Active ingredients
- Rimegepant (85.65 мг:75 мг)
Pharmacological Group
ATX code
N02CD06 Римегепант.
Used in the treatment
Composition
| Таблетки, диспергируемые в полости рта | 1 табл. |
| действующее вещество: | |
| римегепант (в виде римегепанта сульфата - 85,65 мг) | 75 мг |
| вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: сукралоза; маннитол ( см «Особые указания») | |
| вспомогательные вещества (полный перечень): желатин (рыбий с высокомолекулярной массой (Fish HMW); маннитол; сукралоза микронизированная; ароматизатор «Мята 51.296» |
Description of the dosage form
Таблетки, диспергируемые в полости рта. Белые или почти белые круглые лиофилизованные таблетки с маркировкой (тиснением).
Таблетки, диспергируемые в полости рта. По 2 таблетки в перфорированной контурной ячейковой упаковке (блистере) из поливинилхлоридной (ПВХ) пленки и алюминиевой фольги.
По 1 блистеру вместе с листком-вкладышем в картонной пачке.
Допускается наличие контроля первого вскрытия.
По 8 таблеток в перфорированной контурной ячейковой упаковке (блистере) из поливинилхлоридной (ПВХ) пленки и алюминиевой фольги.
Таблетки, диспергируемые в полости рта. По 2 таблетки в перфорированной контурной ячейковой упаковке (блистере) из поливинилхлоридной (ПВХ) пленки и алюминиевой фольги.
По 1 блистеру вместе с листком-вкладышем в картонной пачке.
Допускается наличие контроля первого вскрытия.
По 8 таблеток в перфорированной контурной ячейковой упаковке (блистере) из поливинилхлоридной (ПВХ) пленки и алюминиевой фольги.
Pharmacological action
Противомигренозное.
Pharmacodynamics
Механизм действия.
Римегепант избирательно связывается с высоким сродством с рецептором человеческого кальцитонин-ген-связанного пептида (CGRP) и является антагонистом этого рецептора.
Связь между фармакодинамическим действием и механизмами, с помощью которых римегепант оказывает свои клинические эффекты, неизвестна.
Клиническая эффективность. Купирование приступа мигрени.
Эффективность препарата Нуртек при купировании приступа мигрени с аурой и без нее у взрослых изучалась в трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (исследования 1-3).
Пациентам дали указания принимать препарат в случае мигренозной боли умеренной или сильной интенсивности. Резервные лекарственные препараты ( нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), парацетамол и/или противорвотные препараты) разрешалось применять через 2 часа после начала лечения. Применять другие резервные лекарственные препараты, такие как триптаны, не разрешалось в течение 48 часов после начала лечения. На исходном уровне приблизительно 14% пациентов принимали профилактические лекарственные препараты для лечения мигрени. Ни один из пациентов в исследовании 1 не принимал одновременно профилактические лекарственные препараты, воздействующие на сGRP.
Первичный анализ эффективности проводился у пациентов с мигренозной болью умеренной или сильной интенсивности. Под избавлением от боли подразумевалось полное устранение головной боли умеренной или сильной интенсивности, а под избавлением от наиболее неприятного симптома - отсутствие симптома, который пациент считал самым неприятным ( фотофобии, фонофобии или тошноты). Среди пациентов, озвучивших наиболее неприятный симптом, самым распространенным симптомом была фотофобия (54%), следующими по распространенности были тошнота (28%) и фонофобия (15%).
В исследовании 1 процентная доля пациентов, которым удалось избавиться от головной боли и наиболее неприятного симптома в течение 2 часов после приема одной дозы, была статистически значимо выше в группе пациентов, принимавших препарат Нуртек, по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо (таблица 1). Кроме того, статистически значимые эффекты препарата Нуртек по сравнению с плацебо были продемонстрированы и в отношении дополнительных конечных точек оценки эффективности: облегчение боли в течение 2 часов, продолжительное отсутствие боли в течение 2-48 часов, применение резервных препаратов в течение 24 часов и способность нормально функционировать через 2 часа после приема препарата.
Облегчением боли считалось как уменьшение умеренной или сильной интенсивности мигренозной боли до легкой интенсивности, так и полное устранение боли. Опорные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования однократного приступа: исследования 2 и 3 проводились с участием пациентов с мигренью, которые получили одну лекарственную форму, биоэквивалентную 75 мг римегепанта.
Таблица 1.
Конечные точки оценки эффективности в исследованиях купирования приступов мигрени.
*n - количество пациентов с ответом на лечение/N - число пациентов в этой группе терапии.
аЗначимое p-значение в многоуровневой процедуре тестирования.
бНоминальное p-значение в многоуровневой процедуре тестирования.
ННС - наиболее неприятный симптом.
На рисунке 1 представлена доля пациентов (в процентах), у которых приступ мигрени был купирован в течение 2 часов после приема препарата в исследовании 1.
Рисунок 1. Доля пациентов (в процентах), у которых приступ мигрени был купирован в течение 2 часов в исследовании 1.
На рисунке 2 представлена доля пациентов в процентах, у которых ННС были купированы в течение 2 часов в исследовании 1.
Рисунок 2. Доля пациентов (в процентах), у которых ННС были купированы в течение 2 часов в исследовании 1.
Во всех 3 исследованиях частота возникновения фотофобии и фонофобии снижалась в течение 2 часов после приема препарата Нуртек в дозе 75 мг в сравнении с плацебо.
Клиническая эффективность при профилактике.
Эффективность римегепанта при профилактическом лечении мигрени оценивалась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование 4).
Исследование 4 включало взрослых мужчин и женщин, страдающих мигренью в течение минимум 1 года (с аурой или без нее). У пациентов в анамнезе была мигренозная боль умеренной или сильной интенсивности, возникавшая с частотой 4-18 приступов за 4-недельный период в пределах 12 недель до скринингового визита. Среднее количество дней, в которые у пациентов возникала головная боль, составило 10,9 дня за 28-дневный период наблюдения, включая в среднем 10,2 дня мигрени, до рандомизации в рамках исследования. В исследовании пациентам посредством рандомизации назначался прием римегепанта в дозе 75 мг (N=373) или плацебо (N=374) в течение периода до 12 недель. Пациентам дали указание принимать назначенный препарат 1 раз через день в течение 12-недельного периода лечения. При необходимости пациентам разрешалось применять другие препараты, использующиеся для купирования приступов мигрени (например, триптаны, НПВП, парацетамол, противорвотные препараты). На исходном уровне приблизительно 22% пациентов принимали профилактические лекарственные препараты для лечения мигрени. Пациентам разрешалось продолжить участие в открытом расширенном исследовании в течение дополнительных 12 месяцев.
