Другие названия и синонимы
Erleada.Действующие вещества
Фармакологическая группа
Аналоги по действию
- 30% 871₽ Бикалутамид Каби [Бикалутамид]
- 30% — Анандрон [Нилутамид]
- 25% 298660₽ Кстанди [Энзалутамид]
- 20% 268350₽ Тафинлар [Дабрафениб]
- Показать все
ATX код
L02BB05 Апалутамид.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019-2020.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Апалутамид - пероральный селективный антагонист андрогенового рецептора, который напрямую связывается с его лигандсвязывающим доменом андрогенового рецептора. В доклинических исследованиях отмечено, что апалутамид препятствует ядерной транслокации андрогенового рецептора, ингибирует связывание с ДНК, нарушает опосредованную андрогеновым рецептором транскрипцию и не обладает активностью в качестве агониста андрогеновых рецепторов.
В мышиных моделях рака предстательной железы введение апалутамида приводило к снижению пролиферации опухолевых клеток и увеличению апоптоза, что сопровождалось значительной противоопухолевой активностью. Активность основного метаболита, N-дезметилапалутамида, составляла одну треть от in vitro >in vitro активности апалутамида.
Фармакодинамика.
Электрофизиология сердца.
Влияние апалутамида в дозе 240 мг 1 раз в сутки на интервал QTc изучалось в открытом неконтролируемом многоцентровом исследовании в одной группе из 45 участников с кастрационнорезистентным раком предстательной железы. Максимальное среднее изменение интервала QTcF по сравнению с исходным значением составило 12,4 мс (верхняя граница двустороннего 90% ДИ: 16 мс). При анализе взаимосвязи системной экспозиции и интервала QT было высказано предположение о зависимом от концентрации апалутамида и его активного метаболита удлинении интервала QTcF.
Фармакокинетика.
На фоне многократного применения 1 раз в сутки было отмечено пропорциональное дозе увеличение системных уровней апалутамида (Сmах и AUC) в пределах доз от 30 до 480 мг. После применения апалутамида в дозе 240 мг 1 раз в сутки достижение равновесных уровней было отмечено через 4 нед, а среднее отношение кумуляции в сравнении с однократным применением равнялось 5. В равновесном состоянии средние значения (коэффициент вариации (CV, %) Сmах и AUC для апалутамида составили 6 мкг/мл (28%) и 100 мкг·ч/мл (32%) соответственно. Суточные колебания концентрации апалутамида в плазме крови были небольшими со средним отношением между пиковой и минимальной, равным 1,63. При повторном применении было отмечено увеличение сl/F, что, вероятно, связано с индукцией апалутамидом собственного метаболизма.
В равновесном состоянии средние значения (CV, %) Сmах и AUC для основного активного метаболита, N- дезметилапалутамида, составили 5,9 мкг/мл (18%) и 124 мкг·ч/мл (19%) соответственно. Для N-дезметилапалутамида характерен горизонтальный профиль зависимости концентрации от времени в равновесном состоянии со средним отношением пиковой и минимальной концентрации, равным 1,27. Среднее (CV, %) соотношение AUC метаболита и исходного вещества для N-дезметилапалутамида после многократного применения составило примерно 1,3 (21%). Исходя из системных уровней, относительной активности и фармакокинетических свойств, вероятно, что N-дезметилапалутамид вносит вклад в клиническую активность апалутамида.
Всасывание.
После перорального применения апалутамида медиана maxTmax составила 2 ч (диапазон от 1 до 5 ч). Средняя абсолютная биодоступность при пероральном приеме составила примерно 100%, что соответствует полному всасыванию апалутамида.
Прием апалутамида здоровыми добровольцами натощак и после употребления пищи с высоким содержанием жиров не сопровождался имеющими клиническое значение изменениями Сmах и AUC. После приема апалутамида с пищей было отмечено увеличение медианы maxTmax примерно на 2.
Распределение.
Средний кажущийся ssVss апалутамида составляет примерно 276 л. dVd апалутамида превышает общий объем жидкости, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении.
Апалутамид и N-дезметилапалутамид на 96 и 95% соответственно связываются с белками плазмы, преимущественно с альбумином, связывание не зависит от концентрации.
Метаболизм.
После однократного перорального применения меченного 14С-апалутамида в дозе 240 мг бóльшая часть 14С-радиоактивности в плазме была обусловлена апалутамидом, активным метаболитом N-дезметилапалутамидом и неактивным производным карбоновой кислоты, с которыми было связано соответственно 45, 44 и 3% общего значения 14C-AUC.
Метаболизм является основным путем элиминации апалутамида. Метаболизм преимущественно осуществляется изоферментами сYP2C8 и сYP3A4 с образованием N-дезметилапалутамида. В дальнейшем происходит метаболизм апалутамида и N-дезметилапалутамида с образованием неактивного производного карбоновой кислоты под действием карбоксилэстеразы. Вклад изоферментов сYP2C8 и сYP3A4 в метаболизм апалутамида составляет 58 и 13% после однократного применения, а при многократном применении в равновесном состоянии он составляет соответственно 40 и 37%.
Выведение.
Апалутамид выводится преимущественно в виде метаболитов, в основном с мочой. После однократного перорального применения меченного радиоактивной меткой апалутамида выведение 89% дозы происходило на протяжении вплоть до 70 дней после приема. Выведение 65% дозы происходило с мочой (1,2% в виде исходного вещества, 2,7% в виде N-дезметилапалутамида), а 24% - с фекалиями (1,5% в виде исходного вещества, 2% в виде N-дезметилапалутамида).
После однократного приема значение сl/F апалутамида составило 1,3 л/ч с увеличением до 2 л/ч в равновесном состоянии при приеме 1 раз в сутки.
Средний эффективный 1/2T1/2 апалутамида в равновесном состоянии составляет около 3 дней.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции почек и печени. Не было отмечено значимых различий фармакокинетики апалутамида и N-дезметилапалутамида у пациентов с нарушением функции почек легкой (расчетная СКФ 60-89 мл/мин/1,73 м2) или средней (расчетная СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2) степени и нарушением функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степени для возраста от 18 до 94 лет и для различных рас.
Потенциальное влияние нарушения функции почек тяжелой степени или последней стадии почечной недостаточности (расчетная СКФ <29 мл/мин/1,73 м2) не было установлено в связи с недостаточным объемом данных. Для пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) клинические и фармакокинетические данные недоступны.
Апалутамид - пероральный селективный антагонист андрогенового рецептора, который напрямую связывается с его лигандсвязывающим доменом андрогенового рецептора. В доклинических исследованиях отмечено, что апалутамид препятствует ядерной транслокации андрогенового рецептора, ингибирует связывание с ДНК, нарушает опосредованную андрогеновым рецептором транскрипцию и не обладает активностью в качестве агониста андрогеновых рецепторов.
