Ленватиниб-АМЕДАРТ

Побочные эффекты Lenvatinib.

 Профиль безопасности ленватиниба основан на объединенном анализе данных о безопасности у 1108 пациентов. Получавших ленватиниб в рамках клинических исследований. Включая 452 пациента с дифференцированным раком щитовидной железы. Рефрактерным к радиоактивному йоду. И 656 пациентов с другими онкологическими заболеваниями.
 Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы. Рефрактерным к радиоактивному йоду (≥30% случаев). Включали артериальную гипертензию. Диарею. Снижение аппетита. Снижение массы тела. Повышенную утомляемость. Тошноту. Протеинурию. Стоматит. Рвоту. Дисфонию. Головную боль и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ЛПЭ). Большинство нежелательных реакций 3-й или 4-й степени тяжести развивались в течение первых 6 мес лечения. За исключением диареи. Которая возникала на протяжении всего периода лечения. А также потери массы тела. Которая нарастала с течением времени.
 Среди 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, нежелательные явления приводили к снижению дозы ленватиниба в 63,1% случаев и к полной отмене препарата - в 19,5% случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями. Которые являлись причиной снижения дозы. Являлись артериальная гипертензия. Протеинурия. Диарея. Повышенная утомляемость. Синдром ЛПЭ. Уменьшение массы тела и снижение аппетита. Наиболее частые нежелательные реакции. Которые приводили к отмене ленватиниба. Включали протеинурию. Астению. Артериальную гипертензию. Инсульт. Диарею и тромбоэмболию легочной артерии.
 Ниже приведены побочные реакции (по классификации MedDRA), выявленные у 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, в ходе клинических исследований. Частота возникновения определялась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10) и нечасто (≥1/1000, <1/100).
 Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - инфекция мочевыводящих путей; нечасто - перинеальный абсцесс.
 Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - тромбоцитопения (включая снижение числа тромбоцитов в крови); часто - лимфопения (включая снижения числа лимфоцитов в крови); нечасто - инфаркт селезенки.
 Со стороны эндокринной системы. Часто - повышение уровня ТТГ в крови, гипотиреоз.
 Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - снижение аппетита. Снижение массы тела. Гипокальциемия. Гипокалиемия. Часто - обезвоживание. Гипомагниемия (включая снижение уровня магния в крови). Гиперхолестеринемия (включая повышение уровня холестерина в крови).
 Нарушения психики. Очень часто - бессонница.
 Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль. Головокружение. Дисгевзия. Часто - инсульт. Нечасто - монопарез. Преходящее нарушение мозгового кровообращения. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.
 Со стороны сердца: часто - удлинение интервала QT, снижение фракции выброса, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда (включая острый инфаркт миокарда)¹.
 Со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипертензия (включая гипертонический криз. Повышение дАД и кровяного давления). Артериальная гипотензия. Кровотечение (включая носовое кровотечение. Кровохаркание. Гематурию. Кровоподтек. Гематохезию. Кровоточивость десен. Петехии. Легочное. Ректальное кровотечение. Присутствие крови в моче. Гематому. Вагинальное. Конъюнктивальное. Геморроидальное кровотечение. Кровоизлияние во внутричерепную опухоль. Гортанное кровотечение. Экхимоз. Повышение склонности к образованию кровоподтеков. Кровотечение после проведения медицинских манипуляций. Пурпуру. Кожное кровоизлияние. Разрыв аневризмы. Артериальное кровотечение. Глазное кровоизлияние. Желудочное. Гастродуоденальное. Желудочно-кишечное кровотечение. Рвоту с кровью. Геморрагический инсульт. Мелену. Метроррагию. Кровотечение из ногтевого ложа. Плевральное. Постменопаузное кровотечение. Геморрагический проктит. Гематому почки. Кровотечение из селезенки. Кровотечение у основания ногтей. Субарахноидальное кровоизлияние. Кровотечение из трахеи. Кровотечение из тканей опухоли)¹. Часто - тромбоэмболия легочной артерии¹.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - дисфония, кашель.
 Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея. Воспаление полости рта (включая афтозный стоматит. Стоматит. Глоссит. Изъязвление полости рта. Воспаление слизистых оболочек). Боль в животе (включая дискомфорт в брюшной полости. Боль в нижнем отделе живота. Боль в верхнем отделе живота. Болезненность живота при пальпации. Дискомфорт в эпигастральной области). Рвота. Тошнота. Боль в полости рта (включая глоссодинию. Боль в орофарингеальной области). Запор. Диспепсия. Сухость слизистой оболочки полости рта. Часто - фистула прямой кишки. Метеоризм.
 Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто - повышение активности АСТ. АЛТ. ЩФ. ГГТ. Гипоальбуминемия. Нарушение функции печени. Повышение концентрации билирубина в крови. Нечасто - повреждение клеток печени/гепатит (включая лекарственно-индуцированное поражение печени. Стеатоз печени. Холестатическое поражение печени).
 Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - синдром ЛПЭ, сыпь, алопеция; часто - гиперкератоз.
 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - боль в спине, артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль.
 Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - протеинурия. Часто - эпизоды почечной недостаточности (включая острую преренальную недостаточность. Почечную недостаточность. Острую почечную недостаточность. Некроз почечных канальцев)¹. Нарушение функции почек. Повышение концентрации креатинина в крови. Повышение концентрации мочевины в крови.
 Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - повышенная утомляемость, астенический синдром, периферический отек; часто - чувство дискомфорта.
 ^{1Включая} случаи с летальным исходом.
 Описание отдельных нежелательных реакций ( см также «Меры предосторожности»).
 Артериальная гипертензия. В ходе основного клинического исследования артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение дАД и АД) была зарегистрирована у 72,8% пациентов, получавших ленватиниб, и у 16% пациентов из группы плацебо. Время до возникновения артериальной гипертензии у пациентов из группы ленватиниба составляло 16 дней. Артериальная гипертензия 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один клинический случай 4-й степени тяжести) имела место у 44,4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,8% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки лечения ленватинибом (13% пациентов) или снижения дозы (13,4% пациентов). У 1,1% пациентов артериальная гипертензия явилась причиной полной отмены ленватиниба.
 Протеинурия. В ходе основного клинического исследования протеинурия была зарегистрирована у 33,7% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,1% пациентов из группы плацебо. Среднее время до возникновения протеинурии составляло 6,7 нед.
 Протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 10,7% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки лечения ленватинибом (16,9% пациентов) или снижения дозы (10,7% пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены ленватиниба у 0,8% пациентов.
 Гепатотоксическое действие. В ходе основного клинического исследования наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали гипоальбуминемию (9,6% пациентов из группы ленватиниба и 1,5% пациентов из группы плацебо). Повышение активности ферментов печени - АЛТ (7,7% пациентов из группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо) и АСТ (6,9% пациентов из группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо). А также повышение концентрации билирубина в крови (1,9% пациентов из группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо). Медиана времени до возникновения нарушений со стороны печени у пациентов из группы ленватиниба составляла 12,1 дня. Нежелательные явления со стороны печени 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один случай печеночной недостаточности 5-й степени тяжести) имели место у 5,4% пациентов. Получавших ленватиниб. И у 0,8% пациентов. Получавших плацебо. Нежелательные явления со стороны печени приводили к приостановке лечения у 4,6% пациентов, к снижению дозы ленватиниба - у 2,7% пациентов и к полной отмене лечения - у 0,4% пациентов.
 В результате анализа всей объединенной совокупности данных по безопасности ленватиниба в рамках клинических исследований (при участии 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы. Рефрактерным к радиоактивному йоду. И 656 пациентов с другими видами злокачественных опухолей) было выявлено 3 (0,3%) случая печеночной недостаточности с летальным исходом. Один из них имел место у пациента с отсутствием метастазов в печени. У одного пациента без метастазов в печени также был диагностирован острый гепатит.
