Топирамат-ТЛ

• Топирамат (100.0 мг)

Противоэпилептические средства || Ингибиторы карбоангидразы

 N03AX11 Топирамат.

• G43 Мигрень
• G40.4 Другие виды генерализованной эпилепсии и эпилептических синдромов
• G40.3 Генерализованная идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы
• G40.2 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с комплексными парциальными судорожными припадками
• G40.1 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с простыми парциальными припадками
• G40.0 Локализованная (фокальная) (парциальная) идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы с судорожными припадками с фокальным началом

 Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
 Для дозировки 25 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, на поперечном разрезе белого цвета.
 Для дозировки 100 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, на поперечном разрезе видны два слоя.
 Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг и 100 мг.
 По 10 или 7 таблеток в контурную ячейковую упаковку из алюминия/алюминия.
 По 28, 42, 56 или 60 таблеток в банку (флакон) полимерную (из полиэтилена или полипропилена) для лекарственных средств, укупоренную крышкой полимерной (из полиэтилена или полипропилена).
 Свободное пространство в банке (флаконе) заполняют ватой медицинской гигроскопической или стерильным ватным шариком медицинским.
 Каждую банку (флакон), 6 контурных ячейковых упаковок, содержащих по 10 таблеток, или 4, 6, 8 контурных ячейковых упаковок, содержащих по 7 таблеток, вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

 Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
 Дозировка:
 Действующее вещество 25 мг 100 мг.
 Топирамат 25,0 мг 100,0 мг.
 Вспомогательные вещества:
 Лактозы моногидрат 39,5 мг 158,0 мг.
 Целлюлоза микрокристаллическая 30,0 мг 120,0 мг.
 Карбоксиметилкрахмал натрия 5,0 мг 20,0 мг.
 Магния стеарат 0,5 мг 2,0 мг.
 Пленочное покрытие.
 Опадрай II белый 3,0 мг -.
 [поливиниловый спирт -.
 46,9%; макрогол 4000 -.
 23,6%;
 Тальк - 17,4%;
 Титана диоксид -.
 12,1%].
 Пленочное покрытие.
 Опадрай II желтый - 12,0 мг.
 40,0%; макрогол 4000 -.
 20,2%; тальк - 20,2%;
 Титана диоксид - 14,8%;
 Железа оксид желтый -.
 4,8%].