Первичной конечной точкой оценки эффективности в исследовании 4 было изменение среднего количества дней мигрени в месяц относительно исходного уровня по итогам недель 9-12 приема препарата в двойной слепой фазе. Вторичные конечные точки включали уменьшение как минимум на 50% количества дней мигрени умеренной или сильной интенсивности в месяц относительно исходного уровня. Римегепант при приеме в дозе 75 мг через день продемонстрировал статистически значимое улучшение в отношении ключевых конечных точек оценки эффективности по сравнению с плацебо, как показано в таблице 2 и на рисунке 3.
Таблица 2.
Ключевые конечные точки оценки эффективности в исследовании 4.
аЗначимое p-значение в многоуровневой процедуре тестирования.
Рисунок 3. Изменение количества дней мигрени в месяц относительно исходного уровня в исследовании 4.
Долгосрочная эффективность.
Пациентам, участвовавшим в исследовании 4, была предоставлена возможность продолжить участие в открытом продленном исследовании в течение дополнительных 12 месяцев. Эффективность сохранялась в течение 1 года в открытом продленном исследовании, в котором пациенты принимали римегепант в дозе 75 мг через день и при необходимости вне графика приема препарата (рисунок 4). Из общего количества участников 203 пациента, которым был назначен римегепант, прошли весь 16-месячный период лечения. У этих пациентов общее среднее уменьшение количества дней мигрени в месяц, усредненного за 16 месяцев лечения, относительно исходного уровня составило 6,2 дня.
Рисунок 4. График изменения среднемесячного числа дней мигрени в течение периода наблюдения во время фаз двойного слепого режима (месяцы с 1-го по 3-й) и открытого режима (месяцы с 4-го по 16-й) относительно исходного уровня составило 6,2 дня.
Римегепант избирательно связывается с высоким сродством с рецептором человеческого кальцитонин-ген-связанного пептида (CGRP) и является антагонистом этого рецептора.
Связь между фармакодинамическим действием и механизмами, с помощью которых римегепант оказывает свои клинические эффекты, неизвестна.
Клиническая эффективность. Купирование приступа мигрени.
Эффективность препарата Нуртек при купировании приступа мигрени с аурой и без нее у взрослых изучалась в трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (исследования 1-3).
Пациентам дали указания принимать препарат в случае мигренозной боли умеренной или сильной интенсивности. Резервные лекарственные препараты ( нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), парацетамол и/или противорвотные препараты) разрешалось применять через 2 часа после начала лечения. Применять другие резервные лекарственные препараты, такие как триптаны, не разрешалось в течение 48 часов после начала лечения. На исходном уровне приблизительно 14% пациентов принимали профилактические лекарственные препараты для лечения мигрени. Ни один из пациентов в исследовании 1 не принимал одновременно профилактические лекарственные препараты, воздействующие на сGRP.
Первичный анализ эффективности проводился у пациентов с мигренозной болью умеренной или сильной интенсивности. Под избавлением от боли подразумевалось полное устранение головной боли умеренной или сильной интенсивности, а под избавлением от наиболее неприятного симптома - отсутствие симптома, который пациент считал самым неприятным ( фотофобии, фонофобии или тошноты). Среди пациентов, озвучивших наиболее неприятный симптом, самым распространенным симптомом была фотофобия (54%), следующими по распространенности были тошнота (28%) и фонофобия (15%).
В исследовании 1 процентная доля пациентов, которым удалось избавиться от головной боли и наиболее неприятного симптома в течение 2 часов после приема одной дозы, была статистически значимо выше в группе пациентов, принимавших препарат Нуртек, по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо (таблица 1). Кроме того, статистически значимые эффекты препарата Нуртек по сравнению с плацебо были продемонстрированы и в отношении дополнительных конечных точек оценки эффективности: облегчение боли в течение 2 часов, продолжительное отсутствие боли в течение 2-48 часов, применение резервных препаратов в течение 24 часов и способность нормально функционировать через 2 часа после приема препарата.
Облегчением боли считалось как уменьшение умеренной или сильной интенсивности мигренозной боли до легкой интенсивности, так и полное устранение боли. Опорные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования однократного приступа: исследования 2 и 3 проводились с участием пациентов с мигренью, которые получили одну лекарственную форму, биоэквивалентную 75 мг римегепанта.
Таблица 1.
Конечные точки оценки эффективности в исследованиях купирования приступов мигрени.
| Показатели | Исследование 1 | Исследование 2 | Исследование 3 | |||
| Римегепант,75 мг | Плацебо | Римегепант, 75 мг | ||||
| Избавление от боли за 2 часа | ||||||
| n/N* | 142/669 | 74/682 | 105/537 | 64/535 | 104/543 | 77/541 |
| % пациентов с ответом на лечение | 21,2 | 10,9 | 19,6 | 12,0 | 19,2 | 14,2 |
| Различие по сравнению с плацебо, % | 10,3 | 7,6 | 4,9 | |||
| p-значение | <0,0001а | 0,0006а | 0,0298а | |||
| Избавление от наиболее неприянтного симптома (ННС) за 2 часа | ||||||
| n/N* | 235/669 | 183/682 | 202/537 | 135/535 | 199/543 | 150/541 |
| 35,1 | 26,8 | 37,6 | 25,2 | 36,6 | 27,7 | |
| 8,3 | 12,4 | 8,9 | ||||
| 0,0009а | <0,0001а | 0,0016а | ||||
| Облегчение боли за 2 часа | ||||||
| n/N* | 397/669 | 295/682 | 312/537 | 229/535 | 304/543 | 247/541 |
| 59,3 | 43,3 | 58,1 | 42,8 | 56,0 | 45,7 | |
| 16,1 | 15,3 | 10,3 | ||||
| <0,0001а | <0,0001а | |||||
| Продолжительное отсутствие боли в течение 2-48 часов | ||||||
| n/N* | 90/669 | 37/682 | 53/537 | 32/535 | 63/543 | 39/541 |
| 13,5 | 5,4 | 9,9 | 6,0 | 11,6 | 7,2 | |
| Различие по сравнению с плацебо (%) | 8,0 | 3,9 | 4,4 | |||
| <0,0001а | 0,0181б | 0,0130б | ||||
*n - количество пациентов с ответом на лечение/N - число пациентов в этой группе терапии.
