Действующие вещества
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
J05AB14 Валганцикловир.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Valganciclovir.
Валганцикловир для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь или в форме таблеток) противопоказан пациентам. У которых наблюдалась клинически значимая реакция гиперчувствительности (например. Анафилаксия) на валганцикловир или ганцикловир.Использование препарата Valganciclovir при кормлении грудью.
Беременность.Обзор рисков. После перорального приема валганцикловир (пролекарство) превращается в ганцикловир (активное вещество), и, следовательно, ожидается, что валганцикловир будет оказывать токсическое действие на репродуктивную функцию, аналогичное ганцикловиру. В исследованиях на животных ганцикловир оказывал токсическое действие на организм самки и плода и вызывал эмбриофетальную смертность у беременных мышей и кроликов, кроме того, оказывал тератогенное действие на кроликов при AUC, в 2 раза превышающей ее у человека. Доступные данные о применении валганцикловира (в форме таблеток) или ганцикловира у беременных женщин, которые позволили бы установить наличие или отсутствие риска, связанного с применением ЛС, отсутствуют.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.
Риск для матери и/или эмбриона/плода, связанный с инфекцией. Большинство материнских ЦМВ-инфекций протекают бессимптомно или могут быть связаны с самоограничивающимся мононуклеозоподобным синдромом. Однако у пациентов с ослабленным иммунитетом ( у пациентов, перенесших трансплантацию, или больных СПИДом) ЦМВ-инфекции могут протекать симптоматически и приводить к значительной материнской заболеваемости и смертности. Передача ЦМВ плоду происходит в результате материнской виремии и трансплацентарной инфекции. Перинатальное заражение также может произойти в результате контакта новорожденного с ЦМВ в половых путях. Примерно у 10% детей с врожденной ЦМВ-инфекцией симптомы проявляются при рождении. Смертность среди таких детей составляет около 10%, а примерно у 50-90% выживших новорожденных с симптомами наблюдаются серьезные заболевания, включая умственную отсталость, нейросенсорную тугоухость, микроцефалию, судороги и другие нарушение состояния здоровья. Риск развития врожденной ЦМВ-инфекции в результате первичной материнской ЦМВ-инфекции может быть выше и иметь бóльшую степень тяжести, чем риск, возникающий в результате реактивации ЦМВ-инфекции у матери.
Данные, полученные на животных. Дозы, приводящие к 2-кратному увеличению AUC ганцикловира у человека (на основании AUC у человека после однократной в/в инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг), оказывали токсическое действие на организм самки и эмбриона/плода у беременных мышей и кроликов, кроме того, оказывали тератогенное действие на кроликов. Резорбции плодов наблюдались по меньшей мере у 85% кроликов и мышей. У кроликов наблюдалась повышенная эмбриофетальная смертность, задержка роста плодов и множественные структурные аномалии органов плодов, включая небо (расщелина неба), глаза (анофтальмия/микрофтальмия), головной мозг (гидроцефалия), челюсть (брахигнатия (врожденное недоразвитие нижней челюсти), почки и поджелудочную железу (апластические органы). У мышей также наблюдалась повышенная эмбриофетальная смертность. Ежедневное в/в введение самкам мышей до спаривания, во время беременности и в период лактации доз, приблизительно в 1,7 раза превышающих AUC ганцикловира у человека, вызвало гипоплазию семенников и семенных пузырьков у потомства мужского пола, а также патологические изменения в нежелезистом отделе желудка.
Данные человека, полученные на ex vivo модели плаценты человека, показали, что ганцикловир проникает через плаценту у человека. Перенос происходил путем пассивной диффузии и не был насыщаемым в диапазоне концентраций от 1 до 10 мг/мл.
Период грудного вскармливания.
Обзор рисков. Данные о присутствии валганцикловира (пролекарство) или ганцикловира (активное вещество) в грудном молоке у человека, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствуют. Данные, полученные на животных, свидетельствуют о том, что ганцикловир выделяется с молоком кормящих крыс.
Центры по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют ВИЧ-инфицированным матерям отказаться от грудного вскармливания, чтобы избежать риска постнатальной передачи ВИЧ.
Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения валганцикловиром в форме таблеток в связи с риском возникновения серьезных нежелательных явлений у детей, находящихся на грудном вскармливании, и риском передачи ВИЧ ( см «Фармакология», Доклиническая токсикология).
Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом.
Тестирование на беременность. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на беременность до начала терапии валганцикловиром (в форме таблеток).