 По сравнению с другими противосудорожными средствами топирамат характеризуется более продолжительным периодом полувыведения, линейностью фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, низкой связью с белками плазмы и отсутствием клинически значимых метаболитов. Топирамат не обладает мощным индуцирующим влиянием на микросомальные ферменты печени, его можно принимать независимо от приема пищи; мониторинг концентрации препарата не требуется. По результатам клинических исследований, взаимосвязь между плазменной концентрацией топирамата и его эффективностью и нежелательными реакциями не установлена.
 Всасывание.
 Топирамат всасывается быстро и эффективно. Биодоступность - 81%. После приема 100 мг топирамата внутрь средняя максимальная концентрация в плазме (С_max) у здоровых добровольцев составляет 1,5 мг/мл и достигается в течение 2-3 Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность препарата.
 Распределение.
 Около 13-17% топирамата связывается с белками плазмы. После однократного приема в дозах от 100 до 1200 мг средний объем распределения составляет 0,55-0,80 л/кг. Объем распределения обратно пропорционален дозе и зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин. Указанное обстоятельство не имеет клинического значения.
 Метаболизм.
 У здоровых добровольцев после приема внутрь в печени метаболизируется около 20% принятой дозы топирамата путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронизации с образованием 6 метаболитов.
 Количество каждого метаболита не превышает 3% от общей радиоактивности, обнаруживаемой после введения ^14С-топираматаа. Два метаболита, наиболее схожие по структуре с топираматом, практически не обладают противосудорожной активностью.
 Однако у пациентов, находящихся на сопутствующей терапии противосудорожными средствами индукторами микросомальных ферментов печени, метаболизм топирамата увеличивается до 50%.
 Выведение.
 Основной путь выведения неизмененного топирамата и его метаболитов - через почки (не менее 81% дозы).
 После перорального введения плазменный клиренс препарата составляет 20-30 мл/мин. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. У пациентов с нормальной функцией почек для достижения равновесной концентрации в плазме может понадобиться от 4 до 8 дней. Средняя С_max после многократного перорального приема 100 мг топирамата составляет 6,76 мкг/мл. После приема препарата 2 раза в день в дозе 50 и 100 мг период полувыведения топирамата из плазмы составил в среднем 21.
 При одновременном применении топирамата (100-400 мг 2 раза в день) с фенитоином или карбамазепином концентрация топирамата в плазме увеличивалась пропорционально дозе.
 У пациентов с нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (клиренс креатинина (КК) ≤ 60 мл/мин). В связи с этим у таких пациентов возможно повышение равновесной концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Кроме того, пациентам с нарушениями функции почек для достижения равновесной концентрации топирамата в плазме требуется больше времени. Пациентам с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени рекомендуется принимать половину рекомендованной начальной или поддерживающей дозы.
 Топирамат эффективно выводится из плазмы путем гемодиализа. Длительный гемодиализ может привести к снижению концентрации топирамата в крови ниже уровня, необходимого для поддержания противосудорожной активности. Во избежание быстрого снижения концентрации топирамата в плазме во время гемодиализа может потребоваться прием дополнительной дозы препарата.
 При коррекции дозы следует принимать во внимание:
 1).
 Продолжительность гемодиализа;
 2) клиренс используемой системы гемодиализа;
 3) эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, находящегося на диализе.
 У пожилых лиц, не страдающих заболеваниями почек, плазменный клиренс топирамата не изменяется.
 У пациентов с нарушениями функции печени (от умеренно выраженных до тяжелых) плазменный клиренс топирамата снижается.
 Фармакокинетические параметры топирамата у детей до 12 лет, так же, как у взрослых, получающих этот препарат в качестве вспомогательной терапии, носят линейный характер, при этом его клиренс не зависит от дозы, а равновесные концентрации в плазме возрастают пропорционально повышению дозы.
 Следует учитывать то, что у детей клиренс топирамата повышен, а период его полувыведения более короткий. Следовательно, при одной и той же дозе (в расчете на 1 кг массы тела) концентрации топирамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие печеночные ферменты, вызывают снижение равновесных концентраций топирамата в плазме.

 Топирамат является противоэпилептическим препаратом, относящимся к классу сульфамат-замещенных замещенных моносахаридов.
 Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона.
 Топирамат повышает активность γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в том числе ГАМК_А-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМК_А-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (α‑амино‑3‑гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота) - рецепторов глутамата, не влияет на активность N-метил-О-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA‑рецепторов глутамата. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме от 1 до 200 мкмоль/л, с минимальной активностью в пределах от 1 до 10 мкмоль/л. Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду -.
 Известному ингибитору карбоангидразы, поэтому данное свойство не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.
 В исследованиях на животных установлено, что топирамат обладает противосудорожной активностью в тестах с максимальным электрошоком у крыс и мышей. Эффективен на моделях эпилепсии у грызунов, включающих тонические судороги, спонтанную эпилепсию у крыс, тонико-клонические судороги, обусловленные возбуждением миндалевидного тела или глобальной ишемией. Топирамат малоэффективен при клинических судорогах, вызванных антагонистом ГАМК-рецепторов пентилентетразолом.
 При одновременном введении мышам топирамата с карбамазепином или фенобарбиталом отмечался синергический противосудорожный эффект, при одновременном введении с фенитоином - аддитивный. В хорошо контролируемых исследованиях комбинации топирамата с другими противосудорожными средствами корреляции между его концентрацией и клинической эффективностью не выявлено. Сведения о привыкании к топирамату отсутствуют.

 Эпилепсия.
 В качестве монотерапии. У взрослых и детей старше 6 лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без нее) или первично генерализованными тонико-клоническими судорогами.
 В составе комбинированной терапии. У взрослых и детей старше 3 лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническими судорогами, а также для лечения припадков на фоне синдрома Леннокса-Гасто.
 Мигрень.
 Профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки возможных альтернативных методов лечения.
 Топирамат не предназначен для лечения острых приступов мигрени.