аЗначимое p-значение в многоуровневой процедуре тестирования.
бНоминальное p-значение в многоуровневой процедуре тестирования.
ННС - наиболее неприятный симптом.
На рисунке 1 представлена доля пациентов (в процентах), у которых приступ мигрени был купирован в течение 2 часов после приема препарата в исследовании 1.
Рисунок 1. Доля пациентов (в процентах), у которых приступ мигрени был купирован в течение 2 часов в исследовании 1.
На рисунке 2 представлена доля пациентов в процентах, у которых ННС были купированы в течение 2 часов в исследовании 1.
Рисунок 2. Доля пациентов (в процентах), у которых ННС были купированы в течение 2 часов в исследовании 1.
Во всех 3 исследованиях частота возникновения фотофобии и фонофобии снижалась в течение 2 часов после приема препарата Нуртек в дозе 75 мг в сравнении с плацебо.
Клиническая эффективность при профилактике.
Эффективность римегепанта при профилактическом лечении мигрени оценивалась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование 4).
Исследование 4 включало взрослых мужчин и женщин, страдающих мигренью в течение минимум 1 года (с аурой или без нее). У пациентов в анамнезе была мигренозная боль умеренной или сильной интенсивности, возникавшая с частотой 4-18 приступов за 4-недельный период в пределах 12 недель до скринингового визита. Среднее количество дней, в которые у пациентов возникала головная боль, составило 10,9 дня за 28-дневный период наблюдения, включая в среднем 10,2 дня мигрени, до рандомизации в рамках исследования. В исследовании пациентам посредством рандомизации назначался прием римегепанта в дозе 75 мг (N=373) или плацебо (N=374) в течение периода до 12 недель. Пациентам дали указание принимать назначенный препарат 1 раз через день в течение 12-недельного периода лечения. При необходимости пациентам разрешалось применять другие препараты, использующиеся для купирования приступов мигрени (например, триптаны, НПВП, парацетамол, противорвотные препараты). На исходном уровне приблизительно 22% пациентов принимали профилактические лекарственные препараты для лечения мигрени. Пациентам разрешалось продолжить участие в открытом расширенном исследовании в течение дополнительных 12 месяцев.
Первичной конечной точкой оценки эффективности в исследовании 4 было изменение среднего количества дней мигрени в месяц относительно исходного уровня по итогам недель 9-12 приема препарата в двойной слепой фазе. Вторичные конечные точки включали уменьшение как минимум на 50% количества дней мигрени умеренной или сильной интенсивности в месяц относительно исходного уровня. Римегепант при приеме в дозе 75 мг через день продемонстрировал статистически значимое улучшение в отношении ключевых конечных точек оценки эффективности по сравнению с плацебо, как показано в таблице 2 и на рисунке 3.
Таблица 2.
Ключевые конечные точки оценки эффективности в исследовании 4.
| Римегепант 75 мг через день | Плацебо через день | |
| Количество дней мигрени в месяц по итогам недель 9-12 | N=348 | N=347 |
| Изменение относительно исходного уровня | −4,3 | −3,5 |
| Изменение по сравнению с плацебо | −0,8 | |
| 0,010а | ||
| Уменьшение как минимум на 50% количества дней мигрени умеренной или сильной интенсивности в месяц по итогам недель 9-12 | N=348 | N=347 |
| % пациентов с ответом | 49,1 | 41,5 |
| Различие по сравнению с плацебо | 7,6 | |
| 0,044а |
аЗначимое p-значение в многоуровневой процедуре тестирования.
Рисунок 3. Изменение количества дней мигрени в месяц относительно исходного уровня в исследовании 4.
Долгосрочная эффективность.
Пациентам, участвовавшим в исследовании 4, была предоставлена возможность продолжить участие в открытом продленном исследовании в течение дополнительных 12 месяцев. Эффективность сохранялась в течение 1 года в открытом продленном исследовании, в котором пациенты принимали римегепант в дозе 75 мг через день и при необходимости вне графика приема препарата (рисунок 4). Из общего количества участников 203 пациента, которым был назначен римегепант, прошли весь 16-месячный период лечения. У этих пациентов общее среднее уменьшение количества дней мигрени в месяц, усредненного за 16 месяцев лечения, относительно исходного уровня составило 6,2 дня.
Рисунок 4. График изменения среднемесячного числа дней мигрени в течение периода наблюдения во время фаз двойного слепого режима (месяцы с 1-го по 3-й) и открытого режима (месяцы с 4-го по 16-й) относительно исходного уровня составило 6,2 дня.
Pharmacokinetics
Абсорбция. После перорального приема римегепант всасывается с достижением максимальной концентрации (Cmax) через 1,5 часа. После приема дозы 300 мг, превышающей терапевтическую, абсолютная пероральная биодоступность римегепанта составляла приблизительно 64%.
Влияние приема пищи. Время достижения сmax римегепанта (Tmax) после приема пищи увеличивалось на 1-1,5 часа в зависимости от уровня содержания жира в пище. Пища с высоким содержанием жиров уменьшала сmax на 42-53% и AUC на 32-38%. Пища с низким содержанием жиров уменьшала сmax на 36% и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) на 28%. В исследованиях клинической безопасности и эффективности римегепант применяли без учета времени приема пищи.
Распределение. Объем распределения римегепанта в равновесном состоянии составляет 120 л. Связывание римегепанта с белками плазмы составляет примерно 96%.
Биотрансформация. Римегепант метаболизируется преимущественно сYP3A4 и в меньшей степени сYP2C9. Римегепант представляет собой основную форму (примерно 77%), при этом в плазме не обнаруживаются его основные метаболиты ( >10%). По результатам исследований in vitro, римегепант не ингибирует сYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 или UGT1A1 при клинически значимых концентрациях. Однако римегепант вызывает слабое ингибирование сYP3A4, зависимое от времени. Римегепант не индуцирует сYP1A2, сYP2B6 или сYP3A4 при клинически значимых концентрациях.