В мышиных моделях рака предстательной железы введение апалутамида приводило к снижению пролиферации опухолевых клеток и увеличению апоптоза, что сопровождалось значительной противоопухолевой активностью. Активность основного метаболита, N-дезметилапалутамида, составляла одну треть от in vitro >in vitro активности апалутамида.
Фармакодинамика.
Электрофизиология сердца.
Влияние апалутамида в дозе 240 мг 1 раз в сутки на интервал QTc изучалось в открытом неконтролируемом многоцентровом исследовании в одной группе из 45 участников с кастрационнорезистентным раком предстательной железы. Максимальное среднее изменение интервала QTcF по сравнению с исходным значением составило 12,4 мс (верхняя граница двустороннего 90% ДИ: 16 мс). При анализе взаимосвязи системной экспозиции и интервала QT было высказано предположение о зависимом от концентрации апалутамида и его активного метаболита удлинении интервала QTcF.
Фармакокинетика.
На фоне многократного применения 1 раз в сутки было отмечено пропорциональное дозе увеличение системных уровней апалутамида (Сmах и AUC) в пределах доз от 30 до 480 мг. После применения апалутамида в дозе 240 мг 1 раз в сутки достижение равновесных уровней было отмечено через 4 нед, а среднее отношение кумуляции в сравнении с однократным применением равнялось 5. В равновесном состоянии средние значения (коэффициент вариации (CV, %) Сmах и AUC для апалутамида составили 6 мкг/мл (28%) и 100 мкг·ч/мл (32%) соответственно. Суточные колебания концентрации апалутамида в плазме крови были небольшими со средним отношением между пиковой и минимальной, равным 1,63. При повторном применении было отмечено увеличение сl/F, что, вероятно, связано с индукцией апалутамидом собственного метаболизма.
В равновесном состоянии средние значения (CV, %) Сmах и AUC для основного активного метаболита, N- дезметилапалутамида, составили 5,9 мкг/мл (18%) и 124 мкг·ч/мл (19%) соответственно. Для N-дезметилапалутамида характерен горизонтальный профиль зависимости концентрации от времени в равновесном состоянии со средним отношением пиковой и минимальной концентрации, равным 1,27. Среднее (CV, %) соотношение AUC метаболита и исходного вещества для N-дезметилапалутамида после многократного применения составило примерно 1,3 (21%). Исходя из системных уровней, относительной активности и фармакокинетических свойств, вероятно, что N-дезметилапалутамид вносит вклад в клиническую активность апалутамида.
Всасывание.
После перорального применения апалутамида медиана maxTmax составила 2 ч (диапазон от 1 до 5 ч). Средняя абсолютная биодоступность при пероральном приеме составила примерно 100%, что соответствует полному всасыванию апалутамида.
Прием апалутамида здоровыми добровольцами натощак и после употребления пищи с высоким содержанием жиров не сопровождался имеющими клиническое значение изменениями Сmах и AUC. После приема апалутамида с пищей было отмечено увеличение медианы maxTmax примерно на 2.
Распределение.
Средний кажущийся ssVss апалутамида составляет примерно 276 л. dVd апалутамида превышает общий объем жидкости, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении.
Апалутамид и N-дезметилапалутамид на 96 и 95% соответственно связываются с белками плазмы, преимущественно с альбумином, связывание не зависит от концентрации.
Метаболизм.
После однократного перорального применения меченного 14С-апалутамида в дозе 240 мг бóльшая часть 14С-радиоактивности в плазме была обусловлена апалутамидом, активным метаболитом N-дезметилапалутамидом и неактивным производным карбоновой кислоты, с которыми было связано соответственно 45, 44 и 3% общего значения 14C-AUC.
Метаболизм является основным путем элиминации апалутамида. Метаболизм преимущественно осуществляется изоферментами сYP2C8 и сYP3A4 с образованием N-дезметилапалутамида. В дальнейшем происходит метаболизм апалутамида и N-дезметилапалутамида с образованием неактивного производного карбоновой кислоты под действием карбоксилэстеразы. Вклад изоферментов сYP2C8 и сYP3A4 в метаболизм апалутамида составляет 58 и 13% после однократного применения, а при многократном применении в равновесном состоянии он составляет соответственно 40 и 37%.
Выведение.
Апалутамид выводится преимущественно в виде метаболитов, в основном с мочой. После однократного перорального применения меченного радиоактивной меткой апалутамида выведение 89% дозы происходило на протяжении вплоть до 70 дней после приема. Выведение 65% дозы происходило с мочой (1,2% в виде исходного вещества, 2,7% в виде N-дезметилапалутамида), а 24% - с фекалиями (1,5% в виде исходного вещества, 2% в виде N-дезметилапалутамида).
После однократного приема значение сl/F апалутамида составило 1,3 л/ч с увеличением до 2 л/ч в равновесном состоянии при приеме 1 раз в сутки.
Средний эффективный 1/2T1/2 апалутамида в равновесном состоянии составляет около 3 дней.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции почек и печени. Не было отмечено значимых различий фармакокинетики апалутамида и N-дезметилапалутамида у пациентов с нарушением функции почек легкой (расчетная СКФ 60-89 мл/мин/1,73 м2) или средней (расчетная СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2) степени и нарушением функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степени для возраста от 18 до 94 лет и для различных рас.
Потенциальное влияние нарушения функции почек тяжелой степени или последней стадии почечной недостаточности (расчетная СКФ <29 мл/мин/1,73 м2) не было установлено в связи с недостаточным объемом данных. Для пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) клинические и фармакокинетические данные недоступны.
Показания к применению
Лечение взрослых мужчин с неметастатическим кастрационнорезистентным раком предстательной железы с высоким риском развития метастазов и метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы в комбинации с андрогендепривационной терапией.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к апалутамиду; тяжелое нарушение функции почек и печени; женщины детородного возраста, беременные женщины; детский возраст до 18 лет.
Ограничения к использованию
Пациенты с риском развития судорог или с судорогами в анамнезе, с риском падений и переломов; совместное применение с субстратами сYP3A4 (например, дарунавир, фелодипин, мидазолам, симвастатин), сYP2C19 (например, диазепам, омепразол), сYP2C9 (например, варфарин, фенитоин), УДФ-ГТ (например, левотироксин, вальпроевая кислота), субстратами транспортеров P-gp (например, колхицин, дабигатран этексилат, дигоксин), вCRP или ОАТР1В1 (например, лапатиниб, метотрексат, розувастатин, репаглинид), с антикоагулянтами, метаболизируемыми сYP2C9 (таким как варфарин или аценокумарол); пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, возникшими в течение последних 6 мес; пациенты с удлиненным интервалом QT в анамнезе или соответствующими факторами риска, а также пациенты, получающие сопутствующие ЛС, которые могут удлинять интервал QT ( см «Меры предосторожности»).
