Действующие вещества
- Топирамат (100.0 мг)
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
N03AX11 Топирамат.
Используется в лечении
- G43 Мигрень
- G40.4 Другие виды генерализованной эпилепсии и эпилептических синдромов
- G40.3 Генерализованная идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы
- G40.2 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с комплексными парциальными судорожными припадками
- G40.1 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с простыми парциальными припадками
- G40.0 Локализованная (фокальная) (парциальная) идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы с судорожными припадками с фокальным началом
Описание лекарственной формы
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Для дозировки 25 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, на поперечном разрезе белого цвета.
Для дозировки 100 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, на поперечном разрезе видны два слоя.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг и 100 мг.
По 10 или 7 таблеток в контурную ячейковую упаковку из алюминия/алюминия.
По 28, 42, 56 или 60 таблеток в банку (флакон) полимерную (из полиэтилена или полипропилена) для лекарственных средств, укупоренную крышкой полимерной (из полиэтилена или полипропилена).
Свободное пространство в банке (флаконе) заполняют ватой медицинской гигроскопической или стерильным ватным шариком медицинским.
Каждую банку (флакон), 6 контурных ячейковых упаковок, содержащих по 10 таблеток, или 4, 6, 8 контурных ячейковых упаковок, содержащих по 7 таблеток, вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.
Для дозировки 25 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, на поперечном разрезе белого цвета.
Для дозировки 100 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, на поперечном разрезе видны два слоя.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг и 100 мг.
По 10 или 7 таблеток в контурную ячейковую упаковку из алюминия/алюминия.
По 28, 42, 56 или 60 таблеток в банку (флакон) полимерную (из полиэтилена или полипропилена) для лекарственных средств, укупоренную крышкой полимерной (из полиэтилена или полипропилена).
Свободное пространство в банке (флаконе) заполняют ватой медицинской гигроскопической или стерильным ватным шариком медицинским.
Каждую банку (флакон), 6 контурных ячейковых упаковок, содержащих по 10 таблеток, или 4, 6, 8 контурных ячейковых упаковок, содержащих по 7 таблеток, вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.
Состав
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Дозировка:
Действующее вещество 25 мг 100 мг.
Топирамат 25,0 мг 100,0 мг.
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат 39,5 мг 158,0 мг.
Целлюлоза микрокристаллическая 30,0 мг 120,0 мг.
Карбоксиметилкрахмал натрия 5,0 мг 20,0 мг.
Магния стеарат 0,5 мг 2,0 мг.
Пленочное покрытие.
Опадрай II белый 3,0 мг -.
[поливиниловый спирт -.
46,9%; макрогол 4000 -.
23,6%;
Тальк - 17,4%;
Титана диоксид -.
12,1%].
Пленочное покрытие.
Опадрай II желтый - 12,0 мг.
40,0%; макрогол 4000 -.
20,2%; тальк - 20,2%;
Титана диоксид - 14,8%;
Железа оксид желтый -.
4,8%].
Дозировка:
Действующее вещество 25 мг 100 мг.
Топирамат 25,0 мг 100,0 мг.
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат 39,5 мг 158,0 мг.
Целлюлоза микрокристаллическая 30,0 мг 120,0 мг.
Карбоксиметилкрахмал натрия 5,0 мг 20,0 мг.
Магния стеарат 0,5 мг 2,0 мг.
Пленочное покрытие.
Опадрай II белый 3,0 мг -.
[поливиниловый спирт -.
46,9%; макрогол 4000 -.
23,6%;
Тальк - 17,4%;
Титана диоксид -.
12,1%].
Пленочное покрытие.
Опадрай II желтый - 12,0 мг.
40,0%; макрогол 4000 -.
20,2%; тальк - 20,2%;
Титана диоксид - 14,8%;
Железа оксид желтый -.
4,8%].
Фармакокинетика
По сравнению с другими противосудорожными средствами топирамат характеризуется более продолжительным периодом полувыведения, линейностью фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, низкой связью с белками плазмы и отсутствием клинически значимых метаболитов. Топирамат не обладает мощным индуцирующим влиянием на микросомальные ферменты печени, его можно принимать независимо от приема пищи; мониторинг концентрации препарата не требуется. По результатам клинических исследований, взаимосвязь между плазменной концентрацией топирамата и его эффективностью и нежелательными реакциями не установлена.
Всасывание.
Топирамат всасывается быстро и эффективно. Биодоступность - 81%. После приема 100 мг топирамата внутрь средняя максимальная концентрация в плазме (Сmax) у здоровых добровольцев составляет 1,5 мг/мл и достигается в течение 2-3 Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность препарата.
Распределение.
Около 13-17% топирамата связывается с белками плазмы. После однократного приема в дозах от 100 до 1200 мг средний объем распределения составляет 0,55-0,80 л/кг. Объем распределения обратно пропорционален дозе и зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин. Указанное обстоятельство не имеет клинического значения.
Метаболизм.
У здоровых добровольцев после приема внутрь в печени метаболизируется около 20% принятой дозы топирамата путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронизации с образованием 6 метаболитов.
Количество каждого метаболита не превышает 3% от общей радиоактивности, обнаруживаемой после введения 14С-топираматаа. Два метаболита, наиболее схожие по структуре с топираматом, практически не обладают противосудорожной активностью.
Однако у пациентов, находящихся на сопутствующей терапии противосудорожными средствами индукторами микросомальных ферментов печени, метаболизм топирамата увеличивается до 50%.
Выведение.
Основной путь выведения неизмененного топирамата и его метаболитов - через почки (не менее 81% дозы).
После перорального введения плазменный клиренс препарата составляет 20-30 мл/мин. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. У пациентов с нормальной функцией почек для достижения равновесной концентрации в плазме может понадобиться от 4 до 8 дней. Средняя Сmax после многократного перорального приема 100 мг топирамата составляет 6,76 мкг/мл. После приема препарата 2 раза в день в дозе 50 и 100 мг период полувыведения топирамата из плазмы составил в среднем 21.
При одновременном применении топирамата (100-400 мг 2 раза в день) с фенитоином или карбамазепином концентрация топирамата в плазме увеличивалась пропорционально дозе.
У пациентов с нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (клиренс креатинина (КК) ≤ 60 мл/мин). В связи с этим у таких пациентов возможно повышение равновесной концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Кроме того, пациентам с нарушениями функции почек для достижения равновесной концентрации топирамата в плазме требуется больше времени. Пациентам с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени рекомендуется принимать половину рекомендованной начальной или поддерживающей дозы.
Топирамат эффективно выводится из плазмы путем гемодиализа. Длительный гемодиализ может привести к снижению концентрации топирамата в крови ниже уровня, необходимого для поддержания противосудорожной активности. Во избежание быстрого снижения концентрации топирамата в плазме во время гемодиализа может потребоваться прием дополнительной дозы препарата.
При коррекции дозы следует принимать во внимание:
1) продолжительность гемодиализа;
2) клиренс используемой системы гемодиализа;
3) эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, находящегося на диализе.
У пожилых лиц, не страдающих заболеваниями почек, плазменный клиренс топирамата не изменяется.
У пациентов с нарушениями функции печени (от умеренно выраженных до тяжелых) плазменный клиренс топирамата снижается.
Фармакокинетические параметры топирамата у детей до 12 лет, так же, как у взрослых, получающих этот препарат в качестве вспомогательной терапии, носят линейный характер, при этом его клиренс не зависит от дозы, а равновесные концентрации в плазме возрастают пропорционально повышению дозы.
Следует учитывать то, что у детей клиренс топирамата повышен, а период его полувыведения более короткий. Следовательно, при одной и той же дозе (в расчете на 1 кг массы тела) концентрации топирамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие печеночные ферменты, вызывают снижение равновесных концентраций топирамата в плазме.
Всасывание.
Топирамат всасывается быстро и эффективно. Биодоступность - 81%. После приема 100 мг топирамата внутрь средняя максимальная концентрация в плазме (Сmax) у здоровых добровольцев составляет 1,5 мг/мл и достигается в течение 2-3 Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность препарата.
Распределение.
Около 13-17% топирамата связывается с белками плазмы. После однократного приема в дозах от 100 до 1200 мг средний объем распределения составляет 0,55-0,80 л/кг. Объем распределения обратно пропорционален дозе и зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин. Указанное обстоятельство не имеет клинического значения.
Метаболизм.
У здоровых добровольцев после приема внутрь в печени метаболизируется около 20% принятой дозы топирамата путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронизации с образованием 6 метаболитов.
Количество каждого метаболита не превышает 3% от общей радиоактивности, обнаруживаемой после введения 14С-топираматаа. Два метаболита, наиболее схожие по структуре с топираматом, практически не обладают противосудорожной активностью.
Однако у пациентов, находящихся на сопутствующей терапии противосудорожными средствами индукторами микросомальных ферментов печени, метаболизм топирамата увеличивается до 50%.
Выведение.
Основной путь выведения неизмененного топирамата и его метаболитов - через почки (не менее 81% дозы).
После перорального введения плазменный клиренс препарата составляет 20-30 мл/мин. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. У пациентов с нормальной функцией почек для достижения равновесной концентрации в плазме может понадобиться от 4 до 8 дней. Средняя Сmax после многократного перорального приема 100 мг топирамата составляет 6,76 мкг/мл. После приема препарата 2 раза в день в дозе 50 и 100 мг период полувыведения топирамата из плазмы составил в среднем 21.
При одновременном применении топирамата (100-400 мг 2 раза в день) с фенитоином или карбамазепином концентрация топирамата в плазме увеличивалась пропорционально дозе.
У пациентов с нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (клиренс креатинина (КК) ≤ 60 мл/мин). В связи с этим у таких пациентов возможно повышение равновесной концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Кроме того, пациентам с нарушениями функции почек для достижения равновесной концентрации топирамата в плазме требуется больше времени. Пациентам с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени рекомендуется принимать половину рекомендованной начальной или поддерживающей дозы.
Топирамат эффективно выводится из плазмы путем гемодиализа. Длительный гемодиализ может привести к снижению концентрации топирамата в крови ниже уровня, необходимого для поддержания противосудорожной активности. Во избежание быстрого снижения концентрации топирамата в плазме во время гемодиализа может потребоваться прием дополнительной дозы препарата.
При коррекции дозы следует принимать во внимание:
1) продолжительность гемодиализа;
2) клиренс используемой системы гемодиализа;
3) эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, находящегося на диализе.
У пожилых лиц, не страдающих заболеваниями почек, плазменный клиренс топирамата не изменяется.
У пациентов с нарушениями функции печени (от умеренно выраженных до тяжелых) плазменный клиренс топирамата снижается.
Фармакокинетические параметры топирамата у детей до 12 лет, так же, как у взрослых, получающих этот препарат в качестве вспомогательной терапии, носят линейный характер, при этом его клиренс не зависит от дозы, а равновесные концентрации в плазме возрастают пропорционально повышению дозы.
Следует учитывать то, что у детей клиренс топирамата повышен, а период его полувыведения более короткий. Следовательно, при одной и той же дозе (в расчете на 1 кг массы тела) концентрации топирамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие печеночные ферменты, вызывают снижение равновесных концентраций топирамата в плазме.
|
|
Фармакодинамика
Топирамат является противоэпилептическим препаратом, относящимся к классу сульфамат-замещенных замещенных моносахаридов.
Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона.
Топирамат повышает активность γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в том числе ГАМКА-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМКА-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (α‑амино‑3‑гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота) - рецепторов глутамата, не влияет на активность N-метил-О-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA‑рецепторов глутамата. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме от 1 до 200 мкмоль/л, с минимальной активностью в пределах от 1 до 10 мкмоль/л. Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду -.
Известному ингибитору карбоангидразы, поэтому данное свойство не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.
В исследованиях на животных установлено, что топирамат обладает противосудорожной активностью в тестах с максимальным электрошоком у крыс и мышей. Эффективен на моделях эпилепсии у грызунов, включающих тонические судороги, спонтанную эпилепсию у крыс, тонико-клонические судороги, обусловленные возбуждением миндалевидного тела или глобальной ишемией. Топирамат малоэффективен при клинических судорогах, вызванных антагонистом ГАМК-рецепторов пентилентетразолом.
При одновременном введении мышам топирамата с карбамазепином или фенобарбиталом отмечался синергический противосудорожный эффект, при одновременном введении с фенитоином - аддитивный. В хорошо контролируемых исследованиях комбинации топирамата с другими противосудорожными средствами корреляции между его концентрацией и клинической эффективностью не выявлено. Сведения о привыкании к топирамату отсутствуют.
Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона.
Топирамат повышает активность γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в том числе ГАМКА-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМКА-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (α‑амино‑3‑гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота) - рецепторов глутамата, не влияет на активность N-метил-О-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA‑рецепторов глутамата. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме от 1 до 200 мкмоль/л, с минимальной активностью в пределах от 1 до 10 мкмоль/л. Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду -.
Известному ингибитору карбоангидразы, поэтому данное свойство не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.
В исследованиях на животных установлено, что топирамат обладает противосудорожной активностью в тестах с максимальным электрошоком у крыс и мышей. Эффективен на моделях эпилепсии у грызунов, включающих тонические судороги, спонтанную эпилепсию у крыс, тонико-клонические судороги, обусловленные возбуждением миндалевидного тела или глобальной ишемией. Топирамат малоэффективен при клинических судорогах, вызванных антагонистом ГАМК-рецепторов пентилентетразолом.
При одновременном введении мышам топирамата с карбамазепином или фенобарбиталом отмечался синергический противосудорожный эффект, при одновременном введении с фенитоином - аддитивный. В хорошо контролируемых исследованиях комбинации топирамата с другими противосудорожными средствами корреляции между его концентрацией и клинической эффективностью не выявлено. Сведения о привыкании к топирамату отсутствуют.
Показания к применению
Эпилепсия.
В качестве монотерапии. У взрослых и детей старше 6 лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без нее) или первично генерализованными тонико-клоническими судорогами.
В составе комбинированной терапии. У взрослых и детей старше 3 лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническими судорогами, а также для лечения припадков на фоне синдрома Леннокса-Гасто.
Мигрень.
Профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки возможных альтернативных методов лечения.
Топирамат не предназначен для лечения острых приступов мигрени.
В качестве монотерапии. У взрослых и детей старше 6 лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без нее) или первично генерализованными тонико-клоническими судорогами.
В составе комбинированной терапии. У взрослых и детей старше 3 лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническими судорогами, а также для лечения припадков на фоне синдрома Леннокса-Гасто.
Мигрень.
Профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки возможных альтернативных методов лечения.
Топирамат не предназначен для лечения острых приступов мигрени.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к топирамату или любому другому компоненту препарата.
- Детский возраст до 3 лет (в составе комплексной терапии), детский возраст до 6 лет (в качестве монотерапии).
- Профилактика мигрени при беременности и у женщин детородного возраста при отсутствии эффективных мер контрацепции.
- Наследственные нарушения, такие как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лампа, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
- Период грудного вскармливания.
С осторожностью.
Почечная недостаточность, печеночная недостаточность, нефроуролитиаз (в том числе в прошлом и в семейном анамнезе), гиперкальциурия.
- Детский возраст до 3 лет (в составе комплексной терапии), детский возраст до 6 лет (в качестве монотерапии).
- Профилактика мигрени при беременности и у женщин детородного возраста при отсутствии эффективных мер контрацепции.
- Наследственные нарушения, такие как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лампа, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
- Период грудного вскармливания.
С осторожностью.
Почечная недостаточность, печеночная недостаточность, нефроуролитиаз (в том числе в прошлом и в семейном анамнезе), гиперкальциурия.
При беременности и кормлении грудью
Специальных контролируемых исследований, в которых топирамат использовался бы для лечения беременных женщин, не проводилось. Данные учета беременностей свидетельствуют о возможной связи между применением топирамата во время беременности и врожденными пороками развития (например, черепно-лицевыми дефектами, такими как «заячья губа»/«волчья пасть», гипоспадией и аномалиями развития различных систем организма). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его применении в рамках политерапии. Кроме того, данные учета беременностей и результаты других исследований свидетельствуют о том, что риск развития тератогенных эффектов при комбинированном лечении противоэпилептическими препаратами может быть выше, чем при монотерапии. Применение топирамата при беременности оправданно лишь в том случае, когда потенциальная польза от применения препарата для матери превышает возможный риск для плода.
Решение о назначении топирамата при беременности можно принимать после подробного информирования женщины об известных рисках неконтролируемой эпилепсии при беременности и потенциальных рисках для плода при приеме данного препарата.
Женщинам детородного возраста рекомендуется использовать надежные методы контрацепции, а также подбирать альтернативные методы лечения.
Топирамат проникает в грудное молоко животных. Способность проникать в грудное молоко человека не изучалась.
По результатам ограниченного числа наблюдений установлено высокое содержание топирамата в грудном молоке. Ввиду того что многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, необходимо либо прекратить прием топирамата, либо прекратить грудное вскармливание.
Решение о назначении топирамата при беременности можно принимать после подробного информирования женщины об известных рисках неконтролируемой эпилепсии при беременности и потенциальных рисках для плода при приеме данного препарата.
Женщинам детородного возраста рекомендуется использовать надежные методы контрацепции, а также подбирать альтернативные методы лечения.
Топирамат проникает в грудное молоко животных. Способность проникать в грудное молоко человека не изучалась.
По результатам ограниченного числа наблюдений установлено высокое содержание топирамата в грудном молоке. Ввиду того что многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, необходимо либо прекратить прием топирамата, либо прекратить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи. Для достижения оптимального контроля эпилептических приступов у детей и взрослых рекомендуется начинать лечение с приема низких доз препарата с последующим постепенным титрованием до эффективной дозы. При подборе дозы и темпов ее увеличения следует руководствоваться клинической реакцией пациента.
Мониторинг концентрации топирамата для оптимизации терапии не требуется. В редких случаях может потребоваться коррекция доз фенитоина или карбамазепина при их одновременном применении с топираматом. Во избежание развития синдрома «отмены» или увеличения количества судорог у пациентов, независимо от наличия в анамнезе судорог или эпилепсии, противосудорожную терапию, включая топирамат, следует отменять постепенно. В клинических исследованиях у взрослых пациентов с эпилепсией дозу снижали на 50-100 мг в неделю; у пациентов, принимавших топирамат в дозе до 100 мг/сут для профилактики мигрени, - на 25-50 мг в неделю. В клинических исследованиях у детей отмену топирамата осуществляли на протяжении 2-8 недель.
В составе комплексной терапии.
Взрослые. Минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут. Средняя суточная доза составляет 200-400 мг, кратность приема - 2 раза в сутки.
Максимальная суточная доза - 1600 мг. Лечение начинают с дозы 25-50 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 недели, затем дозу повышают на 25-50 мг с интервалами 1 или 2 недели до достижения эффективной дозы, кратность приема - 2 раза в сутки. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Данные рекомендации по дозированию применимы ко всем взрослым пациентам, включая пожилых, при отсутствии у них заболевания почек.
Дети от 3 лет. Рекомендуемая суточная доза составляет от 5 до 9 мг/кг, разделенных на 2 приема. Лечение начинают с 25 мг/сут (или менее, из расчета 1-3 мг/кг массы тела в сутки), препарат принимают на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 1-3 мг/кг/сут в течение 1-2 недель с кратностью приема 2 раза в день до достижения оптимального клинического эффекта. Суточная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.
Монотерапия.
При отмене сопутствующих противосудорожных средств с целью начала монотерапии топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту судорог. Если (из соображений безопасности) необходимости в резкой отмене сопутствующих противосудорожных средств нет, дозу указанных средств рекомендуется снижать на одну треть каждые 2 недели.
При отмене индукторов микросомальных ферментов печени концентрация топирамата в плазме возрастает. В таких случаях при наличии клинических показаний может потребоваться снижение дозы топирамата.
Взрослые. Лечение начинают с 25 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 недели, затем дозу повышают с интервалом 1-2 недели на 25-50 мг/сут с кратностью приема 2 раза в сутки. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемая начальная доза топирамата для монотерапии у взрослых с впервые установленной эпилепсией составляет 100 мг/сут, максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг. Эти дозы рекомендованы для всех взрослых, включая пожилых пациентов без заболеваний почек.
Дети от 6 лет. Лечение начинают с дозы 0,5-1,0 мг/кг на ночь в течение 1 недели, затем дозу повышают на 0,5-1,0 мг/кг/сут на протяжении 1-2 недель, кратность приема - 2 раза в день. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемый диапазон доз - 100-400 мг/сут. У детей с недавно диагностированными парциальными припадками препарат можно применять в дозах до 500 мг/сут.
Мигрень.
Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг, разделенных на 2 приема. В начале лечения пациент должен принимать по 25 мг препарата перед сном в течение 1 недели, затем дозу увеличивают с интервалом 1 неделя на 25 мг/сут.
Если пациент не переносит такой режим повышения дозы, можно увеличить интервалы между повышениями дозы либо повышать дозу более плавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом.
У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали различные суточные дозы топирамата, но не более 200 мг/сут.
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. Пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется принимать половину рекомендуемой начальной или поддерживающей дозы.
Гемодиализ. В дни проведения гемодиализа топирамат следует назначать дополнительно в дозе, равной половине суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры гемодиализа).
Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью топирамат следует применять с осторожностью.
Пожилые пациенты. У пожилых пациентов с нормальной функцией почек коррекции дозы топирамата не требуется.
Мониторинг концентрации топирамата для оптимизации терапии не требуется. В редких случаях может потребоваться коррекция доз фенитоина или карбамазепина при их одновременном применении с топираматом. Во избежание развития синдрома «отмены» или увеличения количества судорог у пациентов, независимо от наличия в анамнезе судорог или эпилепсии, противосудорожную терапию, включая топирамат, следует отменять постепенно. В клинических исследованиях у взрослых пациентов с эпилепсией дозу снижали на 50-100 мг в неделю; у пациентов, принимавших топирамат в дозе до 100 мг/сут для профилактики мигрени, - на 25-50 мг в неделю. В клинических исследованиях у детей отмену топирамата осуществляли на протяжении 2-8 недель.
