ICD-10 codes
Description
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ЖКТ). Это специфическое осложнение лечения гепарином, при котором количество тромбоцитов в крови уменьшается, вероятность парадоксального тромбоза резко возрастает. Существуют GIT типа 1 и типа 2, наибольший риск развития тромбоза - это заболевание 2 типа. Клинические проявления включают артериальный и венозный тромбоз, поражения кожи (пурпура, кровоизлияние, некроз), системные реакции. Диагноз ставится на основании анамнестических данных, тромбоцитопении, зафиксированной в анализе крови и специальных лабораторных анализах. Лечение заключается в немедленной отмене гепарина и его замене другим антикоагулянтом.
Additional facts
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения была впервые описана в 1957 году сосудистыми хирургами Роджером Вайсманном и Ричардом Тобином. Тип 1 встречается у 20-30% пациентов, получающих гепарин. Тип 2 развивается реже - у 1-5% пациентов. Женщины страдают в два раза больше мужчин. Риск ЖКТ в 3 раза выше с гепарином, полученным в легких быка, чем в кишечнике свиней. В медицинской практике термин гепарин-индуцированная тромбоцитопения относится к типу 2, поскольку он связан с тромбозом.
Reasons
GIT типа 1 основан на прямой активации тромбоцитов молекулой гепарина через специфические рецепторы (P2Y12 и IIb / IIIa), что приводит к агрегации тромбоцитов крови и последующей тромбоцитопении. Причиной для типа 2 является продуцирование антител к комплексу гепарина и 4-тромбоцитарного фактора (фактор, секретируемый активированными гранулами тромбоцитов). Вероятность возникновения патологии прямо пропорциональна молекулярной массе препарата.
Это состояние часто развивается с использованием нефракционированного гепарина (5%), чем с низкой молекулярной массой (1%). Факторы риска развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении включают заболевания или патологические состояния, требующие лечения антикоагулянтами - врожденные и наследственные тромбофилии, предстоящие хирургические вмешательства (особенно сердечные и ортопедические), создание артериовенозных свищей для гемодиализа.
Это состояние часто развивается с использованием нефракционированного гепарина (5%), чем с низкой молекулярной массой (1%). Факторы риска развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении включают заболевания или патологические состояния, требующие лечения антикоагулянтами - врожденные и наследственные тромбофилии, предстоящие хирургические вмешательства (особенно сердечные и ортопедические), создание артериовенозных свищей для гемодиализа.
Pathogenesis
Механизм возникновения ЖКТ I типа довольно прост - существует иммунный ответ и агрегация тромбоцитов без риска тромбоза. Патогенетический механизм ЖКТ II типа имеет более сложную природу. Развитие антител (иммуноглобулинов класса G) к комплексу гепарин / фактор тромбоцитов 4 (TF4) признано ключевым патогенетическим звеном.
В результате взаимодействия гепарин-зависимых антител и комплекса TF4 образуются иммунные комплексы, которые адсорбируются на мембране кровяных пластин. Фрагменты антител связываются с заядлыми рецепторами тромбоцитов крови, что приводит к их деградации, выделению вазоактивных (серотонин, аденозиндифосфат, гистамин) и прокоагулянтных химических веществ.
Иммунные комплексы также оседают на стенках кровеносных сосудов, связываются с эндотелиальным гепарансульфатом гликокаликса и активируют макрофаги, которые повреждают эндотелиальные клетки. В результате в ткани экспрессируется тромбопластин, что, в свою очередь, увеличивает синтез тромбина (основного компонента системы свертывания крови).
В результате взаимодействия гепарин-зависимых антител и комплекса TF4 образуются иммунные комплексы, которые адсорбируются на мембране кровяных пластин. Фрагменты антител связываются с заядлыми рецепторами тромбоцитов крови, что приводит к их деградации, выделению вазоактивных (серотонин, аденозиндифосфат, гистамин) и прокоагулянтных химических веществ.
Иммунные комплексы также оседают на стенках кровеносных сосудов, связываются с эндотелиальным гепарансульфатом гликокаликса и активируют макрофаги, которые повреждают эндотелиальные клетки. В результате в ткани экспрессируется тромбопластин, что, в свою очередь, увеличивает синтез тромбина (основного компонента системы свертывания крови).