Контрацепция (женщины). В связи с мутагенным и тератогенным потенциалом валганцикловира (в форме таблеток) женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективные методы (средства) контрацепции во время и в течение как минимум 30 дней после завершения терапии валганцикловиром ( см «Фармакология», Доклиническая токсикология).
Контрацепция (мужчины). В связи с мутагенным потенциалом валганцикловира (в форме таблеток) мужчинам следует рекомендовать использовать презерватив во время и в течение как минимум 90 дней после завершения терапии валганцикловиром ( см «Фармакология», Доклиническая токсикология).
БесплодиеПрименение валганцикловира (в форме таблеток) в рекомендуемых дозах может вызывать временное или постоянное женское и мужское бесплодие ( см «Фармакология», Доклиническая токсикология).
Данные, полученные на животных. В небольшом открытом нерандомизированном клиническом исследовании взрослых самцов, перенесших трансплантацию почки и получавших валганцикловир (в форме таблеток) для профилактики ЦМВ в течение 200 дней после трансплантации, сравнивали с контрольной группой, не получавшей лечения. Пациенты находились под наблюдением в течение 6 мес после прекращения приема валганцикловира. Среди 24 пациентов в группе лечения валганцикловиром (в форме таблеток) средняя плотность сперматозоидов на заключительном визите снизилась на 11 млн/мл по сравнению с исходным уровнем; в то время как среди 14 пациентов в контрольной группе средняя плотность сперматозоидов увеличилась на 33 млн/мл. Однако на визите последующего наблюдения у 20 пациентов в группе лечения валганцикловиром средняя плотность сперматозоидов была сопоставима с наблюдаемой у 10 пациентов в контрольной группе, не получавшей лечения (средняя плотность сперматозоидов на заключительном визите последующего наблюдения увеличилась на 41 млн/мл по сравнению с исходным уровнем в группе лечения валганцикловиром и на 43 млн/мл в контрольной группе, не получавшей лечения).
|
|
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Valganciclovir.
Следующие серьезные нежелательные явления описаны в разделе «Меры предосторожности»:- гематологическая токсичность;
- острая почечная недостаточность;
- нарушение фертильности;
- эмбриотоксичность (фетотоксичность, токсичность для плода);
- мутагенность и канцерогенность.
Наиболее часто возникающими нежелательными явлениями и отклонениями лабораторных показателей от нормы. О которых сообщалось по крайней мере по одному показанию (признаку) у 20% или более взрослых пациентов. Получавших валганцикловир в форме таблеток. Являются диарея. Лихорадка. Повышенная утомляемость. Тошнота. Тремор. Нейтропения. Анемия. Лейкопения. Тромбоцитопения. Головная боль. Бессонница. Инфекция мочевыводящих путей и рвота.
Наиболее часто возникающими нежелательными явлениями и отклонениями лабораторных показателей от нормы. О которых сообщалось у 20% или более педиатрических реципиентов трансплантата сóлидных органов. Получавших валганцикловир для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь или в форме таблеток). Являются: диарея. Лихорадка. Инфекция верхних дыхательных путей. Инфекция мочевыводящих путей. Рвота. Нейтропения. Лейкопения и головная боль.
Данные клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения нежелательных явлений. Наблюдаемых в клинических исследованиях одного ЛС. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые в более широкой популяции пациентов в клинической практике.
Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира, которое после перорального приема быстро превращается в ганцикловир. Поэтому можно ожидать, что все известные нежелательные явления, связанные с применением ганцикловира, будут возникать и при применении валганцикловира в форме таблеток.
Взрослые.
Лечение ЦМВ-ретинита у больных СПИДом. В клиническом исследовании по лечению ЦМВ-ретинита у ВИЧ-инфицированных пациентов нежелательные явления. О которых сообщалось у пациентов. Получавшие валганцикловир в форме таблеток (n=79) или ганцикловир для в/в введения (n=79) в течение 28 дней рандомизированной терапии (21 день - индукционная доза и 7 дней - поддерживающая доза). Соответственно включали диарею (16%, 10%). Тошноту (8%, 14%) и головную боль (9%, 5%). Частота возникновения нежелательных явлений в данных группах лечения была сходной. Частота развития нейтропении (АЧН (абсолютное число нейтрофилов) менее 500/мкл) составляла 11% для пациентов. Получавших валганцикловир в форме таблеток. По сравнению с 13% для пациентов. Получавших ганцикловир для в/в введения. Анемия (Hb менее 8 г/дл) наблюдалась у 8% пациентов в каждой группе. Другие отклонения лабораторных показателей от нормы встречались с одинаковой частотой в обеих группах.