Элиминация. Период полувыведения (T1/2) римегепанта составляет примерно 11 часов у здоровых пациентов. После перорального приема 14C-римегепанта здоровыми испытуемыми мужского пола 78% от общего объема радиоактивно меченного вещества выводилось с калом и 24% - с мочой. Римегепант в неизмененном виде является основным отдельным компонентом, выделяемым с калом (42%) и мочой (51%).
Транспортеры. In vitro римегепант являеется субстратом эффлюксных транспортеров P-gp и вCRP. Ингибиторы эффлюксных транспортеров P-gp и вCRP могут повышать концентрацию римегепанта в плазме ( см «Взаимодействие»). Римегепант не является субстратом OATP1B1 или OATP1B3. Ввиду низкого почечного клиренса римегепант не изучался как субстрат OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 или MATE2-K. Римегепант не ингибирует P-gp, вCRP, OAT1 или MATE2-K при клинически значимых концентрациях. Он слабо ингибирует OATP1B1 и OAT3. Римегепант является ингибитором OATP1B3, OCT2 и MATE1. Одновременное применение римегепанта с метформином, субстратом транспортера MATE1, не оказывало клинически значимого влияния ни на фармакокинетику метформина, ни на утилизацию глюкозы. Клинических лекарственных взаимодействий у римегепанта с OATP1B3 или OCT2 при клинически значимых концентрациях не ожидается.
Линейность (нелинейность). После однократного перорального приема экспозиция римегепанта повышается более чем пропорционально дозе, что, по-видимому, связано с дозозависимым повышением биодоступности.
Особые группы пациентов.
Возраст, пол, масса тела, раса, этническая принадлежность. Не наблюдалось клинически значимых различий фармакокинетики римегепанта в зависимости от возраста, пола, расы/этнической принадлежности, массы тела, статуса мигрени или генотипа сYP2C9.
Пациенты с нарушением функции почек. В клиническом исследовании, специально проведенном для сравнения фармакокинетики римегепанта у испытуемых с легким (расчетный клиренс креатинина (Cl креатинина) 60-89 мл/мин), умеренным (Cl креатинина 30-59 мл/мин) или тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина 15-29 мл/мин) с фармакокинетикой римегепанта у испытуемых с нормальной функцией почек (соответствующая контрольная группа здоровых добровольцев), после приема одной дозы 75 мг наблюдалось увеличение экспозиции римегепанта менее чем на 50%. У испытуемых с тяжелым нарушением функции почек значение AUC несвязанного римегепанта было в 2,57 раза выше. Применение препарата Нуртек у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина <15 мл/мин) не изучалось.
Пациенты с нарушением функции печени. В клиническом исследовании, специально проведенном для сравнения фармакокинетики римегепанта у испытуемых с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции печени и с нормальной функцией печени (соответствующая контрольная группа здоровых добровольцев), после приема одной дозы 75 мг у испытуемых с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) экспозиция римегепанта (AUC несвязанного препарата) была в 3,89 раза выше. Клинически значимых различий в экспозиции у испытуемых с легким (класс А по классификации Чайлд-Пью) и средним нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) в сравнении с испытуемыми с нормальной функцией печени не наблюдалось.
Данные доклинической безопасности.
В ходе стандартных доклинических исследований фармакологической безопасности, токсичности многократных доз, генотоксичности, канцерогенности и токсического влияния на репродуктивную функцию и развитие потомства не было выявлено особой опасности римегепанта для человека.
Связанные с римегепантом эффекты при более высоких дозах, которые возникали в исследованиях многократных доз, включали липидоз печени у мышей и крыс, внутрисосудистый гемолиз у крыс и обезьян и рвоту у обезьян. Эти эффекты наблюдались только при экспозициях, которые считались в достаточной степени превышающими максимальную экспозицию у человека, что указывает на малую значимость для клинического применения (выше минимум в 12 раз (мыши) и минимум в 49 раз (крысы) в случае липидоза печени; выше минимум в 95 раз (крысы) и минимум 9 раз (обезьяны) в случае внутрисосудистого гемолиза и выше минимум в 37 раз в случае рвоты (обезьяны).
В исследовании фертильности крыс связанные с римегепантом эффекты отмечались только при высокой дозе 150 мг/кг/день (снижение фертильности и повышение частоты предимплантационной гибели), которая вызывала токсичность у матери и экспозицию, минимум в 95 раз превышающую максимальную экспозицию у человека. Пероральный прием римегепанта в период органогенеза оказывал нежелательное воздействие на плод у крыс, но не у кроликов. У плодов крыс снижение массы тела и учащение случаев пороков развития наблюдались только при самой высокой дозе 300 мг/кг/день, которая вызывала токсичность у матери при экспозиции, приблизительно в 200 раз превышающей максимальную экспозицию у человека. Кроме того, римегепант не оказывал влияния на пренатальное и постнатальное развитие у крыс при дозах до 60 мг/кг/день (минимум в 24 раза выше максимальной степени воздействия у человека), а также на рост, развитие и репродуктивную функцию молодых крыс при дозах до 45 мг/кг/день (минимум в 14 раз выше максимальной экспозиции у человека).
Влияние приема пищи. Время достижения сmax римегепанта (Tmax) после приема пищи увеличивалось на 1-1,5 часа в зависимости от уровня содержания жира в пище. Пища с высоким содержанием жиров уменьшала сmax на 42-53% и AUC на 32-38%. Пища с низким содержанием жиров уменьшала сmax на 36% и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) на 28%. В исследованиях клинической безопасности и эффективности римегепант применяли без учета времени приема пищи.
Распределение. Объем распределения римегепанта в равновесном состоянии составляет 120 л. Связывание римегепанта с белками плазмы составляет примерно 96%.
Биотрансформация. Римегепант метаболизируется преимущественно сYP3A4 и в меньшей степени сYP2C9. Римегепант представляет собой основную форму (примерно 77%), при этом в плазме не обнаруживаются его основные метаболиты ( >10%). По результатам исследований in vitro, римегепант не ингибирует сYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 или UGT1A1 при клинически значимых концентрациях. Однако римегепант вызывает слабое ингибирование сYP3A4, зависимое от времени. Римегепант не индуцирует сYP1A2, сYP2B6 или сYP3A4 при клинически значимых концентрациях.
