Продолжая работу с сайтом, вы разрешаете использование сookies и соглашаетесь с политикой конфиденциальности.
.,о.,р..и.:г,.и.,н.;н.,а;,л.. .,н.:а,.х.,о.,д.;и.,т..с.:я,, ..н.;а., .,k;,i..b.:e,;r.,i.,s.,.;.r.:u,

Депратал

ПроверьАналогиСравниСредние цены в
аптеках: 1238₽
  1. Действующие вещества
  2. Фармакологическая группа
  3. Аналоги
  4. ATX код
  5. Используется в лечении
  6. Состав
  7. Описание лекарственной формы
  8. Фармакологическое действие
  9. Фармакодинамика
  10. Фармакокинетика
  11. Показания к применению
  12. Противопоказания
  13. При беременности и кормлении грудью
  14. Способ применения и дозы
  15. Побочные эффекты
  16. Взаимодействие
  17. Передозировка
  18. Особые указания
  19. Условия отпуска из аптек
  20. Условия хранения
  21. Срок годности
  22. Противопоказания компонентов
  23. Побочные эффекты компонентов
  24. Фирмы производители препарата
Депратал

Действующие вещества

Фармакологическая группа

Антидепрессанты

Аналоги

Полные аналоги по веществу

ATX код

 N06AX21 Дулоксетин.

Используется в лечении

Состав

Таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой 1 табл.
действующее вещество:
дулоксетина гидрохлорид 34,36/68,72 мг
(в пересчете на дулоксетин - 30/60 мг)
вспомогательные вещества: прессуемый сахар (Compressus MS) - 100,00/200,00 мг; крахмал кукурузный - 14,14/28,28 мг; магния стеарат - 0,75/1,50 мг
кишечнорастворимая оболочка: метакриловая кислота-этилакриловый кополимер (1:1) дисперсионный (30%) в пересчете на сухое вещество - 9,0/16,0 мг; триэтилцитрат - 1,35/2,40 мг; тальк микронизированный - 2,69/4,80 мг; титана диоксид - 0,39/0,68 мг; симетикон эмульсия - q.s./q.s.

Описание лекарственной формы

 Круглые двояковыпуклые покрытые пленочной оболочкой таблетки белого или почти белого цвета. На одной стороне таблетки имеется гравировка в виде изогнутой линии - для дозировки 30 мг и без нее - для дозировки 60 мг.
 Таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг и 60 мг. По 7 таблеток в блистере из комбинированного материала ПА/Ал/ПВХ-алюминиевой фольги. 1, 2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Фармакологическое действие

 Фармакологическое действие -.
 Антидепрессивное.

Фармакодинамика

 Дулоксетин является антидепрессантом, ингибитором обратного захвата серотонина (5-НТ) и норадреналина (NA). Он слабо ингибирует обратный захват дофамина, не имеет существенного сродства с гистаминергическими, дофаминергическими, холинергическими и адренергическими рецепторами. Механизм действия дулоксетина при лечении депрессии заключается в подавлении обратного захвата серотонина и норадреналина, в результате чего повышается серотонинергическая и норадренергическая нейротрансмиссия в центральной нервной системе (ЦНС).
 Дулоксетин обладает центральным механизмом действия подавления болевого синдрома, что в первую очередь проявляется повышением порога болевой чувствительности при болевом синдроме нейропатической этиологии. Считается, что подавляющее боль действие дулоксетина является результатом потенцирования нисходящих тормозных путей боли в ЦНС.

Фармакокинетика

 Всасывание. Дулоксетин хорошо всасывается при приеме внутрь. Максимальная концентрация (maxCmax) в плазме достигается через 6 часов после приема. Абсолютная биодоступность дулоксетина при приеме внутрь варьирует от 32 до 80% (в среднем - 50%). Прием пищи не влияет на величину maxCmax, но увеличивает время ее достижения с 6 до 10 часов, и это незначительно уменьшает степень всасывания (приблизительно на 11%).
 Распределение. Дулоксетин хорошо связывается с белками плазмы (примерно на 96%), в основном с альбумином и α1-гликопротеином. Степень связывания с белками плазмы не зависит от нарушений со стороны печени или почек.
 Метаболизм. Дулоксетин активно метаболизируется, и его метаболиты выводятся в основном с мочой. Процесс метаболизма осуществляется с помощью окислительных ферментов (CYP1A2 и полиморфный сYP2D6) с последующей конъюгацией. Оба изофермента сYP1A2 и сYP2D6 катализируют образование двух основных метаболитов: 4-гидроксидулоксетина глюкуронид и 5-гидрокси,6-метоксидулоксетина сульфат. Циркулирующие метаболиты дулоксетина не обладают фармакологической активностью. Фармакокинетика дулоксетина у пациентов, у которых активность сYP2D6 снижена, специально не исследована, но ограниченные данные свидетельствуют о том, что уровни дулоксетина в плазме у этих пациентов выше.
 Выведение. Период полувыведения дулоксетина составляет от 8 до 17 часов (в среднем 12 часов). После пероральной дозы плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 33 до 261 л/час (в среднем 101 л/час).
 Отдельные группы пациентов.
 Фармакокинетика дулоксетина демонстрирует большую вариабельность (обычно 50-60%) из-за пола, возраста, статуса курения и статуса метаболизма сYP2D6.
 Пол. Фармакокинетические различия были выявлены между мужчинами и женщинами (средний клиренс дулоксетина из плазмы ниже у женщин), однако эти различия не столь велики, чтобы возникала необходимость в коррекции дозы в зависимости от пола.
 Возраст. Фармакокинетические различия были выявлены между молодыми и пожилыми пациентами (≥65 лет) (AUC - площадь под кривой «концентрация-время» - выше и длительность периода полувыведения больше на 25% у пожилых пациентов), однако величина этих различий недостаточна для обоснования необходимости корректировок дозы в зависимости от возраста пациента. В качестве общей рекомендации следует проявлять осторожность при лечении пожилых людей.
 Нарушение функции почек. Пациенты с тяжелым нарушением функции почек (терминальная стадия ХПН (хроническая почечная недостаточность)), находившиеся на гемодиализе, имели в 2 раза более высокие значения maxCmax и AUC дулоксетина по сравнению со здоровыми субъектами. Фармакокинетические данные о дулоксетине у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью ограничены. В связи с этим следует рассмотреть целесообразность уменьшения дозы препарата у пациентов с клинически выраженным нарушением функции почек.
 Нарушение функции печени. У пациентов с признаками умеренного нарушения функции печени (класс в по шкале Чайлд-Пью) может наблюдаться замедление метаболизма и выведения дулоксетина из организма. Плазменный клиренс дулоксетина у таких пациентов был на 79% ниже, период полувыведения - в 2,3 раза длиннее, а AUC - в 3,7 раза выше, чем у здоровых людей. Фармакокинетика дулоксетина и его метаболитов не изучалась у пациентов с легкой или тяжелой печеночной недостаточностью.
 Грудное вскармливание. Дулоксетин изучался у 6 женщин в период грудного вскармливания не ранее 12 недель после родов. Дулоксетин обнаруживался в грудном молоке, а концентрация в стационарном состоянии в грудном молоке составляла около четверти от концентрации в плазме. Количество дулоксетина в грудном молоке составляло приблизительно 7 мкг/день при дозировке 40 мг два раза в день. Грудное вскармливание не влияло на фармакокинетику дулоксетина.

Показания к применению

 Депрессия;
 Генерализованное тревожное расстройство;
 Болевая форма периферической диабетической нейропатии;
 Хронический болевой синдром костно-мышечной системы (в тч обусловленный фибромиалгией, хронический болевой синдром в нижних отделах спины и при остеоартрозе коленного сустава).

Противопоказания

 Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ;
 Одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО);
 Заболевания печени, сопровождающиеся печеночной недостаточностью;
 Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина (Cl креатинина) <30 мл/мин);
 Одновременный прием мощных ингибиторов изофермента сYP1A2 (флувоксамин, ципрофлоксацин, эноксацин);
 Неконтролируемая артериальная гипертензия;
 Некомпенсированная закрытоугольная глаукома;
 Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозогалактозная мальабсорбция;
 Детский возраст до 18 лет.
 С осторожностью. Мания и биполярное расстройство (в тч в анамнезе). Судороги (в тч в анамнезе). Внутриглазная гипертензия или риск развития приступа закрытоугольной глаукомы. Суицидальные мысли и попытки в анамнезе. Повышенный риск гипонатриемии (пожилые пациенты. Цирроз печени. Дегидратация. Прием диуретиков). Нарушение функции печени и почечная недостаточность (Cl креатинина 30-60 мл/мин).

