартан. Одновременное применение бозентана в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней сопровождается снижением AUC, Сmax и начальной сmin дигоксина в плазме крови на 12, 9 и 23% соответственно. Механизм этого взаимодействия, возможно, связан с влиянием на Р-gp. Клиническая значимость данного взаимодействия незначительна.
Одновременное применение нимодипина или лозартана не оказывает влияние на экспозицию бозентана.
Лопинавир/ритонавир (и другие ингибиторы протеазы повышенной активности). При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки и комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 400 + 100 мг соответственно 2 раза в сутки в течение 9,5 дней у здоровых добровольцев сmin бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрацией при применении только одного бозентана. ssCss бозентана в плазме крови на 9-й день оказалась в 5 раз выше, чем при приеме только бозентана. Ингибирование ритонавиром изофермента сYP3A4 и транспортного белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты, тем самым снижает клиренс бозентана, и вероятно, т.о. можно объяснить механизм данного взаимодействия. У пациентов, одновременно получающих бозентан и ЛС, содержащие комбинацию лопинавир + ритонавир или другие ингибиторы протеазы повышенной активности, необходим контроль переносимости бозентана. При совместном применении с бозентаном в течение 9,5 дней, концентрации лопинавира и ритонавира снижаются до клинически незначимого уровня (примерно на 14 и 17% соответственно). Необходим контроль эффективности проводимой терапии ВИЧ. Предполагается, что другие ингибиторы протеазы повышенной активности в комбинации с ритонавиром могут оказывать такой же эффект.
Другие ингибиторы протеазы повышенной активности. В связи с отсутствием данных не могут быть даны специфические рекомендации по применению бозентана с другими ЛC этой группы. В связи с выраженным токсическим влиянием на печень невирапина, который также может усилить неблагоприятное воздействие бозентана на печень, совместное применение данной комбинации не рекомендуется.
Передозировка
|
|
Симптомы. Наиболее часто встречались головная боль легкой или умеренной степени интенсивности. Передозировка может привести к выраженному снижению АД, что может потребовать медикаментозное лечение. Зарегистрирован случай передозировки бозентана у мальчика-подростка после приема 10000 мг. в результате которой отмечалась тошнота. рвота. выраженное снижение АД. головокружение. повышенное потоотделение. нарушение четкости зрительного восприятия.
Лечение. Состояние мальчика полностью нормализовалось в течение 24 при этом проводилась коррекция выраженного снижения АД. Бозентан не удаляется при гемодиализе.
Способ применения и дозы
Внутрь. При лечении ЛАГ у взрослых начальная доза бозентана составляет 62,5 мг 2 раза в сутки в течении 4 нед, независимо от времени приема пищи, затем доза увеличивается до поддерживающей - 125 мг 2 раза в сутки ( см «Меры предосторожности»).
Меры предосторожности применения
У пациентов с тяжелой ЛАГ эффективность применения бозентана не установлена. При ухудшении клинического состояния пациента целесообразно рассмотреть назначение других ЛС, рекомендованных при тяжелой стадии заболевания (например эпопростенол). Не установлено соотношение пользы и риска применения бозентана у пациентов с ЛАГ I ФК по классификации ВОЗ. Бозентан можно назначать только в случае, если сАД не выше 85 мм Не установлена способность бозентана влиять на заживление уже существующих дигитальных язв.
Функция печени.
Повышение активности ACT, АЛТ в связи с приемом бозентана носит дозозависимый характер. Изменения активности печеночных трансаминаз обычно происходят в течение первых 26 нед терапии, но могут возникать и в более поздние сроки. Риск нарушения функции печени может также возрастать при одновременном приеме с бозентаном ЛС, подавляющих вSEP ( см «Фармакокинетика»), таких как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин, хотя данные, свидетельствующие об этом, ограничены.
Необходим контроль активности ACT и AЛT перед началом терапии бозентаном, а затем 1 раз в месяц в период лечения.
При активности ACT/AЛT в 3-5 раз выше ВГН. Провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует снизить суточную дозу или отменить прием бозентана; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 нед. Если активность печеночных трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность продолжения или возобновления приема бозентана в режиме, указанном ниже.
При активности ACT/AЛT в 5-8 раз выше ВГН. Провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует отменить бозентан; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 нед. Если активность печеночных трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность возобновления приема бозентана в режиме, указанном ниже.
При активности ACT/AЛT в 8 и более раз выше ВГН. Терапию следует прекратить, возобновление приема бозентана исключается.