Элиминация. Период полувыведения (T1/2) римегепанта составляет примерно 11 часов у здоровых пациентов. После перорального приема 14C-римегепанта здоровыми испытуемыми мужского пола 78% от общего объема радиоактивно меченного вещества выводилось с калом и 24% - с мочой. Римегепант в неизмененном виде является основным отдельным компонентом, выделяемым с калом (42%) и мочой (51%).
Транспортеры. In vitro римегепант являеется субстратом эффлюксных транспортеров P-gp и вCRP. Ингибиторы эффлюксных транспортеров P-gp и вCRP могут повышать концентрацию римегепанта в плазме ( см «Взаимодействие»). Римегепант не является субстратом OATP1B1 или OATP1B3. Ввиду низкого почечного клиренса римегепант не изучался как субстрат OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 или MATE2-K. Римегепант не ингибирует P-gp, вCRP, OAT1 или MATE2-K при клинически значимых концентрациях. Он слабо ингибирует OATP1B1 и OAT3. Римегепант является ингибитором OATP1B3, OCT2 и MATE1. Одновременное применение римегепанта с метформином, субстратом транспортера MATE1, не оказывало клинически значимого влияния ни на фармакокинетику метформина, ни на утилизацию глюкозы. Клинических лекарственных взаимодействий у римегепанта с OATP1B3 или OCT2 при клинически значимых концентрациях не ожидается.
Линейность (нелинейность). После однократного перорального приема экспозиция римегепанта повышается более чем пропорционально дозе, что, по-видимому, связано с дозозависимым повышением биодоступности.
Особые группы пациентов.
Возраст, пол, масса тела, раса, этническая принадлежность. Не наблюдалось клинически значимых различий фармакокинетики римегепанта в зависимости от возраста, пола, расы/этнической принадлежности, массы тела, статуса мигрени или генотипа сYP2C9.
Пациенты с нарушением функции почек. В клиническом исследовании, специально проведенном для сравнения фармакокинетики римегепанта у испытуемых с легким (расчетный клиренс креатинина (Cl креатинина) 60-89 мл/мин), умеренным (Cl креатинина 30-59 мл/мин) или тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина 15-29 мл/мин) с фармакокинетикой римегепанта у испытуемых с нормальной функцией почек (соответствующая контрольная группа здоровых добровольцев), после приема одной дозы 75 мг наблюдалось увеличение экспозиции римегепанта менее чем на 50%. У испытуемых с тяжелым нарушением функции почек значение AUC несвязанного римегепанта было в 2,57 раза выше. Применение препарата Нуртек у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина <15 мл/мин) не изучалось.
Пациенты с нарушением функции печени. В клиническом исследовании, специально проведенном для сравнения фармакокинетики римегепанта у испытуемых с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции печени и с нормальной функцией печени (соответствующая контрольная группа здоровых добровольцев), после приема одной дозы 75 мг у испытуемых с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) экспозиция римегепанта (AUC несвязанного препарата) была в 3,89 раза выше. Клинически значимых различий в экспозиции у испытуемых с легким (класс А по классификации Чайлд-Пью) и средним нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) в сравнении с испытуемыми с нормальной функцией печени не наблюдалось.
Данные доклинической безопасности.
В ходе стандартных доклинических исследований фармакологической безопасности, токсичности многократных доз, генотоксичности, канцерогенности и токсического влияния на репродуктивную функцию и развитие потомства не было выявлено особой опасности римегепанта для человека.
Связанные с римегепантом эффекты при более высоких дозах, которые возникали в исследованиях многократных доз, включали липидоз печени у мышей и крыс, внутрисосудистый гемолиз у крыс и обезьян и рвоту у обезьян. Эти эффекты наблюдались только при экспозициях, которые считались в достаточной степени превышающими максимальную экспозицию у человека, что указывает на малую значимость для клинического применения (выше минимум в 12 раз (мыши) и минимум в 49 раз (крысы) в случае липидоза печени; выше минимум в 95 раз (крысы) и минимум 9 раз (обезьяны) в случае внутрисосудистого гемолиза и выше минимум в 37 раз в случае рвоты (обезьяны).
В исследовании фертильности крыс связанные с римегепантом эффекты отмечались только при высокой дозе 150 мг/кг/день (снижение фертильности и повышение частоты предимплантационной гибели), которая вызывала токсичность у матери и экспозицию, минимум в 95 раз превышающую максимальную экспозицию у человека. Пероральный прием римегепанта в период органогенеза оказывал нежелательное воздействие на плод у крыс, но не у кроликов. У плодов крыс снижение массы тела и учащение случаев пороков развития наблюдались только при самой высокой дозе 300 мг/кг/день, которая вызывала токсичность у матери при экспозиции, приблизительно в 200 раз превышающей максимальную экспозицию у человека. Кроме того, римегепант не оказывал влияния на пренатальное и постнатальное развитие у крыс при дозах до 60 мг/кг/день (минимум в 24 раза выше максимальной степени воздействия у человека), а также на рост, развитие и репродуктивную функцию молодых крыс при дозах до 45 мг/кг/день (минимум в 14 раз выше максимальной экспозиции у человека).
Indications for use
Препарат Нуртек показан для купирования приступов мигрени с аурой и без ауры и профилактического лечения эпизодической мигрени у взрослых от 18 лет, имеющих не менее 4 приступов мигрени в месяц.
Contraindications
Гиперчувствительность к римегепанту или любому из вспомогательных веществ ( см «Состав»).
Use during pregnancy and lactation
Беременность. Имеются ограниченные данные по применению римегепанта у беременных женщин. В ходе исследований на животных римегепант не вызывал смерть эмбрионов и не проявлял тератогенность при клинически значимых экспозициях препарата. Нежелательные эффекты на эмбриофетальное развитие (снижение массы тела плодов и увеличение количества скелетных отклонений у крыс) после введения римегепанта во время беременности наблюдались только при экспозициях, ассоциируемых с развитием токсичности у матери (приблизительно в 200 раз превышающих экспозиции при клиническом применении) ( см Данные доклинической безопасности). В целях безопасности желательно избегать применения препарата Нуртек во время беременности.