При беременности и кормлении грудью
Апалутамид предназначен для применения только у мужчин.
Контрацепция. Апалутамид может оказывать повреждающее действие на развивающийся плод. Пациенты, имеющие половые контакты со способными к деторождению партнершами, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего лечения, а также в течение 3 мес после приема последней дозы.
Неизвестно, проникает ли апалутамид или его метаболиты в грудное молоко, оказывает ли он воздействие на здоровье детей при грудном вскармливании или на выработку молока матерью.
Фертильность.
В исследовании на животных показано, что апалутамид может снизить фертильность у мужчин с активной репродуктивной функцией.
Контрацепция. Апалутамид может оказывать повреждающее действие на развивающийся плод. Пациенты, имеющие половые контакты со способными к деторождению партнершами, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего лечения, а также в течение 3 мес после приема последней дозы.
Неизвестно, проникает ли апалутамид или его метаболиты в грудное молоко, оказывает ли он воздействие на здоровье детей при грудном вскармливании или на выработку молока матерью.
Фертильность.
В исследовании на животных показано, что апалутамид может снизить фертильность у мужчин с активной репродуктивной функцией.
Побочные эффекты
Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются утомляемость (26%), кожная сыпь (26% - любой степени и 6% - 3-й или 4-й степени), гипертензия (22%), приливы (18%), артралгия (17%), диарея (16%), падения (13%) и снижение массы тела (13%). Другими важными нежелательными реакциями являются переломы (11%) и гипотиреоз (8%).
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований, приведены ниже и разделены по частоте встречаемости как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции перечислены в порядке уменьшения степени тяжести.
Со стороны эндокринной системы. Частые - гипотиреоз (включает гипотиреоз, повышение уровня ТТГ в крови, снижение уровня тироксина, аутоиммунный тиреоидит, снижение уровня свободного тироксина, снижение уровня трийодтиронина).
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.
Со стороны нервной системы. Часто - дисгевзия; нечасто - судороги ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны сердца. Часто - ИБС (наблюдалась у пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы и включала стенокардию, инфаркт миокарда, острый инфаркт миокарда, окклюзию коронарной артерии, стеноз коронарной артерии, острый коронарный синдром, атеросклероз коронарной артерии, патологические результаты ЭКГ с нагрузкой, ишемию миокарда); частота неизвестна - удлинение интервала QT ( см «Меры предосторожности», «Взаимодействие»).
Со стороны сосудов. Очень часто - приливы, гипертензия.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - кожная сыпь ( см Описание отдельных нежелательных реакций); часто - зуд.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - переломы (наблюдались у пациентов с неметастатическим кастрационнорезистентным раком предстательной железы. Включают перелом ребра, поясничный перелом позвоночника, компрессионный перелом позвоночника, перелом позвоночника, перелом стопы, перелом тазобедренного сустава, перелом плечевой кости, перелом грудного отдела позвоночника, перелом верхней конечности, перелом крестца, перелом лонной кости, перелом вертлужной впадины, перелом лодыжки, компрессионный перелом, перелом хрящевой части ребра, перелом лицевой кости черепа, перелом нижней конечности, остеопоротический перелом, перелом костей запястья, отрывной перелом, перелом малоберцовой кости, перелом копчиковой кости, перелом костей таза, перелом лучевой кости, перелом грудины, стресс-перелом, травматический перелом, перелом шейного отдела позвоночника, перелом шейки бедра, перелом большеберцовой кости. ниже Падения и переломы), артралгия; часто - мышечный спазм.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - утомляемость.
Данные лабораторных и инструментальных исследований. Очень часто - снижение массы тела.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Очень часто - случаи падения.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Кожная сыпь.
Кожная сыпь, связанная с применением апалутамида, чаще всего описывалась как макулярная или макулопапулезная сыпь. Кожная сыпь включает сыпь, макулопапулезную сыпь, генерализованную сыпь, крапивницу, зудящую сыпь, макулезную сыпь, конъюнктивит, мультиформную эритему, папулезную сыпь, шелушение кожи, сыпь на половых органах, эритематозную сыпь, лекарственную сыпь, пустулезную сыпь, волдыри, папулы, пемфигоид, эрозию кожи, дерматит и везикулярную сыпь.
Нежелательные реакции в виде кожной сыпи отмечались у 26% пациентов, получавших апалутамид. Сыпь 3-й степени тяжести (определенная как покрывающая >30% площади поверхности тела) была отмечена у 6% пациентов.
Медиана времени до появления кожной сыпи составила 83 дня. У 78% пациентов сыпь разрешалась в среднем за 78 дней. ЛС для коррекции сыпи включали местные формы ГКС, пероральные антигистаминные ЛС; 19% пациентов получали системные ГКС. Среди пациентов с кожной сыпью временно прекратили прием апалутамида 28% и снизили дозы препарата - 14%. Кожная сыпь рецидивировала у 59% пациентов при повторном применении апалутамида после временного прекращения терапии. Прием апалутамида из-за кожной сыпи был прекращен у 7% пациентов.
Падения и переломы.
В клиническом исследовании ARN-509-003 переломы отмечались у 11,7% пациентов, получавших апалутамид, и у 6,5% пациентов, получавших плацебо. У половины пациентов были зарегистрированы случаи падения в течение 7 дней до перелома в обеих группах наблюдения. Случаи падения наблюдались у 15,6% пациентов, получавших апалутамид, и у 9% пациентов, получавших плацебо ( см «Меры предосторожности»).
Гипотиреоз.
Гипотиреоз, по результатам исследования уровня ТТГ через каждые 4 мес, был зарегистрирован у 8% пациентов, получавших апалутамид, и у 2% пациентов, получавших плацебо. Отсутствовали нежелательные явления 3-й или 4-й степени тяжести. Развитие гипотиреоза наблюдалось у 30% пациентов, уже получавших заместительную терапию гормонами щитовидной железы, в группе принимавших апалутамид и у 3% пациентов в группе, получавших плацебо. У пациентов без заместительной гормональной терапии гипотиреоз развивался у 7% пациентов, получавших апалутамид, и у 2% пациентов, получавших плацебо. Заместительную терапию гормонами щитовидной железы или коррекцию дозы апалутамида необходимо начинать при наличии клинических показаний ( см «Взаимодействие»).
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований, приведены ниже и разделены по частоте встречаемости как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции перечислены в порядке уменьшения степени тяжести.