При беременности и кормлении грудью

 Фертильность. В исследованиях на животных дулоксетин не влиял на фертильность самцов, а эффекты у самок проявлялись только в токсичных для животных дозах.
 Беременность. Данных о применении дулоксетина у беременных женщин нет. Потенциальный риск для человека неизвестен. В связи с этим Депратал следует использовать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для пациента оправдывает риск для плода. Пациентки должны быть предупреждены, что в случае наступления беременности или планирования беременности в период лечения дулоксетином им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.
 Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) во время беременности, особенно на поздних сроках, может увеличить риск стойкой легочной гипертензии у новорожденных. Несмотря на отсутствие исследования по изучению взаимосвязи стойкой легочной гипертензии новорожденных и применения СИОЗС и норадреналина, потенциальный риск нельзя исключать, учитывая механизм действия дулоксетина (ингибирование обратного захвата серотонина).
 Как и в случае назначения других серотонинергических препаратов, синдром отмены может наблюдаться у новорожденных при применении дулоксетина матерью на позднем сроке беременности. Симптомы синдрома отмены, наблюдаемые при применении дулоксетина, могут включать гипотонию, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, трудности с кормлением, респираторный дистресс-синдром, судороги. Большинство случаев имели место либо во время родов, либо в течение нескольких дней после рождения.
 Период грудного вскармливания. Дулоксетин проникает в грудное молоко в незначительных количествах (концентрация у плода составляет, из расчета мг/кг, приблизительно 0,14% от концентрации у матери). Тем не менее поскольку безопасность дулоксетина у младенцев неизвестна, использование препарата Депратал при грудном вскармливании не рекомендуется.

Способ применения и дозы

 Внутрь. Таблетки проглатывают целиком, не разжевывая.
 Депрессия. Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи. В клинических исследованиях оценивалась безопасность применения доз от 60 мг 1 раз в сутки до максимальной дозы 120 мг в сутки. Тем не менее никаких клинических подтверждений того, что у пациентов, не отвечающих на начальную рекомендуемую дозу, отмечались какие-либо улучшения при увеличении дозы, получено не было.
 Ответ на терапию обычно наблюдается через 2-4 недели после начала лечения.
 Чтобы избежать рецидива после достижения ответа на антидепрессивную терапию, рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев. У пациентов, положительно отвечающих на терапию дулоксетином, и с повторными эпизодами депрессии в анамнезе, следует рассмотреть вопрос о дальнейшем долгосрочном лечении при дозе от 60 до 120 мг в сутки.
 Генерализованное тревожное расстройство. Рекомендуемая начальная доза у пациентов с генерализированным тревожным расстройством составляет 30 мг в сутки вне зависимости от приема пищи. В случае недостаточного ответа на лечение дозу можно увеличить до 60 мг, что является обычной поддерживающей дозой у большинства пациентов.
 У пациентов с сопутствующей депрессией рекомендуемая начальная и поддерживающая доза составляет 60 мг в сутки ( см также рекомендации по дозировке выше).
 При проведении клинических исследований была показана эффективность доз до 120 мг в сутки и оценена безопасность таких дозировок. Поэтому у пациентов с недостаточным ответом на дозу 60 мг допускается увеличение дозы до 90 мг или 120 мг. Увеличение дозы должно проводиться на основании клинического ответа и переносимости.
 После достижения ответа на проводимую терапию рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев, чтобы избежать рецидива.
 Болевая форма периферической диабетической нейропатии. Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в день вне зависимости от приема пищи. В клинических исследованиях проводили также оценку безопасности применения доз от 60 мг 1 раз в день до максимальной дозы 120 мг в сутки, принимаемых в равномерно разделенных дозах. Концентрация дулоксетина в плазме характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью, поэтому у некоторых пациентов, которые недостаточно реагируют на 60 мг в сутки, могут отмечаться улучшения при применении более высокой дозы.
 Ответ на лечение следует оценивать через 2 месяца. У пациентов с недостаточным начальным ответом улучшение ответа по истечении данного периода маловероятно.
 Оценку терапевтического ответа следует проводить регулярно (не реже чем один раз в 3 месяца).
 Хронический болевой синдром костно-мышечной системы (в тч обусловленный фибромиалгией, хронический болевой синдром в нижних отделах спины и при остеоартрозе коленного сустава). Начальное лечение: рекомендуемая доза препарата Депратал составляет 60 мг 1 раз в сутки. Терапию можно начинать с дозы 30 мг в течение 1 недели, чтобы позволить пациентам адаптироваться к препарату перед повышением дозы до 60 мг 1 раз в сутки. Доказательства того, что более высокие дозы предоставляют дополнительное преимущество, отсутствуют даже у пациентов, которые не отвечают на терапию препаратом в дозе 60 мг. Более высокие дозы связаны с большой частотой возникновения нежелательных реакций.
 Продолжение лечения: эффективность в лечении фибромиалгии была продемонстрирована в плацебо-контролируемых исследованиях длительностью до 3 месяцев. Эффективность не была установлена в более длительных исследованиях, однако решение о продолжении лечения должно быть основано на индивидуальном ответе пациента.
 Особые группы пациентов.
 Пациенты пожилого возраста. Пожилым пациентам для лечения генерализованного тревожного расстройства рекомендуется начальная доза 30 мг в течение 2 недель перед началом применения дулоксетина в целевой дозе 60 мг. Коррекция дозы для лечения пациентов по другим показаниям в зависимости от возраста не требуется. Следует проявлять осторожность при лечении пожилых людей при назначении дозировки 120 мг в сутки как для лечения депрессии, так и генерализованного тревожного расстройства, данные по оценке приема препарата в большой дозе ограничены.
 Пациенты с нарушением функции печени. Препарат не следует назначать пациентам с заболеваниями печени, это может приводить к ухудшению заболевания печени.
 Пациенты с нарушением функции почек. Коррекция дозы не требуется для пациентов с легкой или умеренной почечной дисфункцией (Cl креатинина от 30 до 80 мл/мин). Применение препарата Депратал у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) противопоказано.
 Дети. Дулоксетин не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, данных по его безопасности и эффективности применения у этой возрастной группы недостаточно.
 Отмена терапии. Следует избегать резкого прекращения приема препарата. При прекращении лечения дулоксетином дозу следует уменьшать постепенно в течение периода от 1 до 2 недель, чтобы снизить риск развития синдрома отмены. Если после уменьшения дозы или после прекращения лечения возникают выраженные симптомы синдрома отмены, можно рассмотреть возобновление ранее назначенной дозы. Впоследствии врач может продолжить постепенное уменьшение дозы, но еще более постепенно.

Побочные эффекты

 Наиболее часто встречающимися побочными эффектами у пациентов, принимавших дулоксетин, были тошнота, головная боль, сухость во рту, сонливость и головокружение. Однако большинство этих распространенных побочных эффектов носили легкий и умеренный характер, возникали в начале терапии, и в дальнейшем их выраженность уменьшалась, даже когда терапия была продолжена.
 Нежелательные реакции, наблюдаемые в ходе клинических исследований и сообщаемые по опыту пострегистрационного применения, подробно описаны ниже.
 Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000) или частота неизвестна (не может быть оценена на основании доступных данных). В каждом классе систем органов нежелательные реакции приведены в порядке убывания серьезности.
Очень часто Часто Нечасто Редко Очень редко
Инфекционные и паразитарные заболевания
Ларингит
Нарушения со стороны иммунной системы
Анафилактическая реакция, гиперчувствительность
Нарушения со стороны эндокринной системы
Гипотиреоз
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Снижение аппетита Гипергликемия (особенно у пациентов с сахарным диабетом) Обезвоживание, гипонатриемия, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH)6
Нарушения психики
Бессонница, ажитация, снижение либидо, тревога, нарушение оргазма, необычные сновидения Суицидальные мысли5,7, нарушения сна, бруксизм, дезориентация, апатия Суицидальное поведение5,7, мания, галлюцинации, агрессия и ярость4
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль, сонливость Головокружение, вялость, тремор, парестезия Миоклонические судороги, акатизия7, нервозность, нарушение внимания, дисгевзия, дискинезия, синдром беспокойных ног, снижение качества сна Серотониновый синдром6, судороги1, психомоторное возбуждение6, экстрапирамидные расстройства6
Нарушения со стороны органа зрения
Нечеткость зрения Мидриаз, ухудшение зрения Глаукома
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Шум в ушах1 Вертиго (головокружение), боль в ушах
Нарушения со стороны сердца
Сердцебиение Тахикардия, наджелудочковая аритмия, в основном фибрилляция предсердий
Нарушения со стороны сосудов
Повышение артериального давления 3, гиперемия Обморок2, гипертензия3,7, ортостатическая гипотензия2, похолодание конечностей Гипертонический криз3,6
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Зевота Чувство стеснения в горле, носовое кровотечение
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота, сухость во рту Запор, диарея, боли в животе, рвота, диспепсия, метеоризм Желудочно-кишечное кровотечение7, гастроэнтерит, отрыжка, гастрит, дисфагия Стоматит, запах изо рта, кровянистый стул, микроскопический колит9
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Повышенное потоотделение, сыпь Ночное потоотделение, крапивница. Контактный дерматит, холодный пот, аллергия на солнце, повышенная склонность к образования синяков Синдром Стивенса-Джонсона6, ангионевротический отек6 Кожный васкулит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Гепатит3, повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза), острое поражение печени Печеночная недостаточность6, желтуха6
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Скелетно-мышечные боли, мышечный спазм Мышечное напряжение, мышечные судороги Тризм (спазм жевательных мышц)
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Дизурия (расстройство мочеиспускания), поллакиурия (учащение мочеиспускания) Задержка мочи, затрудненное начало мочеиспускания, никтурия, полиурия, снижение потока мочи Аномальный запах мочи
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Эректильная дисфукция, нарушение самяизвержения, задержка семяизвержения Гинекологические кровотечения, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в яичках Симптомы менопаузы, галакторя, гиперпролактинемия
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Падения, утомляемость Боль в груди, аномальные ощущения, ощущение холода, жажда, озноб, недомогание, ощущение жара, нарушение походки
Лабораторные и инструментальные данные
Снижение массы тела Увеличение массы тела, повышение концентрации креатинфосфокиназы в крови, повышение концентрации калия в крови Повышение концентрации холестерина в крови