Лактация. В одноцентровом исследовании с участием 12 кормящих грудью женщин, получивших одну дозу римегепанта 75 мг, в грудном молоке наблюдались минимальные концентрации римегепанта. Согласно расчетам, относительная процентная доля дозы матери, передавшаяся младенцу, составляет менее 1%. Данные о влиянии на выработку грудного молока отсутствуют. Следует учитывать пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, клиническую необходимость применения препарата Нуртек для матери и любые потенциальные нежелательные эффекты римегепанта или основного заболевания матери на младенца, находящегося на грудном вскармливании.
Фертильность. В исследованиях на животных не было выявлено клинически значимого влияния на фертильность самок и самцов ( см Данные доклинической безопасности).
Лактация. В одноцентровом исследовании с участием 12 кормящих грудью женщин, получивших одну дозу римегепанта 75 мг, в грудном молоке наблюдались минимальные концентрации римегепанта. Согласно расчетам, относительная процентная доля дозы матери, передавшаяся младенцу, составляет менее 1%. Данные о влиянии на выработку грудного молока отсутствуют. Следует учитывать пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, клиническую необходимость применения препарата Нуртек для матери и любые потенциальные нежелательные эффекты римегепанта или основного заболевания матери на младенца, находящегося на грудном вскармливании.
Фертильность. В исследованиях на животных не было выявлено клинически значимого влияния на фертильность самок и самцов ( см Данные доклинической безопасности).
Method of drug use and dosage
Внутрь. Таблетки, диспергируемые в полости рта, следует помещать на язык или под него. Лекарственный препарат будет растворяться во рту, и его можно принимать без жидкости. Препарат Нуртек можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Режим дозирования.
Купирование приступа мигрени. Рекомендуемая доза составляет 75 мг римегепанта по мере необходимости, 1 раз в день.
Профилактика мигрени. Рекомендуемая доза составляет 75 мг римегепанта через день. Максимальная суточная доза составляет 75 мг римегепанта.
Сопутствующие лекарственные препараты. Следует избегать приема следующей дозы римегепанта в течение 48 часов, если одновременно с ним применяются умеренные ингибиторы сYP3A4 или сильные ингибиторы P-гликопротеина (P-gp) ( см «Взаимодействие»).
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты (в возрасте 65 лет и старше). Опыт применения римегепанта у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничен. Коррекция дозы не требуется, поскольку возраст не влияет на фармакокинетику римегепанта ( см «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Тяжелое нарушение функции почек приводило к увеличению AUC несвязанного препарата более чем в 2 раза, однако общее значение AUC увеличивалось менее чем на 50% ( см «Фармакокинетика»). Следует проявлять осторожность при частом приеме препарата пациентами с тяжелым нарушением функции почек. Применение римегепанта не изучалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и у пациентов, находящихся на диализе. Не следует применять римегепант у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина <15 мл/мин).
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с легким (класс A по классификации Чайлд-Пью) или умеренным (класс в по классификации Чайлд-Пью) нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Концентрация римегепанта в плазме крови (AUC несвязанного препарата) была значительно выше у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) ( см «Фармакокинетика»). Не следует применять римегепант у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Дети. Безопасность и эффективность препарата Нуртек у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Следует рекомендовать пациентам вскрывать блистер сухими руками и ознакомиться со всеми указаниями, изложенными в листке-вкладыше.
Режим дозирования.
Купирование приступа мигрени. Рекомендуемая доза составляет 75 мг римегепанта по мере необходимости, 1 раз в день.
Профилактика мигрени. Рекомендуемая доза составляет 75 мг римегепанта через день. Максимальная суточная доза составляет 75 мг римегепанта.
Сопутствующие лекарственные препараты. Следует избегать приема следующей дозы римегепанта в течение 48 часов, если одновременно с ним применяются умеренные ингибиторы сYP3A4 или сильные ингибиторы P-гликопротеина (P-gp) ( см «Взаимодействие»).
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты (в возрасте 65 лет и старше). Опыт применения римегепанта у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничен. Коррекция дозы не требуется, поскольку возраст не влияет на фармакокинетику римегепанта ( см «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Тяжелое нарушение функции почек приводило к увеличению AUC несвязанного препарата более чем в 2 раза, однако общее значение AUC увеличивалось менее чем на 50% ( см «Фармакокинетика»). Следует проявлять осторожность при частом приеме препарата пациентами с тяжелым нарушением функции почек. Применение римегепанта не изучалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и у пациентов, находящихся на диализе. Не следует применять римегепант у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина <15 мл/мин).
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с легким (класс A по классификации Чайлд-Пью) или умеренным (класс в по классификации Чайлд-Пью) нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Концентрация римегепанта в плазме крови (AUC несвязанного препарата) была значительно выше у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) ( см «Фармакокинетика»). Не следует применять римегепант у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Дети. Безопасность и эффективность препарата Нуртек у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Следует рекомендовать пациентам вскрывать блистер сухими руками и ознакомиться со всеми указаниями, изложенными в листке-вкладыше.
Side effects
Резюме профиля безопасности.
Наиболее частой нежелательной реакцией была тошнота при купировании приступа (1,2%) и при профилактике мигрени (1,4%). Большинство реакций были легкой и средней степени тяжести. Гиперчувствительность, включая одышку и сильную сыпь, возникала менее чем у 1% пациентов, получавших препарат.
Резюме нежелательных реакций.
Ниже представлен перечень нежелательных реакций при применении римегепанта в зависимости от системно-органного класса словаря MedDRA и частоты.
Соответствующая категория частоты для каждой лекарственной реакции определяется следующим образом (согласно сIOMS III): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но worse 1/100); редко (≥1/10000, но <1/1 000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
Купирование приступа.
Нарушения со стороны иммунной системы. Нечасто - гиперчувствительность, включая одышку и сильную сыпь.
Желудочно-кишечные нарушения. Часто - тошнота.
Профилактика.
Желудочно-кишечные нарушения. Часто - тошнота.
Долгосрочная безопасность.
Долгосрочную безопасность римегепанта оценивали в двух открытых продленных исследованиях длительностью один год; 1662 пациента принимали римегепант в течение не менее 6 месяцев и 740 пациентов принимали римегепант в течение 12 месяцев для купирования приступов или профилактического лечения мигрени.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Реакции гиперчувствительности. Гиперчувствительность, включая одышку и сильную сыпь, возникала менее чем у 1% пациентов, принимавших препарат в рамках клинических исследований. Реакции гиперчувствительности могут возникать через несколько дней после приема препарата, а также наблюдалась отсроченная серьезная гиперчувствительность.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях.
