Регорафениб-Промомед

Побочные эффекты Regorafenib.

 Общий профиль безопасности регорафениба оценивается по данным клинических исследований с участием более 1200 пациентов, получавших терапию в плацебо-контролируемых клинических исследованиях фазы 3. Данная группа включала 500 пациентов с метастатическим колоректальным раком и 132 пациента с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГСО).
 В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30% пациентов) были астения/усталость. Ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ). Диарея. Снижение аппетита и потребления пищи. Повышение АД. Дисфония. Инфекции.
 Наиболее серьезными нежелательными реакциями при приеме регорафениба были поражение печени, кровотечение, прободение ЖКТ.
 Перечисленные ниже нежелательные явления. Отмеченные при применении регорафениба в ходе клинических исследований. Распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10). Часто (≥1/100, <1/10). Нечасто (≥1/1000, <1/100). Редко (≥1/10000, <1/1000). Для классификации и описания конкретной реакции, ее синонимов и связанных с ней состояний используется наиболее подходящий термин из MedDRA.
 В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.
 Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - тромбоцитопения, анемия; часто - лейкопения.
 Со стороны сердца и сосудов: очень часто - кровотечения¹, повышение АД; нечасто - инфаркт миокарда, ишемия миокарда, гипертонический криз.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - дисфония.
 Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - ЛПЭ. Кожная сыпь. Алопеция. Часто - сухость кожи. Эксфолиативный дерматит. Нечасто - поражение ногтей. Мультиформная эритема. Редко - синдром Стивенса-Джонсона. Токсический эпидермальный некролиз.
 Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея. Стоматит. Рвота. Тошнота. Часто - нарушение вкуса. Сухость слизистой оболочки полости рта. Гастроэзофагеальный рефлюкс. Гастроэнтерит. Нечасто - прободение ЖКТ¹. Свищ ЖКТ.
 Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - гипербилирубинемия; часто - повышение активности трансаминаз; нечасто - тяжелое нарушение функции печени¹,2.
 Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - тремор; редко - синдром задней обратимой энцефалопатии.
 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - мышечно-скелетная ригидность.
 Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - протеинурия.
 Со стороны эндокринной системы. Часто - гипотиреоз.
 Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - снижение аппетита и потребления пищи. Часто - гипокалиемия. Гипофосфатемия. Гипокальциемия. Гипонатриемия. Гипомагниемия. Гиперурикемия.
 Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - снижение массы тела; часто - увеличение активности амилазы и липазы, отклонение от нормального значения MHO.
 Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи.
 Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - инфекции.
 Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - астения/общая слабость, боль различной локализации, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек.
 ¹ Сообщалось о летальном исходе в результате неблагоприятной реакции.
 ² В соответствии с критериями Международной рабочей группы экспертов по лекарственному поражению печени.
 Поражение печени.
 Тяжелое лекарственное поражение печени со смертельным исходом наблюдалось у трех пациентов из более чем 1200, принимавших участие во всех клинических исследованиях и получавших терапию регорафенибом (0,25%). У двоих отмечались метастазы в печени. Дисфункция печени у данных пациентов началась в течение первых двух месяцев терапии и характеризовалась повреждением гепатоцитов с повышением активности трансаминаз 20×ВГН. Сопровождаемым увеличением концентрации билирубина. В результате биопсии печени у двух пациентов был обнаружен некроз клеток печени с воспалительным инфильтратом.
 Кровотечение.