1 После прекращения лечения сообщалось о судорогах и звоне в ушах.
2 Ортостатическая гипотензия и обморок были зарегистрированы, особенно при начале лечения.
3 «Особые указания».
4 Случаи агрессии и гнева отмечались особенно в начале лечения дулоксетином или после прекращения лечения.
5 Случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения были зарегистрированы во время терапии дулоксетином или в начале лечения или сразу после прекращения лечения ( см «Особые указания»).
6 Оценочная частота нежелательных реакций, сообщения о которых были получены в период постмаркетингового наблюдения; данные реакции не наблюдались во время проведения плацебо-контролируемых клинических исследований.
7 Статистически значимые отличия от плацебо отсутствуют.
8 Падения чаще наблюдались у пациентов пожилого возраста (≥65 лет).
9 Оценочная частота основана на данных всех клинических исследований.
 Описание некоторых нежелательных явлений.
 Прекращение приема дулоксетина (особенно резкое) обычно приводит к возникновению синдрома отмены. Головокружение, сенсорные нарушения (в тч парестезии или ощущения, подобные поражению электрическим током, особенно в голове), нарушения сна (включая бессонницу и глубокий сон), усталость, сонливость, возбуждение или тревога, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, миалгия, раздражительность, диарея, гипергидроз и головокружение являются наиболее часто регистрируемыми реакциями.
 Как правило, при приеме СИОЗС и ингибиторов обратного захвата серотонина/норадреналина (СИОЗСН) эти явления имеют слабую или умеренную степень выраженности и ограниченный характер, однако у некоторых пациентов эти явления могут быть более тяжелыми и/или длительными. Поэтому когда больше не требуется лечение дулоксетином, рекомендуется постепенное снижение дозы ( см «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
 При кратковременном приеме дулоксетина (до 12 недель) у пациентов с болевой формой периферической диабетической нейропатии наблюдалось незначительное, но статистически значимое увеличение уровня глюкозы в крови натощак на фоне сохранения стабильной концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1c) как у принимавших дулоксетин, так и в группе плацебо. При длительной терапии дулоксетином (до 52 недель) было отмечено некоторое увеличение концентрации HbA1c, которое на 0,3% превосходило увеличение соответствующего показателя у пациентов, получавших другое лечение. У пациентов, получавших дулоксетин, было также отмечено небольшое увеличение уровня глюкозы в крови натощак и общего холестерина. В контрольной группе пациентов лабораторные исследования показали небольшое снижение этих параметров.
 Корригированная (относительно частоты сердечных сокращений) величина интервала QT у пациентов, получавших дулоксетин, не отличалась от данного показателя в группе плацебо. Клинически значимых различий между показателями интервалов QT, PR, QRS или QTcB в группе пациентов, получавших лечение дулоксетином, и в группе плацебо не выявлено.

Взаимодействие

 Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО). Из-за риска развития серотонинового синдрома дулоксетин не следует применять одновременно с неселективными необратимыми ИМАО и в течение как минимум 14 дней после прекращения лечения ИМАО. Основываясь на продолжительности периода полувыведения дулоксетина, должно пройти не менее 5 дней после прекращения приема дулоксетина до начала приема ИМАО ( см «Противопоказания»).
 Одновременное применение дулоксетина с селективными ИМАО обратимого действия, такими как моклобемид, также не рекомендуется ( см «Особые указания»), несмотря на то, что риск возникновения серотонинового синдрома ниже.
 Антибиотик линезолид является неселективным ИМАО обратимого действия и не должен назначаться пациентам, получающим дулоксетин ( см «Особые указания»).
 Ингибиторы изофермента сYP1A2. В связи с тем, что изофермент сYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с ингибиторами сYP1A2 может привести к более высоким концентрациям дулоксетина в плазме крови. Флувоксамин, являющийся мощным ингибитором сYP1A2, в дозировке 100 мг 1 раз в день снижал средний плазменный клиренс дулоксетина примерно на 77% и увеличивал AUC0-t в 6 раз. Поэтому дулоксетин не следует принимать в комбинации с ингибиторами сYP1A2, такими как флувоксамин ( см «Противопоказания»). Следует проявлять осторожность при назначении дулоксетина с некоторыми хинолоновыми антибиотиками, которые также являются ингибиторами изофермента сYP1A2. При совместном применении следует использовать меньшие дозы дулоксетина.
 Препараты, метаболизирующиеся изоферментом сYP1A2. Одновременное применение дулоксетина (60 мг 2 раза в день) не оказывало существенного влияния на фармакокинетику теофиллина, метаболизирующегося изоферментом сYP1A2. Дулоксетин вряд ли оказывает клинически значимое влияние на метаболизм субстратов изофермента сYP1A2.
 Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом сYP2D6. Дулоксетин является умеренным ингибитором изофермента сYP2D6. При приеме дулоксетина в дозе 60 мг 2 раза в день вместе с однократным приемом дезипрамина, субстрата изофермента сYP2D6, AUC дезипрамина увеличивалась в 3 раза. Одновременный прием дулоксетина (40 мг 2 раза в день) повышал равновесную концентрацию толтеродина (2 мг 2 раза в сутки) на 71%, но не оказывал влияния на фармакокинетику его активного 5-гидроксиметаболита. Таким образом, следует проявлять осторожность при применении дулоксетина с препаратами, которые преимущественно метаболизируются системой изофермента сYP2D6 (рисперидон, трициклические антидепрессанты, такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), особенно если они имеют узкий терапевтический индекс (такие как флекаинид, пропафенон и метопролол).
 Ингибиторы изофермента сYP2D6. Так как изофермент сYP2D6 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с потенциальными ингибиторами изофермента сYP2D6 может привести к повышению концентрации дулоксетина. Пароксетин (20 мг 1 раз в день) снижал средний клиренс дулоксетина примерно на 37%. При применении дулоксетина с ингибиторами изофермента сYP2D6 (например, СИОЗС) следует соблюдать осторожность.
 Лекарственные препараты, влияющие на ЦНС. Риск использования дулоксетина в комбинации с другими активными лекарственными препаратами, действующими на ЦНС, не подвергался систематической оценке. Следует проявлять осторожность, когда дулоксетин применяется в комбинации с другими лекарственными препаратами или веществами, действующими на ЦНС, особенно с теми, которые имеют схожий механизм действия, включая алкоголь, и седативными лекарственными средствами (например, бензодиазепины, опиоидные анальгетики, антипсихотические средства, фенобарбитал, седативные антигистамины).
 Серотониновый синдром. В редких случаях при совместном применении СИОЗС, например пароксетина, флуоксетина, и серотонинэргических препаратов наблюдается серотониновый синдром. Необходимо соблюдать осторожность при применении дулоксетина одновременно с серотонинергическими антидепрессантами, такими как СИОЗС, трициклическими антидепрессантами (кломипрамин или амитриптилин), зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum), ИМАО, такими как моклобемид или линезолид, венлафаксин или триптаны, трамадол, триптофан ( см «Особые указания»).
 Оральные контрацептивы и другие стероидные препараты. Результаты исследований in vitro >in vitro в лабораторных условиях показывают, что дулоксетин не индуцирует каталитическую активность изоферментов сYP3A. Исследования взаимодействия препаратов в условиях in vivo >in vivo не проводились.
 Антикоагулянты и антитромботические препараты. Следует проявлять осторожность при одновременном применении дулоксетина и антикоагулянтов или антитромботических препаратов из-за потенциально повышенного риска кровотечения, связанного с фармакодинамическим взаимодействием. Кроме того, было отмечено увеличение значений МНО (международного нормализованного отношения), когда дулоксетин принимали одновременно с варфарином. Тем не менее, одновременное применение дулоксетина и варфарина в стабильных условиях у здоровых добровольцев в рамках клинического исследования не привело к клинически значимому изменению показателя МНО от исходного уровня или изменению фармакокинетики R- или S- изомера варфарина.
 Антациды и антагонисты H2-гистаминовых рецепторов. Совместное применение дулоксетина с антацидами, содержащими алюминий и магний, или дулоксетина с фамотидином не оказывало существенного влияния на скорость или степень абсорбции дулоксетина при применении дозы 40 мг.
 Индукторы изофермента сYP1A2. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что по сравнению с некурящими, у курящих пациентов концентрация дулоксетина в плазме почти на 50% ниже.
 Препараты, в высокой степени связывающиеся с белками плазмы крови. Дулоксетин в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>90%). Поэтому назначение дулоксетина пациенту, который принимает другой препарат, в высокой степени связывающийся с белками плазмы крови, может привести к повышению концентрации свободных фракций обоих препаратов.