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.
Российская Федерация. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения. 109012, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.
Teл. +7 800-550-99-03.
E-mail. Pharm@roszdravnadzor.gov.ru.
TEGb https://www.roszdravnadzor.gov.ru.
Республика Казахстан. РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан. 010000, г. Астана, р-н Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»).
Тел. +7 (7172) 235-135.
E-mail. Farm@dari.kz.
TEGb https://www.ndda.kz.
Республика Беларусь. УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Министерства здравоохранения Республики Беларусь. 220037, г. Минск, Товарищеский пер. 2а.
Тел. отдела Фармаконадзора: +375 (17) 242-00-29.
E-mail. Rcpl@rceth.by.
TEGb https://www.rceth.by.
Республика Армения. Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий» ГНКО. 0051, г. Ереван, пр. Комитаса, 49/5.
Тел. +374 (10) 23-16-82, 23-08-96; +374 (60) 83-00-73.
E-mail. Info@ampra.am.
TEGb https://www.pharm.am.
Кыргызская Республика. Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики. Адрес: 720044, г. Бишкек, ул. 3-я Линия, 25.
Тел. +996 (312) 21-05-08.
E-mail. Vigilance@pharm.kg.
TEGb https://www.pharm.kg.
Наиболее частой нежелательной реакцией была тошнота при купировании приступа (1,2%) и при профилактике мигрени (1,4%). Большинство реакций были легкой и средней степени тяжести. Гиперчувствительность, включая одышку и сильную сыпь, возникала менее чем у 1% пациентов, получавших препарат.
Резюме нежелательных реакций.
Ниже представлен перечень нежелательных реакций при применении римегепанта в зависимости от системно-органного класса словаря MedDRA и частоты.
Соответствующая категория частоты для каждой лекарственной реакции определяется следующим образом (согласно сIOMS III): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но worse 1/100); редко (≥1/10000, но <1/1 000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
Купирование приступа.
Нарушения со стороны иммунной системы. Нечасто - гиперчувствительность, включая одышку и сильную сыпь.
Желудочно-кишечные нарушения. Часто - тошнота.
Профилактика.
Желудочно-кишечные нарушения. Часто - тошнота.
Долгосрочная безопасность.
Долгосрочную безопасность римегепанта оценивали в двух открытых продленных исследованиях длительностью один год; 1662 пациента принимали римегепант в течение не менее 6 месяцев и 740 пациентов принимали римегепант в течение 12 месяцев для купирования приступов или профилактического лечения мигрени.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Реакции гиперчувствительности. Гиперчувствительность, включая одышку и сильную сыпь, возникала менее чем у 1% пациентов, принимавших препарат в рамках клинических исследований. Реакции гиперчувствительности могут возникать через несколько дней после приема препарата, а также наблюдалась отсроченная серьезная гиперчувствительность.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях.
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.
Российская Федерация. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения. 109012, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.
Teл. +7 800-550-99-03.
E-mail. Pharm@roszdravnadzor.gov.ru.
TEGb https://www.roszdravnadzor.gov.ru.
Республика Казахстан. РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан. 010000, г. Астана, р-н Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»).
Тел. +7 (7172) 235-135.
E-mail. Farm@dari.kz.
TEGb https://www.ndda.kz.
Республика Беларусь. УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Министерства здравоохранения Республики Беларусь. 220037, г. Минск, Товарищеский пер. 2а.
Тел. отдела Фармаконадзора: +375 (17) 242-00-29.
E-mail. Rcpl@rceth.by.
TEGb https://www.rceth.by.
Республика Армения. Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий» ГНКО. 0051, г. Ереван, пр. Комитаса, 49/5.
Тел. +374 (10) 23-16-82, 23-08-96; +374 (60) 83-00-73.
E-mail. Info@ampra.am.
TEGb https://www.pharm.am.
Кыргызская Республика. Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики. Адрес: 720044, г. Бишкек, ул. 3-я Линия, 25.
Тел. +996 (312) 21-05-08.
E-mail. Vigilance@pharm.kg.
TEGb https://www.pharm.kg.
Interaction
Римегепант является субстратом сYP3A4 и эффлюксных транспортеров P-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) ( см «Фармакокинетика»).
Ингибиторы сYP3A4. Ингибиторы сYP3A4 повышают концентрацию римегепанта в плазме крови. Совместное применение римегепанта с сильными ингибиторами сYP3A4 (например, с кларитромицином, итраконазолом, ритонавиром) не рекомендуется ( см «Особые указания»). Одновременное применение римегепанта с итраконазолом приводило к значительному повышению экспозиции (концентрации в плазме) римегепанта (AUC - увеличение в 4 раза, сmax - в 1,5 раза). Одновременное применение римегепанта с лекарственными препаратами, умеренно ингибирующими сYP3A4 (например, с дилтиаземом, эритромицином, флуконазолом), может повышать экспозицию римегепанта. Одновременное применение римегепанта с флуконазолом приводило к повышению экспозиции римегепанта (AUC - увеличение в 1,8 раза) без существенного влияния на сmax. Следует избегать приема следующей дозы римегепанта в течение 48 часов, если одновременно с ним принимаются умеренные ингибиторы сYP3A4 (например, флуконазол) ( см «Способ применения и дозы»).
Индукторы сYP3A4. Индукторы сYP3A4 снижают концентрацию римегепанта в плазме крови. Одновременное применение препарата Нуртек с сильными индукторами сYP3A4 (например, с фенобарбиталом, рифампицином, зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum) или умеренными индукторами сYP3A4 (например, с бозентаном, эфавирензом, модафинилом) не рекомендуется ( см «Особые указания»). Эффект индукции сYP3A4 может длиться до 2 недель после прекращения применения сильного или умеренного индуктора сYP3A4. Одновременное применение римегепанта с рифампицином приводило к значительному снижению экспозиции римегепанта (снижение AUC на 80% и сmax на 64%), что может привести к снижению эффективности препарата.
Препараты, ингибирующие P-gp и вCRP. Ингибиторы эффлюксных транспортеров P-gp и вCRP могут повышать концентрацию римегепанта в плазме крови. Следует избегать приема следующей дозы препарата Нуртек в течение 48 часов, если одновременно с ним применяются сильные ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил, хинидин) ( см «Способ применения и дозы»). Одновременное применение римегепанта с циклоспорином (сильным ингибитором P-gp и вCRP) или хинидином (селективным ингибитором P-gp) приводило к значительному и аналогичному повышению экспозиции римегепанта (увеличение AUC и сmax - более чем на 50%, но менее чем в 2 раза).
Ингибиторы сYP3A4. Ингибиторы сYP3A4 повышают концентрацию римегепанта в плазме крови. Совместное применение римегепанта с сильными ингибиторами сYP3A4 (например, с кларитромицином, итраконазолом, ритонавиром) не рекомендуется ( см «Особые указания»). Одновременное применение римегепанта с итраконазолом приводило к значительному повышению экспозиции (концентрации в плазме) римегепанта (AUC - увеличение в 4 раза, сmax - в 1,5 раза). Одновременное применение римегепанта с лекарственными препаратами, умеренно ингибирующими сYP3A4 (например, с дилтиаземом, эритромицином, флуконазолом), может повышать экспозицию римегепанта. Одновременное применение римегепанта с флуконазолом приводило к повышению экспозиции римегепанта (AUC - увеличение в 1,8 раза) без существенного влияния на сmax. Следует избегать приема следующей дозы римегепанта в течение 48 часов, если одновременно с ним принимаются умеренные ингибиторы сYP3A4 (например, флуконазол) ( см «Способ применения и дозы»).
Индукторы сYP3A4. Индукторы сYP3A4 снижают концентрацию римегепанта в плазме крови. Одновременное применение препарата Нуртек с сильными индукторами сYP3A4 (например, с фенобарбиталом, рифампицином, зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum) или умеренными индукторами сYP3A4 (например, с бозентаном, эфавирензом, модафинилом) не рекомендуется ( см «Особые указания»). Эффект индукции сYP3A4 может длиться до 2 недель после прекращения применения сильного или умеренного индуктора сYP3A4. Одновременное применение римегепанта с рифампицином приводило к значительному снижению экспозиции римегепанта (снижение AUC на 80% и сmax на 64%), что может привести к снижению эффективности препарата.
Препараты, ингибирующие P-gp и вCRP. Ингибиторы эффлюксных транспортеров P-gp и вCRP могут повышать концентрацию римегепанта в плазме крови. Следует избегать приема следующей дозы препарата Нуртек в течение 48 часов, если одновременно с ним применяются сильные ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил, хинидин) ( см «Способ применения и дозы»). Одновременное применение римегепанта с циклоспорином (сильным ингибитором P-gp и вCRP) или хинидином (селективным ингибитором P-gp) приводило к значительному и аналогичному повышению экспозиции римегепанта (увеличение AUC и сmax - более чем на 50%, но менее чем в 2 раза).
Overdose
Симптомы. Клинический опыт передозировки римегепанта ограничен. О симптомах передозировки не сообщалось.
Лечение. Должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих мониторинг основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Специфический антидот для лечения передозировки римегепанта отсутствует. Маловероятно, что диализ в значительной степени повлияет на выведение римегепанта из организма из-за высокой степени его связывания с белками сыворотки крови.
Лечение. Должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих мониторинг основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Специфический антидот для лечения передозировки римегепанта отсутствует. Маловероятно, что диализ в значительной степени повлияет на выведение римегепанта из организма из-за высокой степени его связывания с белками сыворотки крови.
Special instructions
Реакции гиперчувствительности, включая одышку и сыпь, наблюдались менее чем у 1% пациентов, принимавших римегепант в рамках клинических исследований ( см «Побочные действия»). Реакции гиперчувствительности, в тч серьезные, могут возникать через несколько дней после приема препарата. При возникновении реакции гиперчувствительности следует прекратить прием римегепанта и начать соответствующее лечение.
Препарат Нуртек не рекомендуется применять в следующих случаях:
- у пациентов с тяжелым нарушением функции печени ( см «Способ применения и дозы»);
- у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина <15 мл/мин) ( см «Способ применения и дозы»);
- одновременно с сильными ингибиторами сYP3A4 ( см «Взаимодействие»);
- одновременно с сильными или умеренными индукторами сYP3A4 ( см «Взаимодействие»).
Абузусная головная боль (АГБ). Чрезмерное употребление любых видов лекарственных препаратов для лечения головной боли может усугубить ее. Если у пациента наблюдается или предполагается это состояние, необходимо обратиться за медицинской помощью и прекратить лечение. Диагноз АГБ следует подозревать у пациентов с частыми или ежедневными головными болями, возникающими несмотря на регулярное применение препаратов для лечения острой головной боли (или по причине их применения).
Вспомогательные вещества. Препарат содержит сукралозу, поэтому пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или дефицитом сахаразы-изомальтазы не следует принимать этот препарат. Препарат содержит маннитол, который может оказывать слабое слабительное действие.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Препарат Нуртек не оказывает влияния или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Препарат Нуртек не рекомендуется применять в следующих случаях:
- у пациентов с тяжелым нарушением функции печени ( см «Способ применения и дозы»);
- у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина <15 мл/мин) ( см «Способ применения и дозы»);
- одновременно с сильными ингибиторами сYP3A4 ( см «Взаимодействие»);
- одновременно с сильными или умеренными индукторами сYP3A4 ( см «Взаимодействие»).
Абузусная головная боль (АГБ). Чрезмерное употребление любых видов лекарственных препаратов для лечения головной боли может усугубить ее. Если у пациента наблюдается или предполагается это состояние, необходимо обратиться за медицинской помощью и прекратить лечение. Диагноз АГБ следует подозревать у пациентов с частыми или ежедневными головными болями, возникающими несмотря на регулярное применение препаратов для лечения острой головной боли (или по причине их применения).
Вспомогательные вещества. Препарат содержит сукралозу, поэтому пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или дефицитом сахаразы-изомальтазы не следует принимать этот препарат. Препарат содержит маннитол, который может оказывать слабое слабительное действие.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Препарат Нуртек не оказывает влияния или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Conditions of vacation from pharmacies
По рецепту.
Storage conditions
При температуре не выше 30 °C, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
4 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.