 В двух плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 общая частота кровотечений у пациентов, получавших регорафениб, составила 19,3%. Большинство случаев кровотечения имели легкую или умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степень: 16,9%). Наиболее часто отмечалось носовое кровотечение (7,6%). Летальные исходы у пациентов, принимавших регорафениб, отмечались редко (0,6%) и чаще были связаны с поражением дыхательной, пищеварительной и мочеполовой систем.
 Инфекции.
 В двух плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 инфекционные заболевания чаще отмечались у пациентов. Получавших лечение регорафенибом. По сравнению с больными. Получавшими плацебо (все степени: 31% по сравнению с 14,4%). Чаще инфекции у пациентов. Получавших регорафениб. Имели легкую или умеренную степень выраженности (1-я и 2-я степень: 22,9%) и включали инфекции мочевыводящих путей (6,8%). Назофарингит (4,2%). А также кандидоз кожи и слизистых и системный микоз (2,4%). Не наблюдалось различий по частоте летальных исходов в связи с развитием инфекции у пациентов, получавших регорафениб (0,6%), и у больных, получавших плацебо (0,6%).
 В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 общая частота возникновения ЛПЭ у пациентов с метастатическим колоректальным раком, принимавших регорафениб, составила 45,2% и у пациентов, получающих плацебо, - 7,1%. В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 у пациентов с ГСО общая частота возникновения ЛПЭ составила 66,7% у пациентов, получавших терапию регорафенибом, и 15,2% у больных, получавших плацебо. В обоих исследованиях большинство случаев ЛПЭ у пациентов. Получавших регорафениб. Отмечалось во время первого цикла лечения и имело легкую или среднюю степень тяжести (1-я и 2-я степени: 28,6% у больных с метастатическим колоректальным раком и 44,7% у пациентов с ГСО). Частота возникновения ЛПЭ 3-й степени составила 16,6% у больных с метастатическим колоректальным раком и 22% у пациентов с ГСО.
 Повышение АД.
 В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 у пациентов с метастатическим колоректальным раком общая частота случаев повышения АД составила 30,4% у пациентов. Принимавших регорафениб. И 7,9% у пациентов. Принимавших плацебо. В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 у пациентов с ГСО общая частота случаев повышения АД составила 59,1% у пациентов, получавших регорафениб, и 27,3% у пациентов, получавших плацебо. В обоих исследованиях большинство случаев повышения АД у пациентов, получавших регорафениб, было зарегистрировано в течение первого цикла лечения. При этом случаи повышения АД имели легкую и умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степень: 22,8% у пациентов с метастатическим колоректальным раком и 31,1% у больных с ГСО). Частота случаев повышения АД 2-й степени составила 7,6% (у пациентов с колоректальным раком) и 27,3% (у пациентов с ГСО). Был зарегистрирован один случай повышения АД 4-й степени у пациента с ГСО.
 Протеинурия.
 В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 среди пациентов с метастатическим колоректальным раком частота случаев протеинурии. Связанной с лечением. Составила 7,4% у пациентов. Получавших терапию регорафенибом. В сравнении с 2,4% у пациентов. Принимавших плацебо. После развития протеинурии у 40,5% пациентов из группы регорафениба и 66,7% пациентов из группы плацебо состояние не вернулось к исходным значениям. В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 среди пациентов с ГСО общая частота случаев протеинурии составила 6,8% у пациентов, получающих терапию регорафенибом, в сравнении с 1,5% у больных, принимавших плацебо.
 Нарушения со стороны сердца и сосудов.
 Во всех проводимых клинических исследованиях нежелательные явления в виде нарушений со стороны сердца (все степени) чаще регистрировались (20,5% относительно 10,4 %) у пациентов. Получавших терапию регорафенибом. В возрасте 75 лет или старше (n=78). Чем у пациентов. Получавших терапию регорафенибом. В возрасте до 75 лет (n=995).
 Лабораторные и инструментальные данные.
