Действующие вещества
|
|
Фармакологическая группа
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Sitagliptin.
Серьезные реакции гиперчувствительности к ситаглиптину в анамнезе, такие как анафилаксия или ангионевротический отек ( см «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).Ограничения к применению.
Ситаглиптин не показан к применению пациентам с диабетом типа 1. Применение ситаглиптина не изучалось у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Неизвестно, подвергаются ли пациенты с панкреатитом в анамнезе повышенному риску развития панкреатита при применении ситаглиптина ( см «Меры предосторожности»).
Использование препарата Sitagliptin при кормлении грудью.
Беременность.Краткое описание рисков.
Имеющиеся данные о применении ситаглиптина у беременных женщин ограничены, и их недостаточно для выявления связанного с применением ДВ риска серьезных врожденных дефектов и выкидышей. Существуют риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым диабетом во время беременности ( см Клинические соображения). Никаких неблагоприятных последствий для развития плода не наблюдалось при введении ситаглиптина беременным крысам и кроликам перорально во время органогенеза в дозах, превышающих клиническую дозу 100 мг в 30 и 20 раз соответственно, исходя из AUC ( см Данные).
Вышеописанный фоновый риск серьезных врожденных дефектов составляет 6-10% у женщин с прегестационным диабетом и уровнем HbA1c7% и, по сообщениям, достигает 20-25% у женщин с уровнем HbA1c10%.
Клинические соображения.
Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. Плохо контролируемый диабет во время беременности увеличивает риск развития у матери диабетического кетоацидоза, преэклампсии, самопроизвольных абортов, преждевременных родов и осложнений при родах. Плохо контролируемый диабет увеличивает риск серьезных врожденных дефектов у плода, мертворождения и возникновения заболеваний, связанных с макросомией.
Данные.
Данные, полученные на животных. В исследованиях эмбриофетального развития ситаглиптин, вводимый беременным крысам и кроликам во время органогенеза (с 6-го по 20-й день беременности) перорально, не оказывал отрицательного влияния на развитие при дозах до 250 мг/кг (в 30 раз превышающих МРДЧ 100 мг) и 125 мг/кг (в 20 раз превышающих МРДЧ 100 мг) соответственно, исходя из AUC. Более высокие дозы у крыс (1000 мг/кг, что примерно в 100 раз превышало клиническую дозу, исходя из AUC), вызывающие материнскую токсичность, увеличивали частоту возникновения порока развития ребер у потомства. Плацентарный перенос ситаглиптина наблюдался у беременных крыс и кроликов. Ситаглиптин в дозах до 1000 мг/кг, введенный самкам крыс в период с 6-го дня гестации по 21-й день лактации, не вызывал функциональной или поведенческой токсичности у потомства крыс.
Кормление грудью.
Краткое описание рисков.
Отсутствует информация о содержании ситаглиптина в грудном молоке, влиянии на грудного ребенка или выработку молока. Ситаглиптин содержится в молоке крыс и, следовательно, возможно его содержание в грудном молоке женщин ( см Данные). Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в ситаглиптине и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, связанными с применением ситаглиптина или основным заболеванием матери.
Данные.
Ситаглиптин секретируется в молоко кормящих крыс при соотношении молока и плазмы 4:1.
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Sitagliptin.
Следующие побочные реакции также описаны в разделе «Меры предосторожности»:- панкреатит;
- сердечная недостаточность;
- острая почечная недостаточность;
- гипогликемия при одновременном применении с инсулином или препаратами, стимулирующими секрецию инсулина;
- реакции гиперчувствительности;
- тяжелая и инвалидизирующая артралгия;
- буллезный пемфигоид.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Частоту побочных реакций. Наблюдаемую при клинических испытаниях одного ЛС. Нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических испытаниях другого ЛС. И они могут не отражать частоту. Наблюдаемую на практике.
В контролируемых клинических исследованиях применения ситаглиптина как в форме монотерапии. Так и комбинированной терапии с метформином. Пиоглитазоном или росиглитазоном и метформином. Общая частота нежелательных реакций. Гипогликемии и прекращения терапии из-за клинических нежелательных реакций была аналогична частоте в группе плацебо. При приеме ситаглиптина в комбинации с глимепиридом и метформином или только глимепиридом общая частота клинических побочных реакций была выше. Чем при приеме плацебо. Что отчасти связано с более высокой частотой возникновения гипогликемии (таблица 15). Частота прекращения лечения из-за клинических побочных реакций в группе ситаглиптина была аналогична частоте в группе плацебо.