В составе комплексной терапии.
Взрослые. Минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут. Средняя суточная доза составляет 200-400 мг, кратность приема - 2 раза в сутки.
Максимальная суточная доза - 1600 мг. Лечение начинают с дозы 25-50 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 недели, затем дозу повышают на 25-50 мг с интервалами 1 или 2 недели до достижения эффективной дозы, кратность приема - 2 раза в сутки. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Данные рекомендации по дозированию применимы ко всем взрослым пациентам, включая пожилых, при отсутствии у них заболевания почек.
Дети от 3 лет. Рекомендуемая суточная доза составляет от 5 до 9 мг/кг, разделенных на 2 приема. Лечение начинают с 25 мг/сут (или менее, из расчета 1-3 мг/кг массы тела в сутки), препарат принимают на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 1-3 мг/кг/сут в течение 1-2 недель с кратностью приема 2 раза в день до достижения оптимального клинического эффекта. Суточная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.
Монотерапия.
При отмене сопутствующих противосудорожных средств с целью начала монотерапии топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту судорог. Если (из соображений безопасности) необходимости в резкой отмене сопутствующих противосудорожных средств нет, дозу указанных средств рекомендуется снижать на одну треть каждые 2 недели.
При отмене индукторов микросомальных ферментов печени концентрация топирамата в плазме возрастает. В таких случаях при наличии клинических показаний может потребоваться снижение дозы топирамата.
Взрослые. Лечение начинают с 25 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 недели, затем дозу повышают с интервалом 1-2 недели на 25-50 мг/сут с кратностью приема 2 раза в сутки. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемая начальная доза топирамата для монотерапии у взрослых с впервые установленной эпилепсией составляет 100 мг/сут, максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг. Эти дозы рекомендованы для всех взрослых, включая пожилых пациентов без заболеваний почек.
Дети от 6 лет. Лечение начинают с дозы 0,5-1,0 мг/кг на ночь в течение 1 недели, затем дозу повышают на 0,5-1,0 мг/кг/сут на протяжении 1-2 недель, кратность приема - 2 раза в день. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемый диапазон доз - 100-400 мг/сут. У детей с недавно диагностированными парциальными припадками препарат можно применять в дозах до 500 мг/сут.
Мигрень.
Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг, разделенных на 2 приема. В начале лечения пациент должен принимать по 25 мг препарата перед сном в течение 1 недели, затем дозу увеличивают с интервалом 1 неделя на 25 мг/сут.
Если пациент не переносит такой режим повышения дозы, можно увеличить интервалы между повышениями дозы либо повышать дозу более плавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом.
У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали различные суточные дозы топирамата, но не более 200 мг/сут.
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. Пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется принимать половину рекомендуемой начальной или поддерживающей дозы.
Гемодиализ. В дни проведения гемодиализа топирамат следует назначать дополнительно в дозе, равной половине суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры гемодиализа).
Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью топирамат следует применять с осторожностью.
Пожилые пациенты. У пожилых пациентов с нормальной функцией почек коррекции дозы топирамата не требуется.
|
|
Побочные эффекты
Взрослые. Наиболее распространенные нежелательные реакции (с частотой ≥5% по сравнению с группой плацебо), отмечавшиеся, по крайней мере, в одном двойном слепом контролируемом исследовании: анорексия, снижение аппетита, замедление умственной деятельности, депрессия, невнятная речь, бессонница, нарушение координации движений, нарушение внимания, головокружение, дизартрия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия, вялость, снижение памяти, нистагм, парестезии, сонливость, тремор, диплопия, нарушение зрения, диарея, тошнота, повышенная утомляемость, раздражительность, снижение массы тела.
Дети. Нежелательные реакции, которые по результатам двойных слепых клинических исследований более чем в 2 раза чаще встречались у детей, чем у взрослых: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушение поведения, агрессия, апатия, нарушение засыпания, суицидальные мысли, нарушение внимания, сонливость, нарушение суточного ритма сна, низкое качество сна, повышенное слезотечение, синусовая брадикардия, общее неудовлетворительное состояние, нарушение походки.
Нежелательные реакции, возникавшие в клинических исследованиях исключительно у детей: эозинофилия, психомоторное возбуждение, вертиго, рвота, гипертермия, лихорадка, трудности в обучении.
Побочные эффекты, отмечавшиеся в клинических исследованиях и в ходе пострегистрационного опыта применения топирамата, приведены в соответствии с классификацией MedDRA: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000).
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - назофарингит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Часто - анемия; нечасто - лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия; редко - нейтропения.
Нарушения со стороны иммунной системы. Часто - гиперчувствительность; очень редко - аллергический отек, отек конъюнктивы.
Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто - сонливость, головокружение, парестезии; часто - нарушение координации, нистагм, вялость, нарушение памяти, нарушение концентрации внимания, тремор, амнезия, гипестезия, извращение вкусовых ощущений, утрата вкусовой чувствительности, нарушение мышления, нарушение речи, когнитивные расстройства, психические нарушения, психомоторные нарушения, судороги, интенционный тремор, седативное действие;
Нечасто - афазия, тонико-клонические припадки по типу «grand mal», сложные парциальные припадки, ощущение жжения (преимущественно на лице и в конечностях), мозжечковый синдром, неуклюжесть, постуральное головокружение, усиленное слюноотделение, дизестезия, дисграфия, дискинезия, дисфазия, «мурашки» по телу, гипогевзия, гипокинезия, периферическая нейропатия, паросмия, предобморочное состояние, повторяющаяся речь, потеря чувствительности, аура, дистония, ступор, обморок, у детей - психомоторная гиперактивность; редко - апраксия, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на раздражители, у детей - нарушение циркадного ритма сна.
Нарушения психики. Очень часто - депрессия, часто -.
Замедленное мышление, спутанность сознания, бессонница, ажитация, беспокойство, раздражительность, дезориентация, нарушение настроения, эмоциональная лабильность, гневливость; нечасто - апатия, эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, нарушение полового возбуждения, дисфемия, ранние пробуждения по утрам, эйфория, слуховые и зрительные галлюцинации, гипоманиакальные состояния, снижение либидо, панические атаки, паранойя, персеверация мышления, нарушение навыков чтения, нарушения сна, суицидальные мысли, суицидальные попытки, плаксивость; редко - мании, аноргазмия, чувство безысходности, снижение ощущений при оргазме, у детей - апатия, плач.
Нарушения со стороны органа зрения. Часто - диплопия, расстройство и нечеткость зрения, нарушение зрения; нечасто - нарушение аккомодации, амблиопия, блефароспазм, миопия, фотопсия, пресбиопия, скотома, в том числе мерцательная, уменьшение остроты зрения, миопия; редко - преходящая слепота, односторонняя слепота, сухость слизистой оболочки глаз, повышенное слезотечение, мидриаз, ночная слепота;
Очень редко - закрытоугольная глаукома, нарушение движения глазных яблок, макулопатия, отек век, конъюнктивальный отек.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
Часто - боли в ушах, звон в ушах, у детей - вертиго; нечасто -.
Глухота, в том числе нейросенсорная и односторонняя, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.
Нарушения со стороны сердца. Нечасто - брадикардия, учащенное сердцебиение, приливы крови, ортостатическая гипотензия; редко - феномен Рейно.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - одышка, носовое кровотечение, заложенность носа, у детей - ринорея; нечасто - дисфония, одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в околоносовых пазухах.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто - тошнота, диарея; часто - снижение аппетита, анорексия, запор, боль в эпигастральной области, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, дискомфорт в животе, парестезии в полости рта, гастрит; нечасто -.
Панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в нижней части живота, гипестезии в полости рта, кровоточивость десен, неприятный запах изо рта, глоссодиния, боль в полости рта, полидипсия, повышение аппетита, гиперсекреция слюнных желез, дискомфорт в эпигастральной области.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Редко - гепатит, печеночная недостаточность, повышение активности печеночных ферментов.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто - кожная сыпь, алопеция, кожный зуд; нечасто - ангидроз, гипестезия кожи лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярная сыпь, нарушение пигментации кожи, высыпания, отек лица; редко - полиморфная эритема, периорбитальный отек, неприятный запах кожи, синдром Стивенса-Джонсона; очень редко - генерализованный отек; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - миалгия, мышечные спазмы, мышечные судороги, мышечная слабость, артралгия, костно-мышечная боль в области грудной клетки; нечасто - скованность мышц, припухлость суставов, боль в боку, мышечная усталость; редко - дискомфорт в конечностях, дискомфорт в поясничной области.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Часто - нефролитиаз, дизурия, поллакиурия; нечасто конкременты в моче, гематурия, недержание мочи, частые позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боли в области почек; редко - конкременты мочеточников, почечно-канальцевый ацидоз.
Изменения лабораторных показателей. Нечасто - уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови (в среднем на 4 ммоль/л), кристаллурия, лейкопения, у детей - гипокалиемия (снижение концентрации калия в сыворотке крови <3,5 ммоль/л).
Общие расстройства. Очень часто - усталость, снижение массы тела; часто - беспокойство, раздражительность, астения, у детей - повышенная температура тела; нечасто - метаболический ацидоз, похолодание конечностей; редко - отек лица, у детей - гиперхлоремический ацидоз; очень редко - гриппоподобные заболевания, увеличение массы тела.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Дети. Нежелательные реакции, которые по результатам двойных слепых клинических исследований более чем в 2 раза чаще встречались у детей, чем у взрослых: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушение поведения, агрессия, апатия, нарушение засыпания, суицидальные мысли, нарушение внимания, сонливость, нарушение суточного ритма сна, низкое качество сна, повышенное слезотечение, синусовая брадикардия, общее неудовлетворительное состояние, нарушение походки.
Нежелательные реакции, возникавшие в клинических исследованиях исключительно у детей: эозинофилия, психомоторное возбуждение, вертиго, рвота, гипертермия, лихорадка, трудности в обучении.
Побочные эффекты, отмечавшиеся в клинических исследованиях и в ходе пострегистрационного опыта применения топирамата, приведены в соответствии с классификацией MedDRA: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000).
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - назофарингит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Часто - анемия; нечасто - лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия; редко - нейтропения.
Нарушения со стороны иммунной системы. Часто - гиперчувствительность; очень редко - аллергический отек, отек конъюнктивы.
Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто - сонливость, головокружение, парестезии; часто - нарушение координации, нистагм, вялость, нарушение памяти, нарушение концентрации внимания, тремор, амнезия, гипестезия, извращение вкусовых ощущений, утрата вкусовой чувствительности, нарушение мышления, нарушение речи, когнитивные расстройства, психические нарушения, психомоторные нарушения, судороги, интенционный тремор, седативное действие;
Нечасто - афазия, тонико-клонические припадки по типу «grand mal», сложные парциальные припадки, ощущение жжения (преимущественно на лице и в конечностях), мозжечковый синдром, неуклюжесть, постуральное головокружение, усиленное слюноотделение, дизестезия, дисграфия, дискинезия, дисфазия, «мурашки» по телу, гипогевзия, гипокинезия, периферическая нейропатия, паросмия, предобморочное состояние, повторяющаяся речь, потеря чувствительности, аура, дистония, ступор, обморок, у детей - психомоторная гиперактивность; редко - апраксия, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на раздражители, у детей - нарушение циркадного ритма сна.