 Кровотечения. В ходе клинического исследования кровотечения были зарегистрированы у 34,9% пациентов, получавших ленватиниб, и у 18,3% пациентов из группы плацебо. Виды кровотечений. Частота которых в группе ленватиниба была на >0,75% выше. Чем в группе плацебо. Включали: носовые кровотечения (11,9%). Гематурию (6,5%). Ушибы (4,6%). Кровотечения из десен (2,3%). Гематохезию (2,3%). Кровотечения из прямой кишки (1,5%). Гематомы (1,1%). Геморроидальные кровотечения (1,1%). Кровотечения из гортани (1,1%). Петехии (1,1%) и кровоизлияние в опухоль головного мозга (0,8%). Время до первого эпизода кровотечения у пациентов из группы ленватиниба составляло 10,1 нед. При сравнении группы ленватиниба и группы плацебо не было выявлено отличий по частоте возникновения серьезных нежелательных явлений (3,4 и 3,8%). Нежелательных явлений. Потребовавших досрочного прекращения лечения (1,1 и 1,5%). А также нежелательных явлений. Приведших к приостановке приема ленватиниба (3,4 и 3,8%) или к снижению его дозы (0,4 и 0%).
 В результате анализа всей объединенной совокупности данных по безопасности ленватиниба в рамках клинических исследований (при участии 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы. Рефрактерным к радиоактивному йоду. И 656 пациентов с другими видами злокачественных опухолей) было выявлено 3 (0,3%) пациента с кровотечениями 4-й степени тяжести и 5 (0,5%) пациентов с кровотечениями 5-й степени тяжести. Включая 3 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы. Рефрактерным к радиоактивному йоду (артериальное кровотечение. Геморрагический инсульт и кровоизлияние в опухоль головного мозга) и 2 пациентов с другими онкологическими заболеваниями (кровохарканье и кровотечение из тканей опухоли).
 Гипокальциемия. В ходе клинического исследования гипокальциемия была зарегистрирована у 12,6% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. Медиана времени до первого обнаружения гипокальциемии у пациентов из группы ленватиниба составляла 11,1 нед. Гипокальциемия 3-й и 4-й степени тяжести имела место у 5% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев гипокальциемия устранялась в результате поддерживающего лечения. Не приводя к необходимости приостановки лечения или снижения дозы ленватиниба (что имело место у 1,5 и у 1,1% пациентов соответственно). У одного пациента с гипокальциемией 4-й степени тяжести прием ленватиниба был отменен.
 Особые группы пациентов.
 Возраст. Пациенты в возрасте более 75 лет имели более высокую вероятность развития артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, снижения аппетита и дегидратации.
 Пол. У пациентов женского пола наблюдалось повышение частоты возникновения артериальной гипертензии (включая случаи 3-й и 4-й степени тяжести). Протеинурии и ЛПЭ. А у пациентов мужского - частоты снижения фракции выброса. А также случаев гастроинтестинальной перфорации и образования фистул.
 Расовая принадлежность. В сравнении с пациентами европеоидной расы. Пациенты азиатского происхождения имели более высокую частоту возникновения периферических отеков. Повышенной утомляемости. ЛПЭ. Протеинурии. Тромбоцитопении. А также повышения уровня ТТГ. У пациентов японской этнической группы отмечалось повышение частоты артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести. Снижения аппетита. Повышенной утомляемости и тромбоцитопении в сравнении с другими популяциями.
 Артериальная гипертензия в анамнезе. У пациентов с наличием артериальной гипертензии была обнаружена более высокая частота эпизодов артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести. Протеинурии. Диареи и дегидратации. А также имела место тенденция к более серьезному течению дегидратации. Артериальной гипотензии. Тромбоэмболии легочной артерии и симптомов со стороны ЖКТ (боли в животе. Диарея и рвота).
 Нарушение функции печени. Пациенты с нарушением функции печени имели более высокую частоту артериальной гипертензии (включая случаи 3-й и 4-й степени тяжести) и ЛПЭ. А также астенического синдрома. Повышенной утомляемости и гипокальциемии. В сравнении с пациентами с нормальной функцией печени.
 Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек чаще обнаруживались такие нежелательные явления. Как артериальная гипертензия 3-й или 4-й степени тяжести. Протеинурия. Повышенная утомляемость. Стоматит. Периферические отеки. Тромбоцитопения. Дегидратация. Удлинение интервала QT. Гипотиреоз. Гипонатриемия и повышение уровня ТТГ (в сравнении с пациентами без нарушения функции почек). Кроме того, у этих пациентов чаще встречались нежелательные явления со стороны почек, а также отмечалась тенденция к повышению частоты нарушений со стороны печени.