Два плацебо-контролируемых исследования монотерапии (продолжительностью 18 и 24 нед), включали пациентов, принимавших ситаглиптин в дозе 100 мг/сут, ситаглиптин в дозе 200 мг/сут и плацебо. Также было проведено 5 плацебо-контролируемых исследований комбинированной терапии: с метформином. С пиоглитазоном. С метформином и росиглитазоном. С глимепиридом (с метформином или без него) и с инсулином (с метформином или без него). В этих исследованиях пациенты с неадекватным гликемическим контролем при стабильной дозе базовой терапии были рандомизированы в группы дополнительной терапии ситаглиптином в дозе 100 мг/сут или плацебо. Побочные реакции. За исключением возникновения гипогликемии. О которых сообщалось независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем у ≥5% пациентов. Принимавших ситаглиптин в дозе 100 мг/сут. И проявляющейся сильнее. Чем у пациентов. Принимавших плацебо. Показаны в таблице 13 для клинических исследований продолжительностью не менее 18 нед. Частота возникновения гипогликемии представлена в таблице 15.
Таблица 13.
Плацебо-контролируемые клинические исследования монотерапии ситаглиптином или дополнительной комбинированной терапии с пиоглитазоном. Метформином + росиглитазоном или глимепиридом + метформином: побочные реакции (исключая возникновение гипогликемии) наблюдавшиеся у ≥5% пациентов и проявляющиеся сильнее. Чем у пациентов в группе плацебо. Независимо от оценки причинно-следственной связи исследователемa.
| Монотерапия (18 или 24 нед) | Количество пациентов, n (%) | |
| Ситаглиптин 100 мг | Плацебо | |
| n=443 | n=363 | |
| Назофарингит | 23 (5,2) | 12 (3,3) |
| В комбинации с пиоглитазоном (24 нед) | Ситаглиптин 100 мг + пиоглитазон | Плацебо + пиоглитазон |
| n=175 | n=178 | |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 11 (6,3) | 6 (3,4) |
| Головная боль | 9 (5,1) | 7 (3,9) |
| В комбинации с метформином + росиглитазоном (18 нед) | Ситаглиптин 100 мг + метформин + росиглитазон | Плацебо + метформин + росиглитазон |
| n=181 | n=97 | |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 10 (5,5) | 5 (5,2) |
| Назофарингит | 11 (6,1) | 4 (4,1) |
| В комбинации с глимепиридом (+/− метформин) (24 нед) | Ситаглиптин 100 мг + глимепирид (+/− метформин) | Плацебо + глимепирид (+/− метформин) |
| n=222 | n=219 | |
| Назофарингит | 14 (6,3) | 10 (4,6) |
| Головная боль | 13 (5,9) | 5 (2,3) |
aВсе рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению (англ. Intent-to-treat population).
В 24-недельном исследовании пациентов. Получавших ситаглиптин + метформин в качестве дополнительной комбинированной терапии. Не было зарегистрировано никаких побочных реакций у ≥5% пациентов и проявляющихся сильнее. Чем у пациентов. Принимавших плацебо. Независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем.
В 24-недельном исследовании пациентов. Получавших ситаглиптин в качестве дополнительной терапии к инсулину (с метформином или без него). Не было зарегистрировано никаких побочных реакций у ≥5% пациентов и проявляющихся сильнее. Чем у пациентов. Получавших плацебо. За исключением гипогликемии ( см таблицу 15). Независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем.
В исследовании ситаглиптина в качестве дополнительной комбинированной терапии с метформином и росиглитазоном (таблица 13) в течение 54-й нед независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем следующие побочные реакции отмечались у ≥5% пациентов. Получавших ситаглиптин. И проявлялись сильнее. Чем у пациентов. Получавших плацебо: инфекции верхних дыхательных путей (ситаглиптин - 15,5%. Плацебо - 6,2%). Назофарингит (11,0%; 9,3%). Периферические отеки (8,3%; 5,2%) и головная боль (5,5%; 4,1%).
В объединенном анализе двух исследований монотерапии. Исследования ситаглиптина в качестве дополнительной терапии к метформину и исследования ситаглиптина в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону. Частота отдельных побочных реакций со стороны ЖКТ у пациентов. Получавших ситаглиптин. Была следующей: боль в животе (ситаглиптин 100 мг - 2,3%. Плацебо - 2,1%). Тошнота (1,4%; 0,6%) и диарея (3,0%; 2,3%).