Нарушения психики. Очень часто - депрессия, часто -.
Замедленное мышление, спутанность сознания, бессонница, ажитация, беспокойство, раздражительность, дезориентация, нарушение настроения, эмоциональная лабильность, гневливость; нечасто - апатия, эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, нарушение полового возбуждения, дисфемия, ранние пробуждения по утрам, эйфория, слуховые и зрительные галлюцинации, гипоманиакальные состояния, снижение либидо, панические атаки, паранойя, персеверация мышления, нарушение навыков чтения, нарушения сна, суицидальные мысли, суицидальные попытки, плаксивость; редко - мании, аноргазмия, чувство безысходности, снижение ощущений при оргазме, у детей - апатия, плач.
Нарушения со стороны органа зрения. Часто - диплопия, расстройство и нечеткость зрения, нарушение зрения; нечасто - нарушение аккомодации, амблиопия, блефароспазм, миопия, фотопсия, пресбиопия, скотома, в том числе мерцательная, уменьшение остроты зрения, миопия; редко - преходящая слепота, односторонняя слепота, сухость слизистой оболочки глаз, повышенное слезотечение, мидриаз, ночная слепота;
Очень редко - закрытоугольная глаукома, нарушение движения глазных яблок, макулопатия, отек век, конъюнктивальный отек.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
Часто - боли в ушах, звон в ушах, у детей - вертиго; нечасто -.
Глухота, в том числе нейросенсорная и односторонняя, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.
Нарушения со стороны сердца. Нечасто - брадикардия, учащенное сердцебиение, приливы крови, ортостатическая гипотензия; редко - феномен Рейно.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - одышка, носовое кровотечение, заложенность носа, у детей - ринорея; нечасто - дисфония, одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в околоносовых пазухах.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто - тошнота, диарея; часто - снижение аппетита, анорексия, запор, боль в эпигастральной области, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, дискомфорт в животе, парестезии в полости рта, гастрит; нечасто -.
Панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в нижней части живота, гипестезии в полости рта, кровоточивость десен, неприятный запах изо рта, глоссодиния, боль в полости рта, полидипсия, повышение аппетита, гиперсекреция слюнных желез, дискомфорт в эпигастральной области.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Редко - гепатит, печеночная недостаточность, повышение активности печеночных ферментов.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто - кожная сыпь, алопеция, кожный зуд; нечасто - ангидроз, гипестезия кожи лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярная сыпь, нарушение пигментации кожи, высыпания, отек лица; редко - полиморфная эритема, периорбитальный отек, неприятный запах кожи, синдром Стивенса-Джонсона; очень редко - генерализованный отек; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - миалгия, мышечные спазмы, мышечные судороги, мышечная слабость, артралгия, костно-мышечная боль в области грудной клетки; нечасто - скованность мышц, припухлость суставов, боль в боку, мышечная усталость; редко - дискомфорт в конечностях, дискомфорт в поясничной области.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Часто - нефролитиаз, дизурия, поллакиурия; нечасто конкременты в моче, гематурия, недержание мочи, частые позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боли в области почек; редко - конкременты мочеточников, почечно-канальцевый ацидоз.
Изменения лабораторных показателей. Нечасто - уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови (в среднем на 4 ммоль/л), кристаллурия, лейкопения, у детей - гипокалиемия (снижение концентрации калия в сыворотке крови <3,5 ммоль/л).
Общие расстройства. Очень часто - усталость, снижение массы тела; часто - беспокойство, раздражительность, астения, у детей - повышенная температура тела; нечасто - метаболический ацидоз, похолодание конечностей; редко - отек лица, у детей - гиперхлоремический ацидоз; очень редко - гриппоподобные заболевания, увеличение массы тела.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
|
|
Взаимодействие
Влияние топирамата на другие противоэпилептические препараты.
Одновременный прием топирамата с другими противоэпилептическими препаратами (ПЭП), такими как фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон, не оказывает влияния на значения их равновесных концентраций в плазме, за исключением отдельных пациентов, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с тем, что топирамат ингибирует специфический полиморфный изофермент сYP2C19 системы цитохрома Р450. Поэтому у каждого пациента, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо контролировать концентрацию фенитоина в плазме.
В исследовании фармакокинетики у пациентов с эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100-400 мг/сут. В процессе и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг/сут) равновесная концентрация топирамата не изменялась.
Топирамат ингибирует изофермент сYP2C19 и, следовательно, может воздействовать на метаболизм других препаратов, являющихся субстратами данного изофермента (например, диазепама, имипрамина, моклобемида, прогуанила, омепразола).
Воздействие других ПЭП на концентрацию топирамата.
Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения топираматом может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта.
Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме и, следовательно, не требует изменения дозы топирамата.
Результаты этих взаимодействий приведены в таблице № 1.
Таблица № 1.
Другие лекарственные взаимодействия.
Дигоксин. В исследовании с использованием однократной дозы дигоксина AUC последнего в плазме при одновременном приеме топирамата уменьшалась на 12%.
Клиническая значимость этого явления не установлена. При назначении или отмене топирамата у пациентов, принимающих дигоксин, особое внимание необходимо уделить мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке крови.
Средства, угнетающие ЦНС. В рамках клинических исследований последствия совместного введения топирамата с алкоголем или другими веществами, угнетающими ЦНС, не изучались. Не рекомендуется принимать топирамат вместе с алкоголем или другими веществами, вызывающими угнетение ЦНС.
Зверобой продырявленный. При совместном приеме топирамата и препаратов на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) концентрация топирамата в плазме может снижаться, и, как следствие, эффективность препарата также может понизиться. Клинических исследований взаимодействия топирамата и препаратов на основе зверобоя продырявленного не проводилось.
Пероральные контрацептивы. В исследовании лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами, в котором использовался комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50-800 мг/сут не оказывал существенного влияния на эффективность норэтистерона и в дозах 50-200 мг/сут - на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение воздействия этинилэстрадиола наблюдалось при дозах топирамата 200-800 мг/сут.
Клиническая значимость описанных изменений не ясна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у пациентов, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с топираматом.
Пациентам, принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструальноподобных выделений. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.
Препараты лития. При одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг/сут и лития у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC последнего на 18%. У пациентов с биполярным расстройством применение топирамата в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг/сут) AUC.
Лития повышалась на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.
Рисперидон. Исследования лекарственного взаимодействия, проведенные при однократном и многократном приеме топирамата здоровыми добровольцами и пациентами с биполярным расстройством, дали одинаковые результаты. При одновременном применении топирамата в дозах 250 или 400 мг/сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг/сут, снижалась на 16 и 33% соответственно. При этом фармакокинетика 9‑гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно.
Изменение уровня системного воздействия рисперидона 9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимым, и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.
Гидрохлоротиазид. Лекарственное взаимодействие оценивалось у здоровых добровольцев при раздельном и совместном назначении гидрохлоротиазида (25 мг каждые 24 ч) и топирамата (96 мг каждые 12 ч). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение Сmax (на 27%) и AUC топирамата (на 29%). Клиническая значимость этих исследований не выявлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекции дозы топирамата. Равновесные фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимым изменениям при сопутствующей терапии топираматом.
Метформин. Лекарственное взаимодействие оценивалось у здоровых добровольцев, получавших метформин или комбинацию метформина и топирамата. Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение Сmax и AUC метформина на 18 и 25% соответственно, тогда как клиренс метформина при одновременном назначении с топираматом снижался на 20%. Топирамат не влиял на время достижения Сmax метформина в плазме крови.
Клиренс топирамата при совместном применении с метформином снижается, хотя степень этих изменений не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае добавления или отмены топирамата у пациентов, получающих метформин, необходимо исследовать состояние пациентов с сахарным диабетом.
Пиоглитазон. Лекарственное взаимодействие оценивалось у здоровых добровольцев при раздельном и совместном применении пиоглитазона и топирамата. Было выявлено уменьшение AUC.
Пиоглитазона на 15%.
Без изменения Сmax препарата. Эти изменения не были статистически значимыми. Также для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено снижение Сmax и AUC на 13 и 16% соответственно, а для активного кетометаболита - снижение Сmax.
И AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена. При совместном назначении пациентам топирамата и пиоглитазона необходимо исследовать состояние пациентов с сахарным диабетом. Глибенкламид.
Было проведено исследование лекарственного взаимодействия для изучения фармакокинетики глибенкламида (5 мг/сут) в равновесном состоянии, применяемого изолированно или совместно с топираматом (150 мг/сут), у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. При применении топирамата AUC.
Глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция активных метаболитов глибенкламида‑4‑транс‑гидроксиглибенкламида и 3-цисгидроксиглибенкламида (на 13 и 15% соответственно). Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. При назначении топирамата пациентам, получающим глибенкламид (или наоборот), следует тщательно контролировать состояние пациента для оценки течения сахарного диабета.
Другие препараты. Одновременное использование топирамата с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках. При лечении топираматом следует избегать использования препаратов, предрасполагающих к нефролитиазу, поскольку они могут вызвать физиологические изменения, способствующие нефролитиазу.
Вальпроевая кислота. Совместное назначение топирамата и вальпроевой кислоты у пациентов, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием.
Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена.
Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия.
Для оценки потенциально возможных вариантов лекарственного взаимодействия между топираматом и другими лекарственными препаратами был проведен ряд клинических исследований. Результаты этих исследований суммированы в таблице № 2.
Таблица № 2.
* Выражена в процентах от значений Сmax и AUC при монотерапии.
** При многократном приеме одного флунаризина наблюдалось увеличение AUC.
На 14%, что может быть связано с накоплением препарата в процессе достижения равновесного состояния.
↔ Отсутствие изменений Сmax в плазме крови и AUC (≤15% от исходных данных).
Одновременный прием топирамата с другими противоэпилептическими препаратами (ПЭП), такими как фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон, не оказывает влияния на значения их равновесных концентраций в плазме, за исключением отдельных пациентов, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с тем, что топирамат ингибирует специфический полиморфный изофермент сYP2C19 системы цитохрома Р450. Поэтому у каждого пациента, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо контролировать концентрацию фенитоина в плазме.
В исследовании фармакокинетики у пациентов с эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100-400 мг/сут. В процессе и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг/сут) равновесная концентрация топирамата не изменялась.
Топирамат ингибирует изофермент сYP2C19 и, следовательно, может воздействовать на метаболизм других препаратов, являющихся субстратами данного изофермента (например, диазепама, имипрамина, моклобемида, прогуанила, омепразола).
Воздействие других ПЭП на концентрацию топирамата.
Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения топираматом может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта.
Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме и, следовательно, не требует изменения дозы топирамата.
Результаты этих взаимодействий приведены в таблице № 1.
Таблица № 1.
| ПЭП | Концентрация ПЭП в плазме | Концентрация топирамата в плазме |
| Фенитоин | Отсутствие эффекта (повышение концентрации в плазме в единичных случаях) | Снижение концентрации в плазме на 48% |
| Карбамазепин | Отсутствие эффекта | Снижение концентрации в плазме на 40% |
| Вальпроевая кислота | ||
| Фенобарбитал | Не исследовано | |
| Примидон |
Другие лекарственные взаимодействия.