Classification
Существует 2 типа гепарин-индуцированной тромбоцитопении:
• 1 тип (не застрахован, рано). Он характеризуется умеренной тромбоцитопенией (снижение на 10-30% от исходного уровня), которая возникает практически сразу после применения гепарина (1-3 дня) и быстро исчезает после отмены препарата или самопроизвольно.
• Тип 2 (иммунный, поздний). Это иммуноопосредованная реакция. Количество тромбоцитов падает на 50% или более через 3-10 дней с начала терапии гепарином. Тромбоцитопения может сохраняться в течение длительного времени даже после отмены препарата. Существует очень высокий риск тромбозов, в том числе смертельных.
• 1 тип (не застрахован, рано). Он характеризуется умеренной тромбоцитопенией (снижение на 10-30% от исходного уровня), которая возникает практически сразу после применения гепарина (1-3 дня) и быстро исчезает после отмены препарата или самопроизвольно.
• Тип 2 (иммунный, поздний). Это иммуноопосредованная реакция. Количество тромбоцитов падает на 50% или более через 3-10 дней с начала терапии гепарином. Тромбоцитопения может сохраняться в течение длительного времени даже после отмены препарата. Существует очень высокий риск тромбозов, в том числе смертельных.
Symptoms
Нет никаких симптомов с типом ЖКТ. Во II типе клинические проявления появляются через 3-10 дней после приема препарата, но в некоторых случаях симптомы могут наблюдаться в первые 24 часа. Это может произойти, если пациент получал гепарин в течение последних 100 дней (из-за циркуляции антител против гепарина в крови).
Клинические симптомы определяются непосредственно по месту тромбоза. Венозный тромбоз является наиболее распространенным, особенно в глубоких венах нижних конечностей. Тромботические поражения проявляются постепенно усиливающейся болью или тупой болью, которая усугубляется при ходьбе и пальпации, отечности конечностей и изменении цвета кожи (при пурпурном цианозе).
Острая и сильная боль характерна для артериального тромбоза (в руке - с тромбозом плечевой артерии, в области живота - с окклюзией брыжеечной артерии, в груди - с тромбозом коронарной артерии), отбеливание кожи и Иногда наблюдаются острые системные реакции в виде лихорадки, повышение артериального давления, частоты сердечных сокращений и дыхательных движений. Повреждения кожи встречаются редко - кровоизлияния, пурпура, некроз кожи, часто локализуются в коже брюшной полости.
Клинические симптомы определяются непосредственно по месту тромбоза. Венозный тромбоз является наиболее распространенным, особенно в глубоких венах нижних конечностей. Тромботические поражения проявляются постепенно усиливающейся болью или тупой болью, которая усугубляется при ходьбе и пальпации, отечности конечностей и изменении цвета кожи (при пурпурном цианозе).
Острая и сильная боль характерна для артериального тромбоза (в руке - с тромбозом плечевой артерии, в области живота - с окклюзией брыжеечной артерии, в груди - с тромбозом коронарной артерии), отбеливание кожи и Иногда наблюдаются острые системные реакции в виде лихорадки, повышение артериального давления, частоты сердечных сокращений и дыхательных движений. Повреждения кожи встречаются редко - кровоизлияния, пурпура, некроз кожи, часто локализуются в коже брюшной полости.
Possible complications
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения 2-го типа характеризуется довольно высокой распространенностью серьезных осложнений. Вероятность тромбоза коррелирует с уровнем тромбоцитов и составляет 30-50% при умеренной и до 90% при тяжелой тромбоцитопении. Около 20-30% всех тромбозов являются смертельными. Основными причинами смерти являются инфаркт миокарда, ишемический инсульт, тромбоэмболия легочной артерии.
Осложнениями патологии также являются ишемическая гангрена нижних конечностей (20%) и массивное кровотечение (22%), чаще всего внутричерепное, забрюшинное. Редким, но характерным побочным эффектом является геморрагический некроз надпочечников (иногда двусторонний), приводящий к острой надпочечниковой недостаточности и коллапсу.
Осложнениями патологии также являются ишемическая гангрена нижних конечностей (20%) и массивное кровотечение (22%), чаще всего внутричерепное, забрюшинное. Редким, но характерным побочным эффектом является геморрагический некроз надпочечников (иногда двусторонний), приводящий к острой надпочечниковой недостаточности и коллапсу.
Diagnostics
Профиль специалиста, который наблюдает за пациентом с этим заболеванием, определяется основной патологией, которой лечился гепарин. Существует специальная шкала вероятности ЖКТ (4Ts), которая оценивает 4 критерия: количество тромбоцитов, время клинических и лабораторных симптомов, наличие тромбоза и другие причины тромбоцитопении.
Риск заболевания рассчитывается на основе количества набранных баллов. Та же шкала достоверно отличает тип 1 от типа 2 даже до получения результатов лабораторных испытаний. Для подтверждения диагноза требуется дополнительное обследование, в том числе:
• Рутинные анализы крови. При общем анализе крови - тромбоцитопении - других изменений нет. На коагулограмме возможны отклонения от гиперкоагуляции.
• Инструментальные исследования. КТ головного мозга проводится для подтверждения тромбоза, электрокардиографии, УЗИ сосудов верхних и нижних конечностей. Иногда селективная ангиография применяется при введении контрастного вещества.
• Анализ аутоантител к G / TF4. Антитела к фактору 4 тромбоцитов и гепариновому комплексу определяют с помощью иммуноферментного анализа. Основным недостатком теста является высокий процент ложноположительных результатов, однако отрицательная реакция может смело исключать патологию.
• Тест на высвобождение серотонина (SARS). Признан «золотым стандартом» для диагностики ЖКТ. Метод основан на обнаружении антител против гепарина с использованием серотонина, меченного радиоактивным изотопом. Из-за необходимости использовать специальное оборудование и реагенты, которые доступны не во всех лабораториях, он практически не используется в стандартной практике.
• Тест на агрегацию тромбоцитов (HIPA). Самый популярный метод, благодаря быстрым результатам, технической простоте и высокой чувствительности анализа. Степень агрегации донорских тромбоцитов в сыворотке пациента оценивается с добавлением гепарина.
Дифференциальный диагноз ставится при тромбоцитопении различного происхождения (иммунная тромбоцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания). Это состояние также следует отличать от других заболеваний, сопровождающихся тромбозом (антифосфолипидный синдром, врожденная тромбофилия).
Риск заболевания рассчитывается на основе количества набранных баллов. Та же шкала достоверно отличает тип 1 от типа 2 даже до получения результатов лабораторных испытаний. Для подтверждения диагноза требуется дополнительное обследование, в том числе:
• Рутинные анализы крови. При общем анализе крови - тромбоцитопении - других изменений нет. На коагулограмме возможны отклонения от гиперкоагуляции.
• Инструментальные исследования. КТ головного мозга проводится для подтверждения тромбоза, электрокардиографии, УЗИ сосудов верхних и нижних конечностей. Иногда селективная ангиография применяется при введении контрастного вещества.
• Анализ аутоантител к G / TF4. Антитела к фактору 4 тромбоцитов и гепариновому комплексу определяют с помощью иммуноферментного анализа. Основным недостатком теста является высокий процент ложноположительных результатов, однако отрицательная реакция может смело исключать патологию.
• Тест на высвобождение серотонина (SARS). Признан «золотым стандартом» для диагностики ЖКТ. Метод основан на обнаружении антител против гепарина с использованием серотонина, меченного радиоактивным изотопом. Из-за необходимости использовать специальное оборудование и реагенты, которые доступны не во всех лабораториях, он практически не используется в стандартной практике.
• Тест на агрегацию тромбоцитов (HIPA). Самый популярный метод, благодаря быстрым результатам, технической простоте и высокой чувствительности анализа. Степень агрегации донорских тромбоцитов в сыворотке пациента оценивается с добавлением гепарина.
Дифференциальный диагноз ставится при тромбоцитопении различного происхождения (иммунная тромбоцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания). Это состояние также следует отличать от других заболеваний, сопровождающихся тромбозом (антифосфолипидный синдром, врожденная тромбофилия).
Treatment
При лечении патологий типа 1 достаточно отменить гепарин, и концентрация тромбоцитов возвращается к норме. В некоторых случаях тромбоцитопения разрешается спонтанно без какого-либо вмешательства. Лечение типа II обязательно проводится в стационаре (в случае тяжелого состояния больного - в отделении интенсивной терапии), состоит из следующих этапов:
• Немедленно прекратите лечение. Необходимо исключить использование гепарина в любой форме в организме пациента. Следует помнить, что многие катетеры для легочной артерии, фильтры для экстракорпоральной гемофильтрации и аппарат для кровообращения имеют гепариновое покрытие, а центральные венозные системы промываются гепарином, растворенным в физиологическом растворе.