Со стороны эндокринной системы. Частые - гипотиреоз (включает гипотиреоз, повышение уровня ТТГ в крови, снижение уровня тироксина, аутоиммунный тиреоидит, снижение уровня свободного тироксина, снижение уровня трийодтиронина).
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.
Со стороны нервной системы. Часто - дисгевзия; нечасто - судороги ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны сердца. Часто - ИБС (наблюдалась у пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы и включала стенокардию, инфаркт миокарда, острый инфаркт миокарда, окклюзию коронарной артерии, стеноз коронарной артерии, острый коронарный синдром, атеросклероз коронарной артерии, патологические результаты ЭКГ с нагрузкой, ишемию миокарда); частота неизвестна - удлинение интервала QT ( см «Меры предосторожности», «Взаимодействие»).
Со стороны сосудов. Очень часто - приливы, гипертензия.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - кожная сыпь ( см Описание отдельных нежелательных реакций); часто - зуд.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - переломы (наблюдались у пациентов с неметастатическим кастрационнорезистентным раком предстательной железы. Включают перелом ребра, поясничный перелом позвоночника, компрессионный перелом позвоночника, перелом позвоночника, перелом стопы, перелом тазобедренного сустава, перелом плечевой кости, перелом грудного отдела позвоночника, перелом верхней конечности, перелом крестца, перелом лонной кости, перелом вертлужной впадины, перелом лодыжки, компрессионный перелом, перелом хрящевой части ребра, перелом лицевой кости черепа, перелом нижней конечности, остеопоротический перелом, перелом костей запястья, отрывной перелом, перелом малоберцовой кости, перелом копчиковой кости, перелом костей таза, перелом лучевой кости, перелом грудины, стресс-перелом, травматический перелом, перелом шейного отдела позвоночника, перелом шейки бедра, перелом большеберцовой кости. ниже Падения и переломы), артралгия; часто - мышечный спазм.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - утомляемость.
Данные лабораторных и инструментальных исследований. Очень часто - снижение массы тела.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Очень часто - случаи падения.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Кожная сыпь.
Кожная сыпь, связанная с применением апалутамида, чаще всего описывалась как макулярная или макулопапулезная сыпь. Кожная сыпь включает сыпь, макулопапулезную сыпь, генерализованную сыпь, крапивницу, зудящую сыпь, макулезную сыпь, конъюнктивит, мультиформную эритему, папулезную сыпь, шелушение кожи, сыпь на половых органах, эритематозную сыпь, лекарственную сыпь, пустулезную сыпь, волдыри, папулы, пемфигоид, эрозию кожи, дерматит и везикулярную сыпь.
Нежелательные реакции в виде кожной сыпи отмечались у 26% пациентов, получавших апалутамид. Сыпь 3-й степени тяжести (определенная как покрывающая >30% площади поверхности тела) была отмечена у 6% пациентов.
Медиана времени до появления кожной сыпи составила 83 дня. У 78% пациентов сыпь разрешалась в среднем за 78 дней. ЛС для коррекции сыпи включали местные формы ГКС, пероральные антигистаминные ЛС; 19% пациентов получали системные ГКС. Среди пациентов с кожной сыпью временно прекратили прием апалутамида 28% и снизили дозы препарата - 14%. Кожная сыпь рецидивировала у 59% пациентов при повторном применении апалутамида после временного прекращения терапии. Прием апалутамида из-за кожной сыпи был прекращен у 7% пациентов.
Падения и переломы.
В клиническом исследовании ARN-509-003 переломы отмечались у 11,7% пациентов, получавших апалутамид, и у 6,5% пациентов, получавших плацебо. У половины пациентов были зарегистрированы случаи падения в течение 7 дней до перелома в обеих группах наблюдения. Случаи падения наблюдались у 15,6% пациентов, получавших апалутамид, и у 9% пациентов, получавших плацебо ( см «Меры предосторожности»).
Гипотиреоз.
Гипотиреоз, по результатам исследования уровня ТТГ через каждые 4 мес, был зарегистрирован у 8% пациентов, получавших апалутамид, и у 2% пациентов, получавших плацебо. Отсутствовали нежелательные явления 3-й или 4-й степени тяжести. Развитие гипотиреоза наблюдалось у 30% пациентов, уже получавших заместительную терапию гормонами щитовидной железы, в группе принимавших апалутамид и у 3% пациентов в группе, получавших плацебо. У пациентов без заместительной гормональной терапии гипотиреоз развивался у 7% пациентов, получавших апалутамид, и у 2% пациентов, получавших плацебо. Заместительную терапию гормонами щитовидной железы или коррекцию дозы апалутамида необходимо начинать при наличии клинических показаний ( см «Взаимодействие»).
Взаимодействие
Метаболизм апалутамида и образование его активного метаболита, N-десметилапалутамида, опосредованы в равновесном состоянии как изоферментом сYP2C8, так и сYP3A4 в одинаковой степени. Клинически значимых изменений в их общей экспозиции в результате взаимодействия апалутамида с ингибиторами или индукторами изоферментов сYP2C8 или сYP3A4 не ожидается. Апалутамид является индуктором ферментов и переносчиков и может быть причиной увеличения выведения многих широко используемых ЛС.
Влияние других ЛС на экспозицию апалутамида.
Ингибиторы изофермента сYP2C8.
Изофермент сYP2C8 участвует в выведении апалутамида и образовании его активного метаболита. В исследовании лекарственного взаимодействия наблюдалось снижение Сmах апалутамида на 21% и повышение AUC на 68% при совместном применении однократной дозы 240 мг апалутамида с гемфиброзилом (сильный ингибитор сYP2C8). Для активного вещества (суммарный показатель для апалутамида, скорректированный с учетом действия активного метаболита) Сmах снизилась на 21%, в то время как AUC повысилась на 45%. Нет необходимости в коррекции начальной дозы в случае совместного применения апалутамида с сильным ингибитором изофермента сYP2C8 (например, гемфиброзил, клопидогрел), однако следует рассматривать возможность снижения дозы с учетом его переносимости. Предполагается, что слабые или умеренные ингибиторы изофермента сYP2C8 не оказывают влияния на фармакокинетику апалутамида.
Ингибиторы изофермента сYP3A4.