Данные о побочных эффектах и отклонениях лабораторных показателей от нормы были получены в двух открытых клинических исследованиях с участием 370 пациентов. Получавших поддерживающую терапию валганцикловиром в форме таблеток в дозе 900 мг 1 раз/сут. Приблизительно 252 (68%) из этих пациентов получали валганцикловир в форме таблеток в течение более 9 мес (максимальная продолжительность - 36 мес). В таблицах 13 и 14 приведены объединенные данные о побочных эффектах и отклонениях лабораторных показателей от нормы, наблюдавшихся у этих пациентов.
Таблица 13.
Объединенные данные выборочных (отдельных) нежелательных явлений, о которых сообщалось у 5% или более пациентов, получавших поддерживающую терапию валганцикловиром в форме таблеток для лечения ЦМВ-ретинита.
| Побочные эффекты в зависимости от системы организма | Пациенты с ЦМВ-ретинитом |
| Валганцикловир в форме таблеток (n=370), % | |
| Со стороны ЖКТ | |
| Диарея | 41 |
| Тошнота | 30 |
| Рвота | 21 |
| Абдоминальная боль | 15 |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | |
| Лихорадка | 31 |
| Со стороны нервной системы | |
| Головная боль | 22 |
| Бессонница | 16 |
| Периферическая нейропатия | 9 |
| Парестезия | 8 |
| Со стороны органа зрения | |
| Отслоение сетчатки | 15 |
Таблица 14.
Объединенные данные отклонений лабораторных показателей от нормы, о которых сообщалось у пациентов, получавших поддерживающую терапию валганцикловиром в форме таблеток для лечения ЦМВ-ретинита.
| Отклонения лабораторных показателей | Пациенты с ЦМВ-ретинитом |
| Валганцикловир в форме таблеток (n=370), % | |
| Нейтропения, АЧН/мкл | |
| <500 | 19 |
| 500-<750 | 17 |
| 750-<1000 | 17 |
| Анемия: Hb, г/дл | |
| <6,5 | 7 |
| 6,5-<8,0 | 13 |
| 8,0-<9,5 | 16 |
| Тромбоцитопения, тромбоциты/мкл | |
| <25000 | 4 |
| 25000-<50000 | 6 |
| 50000-<100000 | 22 |
| Креатинин сыворотки крови, мг/дл | |
| >2,5 | 3 |
| >1,5-2,5 | 12 |
Профилактическая терапия ЦМВ-инфекции у пациентов, перенесших трансплантацию сóлидных органов. В таблице 15 приведены побочные эффекты независимо от степени тяжести с частотой возникновения более или равной 5%. Полученные в ходе клинического исследования (до 28 дней после исследуемого лечения). В котором пациенты. Перенесшие трансплантацию сердца. Почки. Печени и сочетанную трансплантацию почки/поджелудочной железы. Получали валганцикловир в форме таблеток (n=244) или ганцикловир для перорального приема (n=126) до 100-го дня после трансплантации. Большинство побочных эффектов были легкой или средней степени тяжести.
Таблица 15.
Процент побочных эффектов 1-4-й степени, о которых сообщалось у более чем 5% взрослых пациентов в исследовании пациентов, перенесших трансплантацию сóлидных органов.
| Побочные эффекты | Валганцикловир в форме таблеток (n=244), % | Ганцикловир для перорального приема (n=126), % |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Диарея | 30 | 29 |
| Тошнота | 23 | 23 |
| Рвота | 16 | 14 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Тремор | 28 | 25 |
| Головная боль | 22 | 27 |
| Бессонница | 20 | 16 |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||
| Лихорадка | 13 | 14 |
В таблице 16 приведены побочные эффекты независимо от степени тяжести с частотой возникновения 5% или более по результатам другого клинического исследования. В котором пациенты. Перенесшие трансплантацию почки. Получали либо валганцикловир 1 раз/сут с началом приема в течение 10 дней после трансплантации до 100-го дня после трансплантации. А затем еще в течение 100 дней получали плацебо либо валганцикловир 1 раз/сут до 200-го дня после трансплантации. Общий профиль безопасности валганцикловира в форме таблеток не изменялся при продлении профилактической терапии до 200-го дня после трансплантации у пациентов с высоким риском пересадки почки.
Таблица 16.