• Замена антикоагулянта. Поскольку иммунные комплексы, которые вызывают тромбоз, несмотря на отмену препарата, продолжают циркулировать в крови, следует назначить альтернативный антикоагулянт. Прямые ингибиторы тромбина (бивалирудин, дабигатран) и ингибиторы фактора свертывания крови X (фондапаринукс натрия, ривароксабан) считаются препаратами выбора для лечения.
• Антагонисты витамина К. Если пациенту требуется длительная терапия антикоагулянтами (например, в присутствии протезов клапана), фактор Х и ингибиторы тромбина заменяются варфарином из минимальных доз после нормализации уровня тромбоцитов. В то же время на коагулограмме проводится регулярный строгий контроль индикатора INR.
• Боевые осложнения. В случае тромбоза их лечат по стандартной схеме без применения гепарина (ингибитор агрегации тромбоцитов, тромболизис, чрескожное коронарное вмешательство ).
• Настой тромбоцитов. Даже несмотря на глубокую тромбоцитопению, переливание тромбоцитов выполняется в очень редких случаях, например, с развитием массивного кровотечения.
• Немедленно прекратите лечение. Необходимо исключить использование гепарина в любой форме в организме пациента. Следует помнить, что многие катетеры для легочной артерии, фильтры для экстракорпоральной гемофильтрации и аппарат для кровообращения имеют гепариновое покрытие, а центральные венозные системы промываются гепарином, растворенным в физиологическом растворе.
• Замена антикоагулянта. Поскольку иммунные комплексы, которые вызывают тромбоз, несмотря на отмену препарата, продолжают циркулировать в крови, следует назначить альтернативный антикоагулянт. Прямые ингибиторы тромбина (бивалирудин, дабигатран) и ингибиторы фактора свертывания крови X (фондапаринукс натрия, ривароксабан) считаются препаратами выбора для лечения.
• Антагонисты витамина К. Если пациенту требуется длительная терапия антикоагулянтами (например, в присутствии протезов клапана), фактор Х и ингибиторы тромбина заменяются варфарином из минимальных доз после нормализации уровня тромбоцитов. В то же время на коагулограмме проводится регулярный строгий контроль индикатора INR.
• Боевые осложнения. В случае тромбоза их лечат по стандартной схеме без применения гепарина (ингибитор агрегации тромбоцитов, тромболизис, чрескожное коронарное вмешательство ).
• Настой тромбоцитов. Даже несмотря на глубокую тромбоцитопению, переливание тромбоцитов выполняется в очень редких случаях, например, с развитием массивного кровотечения.
Forecast
Первый тип ЖКТ характеризуется благоприятным прогнозом. Второй тип ЖКТ характеризуется высокой смертностью (10-15%), в основном от тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, легочная эмболия, легочная эмболия). В единичных случаях пациенты умирают от массивного кровотечения и сосудистого коллапса из-за острой недостаточности коры надпочечников.
Prevention
Первичная профилактика этого состояния сводится к регулярному мониторингу концентрации тромбоцитов в крови пациента, получающего гепарин. Если у пациента уже была диагностирована гепарин-индуцированная тромбоцитопения, рекомендуется назначить другой антикоагулянт без гепарина для лечения и профилактики тромбоэмболических состояний.
References
1. Оценка частоты встречаемости ГИТ у пациентов с тромбоцитопенией/ Полетаева Г.С., Рогальская Е.А., Климович Л.Г. Материалы XXI Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов, «НЦССХ им. А.Н. Бакулева» - 2015.
2. Гепарининдуцированная тромбоцитопения (современноесостоя ние проблемы)/ Бокерия Л.А., Чичерин И.Н. 2007.
3. Heparin-induced thrombocytopenia/ Arepally GM, Ortel TL. сlinical practice. N. Engl. J. Med. 2006 - №8.
4. Heparin -induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin/ Warkentin T.E., Levine M.N., Hirsh J., et al. N Engl J Med - 1995 - №332.
2. Гепарининдуцированная тромбоцитопения (современноесостоя ние проблемы)/ Бокерия Л.А., Чичерин И.Н. 2007.
3. Heparin-induced thrombocytopenia/ Arepally GM, Ortel TL. сlinical practice. N. Engl. J. Med. 2006 - №8.
4. Heparin -induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin/ Warkentin T.E., Levine M.N., Hirsh J., et al. N Engl J Med - 1995 - №332.