 В двух плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 у 26,1% пациентов, получавших терапию регорафенибом, и у 15,1% больных, получавших плацебо, концентрация ТТГ была выше ВГН. Значения ТТГ. В 4 раза превышающие ВГН. Были зарегистрированы у 6,9% пациентов. Получавших терапию регорафенибом. И у 0,7% пациентов. Принимавших плацебо. Концентрация свободного трийодтиронина (Т₃ свободный) меньше НГН отмечалась у 25,6% пациентов, получающих терапию регорафенибом, и у 20,9% пациентов, получающих плацебо. Концентрация свободного тироксина (Т₄ свободный) меньше НГН отмечалась у 8% пациентов в группе терапии регорафенибом и у 6,6% пациентов из группы плацебо. В целом приблизительно у 7% пациентов, получающих терапию регорафенибом, развился гипотиреоз, требующий применения заместительной гормонотерапии.
 RxList.com.
 Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. Частота встречаемости побочных реакций. Наблюдавшихся в этих исследованиях. Может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.
 Наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями (≥20%) у пациентов. Принимавшими регорафениб. Являются астения/усталость. ЛПЭ. Диарея. Снижение аппетита/потребления пищи. Гипертония. Мукозит. Дисфония. Инфекции. Боль. Снижение веса. Боли в животе. Сыпь. Лихорадка и тошнота.
 Наиболее тяжелыми побочными реакциями у пациентов, принимающих регорафениб, являются гепатотоксичность; кровотечение; прободение ЖКТ.
 Опыт клинических испытаний.
 Колоректальный рак. Описанные ниже данные по исследованию безопасности. За исключением особо оговоренных случаев. Получены в рандомизированном (2:1) двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование 1). В котором 500 пациентов. Ранее проходивших лечение (средний возраст 61 год, 61% - мужчины). С метастатическим колоректальным раком. Принимали регорафениб в качестве единственного ЛС в дозе 160 мг/сут в течение первых 3 нед каждого 4-недельного цикла лечения. И 253 пациента (средний возраст 61 год, 60% - мужчины) принимали плацебо. Средняя продолжительность терапии составила 7,3 нед (диапазон 0,3; 47) у пациентов, принимавших регорафениб. В связи с развитием побочных реакций у 61% пациентов, принимавших регорафениб, потребовалось прерывание лечения и у 38% пациентов - снижение дозирования. Лекарственноиндуцированные побочные реакции. Развитие которых привело к прекращению лечения. Были зарегистрированы у 8,2% больных. Принимавших регорафениб. По сравнению с 1,2% пациентов. Получавших плацебо. ЛПЭ и сыпь были наиболее частыми причинами прекращения приема регорафениба.
 Сравнение частоты возникновения побочных реакций (≥10%) у пациентов. Принимавших регорафениб (n=500. Все степени тяжести в %, ≥3-й степени тяжести в % - в скобках) и возникавших чаще. Чем у пациентов. Получавших плацебо (n=253. Все степени тяжести в %, ≥3-й степени тяжести в % - в скобках) в исследовании 1 представлено ниже.
 Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения/усталость - 64% (15%) и 46% (9%); боль - 29% (3%) и 21% (2%); лихорадка - 28% (2%) и 15% (0%).
 Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита и потребления пищи - 47% (5%) и 28% (4%).
 Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ЛПЭ - 45% (17%) и 7% (0%); сыпь¹ - 26% (6%) и 4% (<1%).
 Со стороны ЖКТ: диарея - 43% (8%) и 17% (2%); мукозит - 33% (4%) и 5% (0%).
 Исследования: потеря веса - 32% (<1%) и 10% (0%).
 Инфекции и инвазии: инфекция - 31% (9%) и 17% (6%).
 Со стороны ССС: гипертония - 30% (8%) и 8% (<1%); кровотечение² - 21% (2%) и 8% (<1%).
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: дисфония - 30% (0%) и 6% (0%).
 Со стороны нервной системы: головная боль - 10% (<1%) и 7% (0%).
 Отклонения лабораторных показателей. Сравнение частоты возникновения отклонений лабораторных показателей у больных. Принимавших регорафениб (n=500³. Все степени тяжести⁴ в %, 3-й и 4-й степени тяжести⁴ в % - в скобках). И пациентов. Получавших плацебо (n=253³. Все степени тяжести⁴ в %, 3-й и 4-й степени тяжести⁴ в % - в скобках). В исследовании 1 представлено ниже.
 Со стороны крови и лимфатической системы: анемия - 79% (5 и 1%) и 66% (3 и 0%); тромбоцитопения - 41% (2 и <1%) и 17% (<1 и 0%); нейтропения - 3% (1 и 0%) и 0% (0 и 0%); лимфопения - 54% (9 и 0%) и 34% (3 и 0%).
 Со стороны обмена веществ и питания: гипокальциемия - 59% (1 и <1%) и 18% (1 и 0%); гипокалиемия - 26% (4 и 0%) и 8% (<1 и 0%); гипонатриемия - 30% (7 и 1%) и 22% (4 и 0%); гипофосфатемия - 57% (31 и 1%) и 11% (4 и 0%).
 Со стороны печени и желчевыводящих путей: гипербилирубинемия - 45% (10 и 3%) и 17% (5 и 3%); повышение активности АСТ - 65% (5 и 1%) и 46% (4 и 1%); повышение активности AЛT - 45% (5 и 1%) и 30% и (3 и <1%).
 Со стороны почек и мочевыводящих путей: протеинурия - 60% (<1 и 0%) и 34% (<1 и 0%).
 Исследования: повышение значения МНО⁵ - 24% (4% и Н/Д) и 17% (2% и Н/Д); повышение активности липазы - 46% (9 и 2%) и 19% (3 и 2%); повышение активности амилазы - 26% (2 и <1%) и 17% (2 и <1%).
 ¹ Термин сыпь включает в себя наблюдавшиеся случаи лекарственной сыпи. В тч эритематозной. Генерализованной. Макулярной. Пятнисто-папулезной. Папулезной. Зудящей.
 ² Наблюдались летальные исходы.
 ³ % - в зависимости от количества пациентов с исследованными лабораторными показателями, которых могло быть меньше, чем 500 (регорафениб) или 253 (плацебо).
 ⁴ На основании Общих терминологических критериев нежелательных явлений - сommom Terminology сriteria for Adverse Events (CTCAE), версия 3,0.
 ⁵ МНО: значение 4-й степени тяжести на основании сTCAE версии 3,0 не определяется.
 ГСО. Описанные ниже данные по безопасности получены в рандомизированном (2:1) двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование 2). В котором принимали участие 132 пациента (средний возраст 60 лет, 64% - мужчины) с предварительным лечением ГСО. Принимавших только регорафениб в дозе 160 мг в день в течение первых 3 нед каждого 4-недельного цикла лечения. И 66 пациентов (средний возраст 61 год, 64% - мужчины). Принимавших плацебо. Средняя продолжительность терапии составила 22,9 нед (диапазон 0,1; 50,9) для пациентов, принимавших регорафениб. В связи с развитием побочных реакций у 58% пациентов, принимавших регорафениб, потребовалось прерывание лечения и у 50% пациентов - снижение дозирования. Лекарственноиндуцированные побочные реакции. Развитие которых привело к прекращению лечения. Были зарегистрированы у 2,3% больных. Принимавших регорафениб. По сравнению с 1,5% пациентов. Получавших плацебо.
 Сравнение частоты развития побочных реакций. Возникавших чаще (≥10%) у пациентов. Принимавших регорафениб (n=132. Все степени тяжести в %, ≥3-й степени тяжести в % - в скобках). Чем у пациентов. Получавших плацебо (n=66. Все степени тяжести в %, ≥3-й степени тяжести в % - в скобках) в исследовании 2 представлено ниже.
 Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ЛПЭ - 67% (22%) и 12% (2%); сыпь⁶ - 30% (7%) и 3% (0%); алопеция - 24% (2%) и 2% (0%).
 Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения/усталость - 52% (4%) и 39% (2%); лихорадка - 21% (0%) и 11% (2%).
 Со стороны ССС: гипертония - 59% (28%) и 27% (5%); кровотечение - 11% (4%) и 3% (0%).
 Со стороны ЖКТ: диарея - 47% (8%) и 9% (0%); мукозит - 40% (2%) и 8% (2%); тошнота - 20% (2%) и 12% (2%); рвота - 17% (<1%) и 8% (0%).
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: дисфония - 39% (0%) и 9% (0%).
 Инфекции и инвазии: инфекция - 32% (5%) и 5% (0%).
 Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита и потребления пищи - 31% (<1%) и 21% (3%); гипотиреоз⁷ - 18% (0%) и 6% (0%).
 Со стороны нервной системы: головная боль - 16% (0%) и 9% (0%).
 Исследования: потеря веса - 14% (0%) и 8% (0%).
 Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: скелетно-мышечная ригидность - 14% (0%) и 3% (0%).
 ⁶ Термин сыпь включает в себя наблюдавшиеся случаи, в тч эритематозной, макулярной, пятнисто-папулезной, папулезной и зудящей сыпи.
 ⁷ Случаи гипотериоза, выявленные в подгруппе пациентов с исходными (до лечения) нормальными уровнем ТТГ и функцией щитовидной железы.
 Отклонения лабораторных показателей. Сравнение частоты возникновения отклонений лабораторных показателей у больных. Принимавших регорафениб (n=132⁸. Все степени тяжести⁹ в %, 3-й и 4-й степени тяжести⁹ в % - в скобках). И пациентов. Получавших плацебо (n=66⁸. Все степени тяжести⁹ в %, 3-й и 4-й степени тяжести⁹ в % - в скобках). В исследовании 2 представлено ниже.
 Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения - 13% (1 и 0%) и 2% (0 и 2%); нейтропения - 16% (2 и 0%) и 12% (3 и 0%); лимфопения - 30% (8 и 0%) и 24% (3 и 0%).
 Со стороны обмена веществ и питания: гипокальцемия - 17% (2 и 0%) и 5% (0 и 0%); гипокалиемия - 21% (3 и 0%) и 3% (0 и 0%); гипофосфатемия - 55% (20 и 2%) и 3% (2 и 0%).
 Со стороны печени и желчевыводящих путей: гипербилирубинемия - 33% (3 и 1%) и 12% (2 и 0%); повышение активности АСТ - 58% (3 и 1%) и 47% (3 и 0%); повышение активности АЛТ - 39% (4 и 1%) и 39% (2 и 0%).
 Со стороны почек и мочевыводящих путей: протеинурия¹⁰ - 33% (3% и Н/Д) и 30% (3% и Н/Д).
 Исследования: повышение активности липазы - 14% (0 и 1%) и 5% (0 и 0%).
 ⁸ % - в зависимости от количества пациентов с исследованными лабораторными показателями, которых могло быть меньше чем 132 (регорафениб) или 66 (плацебо).
 ⁹ На основании сTCAE, версия 4,0.
 ¹⁰ значение 4-й степени тяжести на основании сTCAE версии 4,0 не определяется.
 Опыт постмаркетинговых исследований.
 Побочное действие, выявленное в ходе пострегистрационного применения регорафениба, приводится далее. В связи с тем. Что данные об этой реакции добровольно поступают от населения неопределенной численности. Не всегда можно достоверно оценить частоту ее возникновения или установить причинно-следственную связь с экспозицией исследуемого ЛС.
 Реакция гиперчувствительности.
 RxList.com (обновление 2021 г.
 Следующие серьезные побочные реакции обсуждаются в другом разделе:
 - гепатотоксичность ( см «Меры предосторожности»);
 - инфекции ( см «Меры предосторожности»);
 - кровотечение ( см «Меры предосторожности»);
 - прободение или свищ ЖКТ ( см «Меры предосторожности»);
 - кожная токсичность ( см «Меры предосторожности»);
 - гипертензия ( см «Меры предосторожности»);
 - ишемия и инфаркт миокарда ( см «Меры предосторожности»);
 - синдром обратимой задней энцефалопатии ( см «Меры предосторожности»).
 Опыт клинических испытаний.
 Поскольку клинические испытания проведены с различным набором условий. Частота встречаемости побочных реакций. Наблюдавшихся в этих исследованиях. Может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.
 Данные. Описанные в разделе «Меры предосторожности». Отражают экспозицию регорафениба у более чем 4800 пациентов. Которые были включены в 4 рандомизированных плацебо-контролируемых исследования (n=1142). Программу расширенного доступа (CONSIGN. N=2864) или несравнительное клиническое испытание (одно ЛС или в комбинации с другими ЛС). 4518 пациентов получали регорафениб в качестве единственного ЛС; распределение основных злокачественных новообразований было следующим: 80% - колоректальный рак, 4% - ГСО, 10% - ГЦК, 6% - другие сóлидные опухоли. 74% пациентов были белокожими, 11% - азиатами и у 15% - раса была неизвестна. Среди этих 4518 пациентов 83% получали регорафениб в течение как минимум 21 дня, а 20% - в течение 6 мес или дольше.
 В рандомизированных плацебо контролируемых исследованиях (CORRECT. GRID. RESORCE и сONCUR) наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями (≥20%) у пациентов. Принимавших регорафениб. Являются боль (включая боль в ЖКТ и абдоминальную боль). Ладонно-подошвенная эритродизестезия. Астения/усталость. Диарея. Снижение аппетита/приема пищи. Гипертензия. Инфекции. Дисфония. Гипербилирубинемия. Лихорадка. Мукозит. Потеря веса. Сыпь и тошнота.
 Колоректальный рак.
 Таблица 1.
 Побочные реакции. Зарегистрированные у ≥10% пациентов. Получавших регорафениб в исследовании сORRECT. И возникавшие чаще. Чем у пациентов. Получавших плацебо¹.