Изофермент сYP3A4 участвует в выведении апалутамида и образовании его активного метаболита. В исследовании лекарственного взаимодействия наблюдалось снижение Сmах апалутамида на 22% с сохранением AUC на прежнем уровне при совместном применении однократной дозы 240 мг апалутамида с итраконазолом (сильный ингибитор сYP3A4). Для активного вещества (суммарный показатель для апалутамида, скорректированный с учетом действия активного метаболита) Сmах снизилась на 22% с сохранением AUC на прежнем уровне. Нет необходимости в коррекции начальной дозы в случае совместного применения апалутамида с сильным ингибитором изофермента сYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин), однако следует рассматривать возможность снижения дозы с учетом его переносимости. Предполагается, что слабые или умеренные ингибиторы изофермента сYP3A4 не оказывают влияния на фармакокинетику апалутамида.
Индукторы сYP3A4 или сYP2C8.
Эффекты индукторов изоферментов сYP3A4 или сYP2C8 на фармакокинетику апалутамида в исследованиях in vivo >in vivo не оценивались. Основываясь на результатах исследования по взаимодействию с сильными ингибиторами сYP3A4 и сYP2C8, индукторы сYP3A4 или сYP2C8, как ожидается, не будут иметь клинически значимых эффектов на фармакокинетику апалутамида и его активного метаболита, поэтому при их совместном применении не требуется коррекция дозы.
Влияние апалутамида на экспозицию других ЛС.
Апалутамид является сильным индуктором ферментов и увеличивает синтез многих ферментов и переносчиков, поэтому ожидается взаимодействие апалутамида с ЛС, которые являются субстратами ферментов или переносчиков. Снижение концентрации этих ЛС в плазме крови может быть существенным и приводить к потере или снижению клинического эффекта. Существует также риск повышенного образования активных метаболитов.
Влияние апалутамида на ферменты, метаболизирующие ЛС.
Исследования in vitro >in vitro показали, что апалутамид и N-дезметилапалутамид являются умеренными или сильными индукторами изоферментов сYP3A4 и сYP2B6, умеренными ингибиторами изоферментов сYP2B6 и сYP2C8 и слабыми ингибиторами изоферментов сYP2C9, сYP2C19 и сYP3A4. Апалутамид и N-дезметилапалутамид не влияют на изоферменты сYP1A2 и сYP2D6 в терапевтически значимых концентрациях. Влияние апалутамида на субстраты изофермента сYP2B6 не было оценено in vivo >in vivo, и конечный результат в настоящее время неизвестен. Когда субстраты изофермента сYP2B6 (например, эфавиренз) применяются совместно с апалутамидом, должен проводиться контроль за нежелательными реакциями и оцениваться потеря эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальной концентрации в плазме крови.
У человека апалутамид является сильным индуктором изоферментов сYP3A4 и сYP2C19 и слабым индуктором изофермента сYP2C9. В исследовании лекарственного взаимодействия с использованием «коктейльного» подхода совместное применение апалутамида с однократным пероральным приемом чувствительных субстратов сYP450 приводило к снижению AUC мидазолама (субстрат сYP3A4) на 92%, AUC омепразола (субстрат сYP2C19) на 85% и AUC S- варфарина (субстрат сYP2C9) на 46%.
Апалутамид не вызывал клинически значимого воздействия на субстраты сYP2C8.
Совместное применение апалутамида с ЛС, которые метаболизируются в основном изоферментом сYP3A4 (например, дарунавир, фелодипин, мидазолам, симвастатин), сYP2C19 (например, диазепам, омепразол) или сYP2C9 (например, варфарин, фенитоин), может привести к ослаблению действия этих ЛС. По возможности рекомендуется заменить эти ЛС либо осуществлять контроль за снижением их эффективности, если терапию решено продолжать. При совместном применении апалутамида с варфарином следует контролировать уровень МНО.
Индукция изофермента сYP3A4 апалутамидом позволяет предполагать, что УДФ-ГТ также можно индуцировать посредством активации ядерного прегнан-Х-рецептора (PXR). Совместное применение апалутамида и ЛС, которые являются субстратами УДФ-ГТ (например, левотироксин, вальпроевая кислота), может привести к снижению системных уровней этих ЛС. При их совместном применении должна оцениваться потеря эффективности субстрата УДФ-ГТ, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальной концентрации в плазме крови.
Влияние апалутамида на транспортеры ЛС.
Показано, что апалутамид является слабым индуктором P-gp, вCRP и ОАТР1В1. Исследование лекарственного взаимодействия с использованием «коктейльного» подхода показало, что совместное применение апалутамида с однократными пероральными дозами чувствительных субстратов транспортеров привело к снижению AUC фексофенадина (субстрат P-gp) на 30% и AUC розувастатина (субстрат вCRP/ОАТР1В1) на 41%, но не повлияло на Сmах. Совместное применение апалутамида с ЛС, являющимися субстратами P-gp, вCRP или ОАТР1В1, может привести к ослаблению действия этих ЛС. При их совместном применении необходимо оценивать потерю эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальной концентрации в плазме крови.
Основываясь на данных in vitro >in vitro, нельзя исключить ингибирование апалутамидом и его N-дезметиловым метаболитом таких транспортеров, как ОСТ2, ОАТ3 и МАТЕ. Ингибирования in vitro >in vitro ОАТ1 не наблюдалось.
Аналог ГнРГ.
У пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы, получавших лейпрорелина ацетат (аналог ГнРГ), одновременное применение с апалутамидом не оказывало значимого эффекта на экспозицию лейпрорелина в равновесном состоянии.
ЛС, удлиняющие интервал QT.
Поскольку антиандрогенная терапия может способствовать удлинению интервала QT, одновременное применение апалутамида с другими ЛС, способными удлинять интервал QT или вызывать возникновение пируэтной тахикардии, такими как антиаритмические ЛС класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики (например, галоперидол), должно быть тщательно оценено ( см «Меры предосторожности»).
Дети.
Исследования по лекарственному взаимодействию проводились только среди взрослых.
Влияние других ЛС на экспозицию апалутамида.
Ингибиторы изофермента сYP2C8.
Изофермент сYP2C8 участвует в выведении апалутамида и образовании его активного метаболита. В исследовании лекарственного взаимодействия наблюдалось снижение Сmах апалутамида на 21% и повышение AUC на 68% при совместном применении однократной дозы 240 мг апалутамида с гемфиброзилом (сильный ингибитор сYP2C8). Для активного вещества (суммарный показатель для апалутамида, скорректированный с учетом действия активного метаболита) Сmах снизилась на 21%, в то время как AUC повысилась на 45%. Нет необходимости в коррекции начальной дозы в случае совместного применения апалутамида с сильным ингибитором изофермента сYP2C8 (например, гемфиброзил, клопидогрел), однако следует рассматривать возможность снижения дозы с учетом его переносимости. Предполагается, что слабые или умеренные ингибиторы изофермента сYP2C8 не оказывают влияния на фармакокинетику апалутамида.
Ингибиторы изофермента сYP3A4.