В дополнительном 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании начальной терапии комбинацией ситаглиптин + метформин побочные реакции. Зарегистрированные (независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем) у ≥5% пациентов. Представлены в таблице 14.
Таблица 14.
Начальная терапия комбинацией ситаглиптин + метформин: побочные реакции. Зарегистрированные (независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем) у ≥5% пациентов. Получающих комбинированную терапию (и проявляющиеся сильнее. Чем у пациентов. Получающих отдельно метформин. Ситаглиптин и плацебо)a.
| Побочная реакция | Количество пациентов, n (%) | |||
| Плацебо | Ситаглиптин, 100 мг 1 раз/сут | Метформина гидрохлорид, 500 или 1000 мг 2 раз/сутb | Ситаглиптин 50 мг 2 раз/сут + метформина гидрохлорид, 500 или 1000 мг 2 раз/сутb | |
| n=176 | n=179 | n=364b | n=372b | |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 9 (5,1) | 8 (4,5) | 19 (5,2) | 23 (6,2) |
| Головная боль | 5 (2,8) | 2 (1,1) | 14 (3,8) | 22 (5,9) |
aВсе рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению (англ. Intent-to-treat population).
bДанные объединены для пациентов, получавших более низкие и более высокие дозы метформина.
В 24-недельном исследовании начальной терапии комбинацией ситаглиптин + пиоглитазон не сообщалось о побочных реакциях (независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем). Возникших у ≥5% пациентов и проявляющихся сильнее. Чем у пациентов. Получавших только пиоглитазон.
У пациентов, получавших ситаглиптин, не наблюдалось клинически значимых изменений жизненно важных показателей или ЭКГ (в тч интервала QTc).
В объединенном анализе 19 двойных слепых клинических исследований. Включавших данные 10246 пациентов. Рандомизированных для получения ситаглиптина в дозе 100 мг/сут (n=5429) или соответствующего (активного или плацебо) контроля (n=4817). Частота развития острого панкреатита составила 0,1 на 100 пациенто-лет в каждой группе (4 пациента с событием на 4708 пациенто-лет для ситаглиптина и 4 пациента с событием на 3942 пациенто-лет для контроля).
Гипогликемия.
В вышеуказанных исследованиях (n=9) побочные реакции гипогликемии основывались на всех сообщениях о симптоматической гипогликемии. Одновременное измерение уровня глюкозы в крови не требовалось, хотя большинство (74%) сообщений о гипогликемии сопровождались уровнем глюкозы в крови <70 мг/дл. При одновременном применении ситаглиптина с производными сульфонилмочевины или инсулином процент пациентов с хотя бы одной побочной реакцией в виде гипогликемии был выше. Чем в соответствующей группе плацебо (таблица 15).
Таблица 15.
Частота возникновения и показатель гипогликемииa в плацебо-контролируемых клинических исследованиях. В которых ситаглиптин применялся в качестве дополнительной терапии к глимепириду (с метформином или без него) или инсулину (с метформином или без него). Независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем.
| Дополнительная терапия к глимепиридам (с метформином или без него) (24 нед) | Ситаглиптин 100 мг + глимепирид (с метформином или без него) | Плацебо + глимепирид (с метформином или без него) |
| n=222 | n=219 | |
| Общая частота, n (%) | 27 (12,2) | 4 (1,8) |
| Показатель (эпизоды/пациенто-год)b | 0,59 | 0,24 |
| Выраженное заболевание, n (%)c | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Дополнительная терапия к инсулину (с метформином или без него) (24 нед) | Ситаглиптин 100 мг + инсулин (с метформином или без него) | Плацебо + инсулин (с метформином или без него) |
| n=322 | n=319 | |
| Общая частота, n (%) | 50 (15,5) | 25 (7,8) |
| Показатель (эпизоды/пациенто-год)b | 1,06 | 0,51 |
| Выраженное заболевание, n (%)c | 2 (0,6) | 1 (0,3) |
aПобочные реакции гипогликемии основывались на всех сообщениях о симптоматической гипогликемии. Одновременное измерение уровня глюкозы не требовалось. Все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению.
bИсходя из общего количества случаев ( у одного пациента может произойти несколько случаев).
cТяжелые случаи гипогликемии определялись как случаи, требующие медицинской помощи или проявляющие сниженный уровень/потерю сознания или судороги.