Дигоксин. В исследовании с использованием однократной дозы дигоксина AUC последнего в плазме при одновременном приеме топирамата уменьшалась на 12%.
Клиническая значимость этого явления не установлена. При назначении или отмене топирамата у пациентов, принимающих дигоксин, особое внимание необходимо уделить мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке крови.
Средства, угнетающие ЦНС. В рамках клинических исследований последствия совместного введения топирамата с алкоголем или другими веществами, угнетающими ЦНС, не изучались. Не рекомендуется принимать топирамат вместе с алкоголем или другими веществами, вызывающими угнетение ЦНС.
Зверобой продырявленный. При совместном приеме топирамата и препаратов на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) концентрация топирамата в плазме может снижаться, и, как следствие, эффективность препарата также может понизиться. Клинических исследований взаимодействия топирамата и препаратов на основе зверобоя продырявленного не проводилось.
Пероральные контрацептивы. В исследовании лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами, в котором использовался комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50-800 мг/сут не оказывал существенного влияния на эффективность норэтистерона и в дозах 50-200 мг/сут - на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение воздействия этинилэстрадиола наблюдалось при дозах топирамата 200-800 мг/сут.
Клиническая значимость описанных изменений не ясна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у пациентов, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с топираматом.
Пациентам, принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструальноподобных выделений. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.
Препараты лития. При одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг/сут и лития у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC последнего на 18%. У пациентов с биполярным расстройством применение топирамата в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг/сут) AUC.
Лития повышалась на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.
Рисперидон. Исследования лекарственного взаимодействия, проведенные при однократном и многократном приеме топирамата здоровыми добровольцами и пациентами с биполярным расстройством, дали одинаковые результаты. При одновременном применении топирамата в дозах 250 или 400 мг/сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг/сут, снижалась на 16 и 33% соответственно. При этом фармакокинетика 9‑гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно.
Изменение уровня системного воздействия рисперидона 9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимым, и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.
Гидрохлоротиазид. Лекарственное взаимодействие оценивалось у здоровых добровольцев при раздельном и совместном назначении гидрохлоротиазида (25 мг каждые 24 ч) и топирамата (96 мг каждые 12 ч). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение Сmax (на 27%) и AUC топирамата (на 29%). Клиническая значимость этих исследований не выявлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекции дозы топирамата. Равновесные фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимым изменениям при сопутствующей терапии топираматом.
Метформин. Лекарственное взаимодействие оценивалось у здоровых добровольцев, получавших метформин или комбинацию метформина и топирамата. Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение Сmax и AUC метформина на 18 и 25% соответственно, тогда как клиренс метформина при одновременном назначении с топираматом снижался на 20%. Топирамат не влиял на время достижения Сmax метформина в плазме крови.
Клиренс топирамата при совместном применении с метформином снижается, хотя степень этих изменений не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае добавления или отмены топирамата у пациентов, получающих метформин, необходимо исследовать состояние пациентов с сахарным диабетом.
Пиоглитазон. Лекарственное взаимодействие оценивалось у здоровых добровольцев при раздельном и совместном применении пиоглитазона и топирамата. Было выявлено уменьшение AUC.
Пиоглитазона на 15%.
Без изменения Сmax препарата. Эти изменения не были статистически значимыми. Также для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено снижение Сmax и AUC на 13 и 16% соответственно, а для активного кетометаболита - снижение Сmax.
И AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена. При совместном назначении пациентам топирамата и пиоглитазона необходимо исследовать состояние пациентов с сахарным диабетом. Глибенкламид.
Было проведено исследование лекарственного взаимодействия для изучения фармакокинетики глибенкламида (5 мг/сут) в равновесном состоянии, применяемого изолированно или совместно с топираматом (150 мг/сут), у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. При применении топирамата AUC.
Глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция активных метаболитов глибенкламида‑4‑транс‑гидроксиглибенкламида и 3-цисгидроксиглибенкламида (на 13 и 15% соответственно). Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. При назначении топирамата пациентам, получающим глибенкламид (или наоборот), следует тщательно контролировать состояние пациента для оценки течения сахарного диабета.
Другие препараты. Одновременное использование топирамата с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках. При лечении топираматом следует избегать использования препаратов, предрасполагающих к нефролитиазу, поскольку они могут вызвать физиологические изменения, способствующие нефролитиазу.
Вальпроевая кислота. Совместное назначение топирамата и вальпроевой кислоты у пациентов, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием.
Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена.
Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия.
Для оценки потенциально возможных вариантов лекарственного взаимодействия между топираматом и другими лекарственными препаратами был проведен ряд клинических исследований. Результаты этих исследований суммированы в таблице № 2.
Таблица № 2.
| Добавляемое лекарственное средство | Концентрация добавляемого лекарственного средства* | Концентрация топирамата* |
| Амитриптилин | Увеличение Сmax и AUC метаболита нортриптилина на 20% | Не исследовалось |
| Дигидроэрготамин (перорально и подкожно) | ↔ | ↔ |
| Галоперидол | Увеличение AUC восстановленного метаболита на 31% | |
| Пропранолол | Увеличение Сmax для 4-ОН-пропранолола на 17% (топирамат 50 мг) | Увеличение Сmax на 9%, увеличение AUC на 16 % (пропранолол 80 мг) |
| Суматриптан (перорально и подкожно) | ↔ | |
| Пизотифен | ↔ | ↔ |
| Дилтиазем | Уменьшение AUC дилтиазема на 25%, уменьшение AUC дезацетилдилтиазема на 18% и ↔ для N-деметилдилтиазема | Увеличение AUC на 20% |
| Венлафаксин | ↔ | ↔ |
| Флунаризин | Увеличение AUC на 16% (50 мг каждые 12 ч) ** | ↔ |
* Выражена в процентах от значений Сmax и AUC при монотерапии.
** При многократном приеме одного флунаризина наблюдалось увеличение AUC.
На 14%, что может быть связано с накоплением препарата в процессе достижения равновесного состояния.
↔ Отсутствие изменений Сmax в плазме крови и AUC (≤15% от исходных данных).
|
|
Передозировка
Симптомы. Судороги. Нарушение сознания вплоть до комы. Нарушение речи и зрения. Диплопия. Нарушение мышления. Нарушение координации. Летаргия. Ступор. Снижение артериального давления. Боль в животе. Головокружение. Ажитация и депрессия. Тяжелый метаболический ацидоз.
В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но отмечены летальные исходы после передозировки комбинацией лекарственных препаратов, включавшей топирамат. Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз ( см раздел «Особые указания»).
Лечение. Промывание желудка, симптоматическая терапия. В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. Эффективный способ выведения топирамата из организма - гемодиализ. Рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.
В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но отмечены летальные исходы после передозировки комбинацией лекарственных препаратов, включавшей топирамат. Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз ( см раздел «Особые указания»).
Лечение. Промывание желудка, симптоматическая терапия. В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. Эффективный способ выведения топирамата из организма - гемодиализ. Рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.
Особые указания
Противоэпилептические препараты, в том числе топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков.
В клинических испытаниях дозы уменьшали на 50-100 мг с интервалами 1 неделя для взрослых при терапии эпилепсии и на 25-50 мг у взрослых, получающих топирамат в дозе 100 мг/сут для профилактики мигрени. У детей в клинических исследованиях топирамат постепенно отменяли в течение 2-8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена топирамата, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль состояния пациента.
Скорость выведения препарата почками зависит от их функционального состояния и не зависит от возраста. У пациентов с умеренным или выраженным нарушением функции почек для достижения равновесной концентрации в плазме может понадобиться от 10 до 15 дней, в отличие от 4-8 дней, необходимых для этого пациентам с нормальной функцией почек.
Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на клинический эффект ( степень контролирования припадков, отсутствие побочных эффектов); необходимо учитывать также, что у пациентов с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время. При терапии топираматом очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости, с тем чтобы снизить риск развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур.
Расстройства настроения/депрессия.
При лечении топираматом чаще наблюдаются расстройства настроения и депрессия.
Суицидальные мысли и попытки.
При применении противоэпилептических препаратов, включая топирамат, увеличивается риск появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, принимающих эти препараты по любым из показаний. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов показал увеличение риска появления суицидальных мыслей и суицидального поведения. Механизм этого риска неизвестен. В двойных слепых клинических исследованиях частота развития любых явлений, связанных с суицидом (суицидальные мысли, попытки суицида, суицид), составляла 0,5% у пациентов, получавших топирамат, по сравнению с 0,2%.
У пациентов, получавших плацебо. Один случай суицида был зафиксирован в двойном слепом исследовании у пациента с биполярным расстройством, получавшего топирамат. Таким образом, необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальных мыслей и назначать соответствующее лечение.
Необходимо рекомендовать пациентам (и при необходимости лицам, ухаживающим за пациентами) сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальной направленности или суицидального поведения.
Нефролитиаз.
У некоторых пациентов, в особенности с предрасположенностью к нефролитиазу, может повыситься риск образования камней в почках и появления связанных с ним симптомов, таких как почечная колика, боль в почке, боль в боку. Чтобы уменьшить этот риск, необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости. Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в том числе в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.
Нарушение функции почек.
У пациентов с почечной недостаточностью (КК <70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, так как его плазменный и почечный клиренс снижается.
Рекомендации по дозированию у пациентов с почечной недостаточностью см в разделе «Способ применения и дозы».
Нарушение функции печени.
У пациентов с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью из-за возможного снижения его клиренса.
Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.
При применении топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу.
При офтальмологическом обследовании могут обнаруживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Этот синдром может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и радужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы обычно появляются через 1 месяц после начала применения топирамата. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у пациентов моложе 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. При возникновении синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, лечащий врач должен без промедления принять решение об отмене топирамата и назначить соответствующую терапию, направленную на снижение внутриглазного давления. Обычно эти меры приводят к нормализации внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям вплоть до потери зрения.
При назначении топирамата пациентам с заболеваниями глаз в анамнезе необходимо оценить соотношение ожидаемой пользы и возможного риска применения.
Метаболический ацидоз.
При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов метаболический ацидоз (например, снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме ниже нормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев снижение концентрации гидрокарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лечения топираматом. Снижение концентрации обычно слабое или умеренное (среднее значение составляет 4 ммоль/л при применении у взрослых в дозе выше 100 мг/сут и около 6 мг/сут на 1 кг массы тела при применении у детей). В редких случаях отмечалось снижение концентрации гидрокарбонатов ниже 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных препаратов), могут являться дополнительными факторами, усиливающими гидрокарбонатснижающий эффект топирамата.
Хронический метаболический ацидоз увеличивает риск образования мочевых конкрементов и способен привести к остеопении.
У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Эффект топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, у детей и у взрослых систематически не изучался.
В связи с этим при лечении топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке крови. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании рекомендуется снизить дозу или прекратить прием топирамата.
Топирамат следует применять с осторожностью у пациентов с метаболическим ацидозом или факторами риска его развития.
Усиленное питание.