При ассоциированных клинических симптомах поражения печени, в случае появления тошноты, рвоты, повышенной температуры тела, болей в животе, желтухи, повышенной утомляемости и апатии, при гриппоподобных симптомах (артралгия, миалгия, лихорадка) терапию бозентаном следует прекратить, возобновление приема не рекомендуется.
Возобновление терапии. Возобновить терапию бозентаном можно лишь в том случае, если ожидаемый терапевтический эффект от терапии превышает потенциальный риск развития нежелательных явлений и активность печеночных трансаминаз не превышает значений, зафиксированных до начала лечения. Рекомендуется проконсультироваться с врачом-гастроэнтерологом, специализирующимся в области заболеваний печени и желчевыводящих путей. Терапию следует возобновлять, соблюдая рекомендации, изложенные в разделе «Способ применения и дозы». Активность печеночных трансаминаз необходимо проконтролировать через 3 дня после возобновления терапии бозентаном, затем повторить контроль, следуя рекомендациям врача, после чего вернуться к схеме регулярного контроля.
Hb.
Терапия с применением бозентана ассоциируется с дозозависимым снижением концентрации Hb. В плацебо-контролируемых исследованиях связанное с применением бозентана снижение Hb не является прогрессирующим, уровень Hb стабилизируется после первых 4-12 нед терапии. Рекомендуется контроль данного показателя перед началом терапии бозентаном, через 1 и 3 мес терапии и в последующем - 1 раз в 3 мес. Если наблюдается клинически значимое снижение Hb, следует провести дальнейшее обследование с целью установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии.
Терапия у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом.
Поскольку на фоне приема бозентана эффективность гормональных контрацептивных средств может снижаться, а беременность способствует ухудшению течения ЛАГ, и принимая во внимание данные о тератогенном действии, выявленном у животных:
- бозентан может быть назначен женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом исключительно на фоне применения надежных методов контрацепции и в случае отрицательного результата теста на беременность до начала лечения;
- метод гормональной контрацепции не следует применять как единственный в период лечения бозентаном;
- тест на беременность рекомендуется проводить 1 раз в месяц для установления беременности на ранних сроках.
Возможное влияние на сперматогенез у взрослых.
В исследовании АС-052-402 изучали влияние на сперматогенез бозентана при приеме в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед, а затем - 125 мг в день в течение 5 мес. В исследование были включены 25 взрослых мужчин с ЛАГ III и IV ФК при исходно неизмененной спермограмме; проводили анализ данных, полученных у 23 пациентов, двое пациентов были исключены в связи с побочными эффектами, не имеющими отношения к изменению сперматогенеза. У большинства пациентов (n=22) спустя 6 мес лечения общее количество спермы наблюдалось в пределах нормальных значений, не установлено изменений морфологии, подвижности сперматозоидов, изменений гормонального статуса. Только у одного пациента в спермограмме отмечены признаки олигоспермии через 3 мес лечения бозентаном, общее количество спермы оставалось сниженным при двух последующих анализах в течение последующих 6 нед. Через 2 мес после отмены бозентана общее количество спермы у этого пациента вернулось к исходным показателям до исследования. Значимость описанного наблюдения не определена, особенно учитывая высокую межиндивидуальную вариабельность общего количества спермы у пациентов. Тем не менее, полученные данные не позволяют исключить возможность влияния антагонистов эндотелиновых рецепторов, к которым относится бозентан, на сперматогенез у мужчин, а отсутствие систематического эффекта при длительном применении не противоречит результатам токсикологических исследований бозентана.
Веноокклюзионная болезнь легких.
Следует учитывать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания, если на фоне приема бозентана у больных с ЛАГ появляются признаки отека легких.
Пациенты с ЛАГ и сопутствующей левожелудочковои недостаточностью.
Специальных исследований у пациентов с ЛАГ и сопутствующей дисфункцией левого желудочка не проводили. Тем не менее, 1611 пациентов (из них 804 получали бозентан, а 807 - плацебо) с тяжелой ХСН наблюдали в среднем в течение 1,5 года в плацебо-контролируемом исследовании. В этом исследовании отмечено увеличение количества госпитализации в связи с ХСН в течение первых 4-8 нед лечения бозентаном, причиной которых могло быть увеличение задержки жидкости в организме. Быстрое увеличение массы тела, снижение Hb и усиление отеков нижних конечностей могут быть симптомами задержки жидкости в организме. По завершении исследования не было отмечено различий в числе госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью и показателе смертности у пациентов, принимавших бозентан или плацебо. Следовательно, обследование пациентов должно быть направлено на выявление задержки жидкости (например увеличение массы тела), особенно в случае сопутствующей тяжелой систолической дисфункции. При появлении симптомов задержки жидкости пациенту следует назначить диуретики или увеличить их дозу. Решение о применении диуретиков в связи с задержкой у пациента жидкости следует принимать до начала лечения бозентаном.
Задержка жидкости и ухудшение течения ЛАГ.
Периферические отеки - один из клинических симптомов ЛАГ, в то же время при применении антагонистов эндотелиновых рецепторов ухудшение ЛАГ наблюдается часто. В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проводимых по показаниям ЛАГ и дигитальные язвы, периферические отеки и задержка жидкости в организме были отмечены у 13,2% пациентов, получающих бозентан, и у 10,9% - плацебо. Кроме того, в постмаркетинговый период получены многочисленные сообщения о задержке жидкости в организме у пациентов в течение первых недель применения бозентана. В связи с этим пациентам назначают прием диуретиков, проводят контроль потребления жидкости и диуреза, при ухудшении течения сердечной недостаточности необходима госпитализация. Если отмечается клинически выраженная задержка жидкости в организме, независимо от того, сопровождается она увеличением массы тела или нет, следует провести обследование для уточнения причины (применение бозентана или сердечная недостаточность), а также оценить необходимость продолжения лечения бозентаном или его отмены.
ЛАГ, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией.
Данные о применении бозентана у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию, ограничены. Результаты изучения взаимодействия при совместном применении бозентана и комбинации лопинавир + ритонавир у здоровых добровольцев показали, что концентрация бозентана увеличивается, достигая максимальных значений в течение 4 дней.
Необходим контроль переносимости терапии бозентаном у пациентов, получающих ритонавир в комбинации с ингибиторами протеазы повышенной активности, особенно в начале лечения, поскольку возможно снижение АД, а также изменение активности трансаминаз печени. При длительном совместном применении бозентана и антиретровирусных ЛС возможно увеличение риска негативного влияния на функцию печени и показатели клинического анализа крови. Ввиду возможного взаимодействия, связанного с индукцией бозентаном изоферментов цитохрома Р450 (СYР), активность антиретровирусной терапии может снижаться, у таких больных необходимо тщательно контролировать эффективность терапии ВИЧ.
ЛАГ в результате ХОБЛ.
Эффективность и безопасность применения бозентана изучали в поисковом 12-недельном исследовании с участием 11 пациентов с вторичной ЛАГ в результате тяжелой ХОБЛ (стадия 3 по международной классификации GOLD (Глобальная инициатива по ХОБЛ). Результаты исследования свидетельствуют об увеличении скорости минутной вентиляции легких и снижении сатурации кислорода; из побочных эффектов наиболее часто отмечена одышка, выраженность которой уменьшалась при отмене бозентана.
Одновременное применение с другими ЛС.
Глибенкламид. Не рекомендуется одновременное применение бозентана и глибенкламида в связи с риском повышения активности печеночных трансаминаз. Для лечения сахарного диабета пациентам, применяющим бозентан, следует назначать другие гипогликемические ЛС для приема внутрь или инъекции инсулина.
Флуконазол. Одновременное применение флуконазола и бозентана не рекомендуется. Комбинированное лечение не изучалось, но при одновременном применении возможно значительное повышение концентрации бозентана в плазме крови.
Рифампицин. Одновременное применение бозентана и рифампицина не рекомендуется.
Сочетания бозентана и ингибиторов изоферментов сYP3A4 и сYP2C9 необходимо избегать.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и движущимися механизмами. Влияние бозентана на способность управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось, но учитывая, что бозентан может вызывать головокружение, следует соблюдать осторожность при выполнении таких видов деятельности.
Функция печени.
Повышение активности ACT, АЛТ в связи с приемом бозентана носит дозозависимый характер. Изменения активности печеночных трансаминаз обычно происходят в течение первых 26 нед терапии, но могут возникать и в более поздние сроки. Риск нарушения функции печени может также возрастать при одновременном приеме с бозентаном ЛС, подавляющих вSEP ( см «Фармакокинетика»), таких как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин, хотя данные, свидетельствующие об этом, ограничены.
Необходим контроль активности ACT и AЛT перед началом терапии бозентаном, а затем 1 раз в месяц в период лечения.
При активности ACT/AЛT в 3-5 раз выше ВГН. Провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует снизить суточную дозу или отменить прием бозентана; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 нед. Если активность печеночных трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность продолжения или возобновления приема бозентана в режиме, указанном ниже.