 Извещение о нежелательных реакциях. Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время применения ЛС. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска при его применении. Медицинским работникам следует сообщать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в инструкции по медицинскому применению.
 RxList.com.
 Следущие побочные реакции обсуждаются в других разделах описания:
 - гипертензия ( см «Меры предосторожности»);
 - сердечная недостаточность ( см «Меры предосторожности»);
 - случаи артериальной тромбоэмболии ( см «Меры предосторожности»);
 - гепатотоксичность ( см «Меры предосторожности»);
 - протеинурия ( см «Меры предосторожности»);
 - повреждение и нарушение функции почек ( см «Меры предосторожности»);
 - перфорация ЖКТ и образование фистул ( см «Меры предосторожности»);
 - удлинение интервала QT ( см «Меры предосторожности»);
 - гипокальциемия ( см «Меры предосторожности»);
 - синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии ( см «Меры предосторожности»);
 - геморрагические нарушения ( см «Меры предосторожности»);
 - ослабление супрессии ТТГ ( см «Меры предосторожности»).
 Результаты клинических испытаний.
 Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. Частота встречаемости побочных реакций. Наблюдавшихся в этих исследованиях. Может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.
 Для оценки риска развития серьезных побочных реакций использованы данные по безопасности 1108 пациентов с прогрессирующими солидными опухолями. Которые применяли ленватиниб в виде монотерапии в ходе множественных клинических исследований ( см «Меры предосторожности»). Средний возраст пациентов составил 60 лет (диапазон 21-89 лет), диапазон доз - 0,2-32 мг, средняя экспозиция во всей популяции - 5,5 мес.
 Данные по безопасности. Описанные ниже. Получены в ходе исследования 1. В котором пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы. Рефрактерным к радиоактивному йоду. Были рандомизированы (2:1) по группам получавших ленватиниб (N=261) или плацебо (N=131). Время лечения составило 16,1 мес в группе получавших ленватиниб и 3,9 мес в группе плацебо. Средний возраст пациентов. Получавших ленватиниб в исследовании 1. Составил 64 года; 52% - женщины; 80% принадлежали к европеоидной расе, 18% - к азиатам и 2% - к негроидам; 4% пациентов идентифицировали себя как выходцы из Испании или Латинской Америки.
 Наиболее часто (с частотой ≥30%) в исследовании 1 у пациентов. Получавших ленватиниб. Наблюдались такие побочные реакции (в порядке убывания частоты). Как гипертензия. Повышенная утомляемость. Диарея. Артралгия/миалгия. Понижение аппетита. Уменьшение массы тела. Тошнота. Стоматит. Головная боль. Рвота. Протеинурия. Синдром ЛПЭ. Абдоминальная боль и дисфония. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (с частотой ≥2%) были пневмония (4%), гипертензия (3%) и дегидратация (3%).
 У 68% пациентов. Получавших ленватиниб. И у 5% пациентов. Получавших плацебо. Побочные реакции вызвали необходимость уменьшения дозы; 18% пациентов в первой группе и 5% в группе плацебо прекратили лечение по причине побочных реакций. Чаще всего (≥10% случаев) необходимость снижения дозы ленватиниба была вызвана гипертензией (13%). Протеинурией (11%). Понижением аппетита (10%) и диареей (10%). К отмене лечения ленватинибом чаще всего (≥1% случаев) приводили гипертензия (1%) и астения (1%).
 Ниже перечислены побочные реакции. Наблюдавшиеся в исследовании 1 с более высокой частотой у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы. Получавших ленватиниб (24 мг. N=261). Чем у пациентов. Получавших плацебо (N=131). Данные приведены в процентах с межгрупповым различием ≥5% для побочных реакций всех степеней тяжести и ≥2% - для побочных реакций 3-й и 4-й степени тяжести (в скобках).
 Сосудистые нарушения: гипертензия¹ 73% (44%) и 16% (4%); гипотензия 9% (2%) и 2% (0%).
 Со стороны ЖКТ: диарея 67% (9%) и 17% (0%). Тошнота 47% (2%) и 25% (1%). Стоматит² 41% (5%) и 8% (0%). Рвота 36% (2%) и 15% (0%). Абдоминальная боль³ 31% 92%) и 11% (1%). Запор 29% (0,4%) и 15% (1%). Боль во рту⁴ 25% (1%) и 2% (0%). Сухость рта 17% (0,4%) и 8% (0%). Диспепсия 13% (0,4%) и 4% (0%).
 Общие нарушения и состояния в месте применения: повышенная утомляемость⁵ 67% (11%) и 35% (4%), периферический отек 21% (0,4%) и 8% (0%).
 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия/миалгия⁶ 62% (5%) и 28% (3%).
 Со стороны обмена веществ и нарушения питания: снижение массы тела 51% (13%) и 15% (1%), понижение аппетита 54% (7%) и 18% (1%), дегидратация 9% (2%) и 2% (1%).
 Со стороны нервной системы: головная боль 38% (3%) и 11% (1%), дисгевзия 18% (0%) и 3% (0%), головокружение 15% (0,4%) и 9% (0%).
 Со стороны почек и мочевыводящих путей: протеинурия 34% (11%) и 3% (0%).
 Со стороны кожи и подкожных тканей: ЛПЭ 32% (3%) и 1% (0%), сыпь⁷ 21% (0,4%) и 3% (0%), алопеция 12% (0%) и 5% (0%), гиперкератоз 7% (0%) и 2% (0%).
 Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: дисфония 31% (1%) и 5% (0%), кашель 24% (0%) и 18% (0%), носовое кровотечение 12% (0%) и 1% (0%).
 Со стороны психики: бессонница 12% (0%) и 3% (0%).
 Инфекции и инвазии: стоматологические инфекции и инфекции полости рта⁸ 10% (1%) и 1% (0%), инфекция мочевых путей 11% (1%) и 5% (0%).
 Сердечные нарушения: удлинение интервала QT на ЭКГ 9% (2%) и 2% (0%).
 ¹ Включает гипертензию, гипертонический криз, увеличение дАД и кровяного давления.
 ² Включает стоматит, в тч афтозный, глоссит, изъязвления в полости рта и воспаление слизистой оболочки.
 ³ Включает дискомфорт в брюшной полости, абдоминальную боль, в тч в нижней и верхней части брюшной полости, болезненность при пальпации, дискомфорт в эпигастрии и желудочно-кишечную боль.
 ⁴ Включает боль во рту, глоссодинию и орофарингеальную боль.
 ⁵ Включает астению, повышенную утомляемость и недомогание.
 ⁶ Включает скелетно-мышечную боль, боль в спине, боль в конечностях, артралгию и миалгию.
 ⁷ Включает сыпь, в тч макулярную, макулопапулярную, генерализованную.
 ⁸ Включает гингивит. Инфекцию полости рта. Паротит. Перикоронит. Периодонтит. Сиаладенит. Абсцесс и инфекцию зуба.
 Клинически значимой побочной реакцией. Возникавшей чаще в группе пациентов. Получавших ленватиниб. По сравнению с получавшими плацебо. Но с частотой <5% была легочная эмболия (3%. Включая летальные случаи. Против 2% соответственно).
 Отклонения лабораторных показателей с различием в группе получавших ленватиниб (N=258) и в группе плацебо (N=131) ≥2% по частоте числа случаев с 3-4-й степенью тяжести были следующими: увеличение уровня креатинина - 3 и 0%. Увеличение уровня АЛТ - 4 и 0%. Увеличение уровня АСТ - 5 и 0%. Гипокальциемия - 9 и 2%. Гипокалиемия - 6 и 1%. Увеличение уровня липаз - 4 и 1%. Увеличение числа тромбоцитов - 2 и 0%.
 Кроме того. Следующие отклонения лабораторных показателей (всех степеней тяжести) наблюдались у более чем 5% пациентов. Получавших ленватиниб. И с частотой в 2 раза выше. Чем у пациентов. Получавших плацебо: гипоальбуминемия. Увеличение уровня ЩФ. Гипомагниемия. Гипогликемия. Гипербилирубинемия. Гиперкальциемия. Гиперхолестеринемия. Повышение уровня сывороточной амилазы и гиперкалиемия.