Изофермент сYP3A4 участвует в выведении апалутамида и образовании его активного метаболита. В исследовании лекарственного взаимодействия наблюдалось снижение Сmах апалутамида на 22% с сохранением AUC на прежнем уровне при совместном применении однократной дозы 240 мг апалутамида с итраконазолом (сильный ингибитор сYP3A4). Для активного вещества (суммарный показатель для апалутамида, скорректированный с учетом действия активного метаболита) Сmах снизилась на 22% с сохранением AUC на прежнем уровне. Нет необходимости в коррекции начальной дозы в случае совместного применения апалутамида с сильным ингибитором изофермента сYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин), однако следует рассматривать возможность снижения дозы с учетом его переносимости. Предполагается, что слабые или умеренные ингибиторы изофермента сYP3A4 не оказывают влияния на фармакокинетику апалутамида.
Индукторы сYP3A4 или сYP2C8.
Эффекты индукторов изоферментов сYP3A4 или сYP2C8 на фармакокинетику апалутамида в исследованиях in vivo >in vivo не оценивались. Основываясь на результатах исследования по взаимодействию с сильными ингибиторами сYP3A4 и сYP2C8, индукторы сYP3A4 или сYP2C8, как ожидается, не будут иметь клинически значимых эффектов на фармакокинетику апалутамида и его активного метаболита, поэтому при их совместном применении не требуется коррекция дозы.
Влияние апалутамида на экспозицию других ЛС.
Апалутамид является сильным индуктором ферментов и увеличивает синтез многих ферментов и переносчиков, поэтому ожидается взаимодействие апалутамида с ЛС, которые являются субстратами ферментов или переносчиков. Снижение концентрации этих ЛС в плазме крови может быть существенным и приводить к потере или снижению клинического эффекта. Существует также риск повышенного образования активных метаболитов.
Влияние апалутамида на ферменты, метаболизирующие ЛС.
Исследования in vitro >in vitro показали, что апалутамид и N-дезметилапалутамид являются умеренными или сильными индукторами изоферментов сYP3A4 и сYP2B6, умеренными ингибиторами изоферментов сYP2B6 и сYP2C8 и слабыми ингибиторами изоферментов сYP2C9, сYP2C19 и сYP3A4. Апалутамид и N-дезметилапалутамид не влияют на изоферменты сYP1A2 и сYP2D6 в терапевтически значимых концентрациях. Влияние апалутамида на субстраты изофермента сYP2B6 не было оценено in vivo >in vivo, и конечный результат в настоящее время неизвестен. Когда субстраты изофермента сYP2B6 (например, эфавиренз) применяются совместно с апалутамидом, должен проводиться контроль за нежелательными реакциями и оцениваться потеря эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальной концентрации в плазме крови.
У человека апалутамид является сильным индуктором изоферментов сYP3A4 и сYP2C19 и слабым индуктором изофермента сYP2C9. В исследовании лекарственного взаимодействия с использованием «коктейльного» подхода совместное применение апалутамида с однократным пероральным приемом чувствительных субстратов сYP450 приводило к снижению AUC мидазолама (субстрат сYP3A4) на 92%, AUC омепразола (субстрат сYP2C19) на 85% и AUC S- варфарина (субстрат сYP2C9) на 46%.
Апалутамид не вызывал клинически значимого воздействия на субстраты сYP2C8.
Совместное применение апалутамида с ЛС, которые метаболизируются в основном изоферментом сYP3A4 (например, дарунавир, фелодипин, мидазолам, симвастатин), сYP2C19 (например, диазепам, омепразол) или сYP2C9 (например, варфарин, фенитоин), может привести к ослаблению действия этих ЛС. По возможности рекомендуется заменить эти ЛС либо осуществлять контроль за снижением их эффективности, если терапию решено продолжать. При совместном применении апалутамида с варфарином следует контролировать уровень МНО.
Индукция изофермента сYP3A4 апалутамидом позволяет предполагать, что УДФ-ГТ также можно индуцировать посредством активации ядерного прегнан-Х-рецептора (PXR). Совместное применение апалутамида и ЛС, которые являются субстратами УДФ-ГТ (например, левотироксин, вальпроевая кислота), может привести к снижению системных уровней этих ЛС. При их совместном применении должна оцениваться потеря эффективности субстрата УДФ-ГТ, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальной концентрации в плазме крови.
Влияние апалутамида на транспортеры ЛС.
Показано, что апалутамид является слабым индуктором P-gp, вCRP и ОАТР1В1. Исследование лекарственного взаимодействия с использованием «коктейльного» подхода показало, что совместное применение апалутамида с однократными пероральными дозами чувствительных субстратов транспортеров привело к снижению AUC фексофенадина (субстрат P-gp) на 30% и AUC розувастатина (субстрат вCRP/ОАТР1В1) на 41%, но не повлияло на Сmах. Совместное применение апалутамида с ЛС, являющимися субстратами P-gp, вCRP или ОАТР1В1, может привести к ослаблению действия этих ЛС. При их совместном применении необходимо оценивать потерю эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальной концентрации в плазме крови.
Основываясь на данных in vitro >in vitro, нельзя исключить ингибирование апалутамидом и его N-дезметиловым метаболитом таких транспортеров, как ОСТ2, ОАТ3 и МАТЕ. Ингибирования in vitro >in vitro ОАТ1 не наблюдалось.
Аналог ГнРГ.
У пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы, получавших лейпрорелина ацетат (аналог ГнРГ), одновременное применение с апалутамидом не оказывало значимого эффекта на экспозицию лейпрорелина в равновесном состоянии.
ЛС, удлиняющие интервал QT.
Поскольку антиандрогенная терапия может способствовать удлинению интервала QT, одновременное применение апалутамида с другими ЛС, способными удлинять интервал QT или вызывать возникновение пируэтной тахикардии, такими как антиаритмические ЛС класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики (например, галоперидол), должно быть тщательно оценено ( см «Меры предосторожности»).
Дети.
Исследования по лекарственному взаимодействию проводились только среди взрослых.
Передозировка
Специфический антидот апалутамида отсутствует. При дозе, равной 480 мг 1 раз в сутки (в 2 раза выше рекомендованной суточной дозы), дозолимитирующей токсичности отмечено не было.
Лечение. При развитии передозировки необходимо прекратить прием апалутамида и начать общее поддерживающее лечение до уменьшения явлений клинической токсичности или ее разрешения.
Лечение. При развитии передозировки необходимо прекратить прием апалутамида и начать общее поддерживающее лечение до уменьшения явлений клинической токсичности или ее разрешения.
Способ применения и дозы
Внутрь, 1 раз в день, независимо от приема пищи.
Меры предосторожности применения
Судороги.