Побочная реакция	Регорафениб (n=500)		Плацебо (n=253)
	Степень		Степень
	Все %	≥3%	Все %	≥3%
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Боль	59	9	48	7

 ¹ Побочные реакции классифицированы в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака США - National сancer Institute сommon Toxicity for Adverse Events (NCI сTCAE), версия 3,0.
 Таблица 2.
 Отклонения некоторых лабораторных показателей, зафиксированные в исследовании сORRECT.

Лабораторный параметр	Регорафениб (n=5001)			Плацебо (n=2531)
	Степень2			Степень2
	Все %	3%	4%	Все %	3%	4%
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Лимфопения	54	9	0	35	4	<1
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Протеинурия3	84	2	0	61	1	0

 ¹ % в зависимости от количества пациентов с исследованными лабораторными показателями после исходного уровня, которых могло быть меньше, чем 500 (регорафениб) или 253 (плацебо).
 ² NCI сTCAE, версия 3,0.
 ³ На основе данных о соотношении белок/креатинин в моче.
 ГСО.
 Таблица 3.
 Побочные реакции. Зарегистрированные у ≥10% пациентов. Получавших регорафениб в исследовании GRID. И возникавшие чаще. Чем у пациентов. Получавших плацебо¹.

Побочная реакция	Регорафениб (n=132)		Плацебо (n=66)
	Степень		Степень
	Все %	≥3%	Все %	≥3%
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Боль	60	8	55	14

 ¹ Побочные реакции классифицированы в соответствии c NCI сTCAE, версия 4,0.
 Таблица 4.
 Отклонения некоторых лабораторных показателей, зафиксированные в исследовании GRID.

Лабораторный параметр	Регорафениб (n=1321)			Плацебо (n=661)
	Степень2			Степень2
	Все %	3%	4%	Все %	3%	4%
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нейтропения	16	2	1	12	3	0
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Протеинурия3	59	3	-4	53	3	-4

 ¹ % в зависимости от количества пациентов с исследованными лабораторными показателями после исходного уровня, которых могло быть меньше, чем 132 (регорафениб) или 66 (плацебо).
 ² NCI сTCAE, версия 3,0.
 ³ На основе данных о соотношении белок/креатинин в моче.
 ⁴ На основе NCI сTCAE версия 4,0 оценка 4 отсутствует.
 ГЦК.
 Описанные ниже данные по безопасности получены в рандомизированном (2:1) двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (RESORCE). В котором пациенты с ранее леченной ГЦК получали либо регорафениб (n=374) 160 мг перорально в 1-21-й день каждого 4-недельного цикла лечения. Либо плацебо (n=193). Средний возраст составлял 63 года, 88% - мужчины, у 98% был цирроз печени (Чайлд-Пью A), 66% имели 0 баллов по шкале ECOG (шкала оценки общего состояния онкологического пациента - Eastern сooperative Oncology Group, ECOG) и 34% - 1 балл. Средняя продолжительность терапии составляла 3,5 мес (от 1 дня до 29,4 мес) для пациентов, получающих регорафениб, из них 33% принимали регорафениб в течение ≥6 мес, а 14% - в течение ≥12 мес. Прерывание лечения из-за развития побочных эффектов потребовалось у 58,3% пациентов, получавших регорафениб, и у 48% пациентов доза была снижена. Наиболее частыми побочными реакциями. Требующими изменения дозы (прерывание или снижение дозы). Были ладонно-подошвенная кожная реакция (hand-foot skin reaction. HFSR. ЛПР)/ладонно-подошвенная (палмарно-плантарная) эритродизестезия (palmar-plantar erythrodysesthesia (PPES. ЛПЭ) (1,9%) и повышение уровня АСТ (1,6%).
 В таблице 5 представлена частота возникновения побочных реакций (≥10%) у пациентов в исследовании RESORCE.
 Таблица 5.
 Побочные реакции. Зарегистрированные у ≥10% пациентов. Получавших регорафениб в исследовании RESORCE. И возникавшие чаще. Чем у пациентов. Получавших плацебо¹.

Побочная реакция	Регорафениб (n=374)		Плацебо (n=193)
	Степень		Степень
	Все %	≥3%	Все %	≥3%
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
ЛПР/ЛПЭ	51	12	7	<1
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Боль	55	9	44	8
Астения/усталость	42	10	33	5
Лихорадка	20	0	7	0
Сосудистые расстройства
Гипертензия	31	15	6	5
Кровотечение2	18	5	16	8
Желудочно-кишечные расстройства
Диарея	41	3	15	0
Тошнота	17	<1	13	0
Рвота	13	<1	7	<1
Мукозит	13	1	2	<1
Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Дисфония	18	0	2	0
Инфекции и инвазии
Инфекция2	31	8	18	6
Нарушения обмена веществ и питания
Снижение аппетита и потребления пищи	31	3	15	2
Исследования
Потеря массы тела	13	2	4	0
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Мышечные спазмы	10	0	2	0

 ¹ Побочные реакции классифицированы в соответствии с NCI сTCAE, версия 4,0.
 ² Наблюдались летальные исходы.
 Другими клинически значимыми побочными реакциями. Наблюдавшимися у <10% пациентов. Получавших регорафениб. Были алопеция (7%). Гипотиреоз (6,4%). Панкреатит (1,6%). Эксфолиативная сыпь (1,3%). Тремор (1,3%). Многоформная эритема (0,8%). Ишемия миокарда (0,8%). Желудочно-кишечный свищ (0,3%) и инфаркт миокарда (0,3%).
 В таблице 6 представлены лабораторные отклонения, наблюдавшиеся в исследовании RESORCE.
 Таблица 6.
 Отклонения некоторых лабораторных показателей, зафиксированные в исследовании RESORCE.

Лабораторный параметр	Регорафениб (n=3741)			Плацебо (n=1931)
	Степень2			Степень2
	Все %	3%	4%	Все %	3%	4%
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Тромбоцитопения	63	5	<1	50	0	0
Нейтропения	14	3	0	15	<1	<1
Лимфопения	68	16	2	59	11	<1
Нарушения обмена веществ и питания
Гипокальциемия	23	<1	0	10	0	0
Гипокалиемия	31	4	<1	9	2	0
Гипофосфатемия	70	32	2	31	7	0
Гепатобилиарные нарушения
Гипербилирубинемия	78	13	3	55	11	5
Повышение АСТ	93	16	2	84	17	3
Повышение АЛТ	70	6	<1	59	5	0
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Протеинурия3	51	17	-3	37	3	-3
Исследования
Повышение МНО	44	<1	-4	35	2	-4
Повышение липазы	41	11	3	27	8	1
Повышение амилазы	23	3	<1	19	2	<1

 ¹ % в зависимости от количества пациентов с исследованными лабораторными показателями после исходного уровня, которых могло быть меньше, чем 374 (регорафениб) или 193 (плацебо).
 ² NCI сTCAE, версия 4,0.
 ³ На основе определения.
 ⁴ На основе NCI сTCAE версия 4,0 оценка 4 отсутствует.
 Опыт постмаркетинговых исследований.
 В ходе пострегистрационного применения регорафениба выявлены следующие побочные эффекты:
 - реакция гиперчувствительности;
 - нефротический синдром;
 - сердечная недостаточность;
 - артериальные (включая аортальные) аневризмы, расслоения и разрывы.