 Внутрь, независимо от приема пищи. Для достижения оптимального контроля эпилептических приступов у детей и взрослых рекомендуется начинать лечение с приема низких доз препарата с последующим постепенным титрованием до эффективной дозы. При подборе дозы и темпов ее увеличения следует руководствоваться клинической реакцией пациента.
 Мониторинг концентрации топирамата для оптимизации терапии не требуется. В редких случаях может потребоваться коррекция доз фенитоина или карбамазепина при их одновременном применении с топираматом. Во избежание развития синдрома «отмены» или увеличения количества судорог у пациентов, независимо от наличия в анамнезе судорог или эпилепсии, противосудорожную терапию, включая топирамат, следует отменять постепенно. В клинических исследованиях у взрослых пациентов с эпилепсией дозу снижали на 50-100 мг в неделю; у пациентов, принимавших топирамат в дозе до 100 мг/сут для профилактики мигрени, - на 25-50 мг в неделю. В клинических исследованиях у детей отмену топирамата осуществляли на протяжении 2-8 недель.
 В составе комплексной терапии.
 Взрослые. Минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут. Средняя суточная доза составляет 200-400 мг, кратность приема - 2 раза в сутки.
 Максимальная суточная доза - 1600 мг. Лечение начинают с дозы 25-50 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 недели, затем дозу повышают на 25-50 мг с интервалами 1 или 2 недели до достижения эффективной дозы, кратность приема - 2 раза в сутки. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Данные рекомендации по дозированию применимы ко всем взрослым пациентам, включая пожилых, при отсутствии у них заболевания почек.
 Дети от 3 лет. Рекомендуемая суточная доза составляет от 5 до 9 мг/кг, разделенных на 2 приема. Лечение начинают с 25 мг/сут (или менее, из расчета 1-3 мг/кг массы тела в сутки), препарат принимают на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 1-3 мг/кг/сут в течение 1-2 недель с кратностью приема 2 раза в день до достижения оптимального клинического эффекта. Суточная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.
 Монотерапия.
 При отмене сопутствующих противосудорожных средств с целью начала монотерапии топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту судорог. Если (из соображений безопасности) необходимости в резкой отмене сопутствующих противосудорожных средств нет, дозу указанных средств рекомендуется снижать на одну треть каждые 2 недели.
 При отмене индукторов микросомальных ферментов печени концентрация топирамата в плазме возрастает. В таких случаях при наличии клинических показаний может потребоваться снижение дозы топирамата.
 Взрослые. Лечение начинают с 25 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 недели, затем дозу повышают с интервалом 1-2 недели на 25-50 мг/сут с кратностью приема 2 раза в сутки. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемая начальная доза топирамата для монотерапии у взрослых с впервые установленной эпилепсией составляет 100 мг/сут, максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг. Эти дозы рекомендованы для всех взрослых, включая пожилых пациентов без заболеваний почек.
 Дети от 6 лет. Лечение начинают с дозы 0,5-1,0 мг/кг на ночь в течение 1 недели, затем дозу повышают на 0,5-1,0 мг/кг/сут на протяжении 1-2 недель, кратность приема - 2 раза в день. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемый диапазон доз - 100-400 мг/сут. У детей с недавно диагностированными парциальными припадками препарат можно применять в дозах до 500 мг/сут.
 Мигрень.
 Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг, разделенных на 2 приема. В начале лечения пациент должен принимать по 25 мг препарата перед сном в течение 1 недели, затем дозу увеличивают с интервалом 1 неделя на 25 мг/сут.
 Если пациент не переносит такой режим повышения дозы, можно увеличить интервалы между повышениями дозы либо повышать дозу более плавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом.
 У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали различные суточные дозы топирамата, но не более 200 мг/сут.
 Особые группы пациентов.
 Почечная недостаточность. Пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется принимать половину рекомендуемой начальной или поддерживающей дозы.
 Гемодиализ. В дни проведения гемодиализа топирамат следует назначать дополнительно в дозе, равной половине суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры гемодиализа).
 Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью топирамат следует применять с осторожностью.
 Пожилые пациенты. У пожилых пациентов с нормальной функцией почек коррекции дозы топирамата не требуется.