В объединенном анализе двух исследований монотерапии. Исследования дополнительной терапии к метформину и исследования дополнительной терапии к пиоглитазону. Общая частота побочных реакций в виде гипогликемии составила 1,2% у пациентов. Получавших ситаглиптин в дозе 100 мг. И 0,9% у пациентов. Получавших плацебо.
В исследовании ситаглиптина в качестве дополнительной комбинированной терапии с метформином и росиглитазоном общая частота развития гипогликемии составила 2,2% у пациентов. Получавших дополнительно ситаглиптин. И 0,0% у пациентов. Получавших дополнительно плацебо до 18-й нед. До 54-й нед общая частота развития гипогликемии составила 3,9% у пациентов, получавших дополнительно ситаглиптин, и 1,0% у пациентов, получавших дополнительно плацебо.
В 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании начальной терапии комбинацией ситаглиптин + метформин частота развития гипогликемии составила 0,6% у пациентов. Получавших плацебо, 0,6% у пациентов. Получавших ситаглиптин, 0,8% у пациентов. Получавших метформин. И 1,6% у пациентов. Получавших ситаглиптин + метформин.
В исследовании ситаглиптина в качестве начальной терапии с пиоглитазоном у одного пациента, получавшего ситаглиптин, случился тяжелый приступ гипогликемии. В других исследованиях, за исключением исследования, связанного с одновременным применением ситаглиптина с инсулином, не было зарегистрировано тяжелых приступов гипогликемии.
В дополнительном 30-недельном плацебо-контролируемом исследовании пациентов с сахарным диабетом типа 2. Неадекватно контролируемым метформином. Сравнивали поддерживающую терапию ситаглиптином в дозе 100 мг и отмену ситаглиптина при начале базальной терапии инсулином. Частота событий и частота документированной симптоматической гипогликемии (уровень глюкозы в крови <70 мг/дл) не отличалимь между группами ситаглиптина и плацебо.
Лабораторные тесты.
В ходе клинических исследований частота лабораторных побочных реакций была одинаковой у пациентов, принимавших ситаглиптин в дозе 100 мг и плацебо. Наблюдалось небольшое увеличение количества лейкоцитов за счет увеличения количества нейтрофилов. Такое увеличение количества лейкоцитов (примерно на 200 клеток/мкл по сравнению с плацебо. В четырех объединенных плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Со средним исходным количеством лейкоцитов примерно 6600 клеток/мкл) не считается клинически значимым. В 12-недельном исследовании с участием 91 пациента с хронической почечной недостаточностью, 37 пациентов с умеренной почечной недостаточностью были рандомизированы для приема ситаглиптина в дозе 50 мг в день. А 14 пациентов с такой же степенью нарушения функции почек были рандомизированы в группу плацебо. Среднее (СО) повышение уровня креатинина в сыворотке наблюдалось у пациентов, принимавших ситаглиптин (0,12 мг/дл (0,04) и у пациентов, принимавших плацебо (0,07 мг/дл (0,07). Клиническое значение дополнительного повышения уровня креатинина в сыворотке по сравнению с плацебо неизвестно.
Пострегистрационный период.
Дополнительные побочные реакции были выявлены во время пострегистрационного применения ситаглиптина в качестве монотерапии и/или в сочетании с другими гипогликемическими средствами. Поскольку об этих реакциях сообщают добровольно в популяции неопределенного размера, обычно невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ДВ.
Дополнительные побочные реакции: реакции гиперчувствительности. Включая анафилаксию. Ангионевротический отек. Сыпь. Крапивницу. Кожный васкулит и эксфолиативные кожные заболевания. Включая синдром Стивенса-Джонсона. Повышение уровня печеночных ферментов. Острый панкреатит. В тч летальный и нелетальный геморрагический и некротический панкреатит ( см «Применение»). Ухудшение функции почек. Включая острую почечную недостаточность (иногда требующую диализа) и тубулоинтерстициальный нефрит. Тяжелая и инвалидизирующая артралгия. Буллезный пемфигоид. Запор. Рвота. Головная боль. Миалгия. Боль в конечностях. Боль в спине. Зуд. Язвы во рту. Стоматит. Рабдомиолиз.