Процент побочных эффектов 1-4-й степени, о которых сообщалось у 5% или более взрослых пациентов, перенесших трансплантацию почки.
| Побочные эффекты | Валганцикловир в форме таблеток в течение 100 дней после трансплантации (n=164), % | Валганцикловир в форме таблеток в течение 200 дней после трансплантации (n=156), % |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Диарея | 26 | 31 |
| Тошнота | 11 | 11 |
| Рвота | 3 | 6 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Тремор | 12 | 17 |
| Головная боль | 10 | 6 |
| Бессонница | 7 | 6 |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||
| Лихорадка | 12 | 9 |
В таблицах 17 и 18 приведены отклонения лабораторных показателей от нормы. Которые наблюдались при применении валганцикловира в форме таблеток в двух исследованиях у пациентов. Перенесших трансплантацию сoлидных органов.
Таблица 17.
Отклонения лабораторных показателей, которые наблюдались в ходе исследования у взрослых пациентов, перенесших трансплантацию сóлидных органов*.
| Отклонения лабораторных показателей | Валганцикловир в форме таблеток (n=244), % | Ганцикловир в форме капсул (n=126), % |
| Нейтропения, АЧН/мкл | ||
| <500 | 5 | 3 |
| 500-<750 | 3 | 2 |
| 750-<1000 | 5 | 2 |
| Анемия: Hb, г/дл | ||
| <6,5 | 1 | 2 |
| 6,5-<8,0 | 5 | 7 |
| 8,0-<9,5 | 31 | 25 |
| Тромбоцитопения, тромбоциты/мкл | ||
| <25000 | 0 | 2 |
| 25000-<50000 | 1 | 3 |
| 50000-<100000 | 18 | 21 |
| Креатинин сыворотки крови, мг/дл | ||
| >2,5 | 14 | 21 |
| >1,5-2,5 | 45 | 47 |
*Отклонения лабораторных показателей, о которых сообщили исследователи.
Таблица 18.
Отклонения лабораторных показателей, которые наблюдались в ходе исследования у взрослых пациентов, перенесших трансплантацию почки*.
| Отклонения лабораторных показателей | Валганцикловир в форме таблеток в течение 100 дней после трансплантации (n=164), % | Валганцикловир в форме таблеток в течение 200 дней после трансплантации (n=156), % |
| Нейтропения, АЧН /мкл | ||
| <500 | 9 | 10 |
| 500-<750 | 6 | 6 |
| 750-<1000 | 7 | 5 |
| Анемия: Hb, г/дл | ||
| <6,5 | 0 | 1 |
| 6,5-<8,0 | 5 | 1 |
| 8,0-<9,5 | 17 | 15 |
| Тромбоцитопения, тромбоциты/мкл | ||
| <25000 | 0 | 0 |
| 25000-<50000 | 1 | 0 |
| 50000-<100000 | 7 | 3 |
| Креатинин сыворотки крови, мг/дл | ||
| >2,5 | 17 | 14 |
| >1,5-2,5 | 50 | 48 |
*Отклонения лабораторных показателей, о которых сообщили исследователи.
Другие нежелательные явления валганцикловира в клинических исследованиях у пациентов с ЦМВ-ретинитом и пациентов, перенесших трансплантацию сóлидных органов. Ниже перечислены другие побочные эффекты при применении валганцикловира (в форме таблеток). Которые наблюдались не менее чем у 5% пациентов в клинических исследованиях у пациентов с ЦМВ-ретинитом или пациентов. Перенесших трансплантацию сóлидных органов.
Со стороны органа зрения. Отслоение сетчатки, боль в глазах.
Со стороны ЖКТ. Диспепсия, запор, вздутие живота, изъязвление слизистой оболочки полости рта.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Повышенная утомляемость. Боль. Недомогание. Астения. Озноб. Периферические отеки.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нарушение функции печени.
Инфекции и инвазии. Кандидозные инфекции. Включая кандидоз слизистой оболочки полости рта. Инфекция верхних дыхательных путей. Грипп. Инфекция мочевыводящих путей. Фарингит/назофарингит. Послеоперационная раневая инфекция.
Травмы, интоксикации и осложнения процедур. Послеоперационные осложнения, раневое отделяемое.
Со стороны обмена веществ и питания. Снижение аппетита, гиперкалиемия, гипофосфатемия, снижение массы тела.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Боль в спине, миалгия, артралгия, мышечные спазмы.
Со стороны нервной системы. Бессонница, периферическая нейропатия, головокружение.
Со стороны психики. Депрессия, тревожность.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нарушение функции почек, снижение почечного сl креатинина, повышение уровня креатинина в крови, гематурия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель, одышка.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Дерматит, ночная потливость, зуд.
Со стороны сосудов. Артериальная гипотензия.
Ниже перечислены другие нежелательные явления при применении валганцикловира (в форме таблеток). Которые наблюдались менее чем у 5% пациентов в клинических исследованиях у пациентов с ЦМВ-ретинитом или пациентов. Перенесших трансплантацию сóлидных органов.