Если у пациента при лечении топираматом наблюдается потеря массы тела, необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.
Непереносимость лактозы.
Препарат содержит лактозу. При наследственной непереносимости галактозы, лактазной недостаточности Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбции применение топирамата противопоказано.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Топирамат оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Топирамат действует на ЦНС и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может вызывать нарушения зрения.
Указанные нежелательные реакции могут представлять потенциальную угрозу для пациентов при управлении ими транспортными средствами и работе с механизмами, особенно в период установления индивидуальной чувствительности к препарату. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.
В клинических испытаниях дозы уменьшали на 50-100 мг с интервалами 1 неделя для взрослых при терапии эпилепсии и на 25-50 мг у взрослых, получающих топирамат в дозе 100 мг/сут для профилактики мигрени. У детей в клинических исследованиях топирамат постепенно отменяли в течение 2-8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена топирамата, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль состояния пациента.
Скорость выведения препарата почками зависит от их функционального состояния и не зависит от возраста. У пациентов с умеренным или выраженным нарушением функции почек для достижения равновесной концентрации в плазме может понадобиться от 10 до 15 дней, в отличие от 4-8 дней, необходимых для этого пациентам с нормальной функцией почек.
Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на клинический эффект ( степень контролирования припадков, отсутствие побочных эффектов); необходимо учитывать также, что у пациентов с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время. При терапии топираматом очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости, с тем чтобы снизить риск развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур.
Расстройства настроения/депрессия.
При лечении топираматом чаще наблюдаются расстройства настроения и депрессия.
Суицидальные мысли и попытки.
При применении противоэпилептических препаратов, включая топирамат, увеличивается риск появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, принимающих эти препараты по любым из показаний. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов показал увеличение риска появления суицидальных мыслей и суицидального поведения. Механизм этого риска неизвестен. В двойных слепых клинических исследованиях частота развития любых явлений, связанных с суицидом (суицидальные мысли, попытки суицида, суицид), составляла 0,5% у пациентов, получавших топирамат, по сравнению с 0,2%.
У пациентов, получавших плацебо. Один случай суицида был зафиксирован в двойном слепом исследовании у пациента с биполярным расстройством, получавшего топирамат. Таким образом, необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальных мыслей и назначать соответствующее лечение.
Необходимо рекомендовать пациентам (и при необходимости лицам, ухаживающим за пациентами) сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальной направленности или суицидального поведения.
Нефролитиаз.
У некоторых пациентов, в особенности с предрасположенностью к нефролитиазу, может повыситься риск образования камней в почках и появления связанных с ним симптомов, таких как почечная колика, боль в почке, боль в боку. Чтобы уменьшить этот риск, необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости. Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в том числе в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.
Нарушение функции почек.
У пациентов с почечной недостаточностью (КК <70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, так как его плазменный и почечный клиренс снижается.
Рекомендации по дозированию у пациентов с почечной недостаточностью см в разделе «Способ применения и дозы».
Нарушение функции печени.
У пациентов с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью из-за возможного снижения его клиренса.
Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.
При применении топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу.
При офтальмологическом обследовании могут обнаруживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Этот синдром может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и радужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы обычно появляются через 1 месяц после начала применения топирамата. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у пациентов моложе 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. При возникновении синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, лечащий врач должен без промедления принять решение об отмене топирамата и назначить соответствующую терапию, направленную на снижение внутриглазного давления. Обычно эти меры приводят к нормализации внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям вплоть до потери зрения.
При назначении топирамата пациентам с заболеваниями глаз в анамнезе необходимо оценить соотношение ожидаемой пользы и возможного риска применения.
Метаболический ацидоз.
При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов метаболический ацидоз (например, снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме ниже нормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев снижение концентрации гидрокарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лечения топираматом. Снижение концентрации обычно слабое или умеренное (среднее значение составляет 4 ммоль/л при применении у взрослых в дозе выше 100 мг/сут и около 6 мг/сут на 1 кг массы тела при применении у детей). В редких случаях отмечалось снижение концентрации гидрокарбонатов ниже 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных препаратов), могут являться дополнительными факторами, усиливающими гидрокарбонатснижающий эффект топирамата.
Хронический метаболический ацидоз увеличивает риск образования мочевых конкрементов и способен привести к остеопении.
У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Эффект топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, у детей и у взрослых систематически не изучался.
В связи с этим при лечении топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке крови. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании рекомендуется снизить дозу или прекратить прием топирамата.
Топирамат следует применять с осторожностью у пациентов с метаболическим ацидозом или факторами риска его развития.
Усиленное питание.
Если у пациента при лечении топираматом наблюдается потеря массы тела, необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.
Непереносимость лактозы.
Препарат содержит лактозу. При наследственной непереносимости галактозы, лактазной недостаточности Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбции применение топирамата противопоказано.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Топирамат оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Топирамат действует на ЦНС и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может вызывать нарушения зрения.
Указанные нежелательные реакции могут представлять потенциальную угрозу для пациентов при управлении ими транспортными средствами и работе с механизмами, особенно в период установления индивидуальной чувствительности к препарату. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.
|
|
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности.
Не применять по истечении срока годности.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Topiramate.
Нет.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Topiramate.
Следующие серьезные побочные реакции более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:- острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома;
- выпадение поля зрения;
- олигогидроз и гипертермия;
- метаболический ацидоз;
- суицидальное поведение и мысли;
- когнитивные/нейропсихиатрические побочные реакции;
- снижение минеральной плотности костей;
- отрицательное влияние на рост (рост и вес);
- серьезные кожные реакции;
- гипераммониемия и энцефалопатия (с одновременным применением вальпроевой кислоты или без);
- камни в почках;
- гипотермия при одновременном применении вальпроевой кислоты.
Данные, описанные в следующих разделах, были получены с использованием таблеток топирамата.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Частоту побочных реакций. Наблюдаемых в клинических исследованиях препарата. Содержащего топирамат. Нельзя напрямую сравнивать с частотой побочных реакций в клинических исследованиях другого препарата. Содержащего топирамат. И они могут не отражать частоту возникновения побочных реакций. Наблюдаемую на практике.
Монотерапия эпилепсии.
Взрослые от 16 лет и старше. Наиболее частыми побочными реакциями в контролируемом клиническом исследовании (исследование 1). Возникавшими у взрослых в группе топирамата в дозе 400 мг/сут и с частотой выше (≥10%). Чем в группе топирамата в дозе 50 мг/сут. Были: парестезии. Потеря веса и анорексия (таблица 5).
Примерно 21% из 159 взрослых пациентов в группе с дозой 400 мг/сут, которые получали топирамат в качестве монотерапии в исследовании 1, прекратили терапию из-за побочных реакций. Наиболее частыми (на ≥2% чаще. Чем при приеме низких доз топирамата (50 мг/сут) побочными реакциями. Приводившими к прекращению терапии. Были нарушения памяти. Утомляемость. Астения. Бессонница. Сонливость и парестезии.
Дети от 6 до 15 лет. Наиболее частыми побочными реакциями в контролируемом клиническом исследовании (исследование 1). Возникавшими у пациентов детского возраста в группе топирамата в дозе 400 мг/сут чаще (≥10%). Чем в группе топирамата в дозе 50 мг/сут. Были лихорадка и потеря веса (таблица 5).
Примерно 14% из 77 детей в группе с дозой 400 мг/сут, получавших топирамат в качестве монотерапии в контролируемом клиническом исследовании, прекратили терапию из-за побочных реакций. Наиболее частыми (на ≥2% чаще. Чем при приеме низких доз топирамата (50 мг/сут) побочными реакциями. Приводившими к прекращению терапии. Были нарушения концентрации/внимания. Лихорадка. Приливы жара и спутанность сознания.
В таблице 5 представлена частота побочных реакций, возникающих по меньшей мере у 3% взрослых и детей, получавших 400 мг топирамата в день, и встречающихся чаще, чем при приеме 50 мг топирамата в день.
Таблица 5.
Сравнение побочных реакций в группах с высокой и низкой дозой в исследовании монотерапии эпилепсии (исследование 1) у взрослых и детей.
| Система организма | Возрастная группа | |||
| Дети (6-15 лет) | Взрослые (возраст ≥16 лет) | |||
| Группа суточной дозировки топирамата, мг/день | ||||
| 50 | 400 | 50 | 400 | |
| (N=74), % | (N=77), % | (N=160), % | (N=159), % | |
| Побочная реакция | ||||
| Организм в целом - общие расстройства | ||||
| Астения | 0 | 3 | 4 | 6 |
| Лихорадка | 1 | 12 | ||
| Боль в ноге | 2 | 3 | ||
| Нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы | ||||
| Парестезия | 3 | 12 | 21 | 40 |
| Головокружение | 13 | 14 | ||
| Атаксия | 3 | 4 | ||
| Гипестезия | 4 | 5 | ||
| Гипертония | 0 | 3 | ||
| Непроизвольные сокращения мышц | 0 | 3 | ||
| Системное головокружение | 0 | 3 | ||
| Нарушения со стороны ЖКТ | ||||
| Запор | 1 | 4 | ||
| Диарея | 8 | 9 | ||
| Гастрит | 0 | 3 | ||
| Сухость во рту | 1 | 3 | ||
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящей системы | ||||
| Повышение уровня ГГТП | 1 | 3 | ||
| Нарушения метаболизма и питания | ||||
| Потеря веса | 7 | 17 | 6 | 17 |
| Тромбоцитарные заболевания, нарушение свертываемости крови | ||||
| Носовое кровотечение | 0 | 4 | ||
| Нарушения психики | ||||
| Анорексия | 4 | 14 | ||
| Беспокойство | 4 | 6 | ||
| Когнитивные нарушения | 1 | 6 | 1 | 4 |
| Спутанность сознания | 0 | 3 | ||
| Депрессия | 0 | 3 | ||
| Нарушение концентрации или внимания | 7 | 10 | 7 | 8 |
| Нарушение памяти | 1 | 3 | 6 | 11 |
| Бессонница | 8 | 9 | ||
| Снижение либидо | 0 | 3 | ||
| Перепады настроения | 1 | 8 | 2 | 5 |
| Расстройство личности (нарушение поведения) | 0 | 3 | ||
| Психомоторная заторможенность | 3 | 5 | ||
| Сонливость | 10 | 15 | ||
| Нарушения, связанные с эритроцитами | ||||
| Анемия | 1 | 3 | ||
| Нарушения со стороны репродуктивной системы у женщин | ||||
| Межменструальные кровотечения | 0 | 3 | ||
| Вагинальное кровотечение | 0 | 3 | ||
| Нарушения механизма резистентности | ||||
| Инфекция | 3 | 8 | 2 | 3 |
| Вирусная инфекция | 3 | 6 | 6 | 8 |
| Нарушения со стороны дыхательной системы | ||||
| Бронхит | 1 | 5 | 3 | 4 |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 16 | 18 | ||
| Ринит | 5 | 6 | 2 | 4 |
| Синусит | 1 | 4 | ||
| Нарушения со стороны кожи и ее придатков | ||||
| Алопеция | 1 | 4 | 3 | 4 |
| Зуд | 1 | 4 | ||
| Сыпь | 3 | 4 | 1 | 4 |
| Акне | 2 | 3 | ||
| Нарушения со стороны органов чувств | ||||
| Извращение вкуса | 3 | 5 | ||
| Нарушения со стороны мочевыделительной системы | ||||
| Цистит | 1 | 3 | ||
| Частота мочеиспускания | 0 | 3 | ||
| Почечные камни | 0 | 3 | ||
| Недержание мочи | 1 | 3 | ||
| Нарушения со стороны периферических (внесердечных) артерий | ||||
| Приливы жара | 0 | 5 | ||
Дополнительная терапия эпилепсии.