 Влияние топирамата на другие противоэпилептические препараты.
 Одновременный прием топирамата с другими противоэпилептическими препаратами (ПЭП), такими как фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон, не оказывает влияния на значения их равновесных концентраций в плазме, за исключением отдельных пациентов, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с тем, что топирамат ингибирует специфический полиморфный изофермент сYP2C19 системы цитохрома Р450. Поэтому у каждого пациента, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо контролировать концентрацию фенитоина в плазме.
 В исследовании фармакокинетики у пациентов с эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100-400 мг/сут. В процессе и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг/сут) равновесная концентрация топирамата не изменялась.
 Топирамат ингибирует изофермент сYP2C19 и, следовательно, может воздействовать на метаболизм других препаратов, являющихся субстратами данного изофермента (например, диазепама, имипрамина, моклобемида, прогуанила, омепразола).
 Воздействие других ПЭП на концентрацию топирамата.
 Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения топираматом может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта.
 Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме и, следовательно, не требует изменения дозы топирамата.
 Результаты этих взаимодействий приведены в таблице № 1.
 Таблица № 1.

ПЭП	Концентрация ПЭП в плазме	Концентрация топирамата в плазме
Фенитоин	Отсутствие эффекта (повышение концентрации в плазме в единичных случаях)	Снижение концентрации в плазме на 48%
Карбамазепин	Отсутствие эффекта	Снижение концентрации в плазме на 40%
Вальпроевая кислота
Фенобарбитал		Не исследовано
Примидон

 Другие лекарственные взаимодействия.
 Дигоксин. В исследовании с использованием однократной дозы дигоксина AUC последнего в плазме при одновременном приеме топирамата уменьшалась на 12%.
 Клиническая значимость этого явления не установлена. При назначении или отмене топирамата у пациентов, принимающих дигоксин, особое внимание необходимо уделить мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке крови.
 Средства, угнетающие ЦНС. В рамках клинических исследований последствия совместного введения топирамата с алкоголем или другими веществами, угнетающими ЦНС, не изучались. Не рекомендуется принимать топирамат вместе с алкоголем или другими веществами, вызывающими угнетение ЦНС.
 Зверобой продырявленный. При совместном приеме топирамата и препаратов на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) концентрация топирамата в плазме может снижаться, и, как следствие, эффективность препарата также может понизиться. Клинических исследований взаимодействия топирамата и препаратов на основе зверобоя продырявленного не проводилось.
 Пероральные контрацептивы. В исследовании лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами, в котором использовался комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50-800 мг/сут не оказывал существенного влияния на эффективность норэтистерона и в дозах 50-200 мг/сут - на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение воздействия этинилэстрадиола наблюдалось при дозах топирамата 200-800 мг/сут.
 Клиническая значимость описанных изменений не ясна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у пациентов, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с топираматом.
 Пациентам, принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструальноподобных выделений. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.
 Препараты лития. При одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг/сут и лития у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC последнего на 18%. У пациентов с биполярным расстройством применение топирамата в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг/сут) AUC.
 Лития повышалась на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.
 Рисперидон. Исследования лекарственного взаимодействия, проведенные при однократном и многократном приеме топирамата здоровыми добровольцами и пациентами с биполярным расстройством, дали одинаковые результаты. При одновременном применении топирамата в дозах 250 или 400 мг/сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг/сут, снижалась на 16 и 33% соответственно. При этом фармакокинетика 9‑гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно.
 Изменение уровня системного воздействия рисперидона 9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимым, и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.
 Гидрохлоротиазид. Лекарственное взаимодействие оценивалось у здоровых добровольцев при раздельном и совместном назначении гидрохлоротиазида (25 мг каждые 24 ч) и топирамата (96 мг каждые 12 ч). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение С_max (на 27%) и AUC топирамата (на 29%). Клиническая значимость этих исследований не выявлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекции дозы топирамата. Равновесные фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимым изменениям при сопутствующей терапии топираматом.
 Метформин. Лекарственное взаимодействие оценивалось у здоровых добровольцев, получавших метформин или комбинацию метформина и топирамата. Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение С_max и AUC метформина на 18 и 25% соответственно, тогда как клиренс метформина при одновременном назначении с топираматом снижался на 20%. Топирамат не влиял на время достижения С_max метформина в плазме крови.
 Клиренс топирамата при совместном применении с метформином снижается, хотя степень этих изменений не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае добавления или отмены топирамата у пациентов, получающих метформин, необходимо исследовать состояние пациентов с сахарным диабетом.
 Пиоглитазон. Лекарственное взаимодействие оценивалось у здоровых добровольцев при раздельном и совместном применении пиоглитазона и топирамата. Было выявлено уменьшение AUC.
 Пиоглитазона на 15%.
 Без изменения С_max препарата. Эти изменения не были статистически значимыми. Также для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено снижение С_max и AUC на 13 и 16% соответственно, а для активного кетометаболита - снижение С_max.
 И AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена. При совместном назначении пациентам топирамата и пиоглитазона необходимо исследовать состояние пациентов с сахарным диабетом. Глибенкламид.
 Было проведено исследование лекарственного взаимодействия для изучения фармакокинетики глибенкламида (5 мг/сут) в равновесном состоянии, применяемого изолированно или совместно с топираматом (150 мг/сут), у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. При применении топирамата AUC.
 Глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция активных метаболитов глибенкламида‑4‑транс‑гидроксиглибенкламида и 3-цисгидроксиглибенкламида (на 13 и 15% соответственно). Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. При назначении топирамата пациентам, получающим глибенкламид (или наоборот), следует тщательно контролировать состояние пациента для оценки течения сахарного диабета.
 Другие препараты. Одновременное использование топирамата с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках. При лечении топираматом следует избегать использования препаратов, предрасполагающих к нефролитиазу, поскольку они могут вызвать физиологические изменения, способствующие нефролитиазу.
 Вальпроевая кислота. Совместное назначение топирамата и вальпроевой кислоты у пациентов, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием.
 Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена.
 Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия.
 Для оценки потенциально возможных вариантов лекарственного взаимодействия между топираматом и другими лекарственными препаратами был проведен ряд клинических исследований. Результаты этих исследований суммированы в таблице № 2.
 Таблица № 2.