При активности ACT/AЛT в 5-8 раз выше ВГН. Провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует отменить бозентан; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 нед. Если активность печеночных трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность возобновления приема бозентана в режиме, указанном ниже.
При активности ACT/AЛT в 8 и более раз выше ВГН. Терапию следует прекратить, возобновление приема бозентана исключается.
При ассоциированных клинических симптомах поражения печени, в случае появления тошноты, рвоты, повышенной температуры тела, болей в животе, желтухи, повышенной утомляемости и апатии, при гриппоподобных симптомах (артралгия, миалгия, лихорадка) терапию бозентаном следует прекратить, возобновление приема не рекомендуется.
Возобновление терапии. Возобновить терапию бозентаном можно лишь в том случае, если ожидаемый терапевтический эффект от терапии превышает потенциальный риск развития нежелательных явлений и активность печеночных трансаминаз не превышает значений, зафиксированных до начала лечения. Рекомендуется проконсультироваться с врачом-гастроэнтерологом, специализирующимся в области заболеваний печени и желчевыводящих путей. Терапию следует возобновлять, соблюдая рекомендации, изложенные в разделе «Способ применения и дозы». Активность печеночных трансаминаз необходимо проконтролировать через 3 дня после возобновления терапии бозентаном, затем повторить контроль, следуя рекомендациям врача, после чего вернуться к схеме регулярного контроля.
Hb.
Терапия с применением бозентана ассоциируется с дозозависимым снижением концентрации Hb. В плацебо-контролируемых исследованиях связанное с применением бозентана снижение Hb не является прогрессирующим, уровень Hb стабилизируется после первых 4-12 нед терапии. Рекомендуется контроль данного показателя перед началом терапии бозентаном, через 1 и 3 мес терапии и в последующем - 1 раз в 3 мес. Если наблюдается клинически значимое снижение Hb, следует провести дальнейшее обследование с целью установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии.
Терапия у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом.
Поскольку на фоне приема бозентана эффективность гормональных контрацептивных средств может снижаться, а беременность способствует ухудшению течения ЛАГ, и принимая во внимание данные о тератогенном действии, выявленном у животных:
- бозентан может быть назначен женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом исключительно на фоне применения надежных методов контрацепции и в случае отрицательного результата теста на беременность до начала лечения;
- метод гормональной контрацепции не следует применять как единственный в период лечения бозентаном;
- тест на беременность рекомендуется проводить 1 раз в месяц для установления беременности на ранних сроках.
Возможное влияние на сперматогенез у взрослых.
В исследовании АС-052-402 изучали влияние на сперматогенез бозентана при приеме в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед, а затем - 125 мг в день в течение 5 мес. В исследование были включены 25 взрослых мужчин с ЛАГ III и IV ФК при исходно неизмененной спермограмме; проводили анализ данных, полученных у 23 пациентов, двое пациентов были исключены в связи с побочными эффектами, не имеющими отношения к изменению сперматогенеза. У большинства пациентов (n=22) спустя 6 мес лечения общее количество спермы наблюдалось в пределах нормальных значений, не установлено изменений морфологии, подвижности сперматозоидов, изменений гормонального статуса. Только у одного пациента в спермограмме отмечены признаки олигоспермии через 3 мес лечения бозентаном, общее количество спермы оставалось сниженным при двух последующих анализах в течение последующих 6 нед. Через 2 мес после отмены бозентана общее количество спермы у этого пациента вернулось к исходным показателям до исследования. Значимость описанного наблюдения не определена, особенно учитывая высокую межиндивидуальную вариабельность общего количества спермы у пациентов. Тем не менее, полученные данные не позволяют исключить возможность влияния антагонистов эндотелиновых рецепторов, к которым относится бозентан, на сперматогенез у мужчин, а отсутствие систематического эффекта при длительном применении не противоречит результатам токсикологических исследований бозентана.
Веноокклюзионная болезнь легких.
Следует учитывать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания, если на фоне приема бозентана у больных с ЛАГ появляются признаки отека легких.
Пациенты с ЛАГ и сопутствующей левожелудочковои недостаточностью.