Апалутамид не рекомендуется пациентам с судорогами в анамнезе или другими предрасполагающими факторами, в частности ЧМТ, недавно перенесенным инсультом (в течение одного года), первичными опухолями головного мозга или метастазами в мозгу. Если на фоне применения апалутамида развиваются судороги, применение его должно быть окончательно прекращено. Риск возникновения судорог выше у пациентов, получающих дополнительные ЛС, снижающие порог судорожной активности.
В двух рандомизированных исследованиях (SPARTAN и TITAN) судороги отмечались у 0,4% пациентов, получавших апалутамид, и у 0,2% пациентов, получавших плацебо. В этих исследованиях исключались пациенты с судорогами в анамнезе или предрасполагающими факторами к ним.
Клинический опыт возобновления применения апалутамида у пациентов, у которых наблюдались судороги, отсутствует.
Падения и переломы у пациентов с неметастатическим кастрационнорезистентным раком предстательной железы.
В рандомизированном клиническом исследовании (SPARTAN) у пациентов с неметастатическим кастрационнорезистентным раком предстательной железы, получавших апалутамид, были отмечены случаи падений и переломов ( см «Побочные действия»). Необходимо оценивать риск падений и переломов перед началом применения апалутамида, контролировать состояние пациентов во время лечения, а также рассмотреть возможность использования специализированных ЛС для костной ткани.
Ишемические сердечно-сосудистые явления у пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы.
В рандомизированном исследовании (TITAN) у пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы сердечно-сосудистые ишемические события отмечались у 4% пациентов, получавших апалутамид, и у 2% пациентов, получавших плацебо. По 2 пациента в каждой группе умерли в связи с ишемическим явлением со стороны ССС. У большинства пациентов в исследовании TITAN отмечались факторы риска со стороны ССС. У пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы необходимо отслеживать проявления ИБС и осуществлять их ведение с учетом факторов сердечно-сосудистого риска, в частности наличия гипертензии, сахарного диабета или дислипидемии, в соответствии со стандартом лечения.
Одновременное применение с другими ЛС.
Апалутамид является сильным индуктором ферментов и может являться причиной снижения эффективности многих широко используемых ЛС ( см «Взаимодействие»). Поэтому до начала лечения апалутамидом следует проанализировать применение сопутствующих ЛС. Следует избегать одновременного применения апалутамида с ЛС, которые являются чувствительными субстратами многих метаболизирующих ферментов или переносчиков, если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и если коррекция дозы не может быть легко выполнена на основе контроля за эффективностью или концентрацией в плазме.
Следует избегать совместного применения апалутамида с варфарином и кумаринподобными антикоагулянтами. Если апалутамид назначается совместно с антикоагулянтом, метаболизируемым сYP2C9 (таким как варфарин или аценокумарол), следует проводить дополнительный мониторинг МНО ( см «Взаимодействие»).
Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания.
Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, возникшими в течение последних 6 мес, включая тяжелую/нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, артериальные или венозные тромбоэмболические явления (например, ТЭЛА, нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторные ишемические атаки), или клинически значимые желудочковые аритмии, были исключены из клинических исследований. Поэтому безопасность применения апалутамида у этих пациентов не установлена. При назначении апалутамида необходимо проверять пациентов на наличие факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия или другие сердечно-метаболические нарушения ( см «Побочные действия»). Данные патологические состояния следует лечить по необходимости после начала применения апалутамида согласно установленному протоколу лечения.
Антиандрогенная терапия и увеличение интервала QT.
У пациентов с удлиненным интервалом QT в анамнезе или соответствующими факторами риска, а также у пациентов, получающих сопутствующие ЛС, которые могут удлинять интервал QT ( см «Взаимодействие»), необходимо оценивать отношение пользы и риска, включая вероятность возникновения пируэтной тахикардии, до начала терапии апалутамидом.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Исследования по изучению влияния апалутамида на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводились. Нет сведений, что апалутамид влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Учитывая профиль побочных эффектов, в тч возникновение судорог, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Апалутамид не рекомендуется пациентам с судорогами в анамнезе или другими предрасполагающими факторами, в частности ЧМТ, недавно перенесенным инсультом (в течение одного года), первичными опухолями головного мозга или метастазами в мозгу. Если на фоне применения апалутамида развиваются судороги, применение его должно быть окончательно прекращено. Риск возникновения судорог выше у пациентов, получающих дополнительные ЛС, снижающие порог судорожной активности.
В двух рандомизированных исследованиях (SPARTAN и TITAN) судороги отмечались у 0,4% пациентов, получавших апалутамид, и у 0,2% пациентов, получавших плацебо. В этих исследованиях исключались пациенты с судорогами в анамнезе или предрасполагающими факторами к ним.
Клинический опыт возобновления применения апалутамида у пациентов, у которых наблюдались судороги, отсутствует.
Падения и переломы у пациентов с неметастатическим кастрационнорезистентным раком предстательной железы.
В рандомизированном клиническом исследовании (SPARTAN) у пациентов с неметастатическим кастрационнорезистентным раком предстательной железы, получавших апалутамид, были отмечены случаи падений и переломов ( см «Побочные действия»). Необходимо оценивать риск падений и переломов перед началом применения апалутамида, контролировать состояние пациентов во время лечения, а также рассмотреть возможность использования специализированных ЛС для костной ткани.
Ишемические сердечно-сосудистые явления у пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы.
В рандомизированном исследовании (TITAN) у пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы сердечно-сосудистые ишемические события отмечались у 4% пациентов, получавших апалутамид, и у 2% пациентов, получавших плацебо. По 2 пациента в каждой группе умерли в связи с ишемическим явлением со стороны ССС. У большинства пациентов в исследовании TITAN отмечались факторы риска со стороны ССС. У пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы необходимо отслеживать проявления ИБС и осуществлять их ведение с учетом факторов сердечно-сосудистого риска, в частности наличия гипертензии, сахарного диабета или дислипидемии, в соответствии со стандартом лечения.
Одновременное применение с другими ЛС.
Апалутамид является сильным индуктором ферментов и может являться причиной снижения эффективности многих широко используемых ЛС ( см «Взаимодействие»). Поэтому до начала лечения апалутамидом следует проанализировать применение сопутствующих ЛС. Следует избегать одновременного применения апалутамида с ЛС, которые являются чувствительными субстратами многих метаболизирующих ферментов или переносчиков, если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и если коррекция дозы не может быть легко выполнена на основе контроля за эффективностью или концентрацией в плазме.