Взрослые от 16 лет и старше. В объединенных контролируемых клинических исследованиях у взрослых с парциальными приступами. Первичными генерализованными тонико-клоническими судорогами или синдромом Леннокса-Гасто 183 пациента получали дополнительную терапию топираматом в дозах от 200 до 400 мг/сут (рекомендуемый диапазон доз). А 291 пациент получал плацебо. Пациенты в этих исследованиях получали 1-2 сопутствующих противоэпилептических препарата в дополнение к топирамату или плацебо.
Наиболее частыми побочными реакциями в контролируемом клиническом исследовании. Возникавшими у взрослых пациентов в группе топирамата в дозе 200-400 мг/сут чаще (≥10%). Чем в группе плацебо. Были: головокружение. Речевые расстройства/связанные с ними речевые проблемы. Сонливость. Нервозность. Психомоторная заторможенность и нарушение зрения (таблица 6).
В таблице 6 представлена частота побочных реакций, возникающих по меньшей мере у 3% взрослых пациентов, получавших топирамат в дозе 200-400 мг/сут, и она превышала частоту возникновения побочных реакций в группе плацебо. Частота некоторых побочных реакций (например. Утомляемость. Головокружение. Парестезии. Нарушения речи. Психомоторная заторможенность. Депрессия. Нарушения концентрации/внимания. Перепады настроения) зависела от дозы и была значительно выше при превышении рекомендованной дозы топирамата ( 600-1000 мг/сут) по сравнению с частотой возникновения этих побочных реакций при соблюдении рекомендуемого диапазона доз (200-400 мг/сут).
Таблица 6.
Наиболее частые побочные реакции в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях дополнительной терапии эпилепсии у взрослыхa.
| Система организма/побочная реакция | Плацебо (N=291) | Топирамат Дозировка, мг/сут 200-400 (N=183) |
| Организм в целом - общие расстройства | ||
| Утомляемость | 13 | 15 |
| Астения | 1 | 6 |
| Боль в спине | 4 | 5 |
| Боль в груди | 3 | 4 |
| Гриппоподобные симптомы | 2 | 3 |
| Нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы | ||
| Головокружение | 15 | 25 |
| Атаксия | 7 | 16 |
| Речевые расстройства/связанные с ними речевые проблемы | 2 | 13 |
| Парестезия | 4 | 11 |
| Нистагм | 7 | 10 |
| Тремор | 6 | 9 |
| Нарушения речи | 1 | 6 |
| Нарушение координации | 2 | 4 |
| Нарушение походки | 1 | 3 |
| Нарушения со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота | 8 | 10 |
| Диспепсия | 6 | 7 |
| Боль в животе | 4 | 6 |
| Запор | 2 | 4 |
| Нарушения метаболизма и питания | ||
| Потеря веса | 3 | 9 |
| Нарушения психики | ||
| Сонливость | 12 | 29 |
| Нервозность | 6 | 16 |
| Психомоторная заторможенность | 2 | 13 |
| Нарушение памяти | 3 | 12 |
| Спутанность сознания | 5 | 11 |
| Анорексия | 4 | 10 |
| Нарушения концентрации/внимания | 2 | 6 |
| Перепады настроения | 2 | 4 |
| Тревожное возбуждение | 2 | 3 |
| Агрессивная реакция | 2 | 3 |
| Эмоциональная неустойчивость | 1 | 3 |
| Когнитивные нарушения | 1 | 3 |
| Нарушения со стороны репродуктивной системы | ||
| Боль в груди | 2 | 4 |
| Нарушения со стороны дыхательной системы | ||
| Ринит | 6 | 7 |
| Фарингит | 2 | 6 |
| Синусит | 4 | 5 |
| Нарушения зрения | ||
| Нарушение зрения | 2 | 13 |
| Диплопия | 5 | 10 |
aПациенты в этих исследованиях получали 1-2 сопутствующих противоэпилептических препарата в дополнение к топирамату или плацебо.
В контролируемых клинических исследованиях у взрослых 11% пациентов, получавших топирамат в дозе 200-400 мг/сут в качестве дополнительной терапии, прекратили лечение из-за побочных реакций. Эта тенденция, по-видимому, усиливалась при дозах выше 400 мг/сут. Побочные реакции. Вызванные прекращением приема топирамата. Включали сонливость. Головокружение. Беспокойство. Нарушение концентрации или внимания. Утомляемость и парестезию.
Дети в возрасте 2-15 лет. В объединенных контролируемых клинических исследованиях у детей (2-15 лет) с парциальными приступами. Первичными генерализованными тонико-клоническими судорогами или синдромом Леннокса-Гасто 98 пациентов получали дополнительную терапию топираматом в дозах от 5 до 9 доз. мг/кг/сут (рекомендуемый диапазон доз), а 101 пациент получал плацебо.
Наиболее частыми побочными реакциями в контролируемом клиническом исследовании, возникавшими у детей в группе топирамата в дозе 5-9 мг/кг/сут чаще (≥10%), чем в группе плацебо, были: утомляемость и сонливость (таблица 7).
В таблице 7 представлена частота побочных реакций. Возникавших по меньшей мере у 3% детей в возрасте от 2 до 15 лет. Получавших топирамат в дозе от 5 до 9 мг/кг/сут (рекомендуемый диапазон доз). И частота встречаемости была выше. Чем в группе плацебо.
Таблица 7.
Побочные реакции в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях дополнительной терапии эпилепсии у детей в возрасте от 2 до 15 летa,b.
| Система организма/побочная реакция | Плацебо (N=101), % | Топирамат (N=98), % |
| Организм в целом - общие расстройства | ||
| Утомляемость | 5 | 16 |
| Травма | 13 | 14 |
| Нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы | ||
| Нарушение походки | 5 | 8 |
| Атаксия | 2 | 6 |
| Гиперкинез | 4 | 5 |
| Головокружение | 2 | 4 |
| Речевые расстройства/связанные с ними речевые проблемы | 2 | 4 |
| Нарушения со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота | 5 | 6 |
| Повышенное слюноотделение | 4 | 6 |
| Запор | 4 | 5 |
| Гастроэнтерит | 2 | 3 |
| Нарушения метаболизма и питания | ||
| Потеря веса | 1 | 9 |
| Тромбоцитарные заболевания, нарушение свертываемости крови | ||
| Пурпура | 4 | 8 |
| Носовое кровотечение | 1 | 4 |
| Нарушения психики | ||
| Сонливость | 16 | 26 |
| Анорексия | 15 | 24 |
| Нервозность | 7 | 14 |
| Расстройство личности (нарушение поведения) | 9 | 11 |
| Нарушение концентрации или внимания | 2 | 10 |
| Агрессивная реакция | 4 | 9 |
| Бессонница | 7 | 8 |
| Нарушение памяти | 0 | 5 |
| Спутанность сознания | 3 | 4 |
| Психомоторная заторможенность | 2 | 3 |
| Нарушения механизма резистентности | ||
| Вирусная инфекция | 3 | 7 |
| Нарушения со стороны дыхательной системы | ||
| Пневмония | 1 | 5 |
| Нарушения со стороны кожи и ее придатков | ||
| Кожные заболевания | 2 | 3 |
| Нарушения со стороны мочевыделительной системы | ||
| Недержание мочи | 2 | 4 |
aПациенты в этих исследованиях получали 1-2 сопутствующих противоэпилептических препарата в дополнение к топирамату или плацебо.
bЗначения представляют собой процент пациентов, сообщивших о данной побочной реакции. Пациенты могли сообщать о более чем одной побочной реакции во время исследования и могут быть включены в более чем одну категорию побочных реакций.
Ни у одного из детей, получавших дополнительную терапию топираматом в дозе 5-9 мг/кг/сут в контролируемых клинических исследованиях, не было прекращено лечение из-за побочных реакций.
Мигрень.
Взрослые. В четырех многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях по профилактическому лечению мигрени в параллельных группах (в которые вошли 35 детей в возрасте от 12 до 15 лет) большинство побочных реакций возникало чаще в период подбора дозы. Чем в период поддерживающей терапии.
Наиболее частыми побочными реакциями при приеме топирамата в дозе 100 мг в клинических исследованиях профилактического лечения мигрени преимущественно у взрослых. Которые наблюдались с частотой выше (≥5 %). Чем в группе плацебо. Были: парестезия. Анорексия. Потеря веса. Извращение вкуса. Диарея. Нарушение памяти. Гипестезия и тошнота (таблица 8).
В таблицу 8 включены те побочные реакции. Которые наблюдались в плацебо-контролируемых исследованиях. Где частота встречаемости в любой группе лечения топираматом составляла не менее 3% и была выше. Чем у пациентов. Получавших плацебо. Частота некоторых побочных реакций (например. Утомляемость. Головокружение. Сонливость. Нарушение памяти. Нарушение концентрации/внимания) зависела от дозы и была выше при дозировке топирамата. Превышающей рекомендованную (200 мг/сут). По сравнению с частотой возникновения этих побочных реакций при соблюдении рекомендуемой дозировки (100 мг/сут).
Таблица 8.
