Действующие вещества
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
C09DA07 Телмисартан и диуретики.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Indapamide.
Повышенная чувствительность к индапамиду или другим производным сульфонамида; анурия.Противопоказания Telmisartan.
Телмисартан противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью (например, анафилаксия или ангионевротический отек).Не следует применять алискирен одновременно с телмисартаном у пациентов с диабетом ( см «Взаимодействие»).
Использование препарата Indapamide при кормлении грудью.
Исследования репродуктивной функции проводились на крысах, мышах и кроликах в дозах, в 6250 раз превышающих терапевтическую дозу для человека, и не выявили признаков нарушения фертильности или вреда для плода под воздействием индапамида. На постнатальное развитие крыс и мышей не повлияло предварительное введение препарата родительским особям (самки) во время беременности. Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. Более того, известно, что диуретики преодолевают плацентарный барьер и обнаруживаются в пуповинной крови. Поскольку результаты исследований репродуктивной функции на животных не всегда позволяют предположить реакцию у человека, индапамид следует применять во время беременности только по абсолютным показаниям. С применением индапамида могут быть связаны такие нежелательные реакции, как желтуха плода или новорожденного, тромбоцитопения и, возможно, другие побочные реакции, возникающие у взрослых.Неизвестно, выделяется ли индапамид в грудное молоко у человека. Поскольку большинство ЛС выделяется в грудное молоко, при необходимости приема индапамида грудное вскармливание следует прекратить.
Регулярное применение диуретиков у здоровой беременной женщины нецелесообразно и подвергает мать и плод ненужной опасности ( см «Меры предосторожности»).
Диуретики не предотвращают развитие токсикоза беременных, и нет удовлетворительных доказательств их эффективности при лечении развившегося токсикоза.
Отеки во время беременности могут быть связаны с патологическими причинами или являться физиологическими и механическими последствиями беременности. Индапамид показан при отеках, вызванных патологическими причинами во время беременности, а также при ее отсутствии ( см «Меры предосторожности»). Застойный отек во время беременности, возникающий в результате ограничения венозного возврата увеличенной маткой, должным образом лечится с помощью подъема нижних конечностей и использования компрессионных чулок, применение диуретиков для снижения внутрисосудистого объема в данном случае нецелесообразно и неоправданно. Во время нормально протекающей беременности может наблюдаться гиперволемия, которая не опасна ни для плода, ни для матери (при отсутствии сердечно-сосудистых заболеваний), но ассоциируется с отеками, в тч генерализованными отеками у большинства беременных женщин. Если отек вызывает дискомфорт, часто помогает длительное нахождение в положении лежа. В редких случаях данный отек может вызывать сильный дискомфорт, который не проходит после длительного отдыха в положении лежа. В таких случаях короткий курс приема диуретиков может оказаться целесообразным.
Использование препарата Telmisartan при кормлении грудью.
Беременность.Резюме рисков.
Телмисартан может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Применение ЛС, влияющих на РААС во II и III триместрах беременности, снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденного ( см Клинические соображения). В большинстве эпидемиологических исследований, посвященных изучению аномалий плода после экспозиции антигипертензивных средств в I триместре беременности, не обнаружено отличий ЛС, влияющих на РААС, от других антигипертензивных средств. Исследования у крыс и кроликов показали фетотоксичность телмисартана только в дозах, токсичных для матери ( см Данные). При установлении беременности необходимо как можно скорее прекратить прием телмисартана.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. При любой беременности существует фоновый риск развития врожденного порока, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей популяции в США оцениваемый фоновый уровень риска серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически установленной беременности составляет 2-4 и 15-20% соответственно.
Клинические соображения.
Ассоциированный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. Гипертензия во время беременности увеличивает риск преэклампсии, гестационного диабета, преждевременных родов и осложнений при родах для матери (например, необходимость кесарева сечения и послеродовое кровотечение). Гипертензия увеличивает риск задержки внутриутробного развития плода и внутриутробной смерти. У беременных женщин с гипертензией должен осуществляться тщательный мониторинг и соответствующее лечение.
Побочные реакции плода/новорожденного.
Применение ЛС, действующих на РААС, во II и III триместрах беременности может привести к следующему: маловодие, снижение функции почек плода, приводящее к анурии и почечной недостаточности, гипоплазия легких плода, деформации скелета, включая гипоплазию черепа, гипотензию и смерть. В случае отсутствия подходящей альтернативы терапии ЛС, влияющими на РААС, у конкретной пациентки, женщина должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода.