Следует избегать совместного применения апалутамида с варфарином и кумаринподобными антикоагулянтами. Если апалутамид назначается совместно с антикоагулянтом, метаболизируемым сYP2C9 (таким как варфарин или аценокумарол), следует проводить дополнительный мониторинг МНО ( см «Взаимодействие»).
Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания.
Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, возникшими в течение последних 6 мес, включая тяжелую/нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, артериальные или венозные тромбоэмболические явления (например, ТЭЛА, нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторные ишемические атаки), или клинически значимые желудочковые аритмии, были исключены из клинических исследований. Поэтому безопасность применения апалутамида у этих пациентов не установлена. При назначении апалутамида необходимо проверять пациентов на наличие факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия или другие сердечно-метаболические нарушения ( см «Побочные действия»). Данные патологические состояния следует лечить по необходимости после начала применения апалутамида согласно установленному протоколу лечения.
Антиандрогенная терапия и увеличение интервала QT.
У пациентов с удлиненным интервалом QT в анамнезе или соответствующими факторами риска, а также у пациентов, получающих сопутствующие ЛС, которые могут удлинять интервал QT ( см «Взаимодействие»), необходимо оценивать отношение пользы и риска, включая вероятность возникновения пируэтной тахикардии, до начала терапии апалутамидом.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Исследования по изучению влияния апалутамида на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводились. Нет сведений, что апалутамид влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Учитывая профиль побочных эффектов, в тч возникновение судорог, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Apalutamide.
Повышенная чувствительность к апалутамиду; тяжелое нарушение функции почек и печени; женщины детородного возраста, беременные женщины; детский возраст до 18 лет.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Apalutamide.
Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются утомляемость (26%). кожная сыпь (26% - любой степени и 6% - 3-й или 4-й степени). гипертензия (22%). приливы (18%). артралгия (17%). диарея (16%). падения (13%) и снижение массы тела (13%). Другими важными нежелательными реакциями являются переломы (11%) и гипотиреоз (8%).Нежелательные реакции. наблюдавшиеся во время клинических исследований. приведены ниже и разделены по частоте встречаемости как очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции перечислены в порядке уменьшения степени тяжести.
Со стороны эндокринной системы. Частые - гипотиреоз (включает гипотиреоз. повышение уровня ТТГ в крови. снижение уровня тироксина. аутоиммунный тиреоидит. снижение уровня свободного тироксина. снижение уровня трийодтиронина).
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.
Со стороны нервной системы. Часто - дисгевзия; нечасто - судороги ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны сердца. Часто - ИБС (наблюдалась у пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы и включала стенокардию. инфаркт миокарда. острый инфаркт миокарда. окклюзию коронарной артерии. стеноз коронарной артерии. острый коронарный синдром. атеросклероз коронарной артерии. патологические результаты ЭКГ с нагрузкой. ишемию миокарда). частота неизвестна - удлинение интервала QT ( см «Меры предосторожности». Взаимодействие»).
Со стороны сосудов. Очень часто - приливы, гипертензия.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - кожная сыпь ( см Описание отдельных нежелательных реакций); часто - зуд.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - переломы (наблюдались у пациентов с неметастатическим кастрационнорезистентным раком предстательной железы. Включают перелом ребра. поясничный перелом позвоночника. компрессионный перелом позвоночника. перелом позвоночника. перелом стопы. перелом тазобедренного сустава. перелом плечевой кости. перелом грудного отдела позвоночника. перелом верхней конечности. перелом крестца. перелом лонной кости. перелом вертлужной впадины. перелом лодыжки. компрессионный перелом. перелом хрящевой части ребра. перелом лицевой кости черепа. перелом нижней конечности. остеопоротический перелом. перелом костей запястья. отрывной перелом. перелом малоберцовой кости. перелом копчиковой кости. перелом костей таза. перелом лучевой кости. перелом грудины. стресс-перелом. травматический перелом. перелом шейного отдела позвоночника. перелом шейки бедра. перелом большеберцовой кости. ниже Падения и переломы), артралгия; часто - мышечный спазм.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - утомляемость.
Данные лабораторных и инструментальных исследований. Очень часто - снижение массы тела.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Очень часто - случаи падения.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Кожная сыпь.
Кожная сыпь, связанная с применением апалутамида, чаще всего описывалась как макулярная или макулопапулезная сыпь. Кожная сыпь включает сыпь. макулопапулезную сыпь. генерализованную сыпь. крапивницу. зудящую сыпь. макулезную сыпь. конъюнктивит. мультиформную эритему. папулезную сыпь. шелушение кожи. сыпь на половых органах. эритематозную сыпь. лекарственную сыпь. пустулезную сыпь. волдыри. папулы. пемфигоид. эрозию кожи. дерматит и везикулярную сыпь.
Нежелательные реакции в виде кожной сыпи отмечались у 26% пациентов, получавших апалутамид. Сыпь 3-й степени тяжести (определенная как покрывающая >30% площади поверхности тела) была отмечена у 6% пациентов.
Медиана времени до появления кожной сыпи составила 83 дня. У 78% пациентов сыпь разрешалась в среднем за 78 дней. ЛС для коррекции сыпи включали местные формы ГКС, пероральные антигистаминные ЛС; 19% пациентов получали системные ГКС. Среди пациентов с кожной сыпью временно прекратили прием апалутамида 28% и снизили дозы препарата - 14%. Кожная сыпь рецидивировала у 59% пациентов при повторном применении апалутамида после временного прекращения терапии. Прием апалутамида из-за кожной сыпи был прекращен у 7% пациентов.
Падения и переломы.
В клиническом исследовании ARN-509-003 переломы отмечались у 11,7% пациентов, получавших апалутамид, и у 6,5% пациентов, получавших плацебо. У половины пациентов были зарегистрированы случаи падения в течение 7 дней до перелома в обеих группах наблюдения. Случаи падения наблюдались у 15,6% пациентов, получавших апалутамид, и у 9% пациентов, получавших плацебо ( см «Меры предосторожности»).
Гипотиреоз.
Гипотиреоз. по результатам исследования уровня ТТГ через каждые 4 мес. был зарегистрирован у 8% пациентов. получавших апалутамид. и у 2% пациентов. получавших плацебо. Отсутствовали нежелательные явления 3-й или 4-й степени тяжести. Развитие гипотиреоза наблюдалось у 30% пациентов, уже получавших заместительную терапию гормонами щитовидной железы, в группе принимавших апалутамид и у 3% пациентов в группе, получавших плацебо. У пациентов без заместительной гормональной терапии гипотиреоз развивался у 7% пациентов, получавших апалутамид, и у 2% пациентов, получавших плацебо. Заместительную терапию гормонами щитовидной железы или коррекцию дозы апалутамида необходимо начинать при наличии клинических показаний ( см «Взаимодействие»).