Добавляемое лекарственное средство	Концентрация добавляемого лекарственного средства*	Концентрация топирамата*
Амитриптилин	Увеличение Сmax и AUC метаболита нортриптилина на 20%	Не исследовалось
Дигидроэрготамин (перорально и подкожно)	↔	↔
Галоперидол	Увеличение AUC восстановленного метаболита на 31%
Пропранолол	Увеличение Сmax для 4-ОН-пропранолола на 17% (топирамат 50 мг)	Увеличение Сmax на 9%, увеличение AUC на 16 % (пропранолол 80 мг)
Суматриптан (перорально и подкожно)	↔
Пизотифен	↔	↔
Дилтиазем	Уменьшение AUC дилтиазема на 25%, уменьшение AUC дезацетилдилтиазема на 18% и ↔ для N-деметилдилтиазема	Увеличение AUC на 20%
Венлафаксин	↔	↔
Флунаризин	Увеличение AUC на 16% (50 мг каждые 12 ч) **	↔

 * Выражена в процентах от значений С_max и AUC при монотерапии.
 ** При многократном приеме одного флунаризина наблюдалось увеличение AUC.
 На 14%, что может быть связано с накоплением препарата в процессе достижения равновесного состояния.
 ↔ Отсутствие изменений С_max в плазме крови и AUC (≤15% от исходных данных).

 Симптомы. Судороги. Нарушение сознания вплоть до комы. Нарушение речи и зрения. Диплопия. Нарушение мышления. Нарушение координации. Летаргия. Ступор. Снижение артериального давления. Боль в животе. Головокружение. Ажитация и депрессия. Тяжелый метаболический ацидоз.
 В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но отмечены летальные исходы после передозировки комбинацией лекарственных препаратов, включавшей топирамат. Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз ( см раздел «Особые указания»).
 Лечение. Промывание желудка, симптоматическая терапия. В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. Эффективный способ выведения топирамата из организма - гемодиализ. Рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.