Пациенткам, принимающим телмисартан во время беременности, необходимо выполнять серийные УЗИ для оценки внутриамниотической среды. В зависимости от срока беременности, может потребоваться тестирование плода. При возникновении маловодия следует прекратить прием телмисартана, если это не считается спасением жизни матери. Однако следует иметь в виду, что маловодие может появиться только после того, как плод получит необратимое повреждение.
Необходимо тщательное наблюдение за состоянием младенцев, которые in utero подверглись экспозиции телмисартана, на предмет развития гипертензии, олигурии и гиперкалиемии. При возникновении олигурии или гипотензии необходимы поддержание АД и почечная перфузия. Могут потребоваться обменное переливание крови или диализ для реверсии гипотензии и/или поддержания нарушенной функции почек.
Данные.
Данные у животных. Тератогенных эффектов не наблюдалось при пероральном применении телмисартана в дозах до 50 мг/кг/сут у беременных крыс и в дозах до 45 мг/кг/сут у беременных крольчих. У крольчих эмбриолетальность, ассоциированная с материнской токсичностью (снижение прироста массы тела и потребления пищи), наблюдалась при дозе 45 мг/кг/сут (примерно в 12 раз больше МРДЧ 80 мг на основе мг/м2). У крыс телмисартан при дозах 15 мг/кг/сут (примерно в 1,9 раза больше МРДЧ на основе мг/м2), вызывающих материнскую токсичность (снижение прироста массы тела и потребления пищи), при применении на поздних сроках беременности и кормления грудью, вызывал неблагоприятные эффекты у новорожденных, включая снижение жизнеспособности, низкую массу тела при рождении, задержку созревания и снижение прибавки массы тела. Дозы, при которых не наблюдалось эффекта токсичности для развития у крыс и кроликов, 5 и 15 мг/кг/сут соответственно, примерно в 0,64 и 3,7 раза превышают МРДЧ телмисартана на основе мг/м2 (80 мг/сут).
Грудное вскармливание.
Резюме рисков.
Нет информации о присутствии телмисартана в грудном молоке, его влиянии на грудного ребенка или воздействии на выработку молока. Телмисартан присутствует в молоке лактирующих крыс ( см Данные). Из-за возможности серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, включая гипотензию, гиперкалиемию и нарушение функции почек, рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения телмисартаном.
Данные.
Телмисартан обнаруживался в молоке лактирующих крыс в концентрациях, в 1,5-2 раза превышающих концентрацию в плазме, через 4-8 ч после применения.
|
|
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Indapamide.
Большинство побочных реакций при применении индапамида были легкими и преходящими.Опыт клинических исследований.
Побочные реакции, перечисленные в таблице 1, представляют собой данные плацебо-контролируемых исследований II/III фазы (306 пациентов, получавших индапамид в дозе 1,25 мг). Побочные реакции. Перечисленные в таблице 2. Представляют собой данные плацебо-контролируемых исследований II фазы и долгосрочных контролируемых клинических исследований (426 пациентов. Получавших индапамид в дозах 2,5 или 5 мг). Реакции разделены на 2 группы по кумулятивной частоте их возникновения: ≥5% и <5%. Побочные реакции засчитывались независимо от их причинно-следственной связи с приемом индапамида.
Таблица 1.
Побочные реакции, отмечавшиеся в исследованиях индапамида в дозе 1,25 мг1.
| Частота возникновения ≥5% | Частота возникновения <5% |
| Со стороны организма в целом | |
| Головная боль, инфекции, боль, боль в спине | Астения, гриппоподобный синдром, боль в животе, боль в груди |
| Со стороны ЖКТ | |
| − | Запор, диарея, диспепсия, тошнота |
| Со стороны обмена веществ | |
| − | Периферический отек |
| Со стороны ЦНС | |
| Головокружение | Повышенная возбудимость, гипертензия |
| Со стороны дыхательной системы | |
| Ринит | Кашель, фарингит, синусит |
| Со стороны органов чувств | |
| − | Конъюнктивит |
1 Другие побочные реакции в клинических исследованиях возникали с частотой <1%.
Примерно 4% пациентов, получавших индапамид в дозе 1,25 мг, по сравнению с 5% пациентов, получавших плацебо, прекратили лечение в ходе исследований продолжительностью до 8 нед из-за возникновения побочных реакций. В контролируемых клинических исследованиях продолжительностью от 6 до 8 нед у 20% пациентов. Получавших индапамид в дозе 1,25 мг. У 61% пациентов. Получавших индапамид в дозе 5 мг. И у 80% пациентов. Получавших индапамид в дозе 10 мг. Как минимум один раз наблюдался уровень калия ниже 3,4 мЭкв/л. В группе пациентов. Получавших индапамид в дозе 1,25 мг. Приблизительно у 40% пациентов с гипокалиемией по результатам лабораторных тестов уровень калия в сыворотке крови вернулся к норме без терапевтического вмешательства. Гипокалиемия с сопутствующими клиническими признаками или симптомами наблюдалась у 2% пациентов, получавших индапамид в дозе 1,25 мг.
Таблица 2.
Побочные реакции, отмечавшиеся в исследованиях индапамида в дозе 2,5 и 5 мг.
| Частота возникновения ≥5% | Частота возникновения <5% |
| Со стороны ЦНС/нервно-мышечной системы | |
| Головная боль. Головокружение. Повышенная утомляемость. Слабость. Упадок сил. Летаргия (вялость). Общее недомогание. Мышечные судороги или спазмы. Онемение конечностей. Повышенная возбудимость. Напряженность. Тревожность. Раздражительность или ажитация | Предобморочное состояние. Сонливость. Вертиго. Бессонница. Депрессия. Затуманенность зрения |
| Со стороны ЖКТ | |
| − | Запор. Тошнота. Рвота. Диарея. Раздражение желудка. Абдоминальная боль или спазмы. Анорексия |
| Со стороны ССС | |
| − | Ортостатическая гипотензия, желудочковая экстрасистолия, сердечная аритмия, ощущение сердцебиения |
| Со стороны мочеполовой системы | |
| − | Никтурия, учащенное мочеиспускание, полиурия |
| Со стороны кожи/реакции гиперчувствительности | |
| − | Кожная сыпь, крапивница, зуд, васкулит |
| Прочие | |
| − | Импотенция или снижение либидо. Ринорея. Приливы крови к лицу. Гиперурикемия. Гипергликемия. Гипонатриемия. Гипохлоремия. Повышение уровня азота мочевины в сыворотке крови. Глюкозурия. Снижение массы тела. Сухость во рту. Покалывание в конечностях |
Поскольку большинство этих данных получено в ходе долгосрочных исследований (до 40 нед лечения), вероятно, что многие из перечисленных побочных реакций вызваны причинами, не связанными с применением индапамида. Приблизительно 10% пациентов, получавших индапамид, прекратили участие в долгосрочных исследованиях из-за возникновения реакций, связанных или не связанных с приемом ЛС.
Гипокалиемия с сопутствующими клиническими признаками или симптомами наблюдалась у 3% пациентов, получавших индапамид в дозе 2,5 мг 1 раз в день, и у 7% пациентов, получавших индапамид в дозе 5 мг 1 раз в день. В долгосрочных контролируемых клинических исследованиях. В которых сравнивалось гипокалиемическое действие суточных доз индапамида и гидрохлоротиазида. У 47% пациентов. Получавших индапамид в дозе 2,5 мг, 72% пациентов. Получавших индапамид в дозе 5 мг. И 44% пациентов. Получавших гидрохлоротиазид в дозе 50 мг. Как минимум один раз наблюдался уровень калия ниже 3,5 мЭкв/л. В группе получавших индапамид в дозе 2,5 мг более чем у 50% пациентов уровень калия в сыворотке крови вернулся к норме без терапевтического вмешательства.
Средние изменения показателей лабораторных обследований, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований продолжительностью от 6 до 8 нед, приведены в таблицах 3 и 4.
Таблица 3.
Средние изменения лабораторных показателей от начального уровня после 8 нед применения индапамида в дозе 1,25 мг.
| ЛС | Электролиты в сыворотке крови, мЭкв/л | Мочевая кислота в сыворотке крови, мг/дл | Азот мочевины крови, мг/дл | ||
| Калий | Натрий | Хлорид | |||
| Индапамид, 1,25 мг (n=255-257) | −0,28 | −0,63 | −2,6 | 0,69 | 1,46 |
| Плацебо (n=263-266) | 0,00 | −0,11 | −0,21 | 0,06 | 0,06 |
Ни у одного пациента, получавшего индапамид в дозе 1,25 мг, не наблюдалась гипонатриемия, которая считалась клинически значимой (<125 мЭкв/л).
Индапамид не оказывал отрицательного воздействия на липидный обмен.
Таблица 4.
Средние изменения лабораторных показателей от начального уровня после 40 нед применения индапамида в дозах 2,5 и 5 мг.
| ЛС | Электролиты в сыворотке крови, мЭкв/л | Мочевая кислота в сыворотке крови, мг/дл | Азот мочевины крови, мг/дл | ||
| Калий | Натрий | Хлорид | |||
| Индапамид 2,5 мг (n=76) | −0,4 | −0,6 | −3,6 | 0,7 | -0,1 |
| Индапамид 5 мг (n=81) | −0,6 | −0,7 | −5,1 | 1,1 | 1,4 |
При клиническом применении индапамида также были зарегистрированы следующие побочные реакции: желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха). Гепатит. Панкреатит и отклонения от нормы функциональных проб печени. Эти реакции были обратимы после прекращения приема индапамида.
Также сообщалось о случаях развития мультиформной эритемы. Синдрома Стивенса-Джонсона. Буллезных высыпаний. Пурпуры. Реакции фотосенсибилизации. Лихорадки. Пневмонита. Анафилактических реакций. Агранулоцитоза. Лейкопении. Тромбоцитопении и апластической анемии.
Другие побочные реакции. О которых сообщалось при приеме антигипертензивных/диуретических ЛС. Включают некротический ангиит. Респираторный дистресс-синдром. Сиаладенит. Ксантопсию.
Опыт пострегистрационного наблюдения.
Со стороны органа зрения. Хориоидальный выпот, острая миопия и закрытоугольная глаукома (частота неизвестна).
Побочные эффекты Telmisartan.
Опыт клинических испытаний.Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. Частота побочных реакций. Наблюдаемая в этих клинических испытаниях. Может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Гипертензия.
Безопасность телмисартана была оценена более чем у 3700 пациентов, включая 1900 пациентов, получавших лечение в течение более 6 мес, и более чем у 1300 пациентов - в течение более 1 года. Неблагоприятные реакции, как правило, носили умеренный и временный характер и редко требовали прекращения терапии.
В плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1041 пациента. Получавшего монотерапию различными дозами телмисартана (от 20 до 160 мг) в течение до 12 нед. Общая частота нежелательных явлений была аналогична таковой у пациентов. Получавших плацебо.
Нежелательные явления. Возникавшие с частотой ≥1% у пациентов. Получавших телмисартан. И с большей частотой. Чем у пациентов. Получавших плацебо. Независимо от их причинной связи. Представлены в таблице 3.
Таблица 3.
Нежелательные явления. Возникавшие с частотой ≥1% у пациентов. Получавших телмисартан. И с большей частотой. Чем у пациентов. Получавших плацебо.
| Телмисартан (n=1455), % | Плацебо (n=380), % | |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 7 | 6 |
| Боль в спине | 3 | 1 |
| Синусит | 3 | 2 |
| Диарея | 3 | 2 |
| Фарингит | 1 | 0 |
Помимо нежелательных явлений. Указанных в таблице. Следующие события отмечались с частотой ≥1%. Но были более частыми. Чем в группе плацебо: гриппоподобные симптомы. Диспепсия. Миалгия. Инфекция мочевыводящих путей. Боль в животе. Головная боль. Головокружение. Боль. Усталость. Кашель. Гипертензия. Боль в груди. Тошнота и периферический отек. Прекращение терапии из-за побочных эффектов в плацебо-контролируемых клинических испытаниях потребовалось у 2,8% из 1455 пациентов, получавших телмисартан в форме таблеток, и у 6,1% из 380 пациентов, получавших плацебо.
Частота нежелательных явлений не зависела от дозы и не коррелировала с полом, возрастом или расой пациентов.
Частота возникновения кашля при приеме телмисартана в 6 плацебо-контролируемых исследованиях была идентична таковой у пациентов, получавших плацебо (1,6%).
В дополнение к перечисленным выше, нежелательные явления, которые наблюдались у более чем 0,3% из 3500 пациентов, получавших монотерапию телмисартаном в контролируемых или открытых исследованиях, перечислены ниже. Невозможно определить, были ли эти события причинно связаны с приемом телмисартана в форме таблеток.
Вегетативная нервная система. Импотенция, повышенное потоотделение, приливы крови к лицу.
Организм в целом. Аллергия, лихорадка, боль в ногах, недомогание.
Со стороны ССС. Пальпитация. Ортостатический отек. Стенокардия. Тахикардия. Отек ног. Отклонение на ЭКГ от нормы.
Со стороны ЦНС. Инсомния. Сонливость. Мигрень. Вертиго. Парестезия. Непроизвольные сокращения мышц. Гипестезия.
Со стороны ЖКТ. Метеоризм. Запор. Гастрит. Рвота. Сухость во рту. Геморрой. Гастроэнтерит. Энтерит. Гастроэзофагеальный рефлюкс. Зубная боль. Неспецифические желудочно-кишечные расстройства.
Со стороны обмена веществ. Подагра, гиперхолестеринемия, сахарный диабет.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артрит, артралгия, судороги ног.
Нарушение психики. Тревога, депрессия, нервозность.
Механизм резистентности. Инфекция, грибковая инфекция, абсцесс, средний отит.
Со стороны респираторной системы. Астма, бронхит, ринит, одышка, носовое кровотечение.
Со стороны кожи. Дерматит, сыпь, экзема, кожный зуд.
Со стороны мочевыводящих путей. Частое мочеиспускание, цистит.
Со стороны сосудов. Нарушение мозгового кровообращения.
Со стороны органов чувств. Нарушение зрения, конъюнктивит, шум в ушах, боль в ухе.
Во время начальных клинических исследований был зарегистрирован единственный случай ангионевротического отека (среди 3781 пациента, получавшего лечение).
Клинические лабораторные отклонения.
В плацебо-контролируемых клинических испытаниях клинически значимые изменения параметров стандартных лабораторных тестов редко были связаны с приемом телмисартана в форме таблеток.
Hb: снижение Hb более чем на 2 г/дл наблюдалось у 0,8% пациентов, принимавших телмисартан, по сравнению с 0,3% пациентов, получавших плацебо. Ни один из пациентов не прекратил терапию из-за анемии.
Креатинин. Повышение уровня креатинина на 0,5 мг/дл или выше наблюдалось у 0,4% пациентов, принимавших телмисартан, по сравнению с 0,3% пациентов, получавших плацебо. Один пациент, получавший телмисартан, прекратил терапию из-за повышения уровня креатинина и азота мочевины в крови.
Ферменты печени. У пациентов, получавших телмисартан, иногда наблюдалось повышение активности ферментов печени; все заметные повышения происходили с большей частотой при приеме плацебо. Ни один из пациентов, получавших телмисартан, не прекратил терапию из-за нарушения функции печени.
Снижение сердечно-сосудистого риска.
Поскольку общие побочные реакции были хорошо охарактеризованы в исследованиях телмисартана при гипертензии. В последующих исследованиях телмисартана для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний были зарегистрированы только побочные эффекты. Приведшие к прекращению приема. И серьезные побочные эффекты. В исследовании TRANSCEND (n=5926, период наблюдения 4 года и 8 мес) прекращение приема телмисартана из-за нежелательных явлений составило 8,4% и плацебо - 7,6%. Единственными серьезными побочными эффектами, которые по крайней мере на 1% чаще встречались при приеме телмисартана, чем при приеме плацебо, были перемежающаяся хромота (7% против 6%) и язва кожи (3% против 2%).
Постмаркетинговый опыт.
Следующие побочные реакции были выявлены во время использования телмисартана в постмаркетинговый период. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС. Решения о включении этих реакций в маркировку обычно основываются на одном или нескольких из следующих факторов: (1) серьезность реакции, (2) частота сообщений или (3) устойчивость причинной связи с телмисартаном.
Наиболее частые спонтанно сообщаемые явления включают следующие: головная боль. Головокружение. Астения. Кашель. Тошнота. Усталость. Слабость. Отек. Отек лица. Отек нижних конечностей. Ангионевротический отек. Крапивница. Гиперчувствительность. Усиление потоотделения. Эритема. Боль в груди. Фибрилляция предсердий. Застойная сердечная недостаточность. Инфаркт миокарда. Повышение АД. Усугубление гипертензии. Гипотензия (включая постуральную гипотензию). Гиперкалиемия. Обморок. Диспепсия. Диарея. Боль. Инфекция мочевыводящих путей. Эректильная дисфункция. Боль в спине. Боль в животе. Мышечные судороги (включая судороги ног). Миалгия. Брадикардия. Эозинофилия. Тромбоцитопения. Повышение уровня мочевой кислоты. Нарушение функции печени/заболевание печени. Почечная недостаточность. Включая острую почечную недостаточность. Анемия. Повышение КФК. Анафилактическая реакция. Боль в сухожилиях (включая тендинит. Теносиновит). Лекарственная сыпь (токсическая кожная сыпь. Чаще всего описываемая как токсикодермия. Сыпь и крапивница). Гипогликемия (у больных сахарным диабетом) и ангионевротический отек (с фатальным исходом).
Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза у пациентов, получавших АРА II, включая телмисартан.