Передозировка

 Известно о случаях передозировки с одномоментным приемом внутрь дозы дулоксетина 5400 мг как одного, так и в сочетании с другими лекарственными препаратами. Имели место некоторые случаи летального исхода, прежде всего со смешанными передозировками, при этом доза дулоксетина составляла не более 1000 мг.
 Симптомы. Признаки и симптомы передозировки (только дулоксетин или в сочетании с другими лекарственными средствами) включали сонливость, кому, серотониновый синдром, судороги, рвоту и тахикардию.
 Лечение. Специфический антидот неизвестен, однако при возникновении серотонинового синдрома возможно коррекционное лечение ципрогептадином и применение методов нормализации температуры тела. Следует обеспечить приток свежего воздуха. Рекомендуется проводить мониторинг сердечной деятельности и основных показателей жизнедеятельности, наряду с проведением соответствующего симптоматического и поддерживающего лечения. Промывание желудка может быть показано, если оно выполняется вскоре после приема внутрь дулоксетина, либо в рамках симптоматического лечения. В целях ограничения всасывания может быть применен активированный уголь.
 Дулоксетин имеет большой объем распределения, поэтому форсированный диурез, гемоперфузия и обменная перфузия вряд ли будут полезны.

Особые указания

 Маниакальное состояние и припадки. Препарат Депратал следует применять с осторожностью у пациентов с маниакальными эпизодами или диагнозом биполярного расстройства и/или эпилептических припадков в анамнезе.
 Мидриаз (дилатация зрачка). Регистрировались случаи мидриаза при приеме дулоксетина. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата Депратал пациентам с повышенным внутриглазным давлением или лицам с риском развития острой закрытоугольной глаукомы.
 Артериальное давление и частота сердечных сокращений. В единичных случаях прием дулоксетина был связан с повышением артериального давления и клинически значимой гипертонией у некоторых пациентов. Это может быть обусловлено норадренергическим действием дулоксетина. Регистрировались случаи гипертонического криза в связи с приемом дулоксетина, особенно у пациентов с предшествующей гипертонией. Поэтому у пациентов с гипертонией и/или другими сердечными заболеваниями рекомендуется мониторинг артериального давления, особенно в течение первого месяца лечения. Дулоксетин следует принимать с осторожностью пациентам, у которых отмечается увеличение частоты сердечных сокращений или повышение артериального давления. Следует также проявлять осторожность, когда дулоксетин принимается с лекарственными средствами, которые могут снижать его метаболизм ( см «Взаимодействие»). Для пациентов, у которых наблюдается постоянное повышение артериального давления во время приема дулоксетина, рекомендуют либо снижение дозы, либо постепенное прекращение приема лекарственного средства. Пациентам с неконтролируемой гипертензией не следует принимать дулоксетин.
 Серотониновый синдром. Как и в случае с другими серотонинергическими агентами, серотониновый синдром, потенциально опасное для жизни состояние, может возникать при лечении дулоксетином, особенно при одновременном применении с другими серотонинергическими средствами, включая СИОЗС, СИОЗН, трициклические антидепрессанты или триптаны и средствами, которые нарушают метаболизм серотонина, такими как ИМАО, антипсихотики или другие антагонисты дофамина, которые могут влиять на серотонинергические нейротрансмиттерные системы ( см «Противопоказания» и «Взаимодействие»).
 Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния (например, возбуждение, галлюцинации, кому), вегетативную нестабильность (например, тахикардию, лабильное кровяное давление, гипертермию), нервно-мышечные аберрации (например, гиперрефлексию, несогласованность) и/или желудочно-кишечные симптомы (например, рвоту, диарею).
 Если совместная терапия дулоксетином и другими серотонинергическими средствами, которые могут влиять на серотонинергические и/или дофаминергические нейротрансмиттерные системы, клинически оправдана, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно во время начала лечения и увеличения дозы.
 Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Побочные реакции могут быть более распространены при одновременном применении дулоксетина и растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).
 Суицидальное поведение. Опасность совершения суицида и самоповреждений существует у всех пациентов с депрессией и некоторыми другими психическими расстройствами. Эта опасность сохраняется до тех пор, пока у пациента не произойдет значительная ремиссия.
 Поскольку улучшение не может произойти в течение первых нескольких недель лечения или более, следует внимательно следить за пациентами, пока не произойдет значительное улучшение состояния. Клинический опыт показывает, что риск самоубийства может увеличиться на ранних стадиях выздоровления.
 Установлено, что пациенты, имеющие в анамнезе попытки самоубийства, или у которых имеются суицидальные мысли до начала лечения, подвергаются большему риску суицидальных мыслей или суицидального поведения. Пациенты из этой группы требуют тщательного наблюдения во время лечения. Регистрировались случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения как во время терапии дулоксетином или в начале лечения, так и после прекращения лечения. Аналитические обзоры результатов ряда исследований с применением антидепрессантов для лечения психических расстройств указывают на повышенный риск развития суицидальных мыслей и/или суицидального поведения у детей, подростков и взрослых младше 25 лет по сравнению с плацебо. Пациенты (и их опекуны) должны быть предупреждены о необходимости контролировать любое клиническое ухудшение, суицидальное поведение или мысли и необычные изменения в поведении и немедленно обратиться за медицинской помощью, если появятся эти симптомы.
 Повышенный риск кровотечений. Имеются сообщения об аномальных кровотечениях, таких как синяки, пурпура и желудочно-кишечные кровотечения при применении СИОЗС и СИОЗСН, включая дулоксетин. Осторожность рекомендуется у пациентов, принимающих антикоагулянты и/или лекарственные средства, которые, как известно, влияют на функцию тромбоцитов (например, нестероидные противовоспалительные препараты или ацетилсалициловую кислоту), и у пациентов со склонностью к кровотечениям в анамнезе.
 Гипонатриемия. Очень редко сообщалось о случаях гипонатриемии (в некоторых случаях содержание натрия сыворотки крови было ниже 110 ммоль/л). Гипонатриемия может быть вызвана синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH). Большинство этих случаев регистрировалось у пожилых людей, особенно в сочетании с историей или состоянием, предрасполагающим к изменению баланса жидкости в организме. Необходимо проявлять осторожность у пациентов с повышенным риском гипонатриемии, таких как пожилые пациенты с циррозом печени или обезвоженные пациенты или пациенты, получающие диуретики.
 Синдром отмены. Симптомы синдрома отмены при прекращении лечения наблюдаются часто, особенно если прекращение лечения происходит внезапно. В клинических исследованиях побочные явления, наблюдавшиеся при внезапном прекращении лечения, присутствовали примерно у 45% пациентов, получавших Депратал, и у 23% пациентов, принимавших плацебо.
 Риск появления симптомов синдрома отмены, наблюдаемых у СИОЗС и СИОЗСН, может зависеть от нескольких факторов, включая продолжительность лечения и величину дозы, скорость снижения дозы. Наиболее часто регистрируемые реакции перечислены в разделе «Побочные действия».
 Как правило, эти симптомы легкие и умеренные, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Обычно они возникают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения, но были также очень редкие сообщения о таких симптомах у пациентов, которые случайно пропустили дозу. Как правило, эти симптомы проходят сами собой в течение 2 недель, хотя у некоторых людей они могут продолжаться 2-3 месяца и более. Поэтому рекомендуется при прекращении лечения дозу дулоксетина снижать постепенно в течение не менее 2 недель в соответствии с потребностями пациента ( см «Способ применения и дозы»).
 Акатизия/психомоторное беспокойство. Применение дулоксетина связано с развитием акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или тревожным беспокойством и необходимостью часто перемещаться, невозможностью сидеть или стоять на месте. Это, скорее всего, происходит в течение первых нескольких недель лечения. Для пациентов, у которых развиваются эти симптомы, увеличение дозы не рекомендуется.
 Гепатит/повышение активности печеночных ферментов. В связи с приемом дулоксетина регистрировались случаи повреждения печени, в тч повышение активности ферментов печени. Большинство из этих случаев имели место в первые месяцы лечения, имели преходящий характер и исчезали самопроизвольно. Значительное повышение активности ферментов печени (в 10 раз и более превышающее верхнюю границу нормы), а также поражение печени холестатического или смешанного генеза отмечались редко и в ряде случаев были связаны с избыточным употреблением алкоголя либо с предшествующим заболеванием печени. Дулоксетин следует принимать с осторожностью пациентам, употребляющим алкоголь или принимающим другие лекарственные средства, которые могут вызывать повреждение печени, а также с имеющимися заболеваниями печени.
 Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО). У пациентов, принимающих ингибитор обратного захвата серотонина в комбинации с ИМАО, отмечались случаи серьезных реакций, иногда с летальным исходом, среди которых встречались гипертермия, ригидность, миоклонус, периферические нарушения с возможными резкими колебаниями показателей жизненно важных функций и изменения психического статуса, включающие выраженное возбуждение с переходом в делирий и кому. Эти реакции также наблюдались у пациентов, которым незадолго до назначения ИМАО был отменен ингибитор обратного захвата серотонина. В некоторых случаях у пациентов наблюдались симптомы, характерные для злокачественного нейролептического синдрома. Эффекты комбинированного применения дулоксетина и ИМАО не оценивались ни у людей, ни у животных. Поэтому, учитывая тот факт, что дулоксетин является ингибитором обратного захвата и серотонина, и норадреналина, не рекомендуется применять дулоксетин в комбинации с ИМАО или в течение как минимум 14 дней после прекращения лечения ИМАО. Основываясь на продолжительности периода полувыведения дулоксетина, следует сделать перерыв как минимум на 5 дней после окончания приема дулоксетина перед приемом ИМАО.
 Сахар. Кишечнорастворимые таблетки Депратал содержат прессуемый сахар, включая сахарозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, мальабсорбции глюкозы, галактозы или недостаточности сахаразы/изомальтазы не должны принимать этот лекарственный препарат.
 Особые группы пациентов.
 Дети и подростки в возрасте до 18 лет. Депратал не следует применять при лечении детей и подростков в возрасте до 18 лет. Поведение, связанное с самоубийством (попытки самоубийства и мысли о самоубийстве), враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдались в клинических исследованиях среди детей и подростков, получавших антидепрессанты, по сравнению с теми, кто лечился плацебо. Если, исходя из клинической необходимости, принимается решение о лечении, пациент должен тщательно следить за появлением суицидальных симптомов. Кроме того, отсутствуют долгосрочные данные по безопасности детей и подростков в отношении роста, созревания и развития когнитивных и поведенческих особенностей.
 Пожилой возраст. Данные о применения препарата Депратал в дозе 120 мг у пожилых пациентов с основным депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством ограничены. Поэтому следует проявлять осторожность при лечении пожилых людей максимальной дозировкой.
 Нарушения функции печени или почек. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) или тяжелой печеночной недостаточностью наблюдается повышение концентрации дулоксетина в плазме. Если у таких пациентов прием дулоксетина клинически обоснован, следует применять более низкие начальные дозы препарата.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами, другими механизмами. На фоне приема дулоксетина могут наблюдаться седация, сонливость и другие побочные эффекты. В связи с этим пациентам, принимающим дулоксетин, следует проявлять осторожность при управлении опасными механическими средствами, в тч автомобилем.