 Противоэпилептические препараты, в том числе топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков.
 В клинических испытаниях дозы уменьшали на 50-100 мг с интервалами 1 неделя для взрослых при терапии эпилепсии и на 25-50 мг у взрослых, получающих топирамат в дозе 100 мг/сут для профилактики мигрени. У детей в клинических исследованиях топирамат постепенно отменяли в течение 2-8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена топирамата, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль состояния пациента.
 Скорость выведения препарата почками зависит от их функционального состояния и не зависит от возраста. У пациентов с умеренным или выраженным нарушением функции почек для достижения равновесной концентрации в плазме может понадобиться от 10 до 15 дней, в отличие от 4-8 дней, необходимых для этого пациентам с нормальной функцией почек.
 Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на клинический эффект ( степень контролирования припадков, отсутствие побочных эффектов); необходимо учитывать также, что у пациентов с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время. При терапии топираматом очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости, с тем чтобы снизить риск развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур.
 Расстройства настроения/депрессия.
 При лечении топираматом чаще наблюдаются расстройства настроения и депрессия.
 Суицидальные мысли и попытки.
 При применении противоэпилептических препаратов, включая топирамат, увеличивается риск появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, принимающих эти препараты по любым из показаний. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов показал увеличение риска появления суицидальных мыслей и суицидального поведения. Механизм этого риска неизвестен. В двойных слепых клинических исследованиях частота развития любых явлений, связанных с суицидом (суицидальные мысли, попытки суицида, суицид), составляла 0,5% у пациентов, получавших топирамат, по сравнению с 0,2%.
 У пациентов, получавших плацебо. Один случай суицида был зафиксирован в двойном слепом исследовании у пациента с биполярным расстройством, получавшего топирамат. Таким образом, необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальных мыслей и назначать соответствующее лечение.
 Необходимо рекомендовать пациентам (и при необходимости лицам, ухаживающим за пациентами) сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальной направленности или суицидального поведения.
 Нефролитиаз.
 У некоторых пациентов, в особенности с предрасположенностью к нефролитиазу, может повыситься риск образования камней в почках и появления связанных с ним симптомов, таких как почечная колика, боль в почке, боль в боку. Чтобы уменьшить этот риск, необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости. Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в том числе в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.
 Нарушение функции почек.
 У пациентов с почечной недостаточностью (КК <70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, так как его плазменный и почечный клиренс снижается.
 Рекомендации по дозированию у пациентов с почечной недостаточностью см в разделе «Способ применения и дозы».
 Нарушение функции печени.
 У пациентов с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью из-за возможного снижения его клиренса.
 Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.
 При применении топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу.
 При офтальмологическом обследовании могут обнаруживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Этот синдром может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и радужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы обычно появляются через 1 месяц после начала применения топирамата. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у пациентов моложе 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. При возникновении синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, лечащий врач должен без промедления принять решение об отмене топирамата и назначить соответствующую терапию, направленную на снижение внутриглазного давления. Обычно эти меры приводят к нормализации внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям вплоть до потери зрения.
 При назначении топирамата пациентам с заболеваниями глаз в анамнезе необходимо оценить соотношение ожидаемой пользы и возможного риска применения.
 Метаболический ацидоз.
 При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов метаболический ацидоз (например, снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме ниже нормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев снижение концентрации гидрокарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лечения топираматом. Снижение концентрации обычно слабое или умеренное (среднее значение составляет 4 ммоль/л при применении у взрослых в дозе выше 100 мг/сут и около 6 мг/сут на 1 кг массы тела при применении у детей). В редких случаях отмечалось снижение концентрации гидрокарбонатов ниже 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных препаратов), могут являться дополнительными факторами, усиливающими гидрокарбонатснижающий эффект топирамата.
 Хронический метаболический ацидоз увеличивает риск образования мочевых конкрементов и способен привести к остеопении.
 У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Эффект топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, у детей и у взрослых систематически не изучался.
 В связи с этим при лечении топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке крови. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании рекомендуется снизить дозу или прекратить прием топирамата.
 Топирамат следует применять с осторожностью у пациентов с метаболическим ацидозом или факторами риска его развития.
 Усиленное питание.
 Если у пациента при лечении топираматом наблюдается потеря массы тела, необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.
 Непереносимость лактозы.
 Препарат содержит лактозу. При наследственной непереносимости галактозы, лактазной недостаточности Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбции применение топирамата противопоказано.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
 Топирамат оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Топирамат действует на ЦНС и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может вызывать нарушения зрения.
 Указанные нежелательные реакции могут представлять потенциальную угрозу для пациентов при управлении ими транспортными средствами и работе с механизмами, особенно в период установления индивидуальной чувствительности к препарату. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

 По рецепту.

 В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 2 года.
 Не применять по истечении срока годности.

 Особые отметки: