Действующие вещества
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
A10BX16 Тирзепатид.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Tirzepatide.
Тирзепатид противопоказан:- пациентам с наличием в личном или семейном анамнезе медуллярного рака щитовидной железы или пациентам с синдромом множественной эндокринной неоплазии типа 2 ( см «Меры предосторожности»);
- пациентам с диагностированной тяжелой гиперчувствительностью к тирзепатиду. Сообщалось о возникновении тяжелых реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отек, при применении тирзепатида ( см «Меры предосторожности»).
Использование препарата Tirzepatide при кормлении грудью.
Беременность.Обзор рисков. Имеющихся данных по применению тирзепатида у беременных женщин недостаточно для оценки связанного с егоприменением риска врожденных пороков развития или невынашивания беременности или других неблагоприятных исходов для матери или плода. Существует риск для матери и плода, связанный с недостаточным контролем сахарного диабета во время беременности ( см Рассмотрение клинической значимости). На основании результатов исследований репродуктивной функции на животных, воздействие тирзепатида на плод во время беременности может быть сопряжено с риском. Тирзепатид следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.
У беременных крыс, которым тирзепатид вводили в период органогенеза, при клинической экспозиции у самок крыс, на основании показателей AUC, наблюдалось снижение роста плода и аномалии развития плода. У кроликов, которым тирзепатид вводили в период органогенеза, снижение роста плода наблюдалось при клинически значимой экспозиции, на основании показателей AUC. Такое неблагоприятное влияние на эмбрион/плод у животных совпадало с фармакологическим влиянием на массу тела и потребление пищи у самок ( см Данные, полученные на животных).
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития составляет 6-10% у женщин с прегестационным сахарным диабетом с уровнем HbA1c7% и, по некоторым данным, достигает 20-25% у женщин с уровнем HbA1c10%. Предполагаемый фоновый риск выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Рассмотрение клинической значимости. Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. Недостаточный контроль сахарного диабета во время беременности повышает риск развития диабетического кетоацидоза, преэклампсии, спонтанных абортов, преждевременных родов и осложнений при родоразрешении для матери. Недостаточный контроль сахарного диабета повышает риск серьезных врожденных пороков развития, мертворождения и заболеваемости, связанной с макросомией плода.
Данные, полученные на животных. У беременных крыс, которым тирзепатид вводили путем п/к инъекций 2 раза/нед в дозах 0,02, 0,1 и 0,5 мг/кг (составлявших 0,03, 0,07 и 0,5 от МРДЧ 15 мг/кг 1 раз/нед, на основании показателей AUC) в течение органогенеза, повышенная частота возникновения внешних пороков развития, пороков развития внутренних органов и скелета, повышенная частота вариаций развития внутренних органов и скелета, снижение массы тела плода совпадали с фармакологически опосредованным снижением массы тела и потребления пищи у самок при дозе 0,5 мг/кг. У беременных кроликов, которым тирзепатид вводили путем п/к инъекций 1 раз/нед в дозах 0,01, 0,03 или 0,1 мг/кг (составлявших 0,01, 0,06 и 0,2 от МРДЧ) в период органогенеза, фармакологически опосредованное воздействие на пищеварительную систему, которое приводило к смертности самок или выкидышам у нескольких самок, наблюдалось при всех уровнях доз. Снижение массы тела плода, ассоциированное с уменьшением потребления пищи и снижением массы тела у самок, наблюдалось при дозе 0,1 мг/кг. В ходе исследования пре- и постнатального развития на крысах, которым тирзепатид вводили путем п/к инъекций 2 раза/нед в дозах 0,02, 0,10 или 0,25 мг/кг с момента имплантации до начала периода лактации, у потомства поколения F1, рожденного самками крыс поколения F0, которым тирзепатид вводили в дозе 0,25 мг/кг, наблюдалось статистически значимое снижение среднего показателя массы тела с 7-го по 126-й день постнатального периода для самцов и по 56-й день постнатального периода для самок по сравнению с таковыми в контрольной группе.
Период лактации.
Обзор рисков. Информация о присутствии тирзепатида в молоке лактирующих животных или грудном женском молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или выработку молока, отсутствует. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в терапии тирзепатидом и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями действия тирзепатида или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
Пациенты с сохраненным репродуктивным потенциалом.
Контрацепция. Применение тирзепатида может снижать эффективность гормональных контрацептивов для перорального приема в связи задержкой опорожнения желудка. Такая задержка является максимальной после введения первой дозы и уменьшается с течением времени. Пациентам, применяющим гормональные контрацептивы для перорального приема, рекомендуется перейти на методы контрацепции, не связанные с пероральным приемом ЛС, или добавить использование барьерного метода контрацепции в течение 4 нед после начала терапии тирзепатидом и в течение 4 нед после каждого повышения дозы тирзепатида ( см «Взаимодействие» и «Фармакология»).
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Tirzepatide.
Следующие серьезные побочные эффекты описаны ниже или в разделе «Меры предосторожности»:- риск развития с-клеточных опухолей щитовидной железы;
- панкреатит;
- гипогликемия при одновременном применении стимуляторов секреции инсулина или инсулина;
- реакции гиперчувствительности;
- острая почечная недостаточность;
- тяжелые побочные эффекты со стороны ЖКТ;
- осложнения диабетической ретинопатии;
- острая патология желчного пузыря;
- легочная аспирация при проведении общей анестезии или глубокой седации.
Данные клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые на практике.
Объединенные данные 2 плацебо-контролируемых клинических исследований.
Данные. Приведенные в таблице 6. Получены в ходе 2 плацебо-контролируемых исследований (1 исследование (SURPASS-1) по применению тирзепатида в качестве монотерапии и 1 исследование (SURPASS-5) по применению тирзепатида в комбинации с базальным инсулином с метформином или без него). Проведенных с участием взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 ( см Клинические исследования). Эти данные отражают действие тирзепатида у 718 пациентов, средняя продолжительность экспозиции тирзепатида составляла 36,6 нед. Средний возраст пациентов составлял 58 лет, 4% - были в возрасте 75 лет и старше; 54% пациентов были мужского пола. В данной выборке 57% пациентов были европеоидами, 27% - азиатского происхождения, 13% - представителями американских индейцев или коренных жителей Аляски и 3% - негроидами или афроамериканского происхождения; 25% пациентов были идентифицированы как представители испанской или латиноамериканской этнической группы. На исходном уровне средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом типа 2 у пациентов составляла в среднем 9,1 года, средний показатель уровня HbA1c составлял 8,1%. По результатам обследования глазного дна на исходном уровне, у 13% пациентов была выявлена ретинопатия. На исходном уровне показатели расчетной СКФ составляли ≥90 мл/мин/1,73 м2 - у 53%, от 60 до 90 мл/мин/1,73 м2 - у 39%, от 45 до 60 мл/мин/1,73 м2 - у 7% и от 30 до 45 мл/мин/1,73 м2 - у 1% пациентов.
Объединенные данные 7 контролируемых клинических исследований.
Профиль побочных эффектов также оценивали в более крупной выборке взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2. Принимавших участие в 7 контролируемых клинических исследованиях. Включавших 2 плацебо-контролируемых исследования (исследования SURPASS-1 и -5), 3 исследования по применению тирзепатида в комбинации с метформином. Сульфонилмочевиной и/или ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера типа 2 (SGLT2) (исследования SURPASS-2, -3, -4) ( см Клинические исследования) и 2 дополнительных исследования. Проведенных в Японии. В эту выборку вошло в общей сложности 5119 взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2, которые получали терапию тирзепатидом со средней продолжительностью 48,1 нед. Средний возраст пациентов составлял 58 лет, 4% - были в возрасте 75 лет или старше; 58% пациентов были мужского пола. В данной выборке 65% пациентов были европеоидами, 24% - азиатского происхождения, 7% - представителями американских индейцев или коренных жителей Аляски и 3% - негроидами или афроамериканского происхождения; 38% пациентов были идентифицированы как представители испанской или латиноамериканской этнической группы. На исходном уровне средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом типа 2 у пациентов составляла в среднем 9,1 года, средний показатель уровня HbA1c составлял 8,3%. По результатам обследования глазного дна на исходном уровне, у 15% пациентов была выявлена ретинопатия. На исходном уровне показатели расчетной СКФ составляли ≥90 мл/мин/1,73 м2 - у 52%, от 60 до 90 мл/мин/1,73 м2 - у 40%, от 45 до 60 мл/мин/1,73 м2 - у 6% и от 30 до 45 мл/мин/1,73 м2 - у 1% пациентов.
Часто возникавшие побочные эффекты.
В таблице 6 приведены данные по часто возникавшим побочным эффектам. За исключением гипогликемии. Ассоциированным с применением тирзепатида в объединенной выборке пациентов. Принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях. Данные побочные эффекты возникали с более высокой частотой при применении тирзепатида по сравнению с таковой при применении плацебо и наблюдались не менее чем у 5% пациентов, получавших терапию тирзепатидом.
Таблица 6.
Побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥5% взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших терапию тирзепатидом, вошедших в объединенную выборку плацебо-контролируемых исследований.
| Побочный эффект | Плацебо, N=235, % | Тирзепатид, 5 мг, N=237, % | Тирзепатид, 10 мг, N=240, % | Тирзепатид, 15 мг, N=241, % |
| Тошнота | 4 | 12 | 15 | 18 |
| Диарея | 9 | 12 | 13 | 17 |
| Снижение аппетита | 1 | 5 | 10 | 11 |
| Рвота | 2 | 5 | 5 | 9 |
| Запор | 1 | 6 | 6 | 7 |
| Диспепсия | 3 | 8 | 8 | 5 |
| Абдоминальная боль | 4 | 6 | 5 | 5 |
Примечание: процент отражает количество пациентов, которые сообщили о возникновении по крайней мере одного побочного эффекта.
У пациентов. Вошедших в объединенную выборку 7 клинических исследований. Типы и частота возникновения часто наблюдавшихся побочных эффектов. За исключением гипогликемии. Были аналогичны таковым. Приведенным в таблице 6.
Побочные эффекты со стороны ЖКТ.
У пациентов. Вошедших в объединенную выборку плацебо-контролируемых исследований. Побочные эффекты со стороны ЖКТ возникали с более высокой частотой у пациентов. Получавших терапию тирзепатидом. По сравнению с таковой при применении плацебо (20,4% - при применении плацебо, 37,1% - при применении тирзепатида в дозе 5 мг, 39,6% - при применении тирзепатида в дозе 10 мг, 43,6% - при применении тирзепатида в дозе 15 мг). Прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов потребовалось у большего количества пациентов. Получавших терапию тирзепатидом в дозе 5 мг (3,0%). Тирзепатидом в дозе 10 мг (5,4%) и тирзепатидом в дозе 15 мг (6,6%). По сравнению с таковым при применении плацебо (0,4%). Большинство случаев возникновения тошноты, рвоты и/или диареи наблюдалось при повышении дозы, с течением времени их количество уменьшалось.
Следующие побочные эффекты со стороны ЖКТ возникали с более высокой частотой у пациентов. Получавших терапию тирзепатидом. По сравнению с таковой при применении плацебо (частота возникновения указана соответственно для: плацебо. Тирзепатида в дозе 5 мг; 10 мг; 15 мг): отрыжка (0,4%; 3,0%; 2,5%; 3,3%). Метеоризм (0%; 1,3%; 2,5%; 2,9%). ГЭРБ (0,4%; 1,7%; 2,5%; 1,7%). Вздутие живота (0,4%; 0,4%; 2,9%; 0,8%).
Другие побочные эффекты.
Гипогликемия. В таблице 7 приведены обобщенные данные по частоте возникновения эпизодов гипогликемии в ходе плацебо-контролируемых исследований.
Таблица 7.
Гипогликемические побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе плацебо-контролируемых исследований у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2.
| Показатели | Плацебо, % | Тирзепатид, 5 мг, % | Тирзепатид, 10 мг, % | Тирзепатид, 15 мг, % |
| Монотерапия | ||||
| (40 нед)1 | N=115 | N=121 | N=119 | N=120 |
| Уровень глюкозы в крови <54 мг/дл | 1 | 0 | 0 | 0 |
| Тяжелая гипогликемия2 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Добавление к терапии базальным инсулином с метформином или без него | ||||
| (40 нед)1 | N=120 | N=116 | N=119 | N=120 |
| Уровень глюкозы в крови <54 мг/дл | 13 | 16 | 19 | 14 |
| Тяжелая гипогликемия2 | 0 | 0 | 2 | 1 |
1Отражает длительность периода лечения в рамках исследования. Данные включают события, произошедшие в течение 4-недельного периода последующего наблюдения для оценки безопасности после завершения терапии. События, произошедшие после введения нового снижающего уровень глюкозы ЛС, были исключены.
2Эпизоды, требующие помощи другого лица для активного введения углеводов, глюкагона или проведения других реанимационных мероприятий.
Гипогликемия возникала с более высокой частотой при применении тирзепатида в комбинации с сульфонилмочевиной ( см Клинические исследования). В ходе клинических исследований. С продолжительностью периода лечения до 104 нед. При одновременном применении тирзепатида с сульфонилмочевиной гипогликемия (уровень глюкозы <54 мг/дл) наблюдалась у 13,8%, 9,9% и 12,8%. А тяжелая гипогликемия - у 0,5%, 0% и 0,6% пациентов. Получавших терапию тирзепатидом в дозах 5, 10 и 15 мг соответственно.
Повышение показателя ЧСС. В объединенной выборке пациентов, принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях, применение тирзепатида приводило к повышению показателя ЧСС в среднем на 2-4 уд./мин по сравнению с увеличением на 1 уд.мин у пациентов, получавших плацебо. Эпизоды синусовой тахикардии. Ассоциированные с сопутствующим повышением показателя ЧСС на ≥15 уд/мин по сравнению с таковым на исходном уровне. Также наблюдались у 4,3%, 4,6%, 5,9% и 10% пациентов. Получавших плацебо. Терапию тирзепатидом в дозах 5, 10 и 15 мг соответственно. У пациентов. Включенных в исследование. Проведенное в Японии. Подобные эпизоды наблюдались у 7% (3/43), 7,1% (3/42), 9,3% (4/43) и 23% (10/43) пациентов. Получавших плацебо. Терапию тирзепатидом в дозах 5, 10 и 15 мг соответственно. Клиническая значимость повышения показателя ЧСС неясна.
Реакции гиперчувствительности. В объединенной выборке пациентов. Принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях. При применении тирзепатида наблюдались реакции гиперчувствительности. В некоторых случаях тяжелые (например. Крапивница и экзема). О реакциях гиперчувствительности сообщалось у 3,2% пациентов. Получавших терапию тирзепатидом. По сравнению с 1,7% пациентов. Получавших плацебо.
В объединенной выборке пациентов. Принимавших участие в 7 клинических исследованиях. Реакции гиперчувствительности наблюдались у 106/2570 (4,1%) пациентов. Получавших терапию тирзепатидом. У которых были выявлены антитела к тирзепатиду. И у 73/2455 (3,0%) пациентов. Получавших терапию тирзепатидом. У которых антитела к тирзепатиду отсутствовали ( см «Фармакология»).
Реакции в месте введения. В объединенной выборке пациентов. Принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях. Реакции в месте введения наблюдались у 3,2% пациентов. Получавших терапию тирзепатидом. По сравнению с 0,4% пациентов. Получавших плацебо.
В объединенной выборке пациентов. Принимавших участие в 7 клинических исследованиях. Реакции в месте введения наблюдались у 119/2570 (4,6%) пациентов. Получавших терапию тирзепатидом. У которых были выявлены антитела к тирзепатиду. И у 18/2455 (0,7%) пациентов. Получавших терапию тирзепатидом. У которых антитела к тирзепатиду отсутствовали ( см «Фармакология»).
Острая патология желчного пузыря. В объединенной выборке пациентов. Принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях. Острое возникновение заболеваний желчного пузыря (желчнокаменная болезнь. Желчная колика и холецистэктомия) наблюдалось у 0,6% пациентов. Получавших терапию тирзепатидом. И у 0% пациентов. Получавших плацебо.
Дизестезия. В объединенной выборке пациентов, принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях, дизестезия наблюдалась у 0,4%, 0,4% и 0,4% пациентов, получавших терапию тирзепатидом в дозах 5, 10 и 15 мг соответственно. О случаях возникновения дизестезии среди пациентов, получавшие плацебо, не сообщалось.
Дисгевзия. В объединенной выборке пациентов. Принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях. Дисгевзия наблюдалась у 0,1% пациентов. Получавших терапию тирзепатидом. И у 0% пациентов. Получавших плацебо.
Отклонения от нормы лабораторных показателей.
Повышение активности амилазы и липазы. В объединенной выборке пациентов. Принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях. Применение тирзепатида приводило к среднему повышению по сравнению с исходным уровнем концентрации амилазы поджелудочной железы в сыворотке крови на 33-38% и концентрации липазы в сыворотке крови на 31-42%. У пациентов, получавших плацебо, среднее повышение показателей амилазы поджелудочной железы по сравнению с исходным уровнем составляло 4%, а изменения показателей липазы не наблюдалось. Клиническая значимость повышения активности липазы или амилазы при применении тирзепатида неизвестна при отсутствии других признаков и симптомов панкреатита.
Данные пострегистрационного периода.
О следующих побочных эффектах сообщалось в ходе пострегистрационного периода применения тирзепатида. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. Нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием тирзепатида.
Реакции гиперчувствительности. Анафилаксия, ангионевротический отек.
Со стороны ЖКТ. Илеус.
Со стороны легких (органов дыхания). У пациентов. Получавших терапию агонистами рецепторов ГПП-1. При проведении плановых операций или процедур. Требующих общей анестезии или глубокой седации. Наблюдалась аспирация легких.