Условия отпуска из аптек

 По рецепту.

Условия хранения

 При температуре не выше 25 °C.
 Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

 3 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Противопоказания компонентов

Противопоказания Duloxetine.

 Одновременное или в течение 5 дней после прекращения приема дулоксетина применение ингибиторов МАО. предназначенных для лечения психических расстройств (повышенный риск развития серотонинового синдрома). применение дулоксетина в течение 14 дней после прекращения приема ингибиторов МАО. предназначенных для лечения психических расстройств. пациенты. получающие ингибиторы МАО. такие как линезолид или метиленовый синий для в/в введения (повышенный риск развития серотонинового синдрома).

Побочные эффекты компонентов

Побочные эффекты Duloxetine.

 Результаты клинических исследований.
 Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота возникновения побочных реакций. наблюдаемая в одном исследовании. не должна напрямую сравниваться с частотой развития побочных реакций в другом исследовании и может не отражать частоту. наблюдаемую на практике.
 Приведенные ниже данные по частоте побочных реакций представляют собой долю пациентов, которые хотя бы 1 раз испытали одну, ассоциированную с лечением, нежелательную реакцию указанного типа. Реакция считалась ассоциированной с лечением, если она возникла впервые или усугубилась во время приема ЛС после оценки исходного уровня.
 Побочные реакции у взрослых пациентов.
 Общие данные клинических исследований с участием взрослых пациентов.
 Приведенные ниже данные отражают воздействие дулоксетина в плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых пациентов при лечении большого депрессивного расстройства (n=3779). генерализованного тревожного расстройства (n=1018). хронической боли у взрослых. вызванной остеоартритом (n=503). хронической боли в пояснице у взрослых (n=600). боли при диабетической периферической нейропатии у взрослых (n=906) и фибромиалгии (n=1294). Возраст этой объединенной популяции составлял от 17 до 89 лет. из них 66. 61. 61. 43 и 94% пациентов соответственно были женского пола и 82. 73. 85. 74 и 86% соответственно - представителями европеоидной расы. Большинство пациентов принимали дулоксетин в дозировке от 60 до 120 мг/сут. Приведенные ниже данные не включают результаты исследования. в котором оценивалась эффективность дулоксетина для лечения генерализованного тревожного расстройства у пациентов в возрасте ≥65 лет (исследование GAD-5). однако побочные реакции. наблюдавшиеся в популяции пациентов пожилого возраста. были в целом сходны с таковыми в общей популяции взрослых.
 Побочные реакции, приводившие к прекращению лечения в плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых.
 Большое депрессивное расстройство. Приблизительно 8,4% (319 из 3779) взрослых пациентов. получавших дулоксетин в плацебо-контролируемых исследованиях для лечения большого депрессивного расстройства. прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций по сравнению с 4,6% (117 из 2536) пациентов. получавших плацебо. Тошнота (дулоксетин 1,1%. плацебо 0,4%) была единственной нежелательной реакцией. о которой сообщалось как о причине прекращения лечения и которая считалась ассоциированной с приемом дулоксетина ( прекращение лечения произошло по крайней мере у 1% пациентов. получавших дулоксетин. и как минимум в 2 раза чаще. чем у пациентов. получавших плацебо).
 Генерализованное тревожное расстройство. Приблизительно 13,7% (139 из 1018) взрослых пациентов. получавших дулоксетин в плацебо-контролируемых исследованиях для лечения генерализованного тревожного расстройства. прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций по сравнению с 5% (38 из 767) пациентов. получавших плацебо. Общие побочные реакции. о которых сообщалось как о причине прекращения лечения и которые считались ассоциированными с приемом дулоксетина (как определено выше). включали тошноту (дулоксетин 3,3%. плацебо 0,4%) и головокружение (дулоксетин 1,3%. плацебо 0,4%).
 Боль при диабетической периферической нейропатии. Приблизительно 12,9% (117 из 906) взрослых пациентов. получавших дулоксетин в плацебо-контролируемых исследованиях для лечения боли при диабетической периферической нейропатии. прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций по сравнению с 5,1% (23 из 448) пациентов. получавших плацебо. Общие побочные реакции. о которых сообщалось как о причине прекращения лечения и которые считались ассоциированными с приемом дулоксетина (как определено выше). включали тошноту (дулоксетин 3,5%. плацебо 0,7%). головокружение (дулоксетин 1,2%. плацебо 0,4%) и сонливость (дулоксетин 1,1%. плацебо 0%).
 Фибромиалгия. Приблизительно 17,5% (227 из 1294) взрослых пациентов. получавших дулоксетин в ходе плацебо-контролируемых исследований фибромиалгии продолжительностью 3-6 мес. прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций по сравнению с 10,1% (96 из 955) пациентов. получавших плацебо. Побочные реакции. о которых сообщалось как о причине прекращения лечения и которые считались ассоциированными с приемом дулоксетина (как определено выше). включали тошноту (дулоксетин 2%. плацебо 0,5%). головную боль (дулоксетин 1,2%. плацебо 0,3%). сонливость (дулоксетин 1,1%. плацебо 0%) и повышенную утомляемость (дулоксетин 1,1%. плацебо 0,1%).
 Хроническая боль, вызванная остеоартритом. Приблизительно 15,7% (79 из 503) взрослых пациентов. получавших дулоксетин в плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 13 нед для лечения хронической боли. вызванной остеоартритом. прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций по сравнению с 7,3% (37 из 508) пациентов. получавших плацебо. Побочные реакции, о которых сообщалось как о причине прекращения лечения и которые считались ассоциированными с приемом дулоксетина (как определено выше), включали тошноту (дулоксетин 2,2%, плацебо 1%).
 Хроническая боль в пояснице. Приблизительно 16,5% (99 из 600) взрослых пациентов. получавших дулоксетин в плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 13 нед для лечения хронической боли в пояснице. прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций по сравнению с 6,3% (28 из 441) пациентов. получавших плацебо. Побочные реакции. о которых сообщалось как о причине прекращения лечения и которые считались ассоциированными с приемом дулоксетина (как определено выше). включали тошноту (дулоксетин 3%. плацебо 0,7%) и сонливость (дулоксетин 1%. плацебо 0%).
 Наиболее частые побочные реакции в исследованиях у взрослых.
 Наиболее часто у пациентов, получавших дулоксетин, наблюдались следующие побочные реакции:
 - диабетическая периферическая нейропатия - тошнота. сонливость. снижение аппетита. запор. гипергидроз. сухость во рту;
 - фибромиалгия - тошнота. сухость во рту. запор. сонливость. снижение аппетита. гипергидроз и ажитация;
 - хроническая боль. вызванная остеоартритом. - тошнота. повышенная утомляемость. запор. сухость во рту. бессонница. сонливость и головокружение;
 - хроническая боль в пояснице - тошнота. сухость во рту. бессонница. сонливость. запор. головокружение и повышенная утомляемость.
 Наиболее часто у пациентов. получавших дулоксетин во всех объединенных популяциях взрослых ( большое депрессивное расстройство. генерализованное тревожное расстройство. диабетическая периферическая нейропатия. фибромиалгия. хроническая боль. вызванная остеоартритом и хроническая боль в пояснице) (частота встречаемости не менее 5% и не менее чем в 2 раза выше. чем у пациентов. получавших плацебо). наблюдались тошнота. сухость во рту. сонливость. запор. снижение аппетита и гипергидроз.
 В таблице 3 представлены данные по частоте побочных реакций в плацебо-контролируемых исследованиях для всех популяций взрослых ( большое депрессивное расстройство. генерализованное тревожное расстройство. диабетическая периферическая нейропатия. фибромиалгия. хроническая боль. вызванная остеоартритом и хроническая боль в пояснице). которые отмечались у ≥5% пациентов. получавших дулоксетин. и чаще. чем у пациентов. получавших плацебо.
 Таблица 3.
 Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥5% или более и чаще, чем при приеме плацебо в плацебо-контролируемых исследованиях отобранных популяций у взрослых1.
Нежелательная реакция Доля пациентов, сообщивших о нежелательной реакции, %
Дулоксетин (n=8100) Плацебо (n=5655)
Тошнота2 24 8
Головная боль 14 12
Сухость во рту 13 5
Сонливость3 10 3
Повышенная утомляемость2,4 9 5
Бессонница5 9 5
Запор2 9 4
Головокружение2 9 5
Диарея 9 6
Снижение аппетита2 7 2
Гипергидроз2 6 1
Абдоминальная боль6 5 4

1 Включая взрослых с большим депрессивным расстройством, генерализованным тревожным расстройством, диабетической периферической нейропатией, фибромиалгией и хронической скелетно-мышечной болью. Включение события в таблицу определяется на основе доли в процентах до округления, результаты, отображаемые в таблице, округляются до ближайшего целого числа.
2 События. для которых наблюдалась значимая дозозависимость в исследованиях с фиксированными дозами. за исключением трех исследований большого депрессивного расстройства. в которых не было вводного периода плацебо или титрования дозы.
3 Также включает гиперсомнию и седативный эффект.
4 Также включает астению.
5 Также включает расстройство засыпания, интрасомническое расстройство и раннее утреннее пробуждение.
6 Также включает дискомфорт в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность в животе и гастроинтестинальную боль.
 Побочные реакции в объединенных исследованиях большого депрессивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства у взрослых.
 В таблице 4 представлены данные по частоте возникновения нежелательных реакций в плацебо-контролируемых исследованиях большого депрессивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства у взрослых пациентов. которые отмечались у ≥2% пациентов. получавших дулоксетин. и чаще. чем у пациентов. получавших плацебо.
 Таблица 4.
 Побочные реакции. отмечавшиеся с частотой ≥2% и чаще. чем при приеме плацебо в плацебо-контролируемых исследованиях большого депрессивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства у взрослых1,2.
Системно-органный класс/побочная реакция Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции,%
Дулоксетин (n=4797) Плацебо (n=3303)
Со стороны сердца
Ощущение сердцебиения 2 1
Со стороны органа зрения
Нечеткость зрения 3 1
Со стороны ЖКТ
Тошнота3 23 8
Сухость во рту 14 6
Запор3 9 4
Диарея 9 6
Абдоминальная боль4 5 4
Рвота 4 2
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Повышенная утомляемость5 9 5
Со стороны обмена веществ и питания
Снижение аппетита3 6 2
Со стороны нервной системы
Головная боль 14 14
Головокружение3 9 5
Сонливость6 9 3
Тремор 3 1
Нарушения психики
Бессонница7 9 5
Ажитация8 4 2
Тревожность 3 2
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Эректильная дисфункция 4 1
Задержка эякуляции3 2 1
Снижение либидо9 3 1
Нарушения оргазмической функции10 2 <1
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Зевота 2 <1
Со стороны кожи и подкожных тканей
Гипергидроз 6 2

1 Включение события в таблицу определяется на основе доли в процентах до округления, однако результаты, отображаемые в таблице, округляются до ближайшего целого числа.
2 При генерализованном тревожном расстройстве не наблюдалось побочных реакций, которые значительно отличались бы у взрослых ≥65 лет, а также не были значительными у взрослых <65 лет.
3 События. для которых наблюдалась значимая дозозависимость в исследованиях с фиксированными дозами. за исключением трех исследований большого депрессивного расстройства. в которых не было вводного периода плацебо или титрования дозы.
4 Включает боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность в животе, дискомфорт в животе и гастроинтестинальную боль.
5 Включая астению.
6 Включает гиперсомнию (повышенную сонливость) и седативный эффект.
7 Включает расстройство засыпания, интрасомническое расстройство и раннее утреннее пробуждение.
8 Включает ощущение тревоги, нервозность, беспокойство, напряженность и психомоторную гиперактивность.
9 Включает потерю (отсутствие) либидо.
10 Включая аноргазмию.
 Побочные реакции в исследованиях лечения боли при диабетической периферической нейропатии, фибромиалгии, хронической боли, вызванной остеоартритом, и хронической боли в пояснице у взрослых.
 В таблице 5 приведены данные по частоте возникновения побочных реакций. которые отмечались у ≥2% пациентов. получавших дулоксетин (округлено до целого числа). и чаще. чем у пациентов. получавших плацебо. в плацебо-контролируемых исследованиях по изучению применения дулоксетина при лечении боли при диабетической периферической нейропатии. фибромиалгии. хронической боли. вызванной остеоартритом и хронической боли в пояснице у взрослых.
 Таблица 5.
 Побочные реакции. отмечавшиеся с частотой ≥2% и чаще. чем при приеме плацебо в плацебо-контролируемых исследованиях боли при диабетической периферической нейропатии. фибромиалгии. хронической боли. вызванной остеоартритом и хронической боли в пояснице у взрослых1.
Системно-органный класс/побочная реакция Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, %
Дулоксетин (n=3303) Плацебо (n=2352)
Со стороны ЖКТ
Тошнота 23 7
Сухость во рту2 11 3
Запор2 10 3
Диарея 9 5
Абдоминальная боль3 5 4
Рвота 3 2
Диспепсия 2 1
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Повышенная утомляемость4 11 5
Инфекции и инвазии
Назофарингит 4 4
Инфекции верхних дыхательных путей 3 3
Грипп 2 2
Со стороны обмена веществ и питания
Снижение аппетита2 8 1
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Скелетно-мышечная боль5 3 3
Мышечные спазмы 2 2
Со стороны нервной системы
Головная боль 13 8
Сонливость2,6 11 3
Головокружение 9 5
Парестезия7 2 2
Тремор2 2 <1
Нарушения психики
Бессонница2,8 10 5
Ажитация9 3 1
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Эректильная дисфункция2 4 <1
Нарушение эякуляции10 2 <1
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Кашель 2 2
Со стороны кожи и подкожных тканей
Гипергидроз 6 1
Со стороны сосудов
Приливы крови к лицу11 3 1
Повышение АД12 2 1

1 Включение события в таблицу определяется на основе доли в процентах, результаты, отображаемые в таблице, округлены до ближайшего целого числа.
2 Частота возникновения при приеме в дозе 120 мг/сут значительно превышает таковую при приеме в дозе 60 мг/сут.
3 Включает дискомфорт в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность в животе и гастроинтестинальную боль.
4 Включает астению.
5 Включает миалгию и боль в шее.
6 Включает гиперсомнию и седативный эффект.
7 Включает гипестезию, гипестезию лица, гипестезию половых органов и парестезию полости рта.
8 Включает расстройство засыпания, интрасомническое расстройство и раннее утреннее пробуждение.
9 Включает ощущение тревоги, нервозность, беспокойство, напряженность и психомоторную гиперактивность.
10 Включает отсутствие эякуляции.
11 Включает приливы жара.
12 Включает повышение дАД. сАД. артериальную диастолическую гипертензию. эссенциальную гипертензию. гипертонический криз. транзиторную артериальную гипертензию. ортостатическую артериальную гипертензию. вторичную артериальную гипертензию и систолическую артериальную гипертензию.
 Влияние на мужскую и женскую сексуальную функцию у взрослых с большим депрессивным расстройством.
 Изменения полового влечения, сексуальной активности и сексуального удовлетворения часто возникают как проявления психических расстройств или диабета, но они также могут быть следствием медикаментозного лечения. Поскольку предполагается. что о побочных сексуальных реакциях добровольно не сообщается. в четырех плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых пациентов с большим депрессивным расстройством (MDD-1. MDD-2. MDD-3 и MDD-4) для выявления побочных сексуальных реакций была использована валидированная шкала ASEX (Arizona Sexual Experience Scale). включающая 5 вопросов. относящихся к следующим аспектам сексуальной функции: 1) половое влечение. 2) легкость возбуждения. 3) способность достичь эрекции (мужчины) или выделения смазки (слизи) (женщины). 4) легкость достижения оргазма и 5) удовлетворенность оргазмом. Положительные цифры означают ухудшение сексуальной функции по сравнению с исходным уровнем. Отрицательные цифры означают улучшение по сравнению с исходным уровнем, что обычно наблюдается у пациентов с депрессией.
 В этих исследованиях у пациентов, получавших дулоксетин, отмечалось значительно больше сексуальных дисфункций, измеряемых общим баллом по ASEX и способностью достичь оргазма, чем у получавших плацебо (таблица 6). У женщин, принимавших дулоксетин, по общему баллу ASEX выраженность сексуальной дисфункции не была выше, чем у получавших плацебо.
 Таблица 6.
 Среднее изменение показателей по ASEX в зависимости от пола в плацебо-контролируемых исследованиях большого депрессивного расстройства у взрослых1.
Показатель Пациенты мужского пола Пациенты женского пола
Дулоксетин (n=175) Плацебо (n=83) Дулоксетин (n=241) Плацебо (n=126)
Общий балл по ASEX (пункты 1-5) 0,562 −1,07 −1,15 −1,07
Пункт 1 - половое влечение −0,07 −0,12 −0,32 −0,24
Пункт 2 - возбуждение 0,01 −0,26 −0,21 −0,18
Пункт 3 - способность достичь эрекции (мужчины); выделение смазки (женщины) 0,03 −0,25 −0,17 −0,18
Пункт 4 - легкость достижения оргазма 0,43 −0,24 −0,09 −0,13
Пункт 5 - удовлетворенность оргазмом 0,09 −0,13 −0,11 −0,17

1 n - число пациентов, у которых не было пропусков в оценке изменения общего показателя ASEX.
2 p=0,013 по сравнению с плацебо.
3 p<0,001 по сравнению с плацебо.
 Изменения витальных характеристик организма у взрослых.
 В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получавших дулоксетин, среднее повышение сАД составило 0,23 мм и дАД - 0,73 мм от исходного уровня до конечной точки по сравнению со средним снижением сАД на 1,09 мм и дАД на 0,55 мм у пациентов, получавших плацебо. Не отмечалось существенной разницы в частоте устойчивого (3 визита подряд) повышения АД ( см «Меры предосторожности»).
 Применение дулоксетина в течение 26 нед в плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых обычно вызывало небольшое увеличение ЧСС от исходного уровня до конечной точки по сравнению с плацебо, до 1,37 уд./мин (увеличение на 1,2 уд./мин у пациентов, получавших дулоксетин, и уменьшение на 0,17 уд./мин у пациентов, получавших плацебо).
 Изменения результатов лабораторного обследования у взрослых.
 Применение дулоксетина в плацебо-контролируемых клинических исследованиях было связано с небольшим повышением среднего уровня АЛТ. АСТ. КФК и ЩФ от исходного уровня до конечной точки. частота этих отклонений. их выраженность и транзиторность отмечались у пациентов. получавших дулоксетин. по сравнению с получавшими плацебо ( см «Меры предосторожности»). Высокий уровень бикарбоната, Хс и аномальный (высокий или низкий) уровень калия чаще наблюдались у пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с получавшими плацебо.
 Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований дулоксетина у взрослых.
 Ниже приведен перечень побочных реакций. о которых сообщали пациенты. получавшие дулоксетин в клинических исследованиях с участием взрослых (n=34756). из них 27% (9337) принимали дулоксетин не менее 6 мес. а 12% (4317) - не менее 1 года. В этот перечень не включены побочные реакции. которые уже приведены выше. реакции. не имевшие достоверной причинно-следственной связи с применением ЛС. не имеющие значительных клинических последствий или возникавшие с частотой. равной или меньшей. чем при приеме плацебо.
 Побочные реакции классифицированы по системам органов в соответствии со следующими критериями: часто - возникавшие как минимум у 1/100 пациентов; нечасто - у 1/100-1/1000 пациентов; редко - менее чем у 1/1000 пациентов.
 Со стороны сердца. Часто - ощущение сердцебиения; нечасто - инфаркт миокарда, тахикардия и кардиомиопатия такоцубо.
 Со стороны органа слуха и лабиринта. Часто - вертиго; нечасто - боль в ушах и шум в ушах.
 Со стороны эндокринной системы. Нечасто - гипотиреоз.
 Со стороны органа зрения. Часто - нечеткость зрения; нечасто - диплопия, сухость глаз и снижение остроты зрения.
 Со стороны ЖКТ. Часто - метеоризм. нечасто - дисфагия. отрыжка. гастрит. желудочно-кишечное кровотечение. галитоз (неприятный запах изо рта) и стоматит. редко - язва желудка.
 Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - озноб/ригидность. нечасто - падения. плохое самочувствие. чувство жара и/или холода. недомогание и жажда. редко - нарушение походки.
 Инфекции и инвазии. Нечасто - гастроэнтерит и ларингит.
 Данные лабораторных и инструментальных обследований. Часто - повышение массы тела, снижение массы тела; нечасто - повышение уровня Хс в крови.
 Со стороны обмена веществ и питания. Нечасто - обезвоживание и гиперлипидемия; редко - дислипидемия.
 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - скелетно-мышечная боль; нечасто - напряженность мышц и мышечные подергивания.
 Со стороны нервной системы. Часто - дисгевзия. вялость и парестезия/гипестезия. нечасто - нарушение внимания. дискинезия. миоклонус. плохое качество сна. редко - дизартрия.
 Нарушения психики. Часто - анормальные сновидения и нарушение сна. нечасто - апатия. бруксизм (скрежетание зубами во время сна). состояние дезориентации/спутанности сознания. раздражительность. перепады настроения и суицидальные попытки. редко - завершенный суицид.
 Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - учащенное мочеиспускание; нечасто - дизурия, позывы к мочеиспусканию, никтурия, полиурия и необычный запах мочи (изменение запаха мочи).
 Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Часто - аноргазмия/нарушения оргазмической функции; нечасто - симптомы менопаузы, сексуальная дисфункция и боль в яичках; редко - нарушение менструального цикла.
 Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Часто - зевота, боль в ротоглотке; нечасто - чувство стеснения в горле.
 Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - кожный зуд. нечасто - холодный пот. контактный дерматит. эритема. повышенная склонность к образованию гематом. ночная потливость и реакция фотосенсибилизации. редко - экхимоз.
 Со стороны сосудов. Часто - приливы крови к лицу; нечасто - гиперемия, ортостатическая гипотензия и снижение температуры конечностей (периферическое похолодание).
 Побочные реакции в плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием детей.
 Общие данные клинических исследований с участием детей.
 Ниже приведены данные о побочных реакциях дулоксетина у детей и подростков в возрасте от 7 до 18 лет (n=567). полученные в ходе двух плацебо-контролируемых исследований продолжительностью 10 нед у пациентов с большим депрессивным расстройством (n=341) (исследования MDD-6 и MDD-7). одного плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 10 нед у пациентов с генерализованным тревожным расстройством (n=135) (исследование GAD-6) и исследования фибромиалгии продолжительностью 13 нед (n=91). Дулоксетин не одобрен к применению в США для лечения большого депрессивного расстройства у детей. Среди пациентов, получавших лечение дулоксетином в этих исследованиях, 36% были от 7 до 11 лет (64% от 12 до 18 лет), 55% были женского пола и 69% - представителями европеоидной расы. Пациенты получали дулоксетин в дозах от 30 до 120 мг/сут в ходе лечения острой фазы заболевания. В педиатрических исследованиях большого депрессивного расстройства. генерализованного тревожного расстройства и фибромиалгии продолжительностью до 40 нед приняли участие 988 детей от 7 до 17 лет (большинство пациентов получали 30-120 мг/сут). 35% из них были от 7 до 11 лет (65% - от 12 до 17 лет). 56% - женского пола.
 Наиболее частые побочные реакции в педиатрических исследованиях.
 Наиболее частыми побочными реакциями (≥5% у пациентов. получавших дулоксетин. и как минимум в 2 раза чаще. чем у получавших плацебо). по объединенным данным во всех популяциях (большое депрессивное расстройство. генерализованное тревожное расстройство и фибромиалгия). были снижение массы тела. снижение аппетита. тошнота. рвота. повышенная утомляемость и диарея.
 Побочные реакции у детей от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством.
 Профиль побочных реакций. наблюдавшихся в клинических исследованиях у детей и подростков от 7 до 18 лет с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством. соответствовал таковому в клинических исследованиях у взрослых. Наиболее часто (≥5% и в 2 раза чаще при приеме плацебо) отмечались тошнота, диарея, снижение массы тела и головокружение.
 В таблице 7 представлены данные по частоте возникновения побочных реакций в педиатрических плацебо-контролируемых исследованиях большого депрессивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства. которые отмечались более чем у 2% пациентов. получавших дулоксетин. и частота которых была выше. чем у пациентов. получавших плацебо.
 Таблица 7.
 Побочные реакции. отмечавшиеся с частотой ≥2% и чаще. чем при приеме плацебо в трех педиатрических плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 10 нед при большом депрессивном расстройстве и генерализованном тревожном расстройстве1.
Системно-органный класс/побочная реакция Доля пациентов, сообщивших о нежелательной реакции, %
Дулоксетин (n=3303) Плацебо (n=2352)
Со стороны ЖКТ
Тошнота 18 8
Абдоминальная боль2 13 10
Рвота 9 4
Диарея 6 3
Сухость во рту 2 1
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Повышенная утомляемость3 7 5
Данные лабораторных и инструментальных обследований
Снижение массы тела4 14 6
Со стороны обмена веществ и питания
Снижение аппетита 10 5
Со стороны нервной системы
Головная боль 18 13
Сонливость5 11 6
Головокружение 8 4
Нарушения психики
Бессонница6 7 4
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Боль в ротоглотке 4 2
Кашель 3 1