Со стороны крови и лимфатической системы. Фебрильная нейтропения, панцитопения, угнетение функции костного мозга (включая апластическую анемию).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия.
Со стороны органов слуха и лабиринта. Глухота.
Со стороны органа зрения. Макулярный отек.
Со стороны ЖКТ. Панкреатит.
Кровотечения. Потенциально угрожающие жизни кровотечения, связанные с развитием тромбоцитопении.
Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности.
Инфекции и инвазии. Целлюлит, сепсис.
Травмы, интоксикации и осложнения процедур. Послеоперационная боль, расхождение краев раны.
Лабораторные и инструментальные данные. Повышение уровня АСТ, повышение уровня АЛТ.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Боль в конечностях.
Со стороны нервной системы. Судороги, дисгевзия.
Со стороны психики. Спутанность сознания, возбуждение, психотические расстройства, галлюцинации.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Почечная недостаточность.
Дети.
Применение валганцикловира для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь и в форме таблеток) оценивали у 179 детей. Перенесших трансплантацию сóлидных органов. С риском развития ЦМВ-инфекции (в возрасте от 3 нед до 16 лет). И у 24 новорожденных с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией (в возрасте от 8 до 34 дней). С продолжительностью воздействия ганцикловира в диапазоне от 2 до 200 дней ( см «Фармакология».Клинические исследования, «Меры предосторожности»Особые группы пациентов).
Профилактическая терапия ЦМВ-инфекции у детей, перенесших трансплантацию сóлидных органов. Наиболее часто возникающими нежелательными явлениями (более чем у 10% пациентов). Независимо от степени тяжести. У детей. Перенесших трансплантацию сóлидных органов. Принимавших валганцикловир для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь и в форме таблеток) до 100-го дня после трансплантации. Были диарея. Лихорадка. Инфекция верхних дыхательных путей. Рвота. Анемия. Нейтропения. Запор и тошнота. Наиболее часто возникающими побочными эффектами (более чем у 10% пациентов) у детей. Перенесших трансплантацию почки и получавших валганцикловир для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь и в форме таблеток) до 200-го дня после трансплантации. Были инфекция верхних дыхательных путей. Инфекция мочевыводящих путей. Диарея. Лейкопения. Нейтропения. Головная боль. Абдоминальная боль. Тремор. Лихорадка. Анемия. Повышение уровня креатинина крови. Рвота и гематурия.
В целом профиль безопасности у детей был аналогичен профилю безопасности у взрослых пациентов. Однако частота возникновения некоторых побочных эффектов и отклонений лабораторных показателей от нормы. Таких как инфекция верхних дыхательных путей. Лихорадка. Назофарингит. Анемия и абдоминальная боль. У детей была выше по сравнению со взрослыми пациентами ( см «Фармакология».Клинические исследования, «Меры предосторожности»Особые группы пациентов). В двух исследованиях с участием детей отмечалась более высокая частота развития нейтропении по сравнению со взрослыми пациентами. Однако корреляции между нейтропенией и инфекциями. Наблюдавшимися в педиатрической популяции. Не наблюдалось.
Общий профиль безопасности валганцикловира для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь и в форме таблеток) был сходным с таковым при продлении профилактической терапии до 200-го дня после трансплантации у детей с высоким риском пересадки почки. Однако. Частота развития тяжелой нейтропении (АЧН <500/мкл) была выше у детей с трансплантатом почки. Получавших валганцикловир для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь и в форме таблеток) до 200-го дня (17/57, 30%). По сравнению с детьми с трансплантатом почки. Получавшими лечение до 100-го дня (3/63, 5%). Различий в частоте возникновения тяжелой (4-й степени) анемии или тромбоцитопении у пациентов. Получавших валганцикловир для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь и в форме таблеток) в течение 100 или 200 дней. Не наблюдалось.
Данные пострегистрационного периода.
Следующие побочные эффекты наблюдались в ходе пострегистрационного периода применения валганцикловира для перорального приема:
- анафилактические реакции;
- агранулоцитоз;
- гранулоцитопения.
Поскольку данные об этих нежелательных явлениях получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. Нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием валганцикловира.
Поскольку валганцикловир быстро и в значительной степени преобразуется в ганцикловир, какие-либо побочные эффекты, наблюдаемые при применении ганцикловира, могут развиться и при применении валганцикловира.
В целом побочные эффекты, зарегистрированные в ходе пострегистрационного периода применения валганцикловира для перорального приема, были сходны с таковыми, которые были выявлены в ходе клинических исследований.