Специальных исследований у пациентов с ЛАГ и сопутствующей дисфункцией левого желудочка не проводили. Тем не менее, 1611 пациентов (из них 804 получали бозентан, а 807 - плацебо) с тяжелой ХСН наблюдали в среднем в течение 1,5 года в плацебо-контролируемом исследовании. В этом исследовании отмечено увеличение количества госпитализации в связи с ХСН в течение первых 4-8 нед лечения бозентаном, причиной которых могло быть увеличение задержки жидкости в организме. Быстрое увеличение массы тела, снижение Hb и усиление отеков нижних конечностей могут быть симптомами задержки жидкости в организме. По завершении исследования не было отмечено различий в числе госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью и показателе смертности у пациентов, принимавших бозентан или плацебо. Следовательно, обследование пациентов должно быть направлено на выявление задержки жидкости (например увеличение массы тела), особенно в случае сопутствующей тяжелой систолической дисфункции. При появлении симптомов задержки жидкости пациенту следует назначить диуретики или увеличить их дозу. Решение о применении диуретиков в связи с задержкой у пациента жидкости следует принимать до начала лечения бозентаном.
Задержка жидкости и ухудшение течения ЛАГ.
Периферические отеки - один из клинических симптомов ЛАГ, в то же время при применении антагонистов эндотелиновых рецепторов ухудшение ЛАГ наблюдается часто. В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проводимых по показаниям ЛАГ и дигитальные язвы, периферические отеки и задержка жидкости в организме были отмечены у 13,2% пациентов, получающих бозентан, и у 10,9% - плацебо. Кроме того, в постмаркетинговый период получены многочисленные сообщения о задержке жидкости в организме у пациентов в течение первых недель применения бозентана. В связи с этим пациентам назначают прием диуретиков, проводят контроль потребления жидкости и диуреза, при ухудшении течения сердечной недостаточности необходима госпитализация. Если отмечается клинически выраженная задержка жидкости в организме, независимо от того, сопровождается она увеличением массы тела или нет, следует провести обследование для уточнения причины (применение бозентана или сердечная недостаточность), а также оценить необходимость продолжения лечения бозентаном или его отмены.
ЛАГ, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией.
Данные о применении бозентана у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию, ограничены. Результаты изучения взаимодействия при совместном применении бозентана и комбинации лопинавир + ритонавир у здоровых добровольцев показали, что концентрация бозентана увеличивается, достигая максимальных значений в течение 4 дней.
Необходим контроль переносимости терапии бозентаном у пациентов, получающих ритонавир в комбинации с ингибиторами протеазы повышенной активности, особенно в начале лечения, поскольку возможно снижение АД, а также изменение активности трансаминаз печени. При длительном совместном применении бозентана и антиретровирусных ЛС возможно увеличение риска негативного влияния на функцию печени и показатели клинического анализа крови. Ввиду возможного взаимодействия, связанного с индукцией бозентаном изоферментов цитохрома Р450 (СYР), активность антиретровирусной терапии может снижаться, у таких больных необходимо тщательно контролировать эффективность терапии ВИЧ.
ЛАГ в результате ХОБЛ.
Эффективность и безопасность применения бозентана изучали в поисковом 12-недельном исследовании с участием 11 пациентов с вторичной ЛАГ в результате тяжелой ХОБЛ (стадия 3 по международной классификации GOLD (Глобальная инициатива по ХОБЛ). Результаты исследования свидетельствуют об увеличении скорости минутной вентиляции легких и снижении сатурации кислорода; из побочных эффектов наиболее часто отмечена одышка, выраженность которой уменьшалась при отмене бозентана.
Одновременное применение с другими ЛС.
Глибенкламид. Не рекомендуется одновременное применение бозентана и глибенкламида в связи с риском повышения активности печеночных трансаминаз. Для лечения сахарного диабета пациентам, применяющим бозентан, следует назначать другие гипогликемические ЛС для приема внутрь или инъекции инсулина.
Флуконазол. Одновременное применение флуконазола и бозентана не рекомендуется. Комбинированное лечение не изучалось, но при одновременном применении возможно значительное повышение концентрации бозентана в плазме крови.
Рифампицин. Одновременное применение бозентана и рифампицина не рекомендуется.
Сочетания бозентана и ингибиторов изоферментов сYP3A4 и сYP2C9 необходимо избегать.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и движущимися механизмами. Влияние бозентана на способность управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось, но учитывая, что бозентан может вызывать головокружение, следует соблюдать осторожность при выполнении таких видов деятельности.
Список литературы
|
|
Входит в состав
- 50800₽ Траклир (5 фирм)
- 47635-71480₽ Бозентан (2 фирмы)
- 60349₽ Бозентан Канон
- 81182-82782₽ Бозенекс (Исследовательский Институт Химического Разнообразия ООО (ООО «ИИХР») )
- — БОЗЕНТАН Фармасинтез
- — Бозентан-Эдвансд (Эдвансд Фармасьютикалс ООО (ООО 'Эдвансд Фарма') )
- — Бозентана моногидрат (2 фирмы)
- — Вазенекс
- — Траклир ДТ (4 фирмы)