1 Дулоксетин не одобрен к применению для лечения большого депрессивного расстройства у детей в США. Включение того или иного события в таблицу определяется на основе доли в процентах, приведенные в таблице показатели округлены до ближайшего целого числа.
2 Также включает боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность в животе, дискомфорт в животе и гастроинтестинальную боль.
3 Также включает астению.
4 Частота, основанная на измерении массы тела, соответствует потенциально клинически значимому порогу ≥3,5% потери массы тела (n=467 для дулоксетина, n=354 для плацебо).
5 Также включает гиперсомнию и седативный эффект.
6 Также включает расстройство засыпания, интрасомническое расстройство и раннее утреннее пробуждение.
 Другие побочные реакции. отмечавшиеся с частотой менее 2%. и чаще. чем при применении плацебо. в клинических исследованиях большого депрессивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства в педиатрии. включали аномальные сновидения (в тч ночные кошмары). беспокойство. гиперемию (включая приливы жара). гипергидроз. ощущение сердцебиения. учащенный пульс и тремор.
 Наиболее часто после прекращения приема дулоксетина в клинических исследованиях большого депрессивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства в педиатрии сообщалось о таких побочных реакциях. как головная боль. головокружение. бессонница и боль в животе ( см «Меры предосторожности»).
 Нарушения развития (рост и масса тела) у детей от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством.
 Снижение аппетита и массы тела наблюдались в связи с применением СИОЗС и СИОЗСН. У детей, получавших лечение дулоксетином в клинических исследованиях, наблюдалось среднее снижение массы тела на 0,1 кг в течение 10 нед по сравнению с увеличением массы тела примерно на 0,9 кг у детей, получавших плацебо. Доля пациентов, у которых наблюдалось клинически значимое снижение массы тела (≥3,5%), была выше в группе получавших дулоксетин, чем в группе плацебо (16 и 6% соответственно). Впоследствии. в течение 4-6-месячных периодов открытого лечения. пациенты. получавшие дулоксетин. в среднем имели тенденцию к восстановлению до ожидаемого исходного процентиля массы тела. основанного на популяционных данных. сопоставимых по возрасту и полу. сверстников.
 В исследованиях, длившихся до 9 мес, у детей, получавших дулоксетин, наблюдалось увеличение роста в среднем на 1,7 см (на 2,2 см у пациентов от 7 до 11 лет и на 1,3 см у пациентов от 12 до 17 лет). В то же время в среднем наблюдалось и снижение процентиля роста на 1% (на 2% у пациентов от 7 до 11 лет и увеличение на 0,3% у пациентов от 12 до 17 лет). У детей и подростков, получающих дулоксетин, следует регулярно контролировать массу тела и рост ( см «Меры предосторожности»).
 Побочные реакции у подростков в возрасте от 13 до 17 лет с фибромиалгией.
 В таблице 8 приведены данные по частоте побочных реакций. отмечавшихся в педиатрическом плацебо-контролируемом исследовании фибромиалгии (FM-4). которые отмечались более чем у 5% пациентов. получавших дулоксетин. и с большей частотой. чем у получавших плацебо.
 Таблица 8.
 Побочные реакции. отмечавшиеся с частотой≥ 5% и чаще. чем при приеме плацебо в плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 13 нед с участием подростков от 13 до 17 лет с фибромиалгией (исследование FM-4)1.
Побочная реакция Дулоксетин (n=91) Плацебо (n=93)
Тошнота 25% 15%
Снижение аппетита 15% 3%
Рвота 15% 5%
Снижение массы тела2 15% 5%
Головная боль 14% 11%
Назофарингит 9% 2%
Сонливость 9% 3%
Инфекции верхних дыхательных путей 7% 2%
Вирусный гастроэнтерит 5% 0%
Повышеная утомляемость 5% 2%

1 Включение события в таблицу определяется на основе доли в процентах, приведены показатели, округленные до ближайшего целого числа.
2 Частота, основанная на измерении массы тела, соответствует потенциально клинически значимому порогу ≥3,5% потери массы тела (n=89 для дулоксетина, n=92 для плацебо).
 Опыт пострегистрационного применения.
 В ходе пострегистрационного применения дулоксетина наблюдались приведенные ниже побочные реакции. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера. нет возможности достоверно оценить их частоту возникновения или установить причинно-следственную связь с применением дулоксетина.
 Побочные реакции. о которых сообщалось с начала пострегистрационного периода и возникновение которых совпало по времени с применением дулоксетина (о которых не упоминалось в других разделах данного описания). включают острый панкреатит. анафилактические реакции. агрессию и гнев (особенно в начале лечения или после прекращения лечения). ангионевротический отек. закрытоугольную глаукому. колит (микроскопический или неустановленной этиологии). кожный васкулит (иногда связанный с системным поражением). экстрапирамидные расстройства. галакторею. гинекологическое кровотечение. галлюцинации. гипергликемию. гиперпролактинемию. гиперчувствительность. гипертонический криз. мышечные спазмы. сыпь. синдром беспокойных ног. судороги (после прекращения лечения). наджелудочковую аритмию. шум в ушах (после прекращения лечения). тризм и крапивницу.

Фирмы производители (или дистрибьюторы) препарата

Adamed Pharma S.A.
42a96bb5c8a2acfb07fc866444b97bf1
Доступно только при использовании PRO аккаунта
Модератор контента: Васин А.С.