Побочные реакции в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях мигрени у взрослыхa,b.
| Система организма/побочная реакция | Плацебо (N=445), % | Дозировка топирамата, мг/сут | |
| 50 (N=235), % | 100 (N=386), % | ||
| Организм в целом - общие расстройства | |||
| Утомляемость | 11 | 14 | 15 |
| Травма | 7 | 9 | 6 |
| Нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы | |||
| Парестезия | 6 | 35 | 51 |
| Головокружение | 10 | 8 | 9 |
| Гипестезия | 2 | 6 | 7 |
| Нарушения речи | 2 | 7 | 6 |
| Нарушения со стороны ЖКТ | |||
| Тошнота | 8 | 9 | 13 |
| Диарея | 4 | 9 | 11 |
| Боль в животе | 5 | 6 | 6 |
| Диспепсия | 3 | 4 | 5 |
| Сухость во рту | 2 | 2 | 3 |
| Гастроэнтерит | 1 | 3 | 3 |
| Нарушения метаболизма и питания | |||
| Потеря веса | 1 | 6 | 9 |
| Нарушения со стороны опорно-двигательной системы | |||
| Артралгия | 2 | 7 | 3 |
| Нарушения психики | |||
| Анорексия | 6 | 9 | 15 |
| Сонливость | 5 | 8 | 7 |
| Нарушение памяти | 2 | 7 | 7 |
| Бессонница | 5 | 6 | 7 |
| Нарушение концентрации или внимания | 2 | 3 | 6 |
| Перепады настроения | 2 | 3 | 6 |
| Беспокойство | 3 | 4 | 5 |
| Депрессия | 4 | 3 | 4 |
| Нервозность | 2 | 4 | 4 |
| Спутанность сознания | 2 | 2 | 3 |
| Психомоторная заторможенность | 1 | 3 | 2 |
| Нарушения со стороны репродуктивной системы у женщин | |||
| Нарушение менструального цикла | 2 | 3 | 2 |
| Нарушения со стороны репродуктивной системы у мужчин | |||
| Преждевременная эякуляция | 0 | 3 | 0 |
| Нарушения механизма резистентности | |||
| Вирусная инфекция | 3 | 4 | 4 |
| Нарушения со стороны дыхательной системы | |||
| Инфекция верхних дыхательных путей | 12 | 13 | 14 |
| Синусит | 6 | 10 | 6 |
| Фарингит | 4 | 5 | 6 |
| Кашель | 2 | 2 | 4 |
| Бронхит | 2 | 3 | 3 |
| Одышка | 2 | 1 | 3 |
| Нарушения со стороны кожи и ее придатков | |||
| Зуд | 2 | 4 | 2 |
| Нарушения со стороны органов чувств | |||
| Извращение вкуса | 1 | 15 | 8 |
| Нарушения со стороны мочевыделительной системы | |||
| Инфекция мочевыводящих путей | 2 | 4 | 2 |
| Нарушения зрения | |||
| Расфокусированное зрениеc | 2 | 4 | 2 |
a Включает 35 пациентов-подростков в возрасте от 12 до 15 лет.
b Значения представляют собой процент пациентов, сообщивших о данной побочной реакции. Пациенты могли сообщать о более чем одной побочной реакции во время исследования и могут быть включены в более чем одну категорию побочных реакций.
c «Расфокусированное зрение» было наиболее распространенным термином, который считался нарушением зрения. Расфокусированное зрение» было включенным термином, на который приходилось >50% реакций, кодируемых как нарушение зрения (предпочтительный термин).
Из 1135 пациентов, получавших топирамат в плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых, 25% пациентов прекратили лечение из-за побочных реакций по сравнению с 10% из 445 пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции. Вызванные прекращением лечения у пациентов. Получавших топирамат. Включали парестезию (7%). Утомляемость (4%). Тошноту (4%). Нарушение концентрации/внимания (3%). Бессонницу (3%). Анорексию (2%) и головокружение (2%).
У пациентов, получавших топирамат, наблюдалось среднее процентное снижение массы тела, которое зависело от дозы. Это изменение не наблюдалось в группе плацебо. Средние изменения 0%, −2%, −3% и −4% наблюдались в группе плацебо и группах топирамата в дозе 50, 100 и 200 мг соответственно.
Дети 12-17 лет. В пяти рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях в параллельных группах по профилактическому лечению мигрени большинство побочных реакций возникало чаще в период подбора дозы. Чем в период поддерживающей терапии. Примерно половина побочных реакций, возникших в период подбора дозы, сохранялась и в период поддерживающей терапии.
В четырех двойных слепых клинических исследованиях с фиксированной дозой профилактического лечения мигрени у детей в возрасте от 12 до 17 лет. Получавших топирамат. Наиболее частыми побочными реакциями при приеме топирамата в дозе 100 мг. Которые наблюдались с более высокой частотой (≥5%). Чем в группе плацебо. Были парестезия. Инфекция верхних дыхательных путей. Анорексия и боль в животе (таблица 9).В таблице 9 показаны побочные реакции в исследовании (исследование 13 ( см Клинические исследования). В котором 103 ребенка получали плацебо или топирамат в дозе 50 или 100 мг. А также в трех исследованиях преимущественно взрослых пациентов. В которых принимали участие 49 детей (12-17 лет). Получавшие плацебо или топирамат в дозе 50, 100 или 200 мг. В таблице 9 также показаны побочные реакции у детей в контролируемых исследованиях мигрени. Когда частота встречаемости в группе топирамата составляла по меньшей мере 5% или выше и превышала частоту встречаемости в группе плацебо. Многие побочные реакции, представленные в таблице 9, зависят от дозы. Частота некоторых побочных реакций (например. Аллергия. Утомляемость. Головная боль. Анорексия. Бессонница. Сонливость и вирусная инфекция) зависела от дозы и была выше при дозировке топирамата. Превышающей рекомендованную (200 мг/сут). По сравнению с частотой возникновения этих побочных реакций при соблюдении рекомендуемой дозировки (100 мг/сут).
Таблица 9.
Побочные реакции в объединенных двойных слепых исследованиях профилактического лечения мигрени у детей в возрасте от 12 до 17 летa,b,c.
| Система организма/побочная реакция | Дозировка топирамата | ||
| Плацебо (N=45), % | 50 мг/сут (N=46), % | 100 мг/сут (N=48), % | |
| Организм в целом - общие расстройства | |||
| Утомляемость | 7 | 7 | 8 |
| Высокая температура | 2 | 4 | 6 |
| Нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы | |||
| Парестезия | 7 | 20 | 19 |
| Головокружение | 4 | 4 | 6 |
| Нарушения со стороны ЖКТ | |||
| Боль в животе | 9 | 7 | 15 |
| Тошнота | 4 | 4 | 8 |
| Нарушения метаболизма и питания | |||
| Потеря веса | 2 | 7 | 4 |
| Нарушения психики | |||
| Анорексия | 4 | 9 | 10 |
| Сонливость | 2 | 2 | 6 |
| Бессонница | 2 | 9 | 2 |
| Нарушения механизма резистентности | |||
| Вирусная инфекция | 4 | 4 | 8 |
| Нарушения со стороны дыхательной системы | |||
| Инфекция верхних дыхательных путей | 11 | 26 | 23 |
| Ринит | 2 | 7 | 6 |
| Синусит | 2 | 9 | 4 |
| Кашель | 0 | 7 | 2 |
| Нарушения со стороны органов чувств | |||
| Извращение вкуса | 2 | 2 | 6 |
| Нарушения зрения | |||
| Конъюнктивит | 4 | 7 | 4 |
a35 пациентов-подростков в возрасте от 12 до 16 лет также были включены в оценку побочных реакций у взрослых.
bЧастота новых случаев определена по количеству пациентов, у которых наблюдалось хотя бы одно побочное явление, а не по количеству явлений.
cВключает исследования MIG-3006, MIGR-001, MIGR-002 и MIGR-003.
В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях побочные реакции привели к прекращению лечения у 8% пациентов, получавших плацебо, по сравнению с 6% пациентов, получавших топирамат. Побочными реакциями. Вызвавшими прекращение лечения. Которые наблюдались более чем у одного пациента. Получавшего топирамат. Были утомляемость (1%). Головная боль (1%) и сонливость (1%).
Повышенный риск кровотечения.
Топирамат повышает риск кровотечения. В объединенном анализе плацебо-контролируемых исследований по утвержденным и неутвержденным показаниям кровотечение чаще отмечалось как побочная реакция при приеме топирамата. Чем при приеме плацебо (4,5% против 3,0% у взрослых пациентов и 4,4% против 2,3% у детей). В этом анализе частота серьезных кровотечений при приеме топирамата и плацебо составляла 0,3% против 0,2% для взрослых пациентов и 0,4% против 0% у детей.
Побочные реакции в виде кровотечения, о которых сообщалось при приеме топирамата, варьировали от легких носовых кровотечений, экхимозов и усиления менструальных кровотечений до опасных для жизни кровотечений. У пациентов с серьезными кровотечениями часто присутствовали состояния. Повышающие риск кровотечения. Или сопутствующая терапия препаратами. Вызывающими тромбоцитопению (другие ПЭП) или влияющими на функцию тромбоцитов или коагуляцию (например. Аспирин. НПВП. СИОЗС или варфарин или другие антикоагулянты).
Другие побочные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований.
Другими побочными реакциями. Наблюдавшимися во время клинических исследований. Были нарушение координации. Эозинофилия. Кровотечение из десен. Гематурия. Гипотензия. Миалгия. Близорукость. Постуральная гипотензия. Скотома. Попытка суицида. Обморок и дефект поля зрения.
Отклонения лабораторных показателей от нормы.
Взрослые. Помимо изменений уровня бикарбоната ( Метаболического ацидоза). Хлорида натрия и аммиака в сыворотке крови. Применение топирамата вызывало изменения показателей в нескольких клинических лабораторных анализах в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях ( см «Меры предосторожности»). Контролируемые исследования дополнительного лечения топираматом парциальных приступов у взрослых показали повышенную частоту заметного снижения сывороточного фосфора (6% при приеме топирамата по сравнению с 2% при приеме плацебо). Заметного повышения уровня щелочной фосфатазы в сыворотке (3% при приеме топирамата по сравнению с 1% при приеме плацебо). И снижение уровня калия в сыворотке (0,4% при приеме топирамата по сравнению с 0,1% при приеме плацебо).
Дети. У пациентов детского возраста (1-24 мес). Получавших дополнительно топирамат при парциальных приступах. Наблюдалась повышенная частота улучшения показателей (по сравнению с диапазоном нормальных значений анализируемого параметра). Вызванная применением топирамата (по сравнению с плацебо). Для следующих клинических лабораторных показателей: креатинин. Азот мочевины крови. ЩФ и общий белок. Также участилось ухудшение показателей уровня бикарбоната ( метаболический ацидоз) и калия при приеме топирамата (по сравнению с плацебо) ( см Особые группы пациентов). Топирамат не показан при парциальных приступах у детей в возрасте до 2 лет.
У детей (6-17 лет). Получавших топирамат для профилактического лечения мигрени. Наблюдалась повышенная частота улучшения показателей (по сравнению с диапазоном нормальных значений). Вызванная применением топирамата (по сравнению с плацебо) для следующих клинических лабораторных параметров: креатинин. Азот мочевины крови. Мочевая кислота. Хлорид. Аммиак. Щелочная фосфатаза. Общий белок. Тромбоциты и эозинофилы. Также участилось ухудшение показателей уровня фосфора, бикарбоната, общего количества лейкоцитов и нейтрофилов ( см Особые группы пациентов). Топирамат не показан для профилактического лечения мигрени у детей младше 12 лет.
Опыт пострегистрационного применения.
Следующие побочные реакции были выявлены во время использования топирамата после регистрации. Поскольку об этих реакциях сообщают добровольно в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием ДВ.
Организм в целом. Общие расстройства - олигогидроз и гипертермия ( см «Меры предосторожности»). Гипераммониемия. Гипераммониемическая энцефалопатия ( см «Меры предосторожности»). Гипотермия при одновременном приеме вальпроевой кислоты ( см «Меры предосторожности»).
Нарушения со стороны ЖКТ. Печеночная недостаточность (в тч с летальным исходом), гепатит, панкреатит.
Нарушения со стороны кожи и ее придатков. Буллезные кожные реакции (включая мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) ( см «Меры предосторожности»), пузырчатка.
Нарушения со стороны мочевыделительной системы. Камни в почках, нефрокальциноз ( см «Меры предосторожности»).
Нарушения зрения. Острая близорукость, вторичная закрытоугольная глаукома ( см «Меры предосторожности»), макулопатия.